Allgemeinheit
Tuberöse Sklerose ist eine genetische Erkrankung, die verschiedene Organe und Gewebe des menschlichen Körpers befällt. Aus diesem Grund stellt sie ein breites Spektrum von Symptomen dar, einige typisch für die frühe Kindheit, andere für das Erwachsenenalter: Die tuberöse Sklerose kann von den Eltern auf die Kinder übertragen werden, sie kann aber auch durch eine spontane DNA-Mutation entstehen.
Was ist tuberöse Sklerose?
Tuberöse Sklerose ist eine genetische Erkrankung, die durch die Bildung von hamartomi in verschiedenen Organen oder Geweben.
Hamartom identifiziert einen Gewebebereich, in dem sich Zellen ziemlich intensiv vermehrt haben und eine auffällige Masse bilden, ähnlich einem Klumpen oder einer Knolle. Hamartome erinnern an Tumore, sollten aber nicht mit ihnen verwechselt werden: Tatsächlich sind die Zellen des Hamartoms identisch mit denen des Gewebes, in dem sie sich vermehren, die eines Tumors hingegen haben andere Eigenschaften zu gutartigen Neoplasien, Myomen und Angiofibromen führen.
Gehirn, Haut, Nieren, Augen, Herz und Lunge sind die am stärksten betroffenen Bereiche, aber nicht die einzigen Orte. Aufgrund der Vielzahl der beteiligten Organe und Gewebe wird die tuberöse Sklerose auch als multisystemische genetische Erkrankung definiert.
Später wird man verstehen, warum Hamartome nur in bestimmten Bereichen auftreten.
Epidemiologie
Die Daten zu Inzidenz und Fallzahlen weltweit sind unsicher, da viele Patienten keine Symptome zeigen und ein normales Leben führen.
Es wird jedoch geschätzt, dass die Inzidenz der tuberösen Sklerose ein Fall pro 5.000-10.000 Neugeburten ist, weltweit gibt es etwa zwei Millionen Fälle.
Es verursacht
Tuberöse Sklerose ist eine genetische Erkrankung; das bedeutet, dass ein Gen, das in der DNA des Betroffenen vorhanden ist, mutiert ist.
Es gibt zwei Gene, die, wenn sie von den relativen Mutationen betroffen sind, tuberöse Sklerose verursachen:
- TSC1.
- TSC2.
In den bisher beobachteten Fällen von tuberöser Sklerose ist nur eines dieser Gene mutiert. Daher reicht die einzelne Mutation von TSC1 oder von TSC2 aus, um eine tuberöse Sklerose zu verursachen.
In Europa und den Vereinigten Staaten durchgeführte Studien zeigen, dass die Mutation in TSC2 (80% der Fälle) viel häufiger vorkommt als in TSC1 (die restlichen 20%).
TSC1 UND TSC2
Das TSC1-Gen befindet sich auf Chromosom 9 und produziert ein Protein namens Hamartin.
Das TSC2-Gen befindet sich auf Chromosom 19 und produziert ein Protein namens Tuberin.
Die produzierten Proteine Hamartin und Tuberin verbinden sich und arbeiten zusammen. Dies erklärt, warum die Mutation des einen oder anderen die gleiche Pathologie verursacht.
FUNKTION VON TSC1 UND TSC2
Sie gelten als Tumorsuppressorgene und spielen eine grundlegende Rolle bei den Prozessen von:
- Zellwachstum und Differenzierung während der Embryogenese.
- Proteinsynthese.
- Autophagie.
Bei der Mutation von TSC1 und TSC2 sind die produzierten Proteine defekt und diese physiologischen Prozesse finden nicht mehr regelmäßig statt.
Zellwachstum und Differenzierung während der Embryogenese
Proteinsynthese
Autophagie
Zellwachstum und Differenzierung während der Embryogenese
Proteinsynthese
Autophagie
EINSATZ VON AMARTOMAS
Hamartome können entstehen, wenn eine Mutation in einem Gen auftritt, das das Zellwachstum und die Differenzierung steuert, wie TSC1 oder TSC2. Die Zellen wachsen folglich an Zahl und erzeugen deutliche Massen; Auf diese Weise entstehen knollen- oder knollenähnliche Plaques. In der Histologie wird dieser Vorgang mit dem Begriff Hyperplasie definiert.
GENETIK
Zwei Prämissen:
- Jedes menschliche DNA-Gen liegt in zwei Kopien vor. Solche Kopien werden Allele genannt.
- Der Mensch besitzt 23 Chromosomenpaare, von denen nur ein Paar das Geschlecht bestimmt (Geschlechtschromosomen), alle anderen werden als autosomale Chromosomen bezeichnet.
