Wirkstoffe: Sugammadex
BRIDION 100 mg / ml - Injektionslösung
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
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01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
BRIDION 100 MG / ML LÖSUNG ZUR INJEKTION
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml enthält Sugammadex-Natrium entsprechend 100 mg Sugammadex
Jede 2-ml-Durchstechflasche enthält Sugammadex-Natrium entsprechend 200 mg Sugammadex
Jede 5-ml-Durchstechflasche enthält Sugammadex-Natrium entsprechend 500 mg Sugammadex
Hilfsstoff(e) mit bekannter Wirkung
Jeder ml enthält bis zu 9,7 mg Natrium (siehe Abschnitt 4.4).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung (Injektion).
Klare, farblose bis hellgelbe Lösung.
Der pH-Wert liegt zwischen 7 und 8 und die Osmolarität zwischen 300 und 500 mOsm/kg.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Antagonismus einer durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten neuromuskulären Blockade bei Erwachsenen.
Für Kinder und Jugendliche: Sugammadex wird nur zur routinemäßigen Aufhebung einer Rocuronium-induzierten Blockade bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 17 Jahren empfohlen.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Sugammadex sollte nur von einem Anästhesisten oder unter dessen Aufsicht verabreicht werden. Die Anwendung einer geeigneten neuromuskulären Überwachungstechnik wird empfohlen, um die Erholung von einer neuromuskulären Blockade zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).
Die empfohlene Sugammadex-Dosis hängt vom Ausmaß der zu antagonisierenden neuromuskulären Blockade ab.
Die empfohlene Dosis hängt nicht vom Narkoseregime ab.
Sugammadex kann verwendet werden, um verschiedene Niveaus der durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten neuromuskulären Blockade zu antagonisieren.
Erwachsene
Routine-Antagonismus:
Wenn die Erholung von einer Rocuronium- oder Vecuronium-induzierten Blockade einen Wert von mindestens 1-2 PTC (Post Tetanus Count) erreicht hat, beträgt die empfohlene Dosis von Sugammadex 4 mg / kg Körpergewicht. Die mediane Zeit bis zur Erholung eines T4/T1-Verhältnisses von 0,9 beträgt etwa 3 Minuten (siehe Abschnitt 5.1).
Eine Dosis von 2 mg / kg Körpergewicht von Sugammadex wird bei spontaner Erholung bis zum Wiederauftreten von T2 nach einer durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten Blockierung empfohlen. Die mediane Zeit bis zur Erholung eines T4/T1-Verhältnisses von 0,9 beträgt etwa 2 Minuten (siehe Abschnitt 5.1).
Die Anwendung der empfohlenen Dosierungen für einen routinemäßigen Antagonismus führt im Vergleich zu einer durch Vecuronium induzierten neuromuskulären Blockade zu einer medianen Zeit bis zur Erholung des T4/T1-Verhältnisses für Rocuronium etwas schneller als 0,9 (siehe Abschnitt 5.1).
Sofortiger Antagonismus der Rocuronium-induzierten Blockade:
Wenn es klinisch notwendig ist, nach der Verabreichung von Rocuronium einen sofortigen Antagonismus zu erreichen, wird eine Dosis von 16 mg/kg Körpergewicht Sugammadex empfohlen. Wenn 16 mg/kg Körpergewicht Sugammadex 3 Minuten nach einer Bolusdosis von 1,2 mg/kg Körpergewicht Rocuroniumbromid verabreicht wird, ist eine mediane Zeit zur Wiederherstellung des Verhältnisses von 0,9 zu erwarten. siehe Abschnitt 5.1).
Es liegen keine Daten vor, die die Anwendung von Sugammadex zur sofortigen Antagonisierung nach Vecuronium-induzierter Blockade empfehlen.
Erneute Verabreichung von Sugammadex:
Beim „aussergewöhnlichen Auftreten einer neuen postoperativen neuromuskulären Blockade (siehe Abschnitt 4.4) wird nach einer Anfangsdosis von 2 mg/kg oder 4 mg/kg Sugammadex empfohlen, eine“ weitere Dosis von 4 mg Sugammadex zu verabreichen. kg.
Nach einer zweiten Dosis Sugammadex sollte der Patient engmaschig überwacht werden, um eine gültige Wiederherstellung der neuromuskulären Funktion sicherzustellen.
Erneute Verabreichung von Rocuronium oder Vecuronium nach Sugammadex:
Zu Wartezeiten für die erneute Verabreichung von Rocuronium oder Vecuronium nach Antagonismus mit Sugammadex siehe Abschnitt 4.4.
Erfahren Sie mehr über bestimmte Patientengruppen
Nierenschäden:
Die Anwendung von Sugammadex bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (einschließlich Patienten, die eine Dialyse benötigen (ClCr
Studien an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung lieferten keine ausreichenden Informationen zum Sicherheitsprofil, um die Anwendung von Sugammadex bei diesen Patienten zu unterstützen (siehe auch Abschnitt 5.1).
Bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≥ 30 e
Ältere Patienten:
Nach Gabe von Sugammadex und Wiederauftreten von T2 nach Rocuronium-induzierter Blockade betrug die mediane Zeit bis zur Erholung des T4/T1-Verhältnisses bei Erwachsenen auf 0,9 (18-64 Jahre) 2,2 Minuten, bei älteren Probanden (65-74 Jahre) 2,6 Minuten und bei sehr älteren Probanden (≥ 75 Jahre) von 3,6 Minuten. Obwohl die Erholungszeiten bei älteren Patienten in der Regel langsamer sind, sollten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie bei Erwachsenen befolgt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Übergewichtige Patienten:
Bei adipösen Patienten sollte die Sugammadex-Dosis auf dem tatsächlichen Körpergewicht basieren. Es sollten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene befolgt werden.
