Wirkstoffe: Rituximab
MabThera 1400 mg Lösung zur subkutanen Injektion
Mabthera Packungsbeilagen sind für Packungsgrößen erhältlich:- MabThera 100 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
- MabThera 500 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
- MabThera 1400 mg Lösung zur subkutanen Injektion
Indikationen Warum wird Mabthera verwendet? Wofür ist das?
Was ist MabThera
MabThera enthält den Wirkstoff „Rituximab“, eine Proteinart, die „monoklonaler Antikörper“ genannt wird. Rituximab bindet an die Oberfläche einer Art weißer Blutkörperchen, die als „B-Lymphozyten“ bezeichnet werden. Wenn Rituximab an die Oberfläche dieser Zellen bindet, sterben sie ab.
MabThera ist als Tropfinfusion erhältlich (MabThera 100 mg oder MabThera 500 mg, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) und als Arzneimittel zur Injektion unter die Haut (MabThera 1400 mg, Lösung zur subkutanen Injektion).
Wofür wird MabThera verwendet?
MabThera wird zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms bei Erwachsenen angewendet.
- eine Erkrankung des lymphatischen Gewebes (das Teil des Immunsystems ist), die eine Art von weißen Blutkörperchen, die sogenannten B-Lymphozyten, betrifft.
MabThera kann allein oder zusammen mit anderen Arzneimitteln („Chemotherapie“) verabreicht werden.
Zu Beginn der Behandlung erhalten Sie MabThera immer als Tropf (intravenöse Infusion).
Als nächstes wird Ihnen MabThera durch Injektion unter die Haut verabreicht. Ihr Arzt wird entscheiden, wann Sie mit Ihren MabThera-Injektionen beginnen.
Nach Abschluss der Erstbehandlung kann MabThera bei Patienten, deren Therapie sich bewährt hat, als Erhaltungstherapie für 2 Jahre angewendet werden.
Kontraindikationen Wenn Mabthera nicht verwendet werden sollte
Nehmen Sie MabThera nicht ein:
- wenn Sie allergisch gegen Rituximab, andere Rituximab-ähnliche Proteine oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind (aufgeführt in Abschnitt 6);
- wenn Sie allergisch gegen Hyaluronidase sind (ein Enzym, das die Aufnahme des injizierten Wirkstoffs erhöht),
- wenn Sie eine "andauernde schwere aktive Infektion haben,
- wenn Sie ein schwaches Immunsystem haben.
Nehmen Sie MabThera nicht ein, wenn es in einen der oben aufgeführten Fälle fällt. Wenn Sie sich nicht sicher sind, fragen Sie vor der Anwendung von MabThera Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Mabthera® beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie MabThera erhalten:
- wenn Sie vermuten, dass Sie eine „Hepatitis-Infektion“ haben oder in der Vergangenheit hatten, da MabThera in einigen Fällen eine Reaktivierung von Hepatitis B auslösen kann, die in sehr seltenen Fällen tödlich sein kann. Patienten mit einer früheren Hepatitis-B-Infektion werden sorgfältig untersucht Ihren Arzt auf Anzeichen dieser Infektion;
- wenn Sie jemals an einer Herzerkrankung (zum Beispiel Angina pectoris, Herzklopfen oder Herzinsuffizienz) gelitten oder Atembeschwerden hatten.
Wenn einer dieser Punkte auf Sie zutrifft oder Sie sich nicht sicher sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor MabThera bei Ihnen angewendet wird.
Kinder und Jugendliche
Wenn Sie oder Ihr Kind unter 18 Jahre alt sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie dieses Arzneimittel erhalten, da nicht viele Informationen zur Anwendung von MabThera bei Kindern und Jugendlichen vorliegen.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Mabthera® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen, auch nicht verschreibungspflichtige und pflanzliche Arzneimittel, da MabThera die Wirkung anderer Arzneimittel beeinflussen kann.
Informieren Sie Ihren Arzt insbesondere:
- wenn Sie Arzneimittel gegen Bluthochdruck einnehmen. Möglicherweise werden Sie aufgefordert, die Einnahme 12 Stunden vor der Anwendung von MabThera abzubrechen, da bei einigen Patienten während der Einnahme dieses Arzneimittels ein Blutdruckabfall auftritt.
- wenn Sie jemals Arzneimittel eingenommen haben, die das Immunsystem beeinflussen – wie z. B. Chemotherapie oder immunsuppressive Arzneimittel.