Tuberöse Sklerose ist eine autosomal genetisch bedingte Erkrankung Dominant. Dabei reicht es aus, wenn ein Allel mutiert ist, damit das ganze Gen nicht richtig funktioniert, denn das mutierte Allel hat tatsächlich mehr Macht als das gesunde (Dominanz).
Tatsächlich werden Tuberöse Sklerose-Erkrankungen verschlimmert, wenn sowohl TSC1- als auch TSC2-Allele mutiert sind. Mit anderen Worten, nur ein Allel, auch wenn es über das andere dominant ist, verursacht keine offensichtlichen Symptome, in diesen Fällen spricht man von Allelen mit unvollständiger Dominanz.
VERERBUNG € ODER Spontane Mutation?
TSC1- oder TSC2-Mutation kann entstehen aus:
- Erbliche Übertragung (d. h. von einem der beiden Elternteile) eines mutierten Allels.
- Spontane Mutation eines Allels im embryonalen Stadium (oder Embryogenese).
Ein Drittel der Fälle von tuberöser Sklerose sind auf eine erbliche Übertragung zurückzuführen. In diesen Fällen reicht es aus, dass ein Elternteil eine Mutation der TSC1- oder TSC2-Gene aufweist, damit die Nachkommen von der Krankheit betroffen sind (wir haben tatsächlich gesehen, dass die tuberöse Sklerose eine autosomal-dominant vererbte Krankheit ist).
Die restlichen 2/3 der Fälle sind auf eine spontane Mutation im Embryonalstadium zurückzuführen.
TSC1 in 50%
TSC2 in den restlichen 50%
TSC2 in 70%
TSC1 in 30%
WARUM SIND NUR BESTIMMTE ORGANE BETROFFEN?
Prämisse: Der Embryo hat in den ersten Stadien seiner Entwicklung drei Zellschichten:
- Ektoderm, das äußerste.
- Mesoderm, das zentrale.
- Endoderm, das Innerste.
Aus jeder Schicht stammen spezifische Organe und Gewebe.
Nervöses System
Epidermis
Epithel des Mundes
Epithel des Dickdarms
Geil und kristallin
Zahnschmelz
Hautknochen
Herz
Niere
Darmwandauskleidung
Muskulatur der Gliedmaßen
Seröse Membranen der Lunge (Pleura) und des Herzens (Perikard).
Leber
Pankreas
Verdauungstrakt
Wir haben jetzt alle Elemente, um zu verstehen, warum Hamartome nur in bestimmten Körperteilen entstehen.
Mutationen von TSC1 oder TSC2 treten im embryonalen Stadium in den Zellen des Ektoderms und Mesoderms auf. Daher werden die Gewebe, die aus diesen Zellschichten entstehen, Hamartome aufweisen.
Symptome
Weitere Informationen: Tuberöse Sklerose - Ursachen und Symptome
Die von der tuberösen Sklerose betroffenen Organe und Gewebe sind zahlreich. Die am stärksten betroffenen Bezirke sind:
- Gehirn, Haut, Nieren, Herz, Augen
Aber auch andere, seltenere Beschwerden sollten nicht vergessen werden, zu Lasten von:
- Lunge, Darm, Leber, Zähne, Hormonsystem, Knochen
Einige Symptome treten in jungen Jahren auf, andere im Erwachsenenalter.
UNVOLLSTÄNDIGE DOMINANZ
Oben wurde bereits erwähnt, dass die Dominanz des mutierten Allels der TSC1- oder TSC2-Gene unvollständig ist, dh das gesunde Allel ist noch in der Lage, ein „gesundes“ Protein (Hamartin oder Tuberin) zu produzieren, wenn auch in geringerer Menge. Das Vorhandensein des "gesunden" Proteins gleicht die Schäden aus, die durch das mutierte Protein verursacht werden. Unter diesen Bedingungen verursachen Hamartome noch keine dramatischen Manifestationen.
Wenn sich auch das andere Allel verändert (dies ist ein seltenes Ereignis, aber möglich), wachsen die Hamartome unkontrolliert.
HAUTMANIFESTATIONEN
Etwa 90% der Patienten haben Hautveränderungen. Die Veranstaltungen sind zahlreich und abwechslungsreich. Typisch sind depigmentierte Flecken, Pringle-Talgadenome und Nageltumore nach Koenen.
Depigmentierte Flecken sind hypomelanotische Flecken, d. h. mit einem niedrigeren Melaningehalt
Pringle Talgdrüsenadenome sind gutartige Tumoren, die auch als Angiofibrome im Gesicht bezeichnet werden. Hamartome erscheinen als kleine, kugelige, leuchtend rote Massen. Koenens Nageltumore sind Myome und entstehen aus Hamartomen von wenigen Millimetern.