Leberfunktionsstörung:
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine Studien durchgeführt. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Sugammadex bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung in Betracht gezogen wird oder wenn die Leberfunktionsstörung von einer Koagulopathie begleitet wird (siehe Abschnitt 4.4).
Bei leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung: Da Sugammadex hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Daten über die pädiatrische Population sind begrenzt (nur eine Studie zum Antagonismus einer Rocuronium-induzierten Blockade beim Wiederauftreten von T2).
Kinder und Jugendliche:
Für den routinemäßigen Antagonismus der Rocuronium-induzierten Blockade zum Wiederauftreten von T2 bei Kindern und Jugendlichen (2-17 Jahre) wird die Gabe von 2 mg/kg Sugammadex empfohlen.
Bridion 100 mg/ml kann auf 10 mg/ml verdünnt werden, um die Dosisgenauigkeit bei Kindern und Jugendlichen zu erhöhen (siehe Abschnitt 6.6).
Andere Situationen mit routinemäßigem Antagonismus wurden nicht untersucht und werden daher nicht empfohlen, bis weitere Daten vorliegen.
Die sofortige Aufhebung der Blockade bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen, bis weitere Daten vorliegen.
Befristete Neugeborene und Säuglinge:
Die Erfahrungen mit der Anwendung von Sugammadex bei Kleinkindern (30 Tage bis 2 Jahre) sind begrenzt und bei reifgeborenen Säuglingen (unter 30 Tagen) wurde die Anwendung des Arzneimittels nicht untersucht und Kleinkindern wird daher nicht empfohlen, bis weitere Daten vorliegen.
Art der Verabreichung
Sugammadex sollte als einzelne Bolusinjektion intravenös verabreicht werden. Die Bolusinjektion sollte schnell über 10 Sekunden in einen bestehenden intravenösen Zugang verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6). In klinischen Studien wurde Sugammadex nur als einzelne Bolusinjektion verabreicht.
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Wie in der normalen Praxis nach der Anästhesie wird empfohlen, den Patienten nach einer neuromuskulären Blockade in der unmittelbaren postoperativen Phase zu überwachen, um unerwünschte Ereignisse, einschließlich des Wiederauftretens einer neuromuskulären Blockierung, auszuschließen.
Überwachung der Atemfunktion während der Genesung:
Nach dem Antagonismus der neuromuskulären Blockade sollten die Patienten eine Atemunterstützung erhalten, bis eine adäquate Spontanatmung wiederhergestellt ist. Auch wenn der Antagonismus der neuromuskulären Blockade vollständig ist, können andere Arzneimittel, die in der peri- und postoperativen Phase angewendet werden, die Atemfunktion beeinträchtigen und daher möglicherweise weiterhin eine Atemunterstützung erforderlich sein.
Für den Fall, dass nach der Extubation eine neuromuskuläre Blockade erneut auftritt, sollte für eine ausreichende Beatmung gesorgt werden.
Rückkehr der neuromuskulären Blockade:
In klinischen Studien mit mit Rocuronium oder Vecuronium behandelten Probanden, bei denen Sugammadex mit einer für eine tiefe neuromuskuläre Blockade angezeigten Dosis verabreicht wurde, wurde basierend auf neuromuskulärer Überwachung oder klinischer Evidenz eine „0,20 %ige Inzidenz des Wiederauftretens einer neuromuskulären Blockade“ beobachtet. Die Anwendung von niedrigeren als den empfohlenen Dosen kann zu einem erhöhten Risiko für das Wiederauftreten einer neuromuskulären Blockade nach einem anfänglichen Antagonismus führen und wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.8).
Wirkung auf die Hämostase:
In einer Studie an Freiwilligen führten Dosen von 4 mg/kg und 16 mg/kg Sugammadex zu Verlängerungen der mittleren maximalen aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) um 17 bzw. 22% und des internationalen normalisierten Verhältnisses der Prothrombinzeit. [PT (INR)] von 11 bzw. 22 % Diese mittleren begrenzten Verlängerungen von aPTT und PT (INR) waren von kurzer Dauer (≤ 30 Minuten) Basierend auf klinischen Datenbanken (N = 3.519) und einer spezifischen Studie in Bei 1.184 Patienten, die sich einer Hüftfrakturoperation/einer größeren Gelenkersatzoperation unterzogen, gab es keine klinisch relevante Wirkung von 4 mg/kg Sugammadex allein oder in Kombination mit Antikoagulanzien auf die Inzidenz von peri- oder postoperativen.
Im Studium in vitro Es wurde eine „pharmakodynamische Wechselwirkung (Verlängerung von aPTT und PT) mit Vitamin-K-Antagonisten, unfraktioniertem Heparin, niedermolekularen Heparinoiden, Rivaroxaban und Dabigatran festgestellt. Bei Patienten, die sich einer routinemäßigen postoperativen Gerinnungsprophylaxe unterziehen, ist diese pharmakodynamische Wechselwirkung klinisch nicht relevant wenn die Anwendung von Sugammadex bei Patienten in Betracht gezogen wird, die eine Antikoagulationstherapie wegen einer vorbestehenden oder komorbiden Erkrankung erhalten.