Wenn einer dieser Punkte auf Sie zutrifft oder Sie sich nicht sicher sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Ihnen MabThera verabreicht wird.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Wenn Sie schwanger sind, vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, da MabThera die Plazenta passieren und das Baby beeinträchtigen kann.Wenn die Möglichkeit besteht, dass Sie während der Einnahme von MabThera schwanger werden und in den 12 Monaten nach der letzten Behandlung mit MabThera müssen Sie eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Sie sollten während der Behandlung mit MabThera und 12 Monate nach der letzten Behandlung mit MabThera nicht stillen, da MabThera in die Muttermilch übergehen kann.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es ist nicht bekannt, ob MabThera Ihre Verkehrstüchtigkeit oder Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Werkzeugen oder Maschinen beeinflusst.
Dosierung und Art der Anwendung Wie ist Mabthera anzuwenden: Dosierung
Wie wird es verwaltet
MabThera wird Ihnen von einem in der Anwendung dieser Behandlung erfahrenen Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal verabreicht, die Sie während der Verabreichung des Arzneimittels engmaschig überwachen, falls bei Ihnen Nebenwirkungen auftreten.
Zu Beginn der Behandlung erhalten Sie MabThera immer als Tropf (intravenöse Infusion).
Als nächstes wird Ihnen MabThera durch Injektion unter die Haut verabreicht. (subkutane Injektion) dauert ungefähr 5 Minuten.
Ihr Arzt wird entscheiden, wann Sie mit Ihren MabThera-Injektionen beginnen.
Die Injektion unter die Haut erfolgt im Magenbereich, nicht an anderer Stelle des Körpers, wobei Bereiche vermieden werden, in denen die Haut gerötet, gequetscht, empfindlich oder hart ist oder wo Muttermale oder Narben vorhanden sind.
Arzneimittel, die vor jeder Anwendung von MabThera® verabreicht werden
Bevor Ihnen MabThera verabreicht wird, erhalten Sie andere Arzneimittel (Prämedikation), um mögliche Nebenwirkungen zu verhindern oder zu reduzieren. Wie oft und wie oft werden Sie behandelt
- MabThera wird Ihnen am selben Tag wie die Chemotherapie verabreicht. Dies wird in der Regel alle 3 Wochen bis zu 8 Mal gegeben.
- Wenn Sie gut auf die Behandlung ansprechen, kann Ihnen MabThera alle 2 bis 3 Monate über einen Zeitraum von zwei Jahren als Erhaltungstherapie verabreicht werden.Ihr Arzt kann dies abhängig von Ihrem Ansprechen auf das Arzneimittel ändern.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Mabthera
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Die meisten Nebenwirkungen sind leicht oder mittelschwer, aber in einigen Fällen können sie schwerwiegend sein und eine Behandlung erfordern. In seltenen Fällen waren einige dieser Reaktionen tödlich.
Reaktionen an der Injektionsstelle des Arzneimittels
Bei vielen Patienten treten an der Injektionsstelle von MabThera einige lokale Nebenwirkungen auf. Dazu gehören: Schmerzen, Schwellungen, Blutergüsse, Blutungen, Hautrötungen, Juckreiz und Hautausschlag.
Ihr Arzt wird möglicherweise entscheiden, die Behandlung mit MabThera abzubrechen, wenn diese Reaktionen schwerwiegend sind.
Infektionen
Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie irgendwelche Symptome einer Infektion haben, einschließlich:
- Fieber, Husten, Halsschmerzen, Brennen beim Wasserlassen, Schwächegefühl oder Unwohlsein;
- Gedächtnisverlust, Denkstörungen, Schwierigkeiten beim Gehen oder Sehverlust. Diese könnten auf eine sehr seltene und schwere „Hirninfektion mit tödlichem Ausgang“ (progressive multifokale Leukenzephalopathie oder PML) zurückzuführen sein.
Während der Behandlung mit MabThera können Sie leichter Infektionen entwickeln. Dies sind oft Erkältungen, aber es gab Fälle von Lungenentzündung oder Harnwegsinfektionen. Diese Infektionen sind unter „Andere Nebenwirkungen“ aufgeführt.