Fotos zu den Hautmanifestationen der tuberösen Sklerose
Die Tabelle zeigt die zahlreichen Hautmanifestationen bei der tuberösen Sklerose:
Stamm
Kunst
Wangen
Nase
Kinn
Fingernägel und Hände
Vorderseite
Deine Kopfhaut
Stamm
Dorsal-Lenden-Region
Nacken
Schultern
Zähne
Mund
Vorderes Zahnfleisch
Lippe
Gaumen
NEUROLOGISCHE SYMPTOME
Die von der tuberösen Sklerose betroffenen Stellen des Gehirns sind:
- Die Großhirnrinde
- Die weiße Substanz
- Die Ventrikel
- Die Basalganglien
Die beiden Abbildungen helfen dem Leser, die betroffenen Bereiche zu verstehen.
Je nach Lage und Form der Hamartome können unterschiedliche Störungen auftreten, wie zum Beispiel:
- Epilepsie
- Subependymale Knötchen
- Hirntumore vom Typ Astrozytom
- Mentale, Verhaltens- und Lerndefizite.
Knolle
Bellen
80-90%
- Krämpfe
- Teilweise
- Fieber
Sehr frühe Kindheit (Krämpfe), 75%
Erwachsensein (teilweise), 25%
Knötchen
Ventrikel
80-90%
Kindheit
Obstruktiver Hydrozephalus
Evolution zum subpendimalen Astrozytom
Gehirnzysten
Knötchen
> 1 cm²
Ventrikel (Foramina di Monro)
6%
Zwischen 4 und 10 Jahren
Kopfschmerzen
Er würgte
Krämpfe
Veränderungen des Gesichtsfeldes
Plötzliche Stimmungsschwankungen
Hydrozephalus
Gehirnzysten
Geistige Behinderung
Frühe Kindheit
(0-5 Jahre)
Erfordert Aufsicht (85%)
Sprachmangel (65%)
Nicht autark (60%)
Autismus
Aufmerksamkeitsdefizit
Hyperaktivität
Aggression
Selbstverstümmelung
Schlafstörungen
Kindheit
Assoziation mit Epilepsie
Schwieriges Familien- und Schulmanagement
NIERENVERLETZUNGEN
Sie sind sehr häufig. Tatsächlich treten sie in 60-80% der Fälle auf. Sie bestehen aus:
- Hamartome, die gutartigen Tumoren ähneln.
- Fehlbildungen der Nierenstruktur.
Angiomyolipom (60-70%)
Angiolipom
Myolipome
Sie sind gutartige Tumoren, die in mehreren Formen auftreten
Während der Kindheit: Asymptomatisch
Im Erwachsenenalter: Mögliche Ruptur des Hamartoms, gefolgt von Blutung, Hämaturie und Bauchschmerzen.
Nierenversagen
Hufeisenniere
Polyzystische Niere
Fehlen einer Niere (Nierenagenesie)
Doppelter Harnleiter
KARDIOVASKULÄRE VERLETZUNGEN
Auch hier handelt es sich um Hamartome, die gutartigen Tumoren ähneln, den sogenannten Rhabdomyomen.
Asymptomatisch.
Bei großen Abmessungen:Arrhythmien
Veränderungen des Herzflusses
LUNGENVERLETZUNGEN
Sie sind hauptsächlich auf eine pulmonale Lymphangioleiomyomatose (AML) und in geringerem Maße auf eine mikronoduläre multifokale Hyperplasie zurückzuführen. Sie sind typische Manifestationen des Erwachsenenalters.
Seltene Krankheit
Es betrifft hauptsächlich erwachsene Frauen
Lungenzysten treten auf
Die meisten Fälle sind asymptomatisch
Symptome sind: asthmaartige Dyspnoe, Husten, Spontanpneumothorax, Atemversagen
Seltene Krankheit
Es betrifft hauptsächlich Erwachsene, Männer und Frauen
Knötchen erscheinen, sichtbar auf einer Röntgenaufnahme des Brustkorbs
Fast immer asymptomatisch
ANDERE VERLETZUNGEN
Hamartom der Netzhaut
Netzhautastrozytom
Darmpolypen
Darmzysten
Angiomyolipom
Angiome
Pseudozyste an Händen und Füßen
Adenome
Angiomyolipome
Diagnose
Die Diagnose besteht aus:
- Anamnese
- Klinische Analyse der oben genannten Anzeichen
- Instrumentale Prüfungen
ANAMNESE
Der Arzt führt eine „Umfrage zur Familienanamnese des Patienten durch, um zu verstehen, ob die tuberöse Sklerose vererbt wird oder auf eine spontane Mutation zurückzuführen ist.