Ein erhöhtes Blutungsrisiko kann bei Patienten nicht ausgeschlossen werden:
• bei hereditärem Mangel an Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren;
• bei vorbestehenden Koagulopathien;
• auf Cumarin-Derivaten und mit einem INR von mehr als 3,5;
• die Antikoagulanzien verwenden und eine Dosis von 16 mg / kg Sugammadex einnehmen.
Wenn bei diesen Patienten eine medizinische Notwendigkeit besteht, Sugammadex zu verabreichen, sollte der Anästhesist unter Berücksichtigung der Blutungsanamnese des Patienten und der Art der geplanten Operation entscheiden, ob der Nutzen die möglichen Risiken von Blutungskomplikationen überwiegt. Wenn diesen Patienten Sugammadex verabreicht wird, wird eine Überwachung der Hämostase- und Gerinnungsparameter empfohlen.
Wartezeiten für die erneute Gabe von neuromuskulären Blockern nach Antagonismus mit Sugammadex:
Erneute Verabreichung von Rocuronium oder Vecuronium nach routinemäßigem Antagonismus (bis zu 4 mg / kg Sugammadex):
Nach erneuter Gabe von 1,2 mg/kg Rocuronium innerhalb von 30 Minuten nach Gabe von Sugammadex kann das Einsetzen der neuromuskulären Blockade auf ca. 4 Minuten verlängert und die Dauer der neuromuskulären Blockierung auf ca. 15 Minuten verkürzt werden.
Basierend auf einem PK-Modell (pharmakokinetisch) bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung muss die empfohlene Wartezeit für die Wiederverwendung von 0,6 mg / kg Rocuronium oder 0,1 mg / kg Vecuronium nach einem routinemäßigen Antagonismus mit Sugammadex 24 Stunden betragen. Wenn eine kürzere Wartezeit erforderlich ist, sollte die Rocuronium-Dosis für eine neue neuromuskuläre Blockade 1,2 mg / kg betragen.
Erneute Verabreichung von Rocuronium oder Vecuronium nach sofortigem Antagonismus (16 mg / kg Sugammadex): In den sehr seltenen Fällen, in denen dies erforderlich sein kann, wird eine Wartezeit von 24 Stunden empfohlen.
Wenn eine neuromuskuläre Blockade vor Ablauf der empfohlenen Wartezeit erforderlich ist, sollte ein nicht-steroidaler neuromuskulärer Blocker verwendet werden.
Der Wirkungseintritt eines depolarisierenden neuromuskulären Blockers kann langsamer sein als erwartet, da ein wesentlicher Teil der postjunktionalen Nikotinrezeptoren noch durch den neuromuskulären Blocker besetzt sein kann.
Nierenschäden:
Die Anwendung von Sugammadex wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschließlich dialysepflichtiger Patienten, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).
Leichte Anästhesie:
In klinischen Studien wurden gelegentlich Anzeichen einer leichten Anästhesie (Bewegungen, Husten, Grimassieren und Saugen am Endotrachealtubus) beim absichtlichen Antagonismus einer neuromuskulären Blockade während der Anästhesie beobachtet.
Wird die neuromuskuläre Blockade während der Narkose aufgehoben, sollten je nach klinischer Indikation weitere Anästhesie- und/oder Opioiddosen verabreicht werden.
Ausgeprägte Bradykardie:
In seltenen Fällen wurde innerhalb von Minuten nach Verabreichung von Sugammadex zur Antagonisierung der neuromuskulären Blockade eine ausgeprägte Bradykardie beobachtet. Bradykardie kann gelegentlich zu einem Herzstillstand führen (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten während und nach der Antagonisierung der neuromuskulären Block. Wenn eine klinisch signifikante Bradykardie beobachtet wird, sollte eine Behandlung mit Anticholinergika wie Atropin erfolgen.
Leberfunktionsstörung:
Da Sugammadex weder metabolisiert noch über die Leber ausgeschieden wird, wurden keine Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollten mit größter Vorsicht behandelt werden. Falls eine Leberfunktionsstörung von einer Koagulopathie begleitet wird, siehe Informationen zur Wirkung auf die Hämostase.
Anwendung auf der Intensivstation:
Sugammadex wurde bei Patienten, die Rocuronium oder Vecuronium auf einer Intensivstation erhielten, nicht untersucht.
Anwendung bei Antagonismus der Blockade, die durch andere Muskelrelaxantien als Rocuronium und Vecuronium hervorgerufen wird:
Sugammadex sollte nicht verwendet werden, um einer Blockade entgegenzuwirken, die durch nicht-steroidale neuromuskuläre Blocker, wie Succinylcholin oder Benzylisochinolin-Verbindungen, induziert wird.
Pancuronium, aber Sugammadex sollte unter diesen Umständen nicht verwendet werden.
Verzögerte Wiederherstellung:
Erkrankungen, die zu einer verlängerten Kreislaufzeit führen, wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, hohes Alter (Zeit bis zur Erholung bei älteren Menschen siehe Abschnitt 4.2) oder ödematöser Zustand (z. B. schwere Leberfunktionsstörung), können mit längeren Erholungszeiten verbunden sein.
Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktionen:
Ärzte sollten auf den Fall von Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich anaphylaktischer Reaktionen) vorbereitet sein und die erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen treffen (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten, die eine natriumarme Diät einhalten müssen:
Jeder ml Lösung enthält bis zu 9,7 mg Natrium. Produkte, die 23 mg Natrium enthalten, gelten als im Wesentlichen „natriumfrei“. Wenn mehr als 2,4 ml Lösung verabreicht werden sollen, sollte dies bei Patienten mit einer natriumarmen Diät in Betracht gezogen werden.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die in diesem Abschnitt berichteten Informationen basieren auf der Bindungsaffinität zwischen Sugammadex und anderen Arzneimitteln, auf nicht-klinischen Studien, klinischen Studien und auf Simulationen, die unter Verwendung eines Modells durchgeführt wurden, das die pharmakodynamische Wirkung von neuromuskulären Blockern und die Interaktionspharmakokinetik zwischen neuromuskuläre Blocker und Sugammadex Basierend auf diesen Daten werden keine klinisch signifikanten pharmakodynamischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln erwartet, mit Ausnahme der folgenden:
Verdrängungswechselwirkungen konnten für Toremifen und Fusidinsäure nicht ausgeschlossen werden (klinisch relevante Anfallswechselwirkungen sind nicht zu erwarten).
Bei hormonellen Kontrazeptiva konnte eine klinisch relevante „Anfallswechselwirkung“ nicht ausgeschlossen werden (keine Verdrängungsinteraktionen zu erwarten).
Wechselwirkungen, die die Wirksamkeit von Sugammadex beeinträchtigen könnten (Verdrängungswechselwirkungen):
Die Verabreichung einiger Medikamente nach Sugammadex könnte theoretisch Rocuronium oder Vecuronium von Sugammadex verdrängen. Dies kann zu einem erneuten Auftreten der neuromuskulären Blockade führen. In diesem Fall muss der Patient beatmet werden. Im Falle einer Infusion sollte die Verabreichung des die Verdrängung verursachenden Arzneimittels abgebrochen werden. Unter Bedingungen, bei denen potenzielle Verdrängungsinteraktionen zu erwarten sind, sollten die Patienten bei parenteraler Verabreichung eines anderen Arzneimittels innerhalb von 7,5 Stunden nach der Verabreichung von Sugammadex engmaschig auf Anzeichen eines erneuten Auftretens einer neuromuskulären Blockade überwacht werden (für einen maximalen Zeitraum von etwa 15 Minuten).
Toremifen:
Bei Toremifen, das eine relativ hohe Bindungsaffinität für Sugammadex aufweist und für das relativ hohe Plasmakonzentrationen vorliegen können, kann es zu einer gewissen Verdrängung von Vecuronium oder Rocuronium aus Sugammadex kommen. Die T1-Ratio könnte daher bei Patienten, die Toremifen am selben Tag der Operation erhielten, verzögert sein.
Intravenöse Gabe von Fusidinsäure:
Die Verwendung von Fusidinsäure in der präoperativen Phase kann die Wiederherstellung eines Wertes von 0,9 des T4 / T1-Verhältnisses etwas verzögern.In der postoperativen Phase ist das Wiederauftreten einer neuromuskulären Blockade nicht zu erwarten, da die Infusionsrate von Fusidinsäure eine Dauer von mehreren Stunden und die Blutspiegel sind über 2-3 Tage kumulativ. Zur erneuten Anwendung von Sugammadex siehe Abschnitt 4.2.
Wechselwirkungen, die die Wirksamkeit anderer Arzneimittel beeinträchtigen könnten (Wechselwirkungen von Krampfanfällen):
Die Anwendung von Sugammadex kann aufgrund verringerter (freier) Plasmakonzentrationen zu einer Verringerung der Wirksamkeit einiger Arzneimittel führen.Wenn dies beobachtet wird, sollte der Arzt eine erneute Verabreichung des Arzneimittels in Erwägung ziehen und ein gleichwertiges Arzneimittel verabreichen (vorzugsweise aus einer anderen chemischen Klasse) und / oder auf nicht-pharmakologische Weise einzugreifen, je nachdem, was angemessener ist.
Hormonelle Verhütungsmittel:
Es wurde geschätzt, dass die Wechselwirkung zwischen 4 mg/kg Sugammadex und einem Gestagen zu einer Verringerung der Gestagen-Exposition (34 % der AUC) führt, ähnlich der Verringerung, die bei Einnahme der Tagesdosis eines oralen Kontrazeptivums mit einer Verzögerung von 12 . beobachtet wird Stunden, ein "Ereignis, das zu einer Verringerung der Wirksamkeit führen kann. Bei Östrogen wird davon ausgegangen, dass die Wirkung weniger ausgeprägt ist. Daher wird die Verabreichung einer Bolusdosis von Sugammadex als gleichwertig mit einer nicht eingenommenen Tagesdosis steroidaler oraler Kontrazeptiva (kombiniert oder nur mit Gestagen) angesehen. Wenn Sugammadex am selben Tag wie ein orales Kontrazeptivum verabreicht wird, sind die Anweisungen in der Packungsbeilage des oralen Kontrazeptivums bezüglich der vergessenen Dosen zu beachten. Bei nicht-oralen hormonellen Kontrazeptiva muss die Patientin in den nächsten 7 Tagen eine zusätzliche nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden und die Anweisungen in der Packungsbeilage des Arzneimittels beachten.