Andere Nebenwirkungen sind:
Sehr häufige Nebenwirkungen (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):
- bakterielle Infektionen oder virale Infektionen, Bronchitis
- geringe Anzahl weißer Blutkörperchen mit oder ohne Fieber oder Blutplättchen
- Unwohlsein (Übelkeit)
- kahle Stellen auf der Kopfhaut, Schüttelfrost, Kopfschmerzen
- verminderte Immunabwehr – aufgrund niedriger Blutspiegel von Antikörpern, die als „Immunglobuline“ (IgG) bezeichnet werden und dem Körper helfen, sich vor Infektionen zu schützen.
Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):
- Blutinfektionen (Sepsis), Lungenentzündung, Gürtelrose, Erkältungen, Bronchialinfektionen, Pilzinfektionen, Infektionen unbekannter Herkunft, Nebenhöhlenentzündungen, Hepatitis B
- niedrige Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie) und aller Blutkörperchen
- allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit)
- hoher Blutzucker, Gewichtsverlust, Schwellung von Gesicht und Körper, erhöhte Spiegel des LDH-Enzyms im Blut, niedriger Kalziumspiegel im Blut
- anormale Empfindungen in der Haut wie Taubheit, Kribbeln, Stechen, Brennen, Gefühl von gedehnter Haut, verminderter Tastsinn
- Unruhe, Einschlafschwierigkeiten
- Rötung des Gesichts und anderer Hautpartien durch Erweiterung der Blutgefäße
- Schwindel, Angst
- erhöhte Tränenproduktion, Tränenkanalprobleme, Augenentzündung (Konjunktivitis)
- klingeln in den ohren, schmerzen in den ohren
- Herzprobleme, wie Herzinfarkt, schneller oder unregelmäßiger Herzschlag
- hoher oder niedriger Blutdruck (Senkung des Blutdrucks insbesondere beim Aufstehen)
- Anspannung der Muskulatur in den Atemwegen, die zu Keuchen (Bronchospasmus), Entzündungen, Reizungen der Lunge, des Rachens oder der Nebenhöhlen, Keuchen, laufende Nase führt
- Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Reizungen oder Geschwüre im Rachen und Mund, Schluckbeschwerden, Verstopfung, Verdauungsstörungen
- Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme, unzureichende Nahrungsaufnahme, die zu Gewichtsverlust führt
- Nesselsucht, vermehrtes Schwitzen, Nachtschweiß
- Muskelprobleme wie Versteifung der Muskulatur, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Rücken- und Nackenschmerzen
- Tumorschmerzen
- allgemeines Müdigkeits- und Unwohlsein, Zittern, Grippesymptome
- Multiorganversagen.
Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):
- Probleme mit der Blutgerinnung, verminderte Produktion roter Blutkörperchen und vermehrte Zerstörung roter Blutkörperchen (aplastische hämolytische Anämie), Schwellung oder Vergrößerung der Lymphknoten
- Niedergeschlagenheit und Verlust von Interesse oder Freude an üblichen Aktivitäten, Nervosität
- Probleme mit Ihrem Geschmackssinn, wie z.B. Geschmacksveränderungen
- Herzprobleme, wie verringerte Herzfrequenz oder Brustschmerzen (Angina pectoris)
- Asthma, unzureichende Sauerstoffversorgung der Körperorgane
- Blähungen im Bauch.
Sehr seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen):
- vorübergehender Anstieg bestimmter Arten von Antikörpern im Blut (sogenannte Immunglobuline - IgM), chemische Veränderungen im Blut aufgrund des Abbaus abgestorbener Krebszellen
- Nervenschädigungen an Armen und Beinen, Gesichtslähmung
- Herzfehler
- Entzündung der Blutgefäße, einschließlich solcher, die Hautsymptome verursachen
- Atemstillstand
- Schädigung der Magen-Darm-Wand (Perforation)
- schwere Hautprobleme mit Blasenbildung, die tödlich sein können
- Nierenversagen.
- schwerer Sehverlust (Anzeichen einer Hirnnervenschädigung).
Nicht bekannt (die Häufigkeit, mit der diese Nebenwirkungen auftreten können, ist nicht bekannt):
- verzögerte Reduktion der weißen Blutkörperchen
- Verringerung der Thrombozytenzahl unmittelbar nach der Infusion - ist reversibel, kann aber in seltenen Fällen tödlich sein
- Hörverlust, Verlust anderer Sinne.
MabThera kann auch Abweichungen in den Ergebnissen der vom Arzt verordneten Laboruntersuchungen verursachen.