KLINISCHE ANALYSE DER ZEICHEN
1998 hat eine Gruppe internationaler Ärzte ein diagnostisches Kriterium auf der Grundlage der oben genannten klinischen Manifestationen aufgestellt. Sie wurden unterteilt in:
- Hauptzeichen (oder Kriterien)
- Nebenzeichen (oder Kriterien)
Wenn der Patient zeigt
- 2 Hauptzeichen,
- 1 Haupt- und 2 Nebenzeichen
Wenn der Patient zeigt
- 1 Hauptzeichen
- 2 oder mehr kleinere Anzeichen
Die Klassifizierung der Zeichen ist wie folgt:
INSTRUMENTELLE PRÜFUNGEN
CT-Scan des Gehirns
Kernspinresonanz
- Knollen der Großhirnrinde
- Subependymale Knötchen
- Subependymale Riesenzell-Astrozytome (SEGA)
Ja (ionisierende Strahlung)
Nein
Spirometrie
Brust Röntgen
- Pulmonale Lymphangioleiomyomatose
- Atemstillstand
Nein
Ja (ionisierende Strahlung)
GENETISCHER TEST
Es handelt sich um eine langwierige Untersuchung, die mehrere Monate in Anspruch nimmt und daher nicht für eine frühzeitige Diagnose geeignet ist, sondern lediglich zur Bestätigung der Diagnose anhand klinischer Symptome dient.
Therapie
Es gibt keine spezifische und wirksame Heilung, da die tuberöse Sklerose eine davon ist:
- Erbkrankheit.
- Multisystemerkrankung.
Einige Symptome können jedoch eingedämmt werden, um Komplikationen zu vermeiden und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern.
PHARMAKOLOGISCHE BEHANDLUNG
Die klinischen Manifestationen, die mit der Verabreichung von Medikamenten behandelt werden können, sind:
- Infantile Epilepsie
- Pulmonale Lymphangioleiomyomatose (LAM)
- Nierenerkrankungen
Infantile Epilepsie. Der kleine Patient erhält krampflösende Medikamente:
- ACTH (adrenocorticotropes Hormon)
- Vigabatrin
Pulmonale Lymphangioleiomyomatose. Bronchodilatatoren vom Beta-2-Agonisten-Typ, wie Salbutamol, sind nützlich. Die Wirksamkeit einer Hormontherapie auf Basis von Progesteron oder Buserelin ist jedoch ungewiss
Nierenerkrankungen. Antihypertensiva wie ACE-Hemmer und Diuretika werden verwendet.
PHYSIKALISCHE-CHIRURGISCHE BEHANDLUNGEN
Sie bestehen aus Interventionen, die darauf abzielen, Folgendes zu entfernen:
- Angiofibrome im Gesicht
- Nagelmyome
- Die Hautplaques
- Die gerändelten Stellen
- Subependymale Riesenzell-Astrozytome (SEGA)
- Nierenangiomyolipome
- Lungenläsionen
- Die Knollen der Großhirnrinde, die Epilepsie verursachen
Die folgende Tabelle fasst die wichtigsten therapeutischen Behandlungen und ihre Eigenschaften zusammen.
Diathermie
Kryotherapie
Operative Entfernung
Minimal-invasive
Jep
Lasertherapie
Operative Entfernung
Jep
Follow-up und Prognose
Einleitung: Der medizinische Begriff Follow-up bezeichnet den an Krebs erkrankten Patienten, der positiv operiert wurde.
Zur Nachsorge werden regelmäßige Kontrollen empfohlen. Einmal im Jahr kann auch eine Augenspiegelung, also eine Fundusuntersuchung, durchgeführt werden, umgekehrt erfordern neurologische, kardiale und renale Erkrankungen eine häufigere Überwachung.
PROGNOSE
Die Entwicklung der tuberösen Sklerose ist variabel und hängt von Fall zu Fall ab.
Einige Patienten zeigen leichte, kaum wahrnehmbare Symptome. Bei diesen wird die Lebensqualität durch die Erkrankung nicht beeinträchtigt und die Prognose ist ausgezeichnet.
Umgekehrt zeigen andere Patienten viel dramatischere und offensichtlichere Symptome. Der Tod tritt hauptsächlich aufgrund von neurologischen Läsionen auf, daher wird die Prognose sehr ungünstig.
GENETISCHE BERATUNG
Wenn einer der Elternteile Tuberöse Sklerose hat, beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind dieselbe Erkrankung erbt, 50%.
Ist dagegen ein Kind gesunder Eltern betroffen, ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein zweites Kind erkrankt, sehr gering. In diesen Fällen klärt ein Gentest, ob die Eltern Träger einer tuberösen Sklerose sind oder ob stattdessen eine spontane Mutation vorliegt.