Wechselwirkungen aufgrund der verlängerten Wirkung von Rocuronium oder Vecuronium:
Bei der Anwendung von Arzneimitteln, die die neuromuskuläre Blockade in der postoperativen Phase verstärken, sollte besonders auf das mögliche Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade geachtet werden. Die Liste der spezifischen Arzneimittel, die eine neuromuskuläre Blockade verstärken, finden Sie in der Packungsbeilage von Rocuronium oder Vecuronium.Wenn ein erneutes Auftreten einer neuromuskulären Blockade beobachtet wird, kann der Patient eine mechanische Beatmung und eine erneute Verabreichung von Sugammadex benötigen (siehe Abschnitt 4.2).
Störung von Laboranalysen:
Im Allgemeinen beeinflusst Sugammadex die Ergebnisse von Laboranalysen nicht; mögliche Ausnahmen sind die Dosierung von Progesteron im Serum. Interferenzen mit diesem Assay wurden bei Sugammadex-Plasmakonzentrationen von 100 µg/ml (Plasmapeak nach 8 mg/kg Bolus) beobachtet.
In einer Studie an Probanden führten Dosen von 4 mg/kg und 16 mg/kg Sugammadex zu Verlängerungen der mittleren maximalen aPTT um 17 bzw. 22 % und der PT (INR) um 11 bzw. 22 % Verlängerungen von aPTT und PT (INR) waren von kurzer Dauer (≤ 30 Minuten).
Im Studium in vitro Es wurde eine pharmakodynamische Wechselwirkung (Verlängerung von aPTT und PT) mit Vitamin-K-Antagonisten, unfraktioniertem Heparin, niedermolekularen Heparinoiden, Rivaroxaban und Dabigatran festgestellt (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine formalen Interaktionsstudien durchgeführt. Bei Kindern und Jugendlichen sollten die oben für Erwachsene erwähnten Wechselwirkungen und die Warnhinweise in Abschnitt 4.4 berücksichtigt werden.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Für Sugammadex liegen keine klinischen Daten zu exponierten Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).
Bei der Verabreichung des Arzneimittels an schwangere Frauen ist Vorsicht geboten.
Fütterungszeit
Es ist nicht bekannt, ob Sugammadex in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Sugammadex in die Muttermilch übergeht.Die orale Aufnahme von Cyclodextrinen ist im Allgemeinen gering, und nach Verabreichung einer Einzeldosis an eine stillende Frau sind keine Auswirkungen auf den Säugling zu erwarten.
Sugammadex kann während der Stillzeit verwendet werden.
Fruchtbarkeit
Die Auswirkungen von Sugammadex auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht Tierexperimentelle Studien zur Bewertung der Fertilität haben keine schädlichen Auswirkungen gezeigt.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Bridion hat keinen bekannten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bridion wird bei chirurgischen Patienten gleichzeitig mit neuromuskulären Blockern und Anästhetika verabreicht. Die Kausalität von unerwünschten Ereignissen ist daher schwer zu beurteilen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei chirurgischen Patienten waren Husten, respiratorische Komplikation der Anästhesie, Komplikationen der Anästhesie, verfahrensbedingte Hypotonie und verfahrensbedingte Komplikation (häufig (≥ 1/100,
Tabelle der Nebenwirkungen
Die Sicherheit von Sugammadex wurde bei 3.519 einzelnen Probanden unter Verwendung einer gepoolten Sicherheitsdatenbank der Phase I-III bewertet. In placebokontrollierten Studien, in denen Studienteilnehmer Anästhesie und/oder neuromuskuläre Blocker erhielten (1.078 Studienteilnehmer, die Sugammadex erhielten gegenüber 544 Studienteilnehmer, die Placebo erhielten), wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet:
[Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktionen:
Bei einigen Patienten und Freiwilligen sind Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, aufgetreten (Informationen zu Freiwilligen finden Sie unten unter Informationen zu gesunden Freiwilligen). In klinischen Studien mit chirurgischen Patienten wurden diese Reaktionen als gelegentlich berichtet und in Berichten nach der Markteinführung ist die Häufigkeit nicht bekannt.
Diese Reaktionen reichten von isolierten Hautreaktionen bis hin zu schweren systemischen Reaktionen (wie Anaphylaxie, anaphylaktischer Schock) und traten bei Patienten auf, die zuvor keine Sugammadex-Exposition hatten.
Symptome im Zusammenhang mit diesen Reaktionen können sein: Hitzewallungen, Nesselsucht, erythematöser Hautausschlag, (schwere) Hypotonie, Tachykardie, geschwollene Zunge, geschwollener Rachen, Bronchospasmus und obstruktive Lungenereignisse. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen können tödlich sein.
Atemkomplikation der Anästhesie:
Zu den Atemwegskomplikationen der Anästhesie gehörten Widerstand gegen den Endotrachealtubus, Husten, leichter Widerstand, Aufwachreaktion während der Operation, Husten während eines Narkoseverfahrens oder während einer Operation oder Spontanatmung des Patienten im Zusammenhang mit dem Narkoseverfahren.
Komplikation der Anästhesie:
Zu den Komplikationen der Anästhesie, die auf eine Wiederherstellung der neuromuskulären Funktion hinweisen, gehören Bewegungen einer Gliedmaße oder eines Körpers oder Husten während einer Narkose oder eines chirurgischen Eingriffs, Grimassieren oder Saugen am Endotrachealtubus (siehe Abschnitt 4.4 „leichte Anästhesie“).