Wenn Sie MabThera zusammen mit anderen Arzneimitteln einnehmen, können einige Nebenwirkungen auf die anderen Arzneimittel zurückzuführen sein.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies schließt alle möglichen Nebenwirkungen ein, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden geben Sie weitere Informationen zur Sicherheit dieses Arzneimittels.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht nach dem auf der Packung nach Verwendbarkeit angegebenen Verfallsdatum verwenden.Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
Im Kühlschrank lagern (2 ° C - 8 ° C). Nicht einfrieren.
Bewahren Sie den Behälter im Umkarton auf, um ihn vor Licht zu schützen. Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen sollen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Was MabThera 1400 mg enthält, Lösung zur subkutanen Injektion
- Der Wirkstoff ist Rituximab. Jede Durchstechflasche enthält 1400 mg / 11,7 ml Rituximab. Jeder ml enthält 120 mg Rituximab.
- Die sonstigen Bestandteile sind rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20), L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, α,α-Trehalose-Dihydrat, L-Methionin, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.
Wie MabThera 1400 mg Lösung zur subkutanen Injektion aussieht und Inhalt der Packung
MabThera ist eine gebrauchsfertige, klare bis opaleszierende, farblose bis gelbliche Flüssigkeit, die als Lösung zur subkutanen Injektion in einer Durchstechflasche aus klarem Glas mit einem Butylgummistopfen mit Aluminiumverschluss am Verschluss und einer rosafarbenen Flip-Off-Kunststoffscheibe geliefert wird. .
Jede Durchstechflasche enthält 1400 mg / 11,7 ml Rituximab. Jede Packung enthält eine Durchstechflasche.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu haben, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
MABTHERA 1400 MG LÖSUNG ZUR SUBKUTANEN INJEKTION
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jeder ml enthält 120 mg Rituximab.
Jede Durchstechflasche enthält 1400 mg / 11,7 ml Rituximab.
Rituximab ist ein chimärer Maus / menschlicher monoklonaler Antikörper , der durch gentechnische Verfahren erhalten werden , die aus einem „glykosyliertes Immunglobulin mit den konstanten Regionen IgG1 menschlichen Ursprungs und mit den Sequenzen des variablen Region der leichten Kette und der schweren Kette murinen Ursprungs. L“ Antikörper wird unter Verwendung einer Säugerzellsuspensionskultur (Ovarien des chinesischen Hamsters) hergestellt und durch affine Chromatographie und Ionenaustausch gereinigt, einschließlich spezifischer Verfahren zur Virusinaktivierung und -entfernung.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Injizierbare Lösung.
Klare bis opaleszierende, farblose bis gelbliche Flüssigkeit.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Die subkutane Darreichungsform von MabThera ist bei Erwachsenen indiziert bei die Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL):
MabThera ist angezeigt zur Behandlung von zuvor unbehandelten Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III-IV in Kombination mit einer Chemotherapie.
Die MabThera-Erhaltungstherapie ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom, die auf eine Induktionstherapie ansprechen.
MabThera ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit CD20-positivem diffusem großzelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom in Kombination mit einer CHOP-Chemotherapie (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon).
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
MabThera sollte unter sorgfältiger Aufsicht eines erfahrenen medizinischen Fachpersonals und in einer Umgebung verabreicht werden, in der Reanimationsgeräte leicht verfügbar sind (siehe Abschnitt 4.4).
Vor jeder Anwendung von MabThera sollte immer eine Prämedikation mit einem Antipyretikum und einem Antihistaminikum, zum Beispiel Paracetamol und Diphenhydramin, verabreicht werden.
Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte in Betracht gezogen werden, wenn MabThera nicht in Kombination mit einer glukokortikoidhaltigen Chemotherapie zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms gegeben wird.
Dosierung
Die empfohlene Dosis der subkutanen Darreichungsform von MabThera zur Behandlung erwachsener Patienten beträgt 1400 mg, verabreicht als subkutane Injektion mit fester Dosis, unabhängig von der Körperoberfläche des Patienten.
Vor Beginn der subkutanen Injektionen von MabThera sollte allen Patienten zuvor immer eine volle Dosis MabThera als intravenöse Infusion unter Verwendung der intravenösen Darreichungsform von MabThera verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Für den Fall, dass Patienten vor der Umstellung auf die andere Darreichungsform nicht mit einer vollen Dosis MabThera durch intravenöse Infusion behandelt werden können, müssen sie nachfolgende Behandlungszyklen mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera fortsetzen, bis ihnen erfolgreich eine vollständige Dosis intravenös verabreicht wurde.