Verfahrenskomplikation:
Zu den Verfahrenskomplikationen gehörten Husten, Tachykardie, Bradykardie, Bewegung und erhöhte Herzfrequenz.
Ausgeprägte Bradykardie:
Nach Markteinführung wurden innerhalb von Minuten nach der Anwendung von Sugammadex vereinzelte Fälle von ausgeprägter Bradykardie und Bradykardie zum Herzstillstand beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
Rückkehr der neuromuskulären Blockade:
In klinischen Studien mit mit Rocuronium oder Vecuronium behandelten Probanden, in denen Sugammadex mit einer für eine tiefe neuromuskuläre Blockade angezeigten Dosis (N = 2.022) verabreicht wurde, wurde eine „0,20 %ige Inzidenz des Wiederauftretens einer neuromuskulären Blockade auf der Grundlage der neuromuskulären Überwachung oder klinischer Hinweise ( siehe Abschnitt 4.4).
Informationen zu gesunden Freiwilligen:
Eine randomisierte, doppelblinde Studie untersuchte die Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen auf das Medikament bei gesunden Freiwilligen, die mit bis zu 3 Dosen Placebo (N = 76), Sugammadex 4 mg/kg (N = 151) oder Sugammadex 16 mg/kg behandelt wurden. (N = 148) Meldungen über vermutete Überempfindlichkeit wurden von einer verblindeten Kommission bewertet.Die Inzidenz bekannter Überempfindlichkeit betrug 1,3 %, 6,6 % und 9,5% in den Placebo-, Sugammadex-Gruppen 4 mg/kg bzw. Sugammadex 16 mg/kg. Es gab keine Berichte über Anaphylaxie nach Placebo oder Sugammadex 4 mg / kg. Es gab einen einzigen Fall von Anaphylaxie, der nach der ersten Dosis von Sugammadex 16 mg / kg (Inzidenz von 0,7%) festgestellt wurde.
In einer früheren Studie mit ähnlichem Design gab es drei nachgewiesene Fälle von Anaphylaxie, alle nach Sugammadex 16 mg / kg (Inzidenz 2,0 %).
In der gepoolten Datenbank der Phase-1-Studien galten Nebenwirkungen als häufig (≥ 1/100, Dysgeusie (10,1%), Kopfschmerzen (6,7%), Übelkeit (5,6%), Urtikaria (1,7%), Pruritus (1,7%) , Schwindel (1,6%), Erbrechen (1,2%) und Bauchschmerzen (1,0%).
Erfahren Sie mehr über bestimmte Patientengruppen
Patienten mit einer Vorgeschichte von Lungenkomplikationen:
Bronchospasmus wurde in Post-Marketing-Daten und in einer speziellen klinischen Studie bei Patienten mit pulmonalen Komplikationen in der Anamnese berichtet. Wie bei allen Patienten mit pulmonalen Komplikationen in der Anamnese sollte sich der Arzt des möglichen Auftretens von Bronchospasmen bewusst sein.
Kinder und Jugendliche
Eine begrenzte Datenbasis weist darauf hin, dass das Sicherheitsprofil von Sugammadex (bis zu 4 mg / kg Körpergewicht) bei pädiatrischen Patienten dem bei Erwachsenen ähnelt.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung von vermuteten Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da dies eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über die italienische Arzneimittelbehörde zu melden. , Website: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Überdosierung
In klinischen Studien wurde über 1 Fall einer versehentlichen Überdosierung mit einer Dosis von 40 mg/kg Körpergewicht berichtet, die jedoch keine signifikanten Nebenwirkungen hatte. In einer Verträglichkeitsstudie beim Menschen wurde Sugammadex in Dosierungen bis zu 96 mg/kg Körpergewicht verabreicht.Es wurden keine dosisabhängigen unerwünschten Ereignisse oder schwerwiegende unerwünschte Ereignisse berichtet.
Sugammadex kann durch Hämodialyse mit einem High-Flow-Filter entfernt werden, jedoch nicht mit einem Low-Flow-Filter. Basierend auf klinischen Studien sind die Plasmakonzentrationen von Sugammadex nach einer 3- bis 6-stündigen Dialysesitzung um bis zu 70 % reduziert.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: alle anderen Heilmittel, Gegenmittel, ATC-Code: V03AB35
Wirkmechanismus:
Sugammadex, ein gamma-modifiziertes Cyclodextrin, ist ein selektiv bindendes Mittel für Muskelrelaxantien. Es bildet einen Komplex mit den neuromuskulären Blockern Rocuronium oder Vecuronium im Plasma und reduziert folglich die Menge an neuromuskulären Blockern, die an die Nikotinrezeptoren an der neuromuskulären Verbindung binden können. Dies führt zu einem Antagonismus der durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten neuromuskulären Blockade.
Pharmakodynamische Wirkungen:
Sugammadex wurde in Dosis-Wirkungs-Studien zur Rocuronium-induzierten Blockade im „Dosisbereich von 0,5-16 mg/kg Körpergewicht“ verabreicht (0,6 – 0,9 – 1,0 und 1,2 mg/kg Körpergewicht Rocuroniumbromid mit und ohne Erhaltungsdosen) und bei Vecuronium-induzierter Blockade (0,1 mg/kg Körpergewicht Vecuroniumbromid mit oder ohne Erhaltungsdosen) zu unterschiedlichen Blockierungszeiten und in Blöcken unterschiedlicher Intensität. In diesen Studien zeigte sich eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit:
Sugammadex kann zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Gabe von Rocuroniumbromid oder Vecuronium verabreicht werden:
Routineantagonismus - tiefe neuromuskuläre Blockade:
In einer zulassungsrelevanten Studie wurden Patienten nach dem Zufallsprinzip einer Behandlung mit Rocuronium oder Vecuronium zugeteilt. Nach der letzten Dosis von Rocuronium oder Vecuronium wurden bei einem PTC von 1-2 4 mg / kg Körpergewicht Sugammadex oder 70 Mikrogramm / kg Körpergewicht Neostigmin in zufälliger Reihenfolge verabreicht Verhältnis auf 0,9 wiederhergestellt wurde, war wie folgt:
Zeit (Minuten) zwischen der Verabreichung von Sugammadex oder Neostigmin im Verlauf einer durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten tiefen neuromuskulären Blockade (PTC: 1-2) und der Wiederherstellung eines Wertes von 0,9 des T4 / T1-Verhältnisses
Routineantagonismus - moderate neuromuskuläre Blockade:
In einer anderen zulassungsrelevanten Studie wurden die Patienten randomisiert und erhielten Rocuronium oder Vecuronium. Nach der letzten Dosis von Rocuronium oder Vecuronium, wenn T2 wieder auftrat, wurden 2,0 mg / kg Körpergewicht Sugammadex oder 50 Mikrogramm / kg Körpergewicht Neostigmin in zufälliger Reihenfolge verabreicht / T1-Verhältnis wurde auf einen Wert von 0,9 wiederhergestellt, war wie folgt:
Zeit (Minuten) von der Verabreichung von Sugammadex oder Neostigmin bis zum Wiederauftreten von T2 nach Verabreichung von Rocuronium oder Vecuronium bis zur Wiederherstellung eines Wertes von 0,9 des T4 / T1-Verhältnisses
Der Antagonismus einer Rocuronium-induzierten neuromuskulären Blockade mit Sugammadex wurde mit dem Antagonismus einer cis-Atracurium-induzierten neuromuskulären Blockade mit Neostigmin verglichen. Beim Wiederauftreten von T2 wurde eine Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht Sugammadex oder eine Dosis von 50 µg/kg Körpergewicht Neostigmin verabreicht. Der Antagonismus der Rocuronium-induzierten neuromuskulären Blockade mit Sugammadex war schneller als der Antagonismus der cis-Atracurium-induzierten neuromuskulären Blockade mit Neostigmin:
Zeit (Minuten) von der Verabreichung von Sugammadex oder Neostigmin bis zum Wiedererscheinen von T2 nach Verabreichung von Rocuronium oder cis-Atracurium bis zur Wiederherstellung eines T4/T1-Verhältnisses von 0,9.
Sofortiger Antagonismus:
Die Erholungszeit nach einer Succinylcholin-induzierten neuromuskulären Blockade (1 mg/kg Körpergewicht) wurde mit der Sugammadex-induzierten Erholungszeit nach einer Rocuronium-induzierten neuromuskulären Blockade (1,2 mg/kg Körpergewicht) verglichen.
Zeit (Minuten) von der Verabreichung von Rocuronium und Sugammadex oder Succinylcholin bis zur Erholung von 10 % von T1
In einer gepoolten Analyse wurden bei Gabe von 16 mg/kg KG Sugammadex nach 1,2 mg/kg KG Rocuroniumbromid folgende Erholungszeiten festgestellt:
Zeit (Minuten) von der Verabreichung von Sugammadex 3 Minuten nach Rocuronium bis zur Wiederherstellung eines T4 / T1-Verhältniswertes von 0,9 - 0,8 oder 0,7.
Nierenschäden:
Zwei offene klinische Studien verglichen die Wirksamkeit und Sicherheit von Sugammadex bei chirurgischen Patienten mit und ohne schwere Nierenfunktionsstörung.In einer Studie wurde Sugammadex nach Rocuronium-induzierter Blockade bei 1-2 PTC (4 mg/kg; N = 68) verabreicht. In der anderen Studie wurde Sugammadex beim Wiederauftreten von T2 verabreicht (2 mg / kg; N = 30). Die Erholung von der Blockade war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung etwas länger als bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung. In diesen Studien wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung keine verbleibende neuromuskuläre Blockade oder ein Wiederauftreten einer neuromuskulären Blockade berichtet.
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Parameter von Sugammadex wurden aus der Summe der komplexgebundenen und ungebundenen Sugammadex-Konzentrationen berechnet. Es wird davon ausgegangen, dass pharmakokinetische Parameter wie Clearance und Verteilungsvolumen für komplex gebundenes und ungebundenes Sugammadex bei anästhesierten Patienten gleich sind.
Verteilung:
Das beobachtete Steady-State-Verteilungsvolumen von Sugammadex beträgt bei erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion ca. 11-14 Liter (basierend auf konventioneller, nicht kompartimentärer pharmakokinetischer Analyse). Wie belegt in vitro Bei Verwendung von menschlichem männlichem Plasma und Vollblut binden weder Sugammadex noch der Sugammadex-Rocuronium-Komplex an Plasmaproteine oder Erythrozyten. Sugammadex zeigt bei Verabreichung als intravenöser Bolus eine lineare Kinetik über den Dosisbereich von 1-16 mg/kg Körpergewicht.
Stoffwechsel:
In präklinischen und klinischen Studien wurden keine Metaboliten von Sugammadex nachgewiesen und der einzige beobachtete Weg der Elimination des unveränderten Arzneimittels war über die Niere.