Daher kann eine Umstellung auf die subkutane Darreichungsform von MabThera erst im zweiten oder nachfolgenden Behandlungszyklen erfolgen.
Es ist wichtig, die Informationen auf den Arzneimitteletiketten zu überprüfen, um sicherzustellen, dass dem Patienten die richtige Formulierung (intravenös oder subkutan) wie verordnet verabreicht wird.
Die subkutane Darreichungsform von MabThera ist nicht zur intravenösen Verabreichung bestimmt und sollte nur durch subkutane Injektion verabreicht werden.
Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom
Assoziationstherapie
Die empfohlene Dosis von MabThera in Kombination mit Chemotherapie zur Induktionsbehandlung von zuvor unbehandelten oder rezidivierten/refraktären Patienten mit follikulärem Lymphom ist wie folgt: erste Kur mit MabThera intravenöser Darreichungsform 375 mg/m2 Körperoberfläche, gefolgt von weiteren Behandlungen mit MabThera subkutaner Darreichungsform injiziert mit einer festen Dosis von 1400 mg pro Zyklus für bis zu 8 Zyklen.
MabThera sollte an Tag 1 jedes Chemotherapiezyklus, gegebenenfalls nach Gabe der Glukokortikoidkomponente der Chemotherapie, verabreicht werden.
Erhaltungstherapie
• Zuvor unbehandeltes follikuläres Lymphom
Die empfohlene Dosis der subkutanen MabThera-Formulierung zur Erhaltungstherapie für zuvor unbehandelte Patienten mit follikulärem Lymphom, die auf eine Induktionsbehandlung angesprochen haben, ist wie folgt:
1400 mg einmal alle 2 Monate (beginnend 2 Monate nach der letzten Dosis der Induktionstherapie) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu zwei Jahre lang.
• Rezidiviertes/refraktäres follikuläres Lymphom
Die empfohlene Dosis der subkutanen Darreichungsform von MabThera zur Erhaltungstherapie bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem follikulärem Lymphom, die auf die Induktionsbehandlung angesprochen haben, ist wie folgt:
1400 mg einmal alle 3 Monate (beginnend 3 Monate nach der letzten Dosis der Induktionstherapie) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu zwei Jahre lang.
Diffuses großzelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom
MabThera muss in Kombination mit einer CHOP-Chemotherapie angewendet werden. Die empfohlene Dosis ist wie folgt: erster Zyklus, MabThera intravenöse Formulierung 375 mg / m2 Körperoberfläche, gefolgt von nachfolgenden Kuren mit MabThera subkutaner Formulierung, injiziert mit einer festen Dosis von 1400 mg pro Zyklus. Insgesamt: 8 Zyklen.
MabThera wird an Tag 1 jedes Chemotherapiezyklus nach intravenöser Infusion der Glukokortikoidkomponente der CHOP-Chemotherapie verabreicht.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von MabThera in Kombination mit anderen Chemotherapien beim diffusen großzelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom sind nicht erwiesen.
Dosisanpassungen während der Behandlung
Eine Dosisreduktion von MabThera wird nicht empfohlen. Wenn MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie gegeben wird, sollten die Standarddosisreduktionen für Chemotherapeutika gelten (siehe Abschnitt 4.8).
Besondere Bevölkerungsgruppen
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von MabThera bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.Es liegen keine Daten vor.
Senioren
Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Art der Verabreichung
Subkutane Injektionen:
Die subkutane Darreichungsform von MabThera sollte nur als subkutane Injektion über etwa 5 Minuten verabreicht werden. Die Injektionsnadel sollte erst unmittelbar vor der Verabreichung an der Spritze befestigt werden, um eine mögliche Verstopfung der Nadel zu vermeiden.
Die subkutane Darreichungsform von MabThera sollte subkutan in die Bauchdecke injiziert werden, wobei stets Bereiche zu vermeiden sind, in denen die Haut gerötet, gequetscht, schmerzhaft oder hart ist oder in denen Muttermale oder Narben vorhanden sind.
Da keine Daten zur Verabreichung an andere Körperstellen vorliegen, müssen die Injektionen auf die Bauchdecke beschränkt werden.