Beseitigung:
Bei anästhesierten erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die Eliminationshalbwertszeit (t1 / 2) von Sugammadex ungefähr 2 Stunden und die geschätzte Plasmaclearance beträgt ungefähr 88 ml / Min. Eine Massenbilanzstudie zeigte, dass mehr als 90 % der Dosis über 24 Stunden ausgeschieden 96 % der Dosis wurden mit dem Urin ausgeschieden, 95 % dieser Fraktion war unverändertes Sugammadex Die Ausscheidung über den Stuhl oder die ausgeatmete Luft betrug weniger als 0,02 % der Dosis Die Verabreichung von Sugammadex an gesunde Probanden führte zu einer erhöhten Nierenfunktion Beseitigung von gebundenem Rocuronium.
Besondere Bevölkerungsgruppen:
Nierenschäden und Alter:
In einer pharmakokinetischen Studie, in der Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung mit Patienten mit normaler Nierenfunktion verglichen wurden, waren die Plasmaspiegel von Sugammadex in der ersten Stunde nach der Einnahme ähnlich und nahmen danach in der Kontrollgruppe schneller ab. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung war die Gesamtexposition gegenüber Sugammadex verlängert, was zu einer 17-fach höheren Exposition führte.Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sind niedrige Sugammadex-Konzentrationen mindestens 48 Stunden nach der Einnahme nachweisbar.
In einer zweiten Studie, in der Probanden mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung und Probanden mit normaler Nierenfunktion verglichen wurden, nahm die Clearance von Sugammadex progressiv ab und t1 / 2 verlängerte sich progressiv bei verminderter Nierenfunktion. Bei Patienten mit mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung war die Exposition 2-fach bzw. 5-fach höher Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung waren die Sugammadex-Konzentrationen 7 Tage nach der Einnahme nicht mehr nachweisbar.
Nachfolgend finden Sie eine Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von Sugammadex, stratifiziert nach Alter und Nierenfunktion:
CV = Variationskoeffizient
Sex:
Es wurden keine Geschlechtsunterschiede beobachtet.
Wettrennen:
In einer Studie mit gesunden japanischen und kaukasischen Probanden wurden keine klinisch relevanten Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter beobachtet. Die begrenzten verfügbaren Daten weisen nicht auf Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern schwarzer oder afroamerikanischer Personen hin.
Körpergewicht:
Eine populationspharmakokinetische Analyse von erwachsenen und älteren Patienten zeigte keine klinisch relevante Beziehung zwischen Clearance und Verteilungsvolumen in Abhängigkeit vom Körpergewicht.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Präklinische Daten lassen auf der Grundlage konventioneller Studien zu keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, genotoxisches Potenzial und Reproduktionstoxizität, lokale Verträglichkeit oder Verträglichkeit mit Blut.
Bei präklinischen Spezies wird Sugammadex schnell eliminiert, obwohl Rückstände von Sugammadex in Knochen und Zähnen junger Ratten beobachtet wurden. Präklinische Studien an jungen und ausgewachsenen Ratten zeigen, dass Sugammadex die Zahnfarbe oder die Knochenqualität, -struktur oder den Stoffwechsel nicht beeinträchtigt.Sugammadex hat keinen Einfluss auf die Frakturreparatur und den Knochenumbau.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
3,7 % Salzsäure (zur pH-Einstellung) und/oder Natriumhydroxid (zur pH-Korrektur).
Wasser für Injektionen.
06.2 Inkompatibilität
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln außer den in Abschnitt 6.6 genannten gemischt werden.
Es wurde über körperliche Unverträglichkeit mit Verapamil, Ondansetron und Ranitidin berichtet.
06.3 Gültigkeitsdauer
3 Jahre
Nach erstmaligem Öffnen und Verdünnen wurde die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität für 48 Stunden bei 2-25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das verdünnte Produkt sofort verwendet werden. Wenn das Produkt nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen vor der Verwendung in der Verantwortung des Benutzers; normalerweise sollten sie 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Unter 30 °C lagern. Nicht einfrieren. Bewahren Sie die Durchstechflasche im Karton auf, um sie vor Licht zu schützen.
Informationen zur Aufbewahrung des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
2 ml oder 5 ml Lösung in einer Durchstechflasche aus Glas vom Typ I mit Chlorbutyl-Gummistopfen und Flip-off-Kappe aus Aluminium und Flip-off-Verschluss.
Packungsgrößen: 10 Durchstechflaschen mit 2 ml oder 10 Durchstechflaschen mit 5 ml.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Bridion kann mit den folgenden intravenösen Lösungen in die Kanüle eines Infusionstropfens injiziert werden: Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%), Glucose 50 mg/ml (5%), Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45 %) und Glucose 25 mg/ml (2,5%), Ringer-Laktatlösung, Ringer-Lösung, Glucose 50 mg/ml (5%) in Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%).
Die Infusionsleitung sollte zwischen der Anwendung von Bridion und anderen Arzneimitteln ausreichend gespült werden (z. B. mit 0,9% Natriumchlorid).
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Bei pädiatrischen Patienten kann Bridion mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) bis zu einer Konzentration von 10 mg/ml verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.3).
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/08/466/001
EU / 1/08/466/002
038801015
038801027
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 25. Juli 2008
Datum der letzten Verlängerung: 21. Juni 2013
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
31. August 2016