Während der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera sollte die subkutane Verabreichung anderer Arzneimittel vorzugsweise an anderen Stellen erfolgen.
Wenn die Injektion abgebrochen wird, kann sie an derselben Stelle wieder aufgenommen oder, falls erforderlich, an einer anderen Stelle verwendet werden.
Verabreichung durch intravenöse Infusion:
Informationen zu Dosierungsanweisungen und Art der Anwendung finden Sie in der Fachinformation (SmPC) von MabThera 100 mg und 500 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder gegen Mausproteine, gegen Hyaluronidase oder einen der anderen in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Aktive, schwere Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten in einem stark immunsupprimierten Zustand.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, muss der Handelsname des verabreichten Arzneimittels in der Krankenakte des Patienten eindeutig vermerkt (oder deklariert) werden.
Die Informationen in Abschnitt 4.4 beziehen sich auf die Anwendung von MabThera subkutan in der zugelassenen Indikation Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms. Informationen zu anderen Indikationen finden Sie in der Fachinformation der intravenösen Darreichungsform von MabThera.
Bei Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III-IV, die chemoresistent sind oder einen zweiten oder nachfolgenden Rückfall nach Chemotherapie erleiden, wird die alleinige Anwendung von MabThera subkutan nicht empfohlen, da die Sicherheit einer einmal wöchentlichen subkutanen Anwendung nicht erwiesen ist.
Progressive multifokale Leukenzephalopathie
Die Anwendung von MabThera kann mit einem erhöhten Risiko einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) verbunden sein. Die Patienten sollten in regelmäßigen Abständen auf neue oder sich verschlechternde neurologische Symptome oder Anzeichen, die auf eine PML hindeuten, überwacht werden. Bei Verdacht auf PML sollte eine weitere Dosierung erfolgen ausgesetzt, bis eine PML ausgeschlossen wurde Der Arzt sollte den Patienten untersuchen, um festzustellen, ob die Symptome auf eine neurologische Dysfunktion hindeuten und wenn ja, ob diese Symptome auf eine PML hindeuten können.
Im Zweifelsfall sollten weitere Untersuchungen in Erwägung gezogen werden, einschließlich MRT vorzugsweise mit Kontrastmittel, Liquoruntersuchung (Liquor) zum Nachweis von JC-Virus-DNA und wiederholte neurologische Untersuchungen.
Ärzte sollten besonders auf Symptome achten, die auf eine PML hindeuten, die der Patient möglicherweise nicht bemerkt (z. B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome). Der Patient sollte auch angewiesen werden, seinen Partner oder seine Bezugsperson über die Behandlung zu informieren, da er Symptome bemerken kann, die dem Patienten nicht bekannt sind.
Wenn ein Patient eine PML entwickelt, muss die Anwendung von MabThera dauerhaft abgebrochen werden.
Nach der Rekonstitution des Immunsystems bei immungeschwächten Patienten mit PML wird eine Stabilisierung oder Verbesserung festgestellt. Es ist nicht bekannt, ob die Früherkennung von PML und das Absetzen der MabThera-Therapie zu einer ähnlichen Stabilisierung oder Verbesserung führen.
Reaktionen im Zusammenhang mit der Verabreichung / Infusion
MabThera ist mit Infusions-/Verabreichungsreaktionen verbunden, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen können. Das Zytokin-Freisetzungssyndrom kann klinisch nicht von akuten Überempfindlichkeitsreaktionen zu unterscheiden sein.
Diese Reihe von Reaktionen einschließlich des Zytokinfreisetzungssyndroms, des Tumorlysesyndroms und anaphylaktischen Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen wird unten beschrieben. Diese Reaktionen hängen nicht speziell mit dem Verabreichungsweg von MabThera zusammen und können bei beiden Formulierungen beobachtet werden.
Schwere Infusionsreaktionen mit tödlichem Ausgang wurden nach Markteinführung der intravenösen Darreichungsform von MabThera mit einer Zeit bis zum Auftreten von 30 Minuten bis 2 Stunden nach Beginn der ersten intravenösen Infusion von MabThera berichtet.Diese Reaktionen sind gekennzeichnet durch pulmonale Ereignisse und in in einigen Fällen traten eine schnelle Tumorlyse und Symptome eines Tumorlysesyndroms sowie Fieber, Schüttelfrost, Tremor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und andere Symptome auf (siehe Abschnitt 4.8).
Das schwere Zytokin-Freisetzungssyndrom ist gekennzeichnet durch schwere Dyspnoe, oft begleitet von Bronchospasmus und Hypoxie, sowie Fieber, Schüttelfrost, Zittern, Nesselsucht und Angioödem. Dieses Syndrom kann mit einigen Merkmalen des Tumorlysesyndroms verbunden sein, wie Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie, akutem Nierenversagen, erhöhter Laktatdehydrogenase (LDH)-Konzentration und kann mit akutem Atemversagen und Tod einhergehen. Akute Ateminsuffizienz kann von Ereignissen wie interstitielle Infiltration der Lunge oder Lungenödem begleitet werden, die im Röntgenthorax sichtbar sind.Das Syndrom tritt häufig innerhalb von ein bis zwei Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf. Patienten mit einer Lungeninsuffizienz oder einer Lungentumorinfiltration in der Anamnese können ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen haben und sollten mit größerer Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten, die ein schweres Zytokin-Freisetzungssyndrom entwickeln, sollte die Infusion sofort abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.2) und eine aggressive symptomatische Behandlung durchgeführt werden.Da auf die anfängliche Verbesserung der klinischen Symptome eine Verschlechterung folgen kann, sollten diese Patienten sorgfältig überwacht werden, bis eine Abheilung oder ein Ausschluss von Tumorlysesyndrom und pulmonale Infiltration Eine weitere Behandlung von Patienten nach vollständigem Abklingen der Symptome und Anzeichen führte selten zum Wiederauftreten eines schweren Zytokinfreisetzungssyndroms.
Patienten mit hoher Tumorlast oder mit einer hohen Anzahl (≥ 25 x 109 / l) zirkulierender neoplastischer Zellen, die ein erhöhtes Risiko für ein besonders schweres Zytokin-Freisetzungssyndrom haben können, sollten mit äußerster Vorsicht behandelt werden. Diese Patienten sollten während der ersten Infusion sehr engmaschig überwacht werden. Bei diesen Patienten sollte eine reduzierte Infusionsrate für die erste Infusion oder eine Aufteilung der Dosis auf zwei Tage während des ersten Zyklus und jedes weiteren Zyklus erwogen werden, wenn die Lymphozytenzahl immer noch > 25 x 109 / l beträgt.
Anaphylaktische und andere Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Patienten nach intravenöser Verabreichung von Proteinen berichtet. Im Gegensatz zum Zytokin-Freisetzungssyndrom treten echte Überempfindlichkeitsreaktionen typischerweise innerhalb von Minuten nach Beginn der Infusion auf. Im Falle einer allergischen Reaktion während der Anwendung von MabThera, Arzneimittel zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen, z. Epinephrin (Adrenalin), Antihistaminika und Glukokortikoide sollten zur sofortigen Anwendung zur Verfügung stehen Klinische Manifestationen der Anaphylaxie können den klinischen Manifestationen des Zytokin-Release-Syndroms (oben beschrieben) ähneln. Reaktionen, die einer Überempfindlichkeit zugeschrieben werden, wurden seltener berichtet als solche, die auf eine Zytokinfreisetzung zurückgeführt werden.
In einigen Fällen wurden als zusätzliche Reaktionen Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Lungenödem und akute reversible Thrombozytopenie berichtet.
Während der Anwendung von MabThera kann eine Hypotonie auftreten, daher sollte ein Absetzen von blutdrucksenkenden Arzneimitteln 12 Stunden vor der MabThera-Infusion in Erwägung gezogen werden.
Nebenwirkungen einer Infusion jeglicher Art (einschließlich Zytokinfreisetzungssyndrom, begleitet von Hypotonie und Bronchospasmus bei 10 % der Patienten) wurden bei 77 % der mit MabThera intravenös behandelten Patienten beobachtet, siehe Abschnitt 4.8 Diese Symptome sind im Allgemeinen reversibel die Infusion von MabThera und die Verabreichung von Antipyretika, Antihistaminika und gelegentlich Sauerstoff, intravenöser Kochsalzlösung oder Bronchodilatatoren und gegebenenfalls Glukokortikoiden Für schwere Reaktionen siehe Zytokin-Freisetzungssyndrom beschrieben auf.
In klinischen Studien wurden bei über 50 % der mit MabThera subkutan behandelten Patienten anwendungsbedingte Reaktionen beobachtet. Reaktionen, die innerhalb von 24 Stunden nach der subkutanen Injektion auftraten, waren hauptsächlich Erytheme, Juckreiz, Hautausschlag und Reaktionen an der Injektionsstelle wie Schmerzen, Schwellungen und Rötungen und waren im Allgemeinen von leichter oder mäßiger Intensität (Grad 1 oder 2) und vorübergehender Natur.
Lokale Hautreaktionen traten bei mit MabThera s.c. behandelten Patienten sehr häufig auf. in klinischen Studien. Zu den Symptomen gehörten Schmerzen, Schwellung, Verhärtung, Blutung, Erythem, Pruritus und Hautausschlag (siehe Abschnitt 4.8). Einige lokale Hautreaktionen traten mehr als 24 Stunden nach der Verabreichung von MabThera s.c. auf. Die meisten der nach Verabreichung von MabThera subkutan beobachteten lokalen Hautreaktionen waren von leichter oder mäßiger Intensität und verschwanden ohne spezifische Behandlung.
Vor Beginn der subkutanen Injektionen von MabThera sollte allen Patienten immer zuvor eine vollständige Dosis MabThera als intravenöse Infusion unter Verwendung der intravenösen Darreichungsform von MabThera verabreicht werden. Typischerweise wurde das höchste Risiko, eine anwendungsbedingte Reaktion zu entwickeln, im ersten Zyklus beobachtet. Der Beginn der Therapie mit einer intravenösen Infusion von MabThera ermöglicht ein besseres Management von Reaktionen auf die Verabreichung, indem die intravenöse Infusion verlangsamt oder beendet wird.
Für den Fall, dass Patienten vor der Umstellung auf die andere Formulierung nicht mit einer vollen Dosis MabThera durch intravenöse Infusion behandelt werden können, müssen sie nachfolgende Behandlungszyklen mit der intravenösen MabThera-Formulierung fortsetzen, bis ihnen die volle Dosis erfolgreich verabreicht wurde Die Umstellung auf die subkutane Darreichungsform von MabThera kann erst im zweiten oder nachfolgenden Behandlungszyklen erfolgen.
Wie bei der intravenösen Darreichungsform sollte die subkutane Darreichungsform von MabThera in einer Umgebung mit verfügbaren Geräten zur sofortigen Wiederbelebung und unter sorgfältiger Aufsicht eines erfahrenen medizinischen Fachpersonals verabreicht werden.Vor jeder Dosis von MabThera . sollte immer eine Prämedikation mit einem Antipyretikum/Analgetikum und einem Antihistaminikum verabreicht werden subkutane Darreichung Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls erwogen werden.
Nach subkutaner Verabreichung von MabThera sollten die Patienten mindestens 15 Minuten lang beobachtet werden. Bei Patienten mit dem höchsten Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen kann eine längere Beobachtungszeit angebracht sein.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sich unverzüglich an ihren behandelnden Arzt wenden sollten, wenn sie zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Verabreichung des Arzneimittels Symptome entwickeln, die auf eine schwere Überempfindlichkeit oder ein Zytokin-Freisetzungssyndrom hindeuten.
Herzerkrankungen
Bei mit MabThera behandelten Patienten sind Fälle von Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz und/oder Myokardinfarkt aufgetreten. Daher sollten Patienten mit Herzerkrankungen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie in der Vorgeschichte sorgfältig überwacht werden.
Hämatologische Toxizität
Obwohl MabThera allein nicht myelosuppressiv ist, ist bei der Behandlung von Patienten mit autologen Knochenmarkplättchen-Neutrophilen und anderen Risikogruppen mit vermutlich eingeschränkter Knochenmarkfunktion ohne Induktion einer Myelotoxizität besondere Vorsicht geboten.
Während der Behandlung mit MabThera sollte regelmäßig ein großes Blutbild, einschließlich Neutrophilen- und Thrombozytenzahl, durchgeführt werden.
Infektionen
Während der Behandlung mit MabThera können schwerwiegende, sogar tödliche Infektionen auftreten (siehe Abschnitt 4.8). MabThera darf nicht bei Patienten mit schweren aktiven Infektionen angewendet werden (z. B. Tuberkulose, Sepsis und opportunistische Infektionen, siehe Abschnitt 4.3).
Ärzte sollten vorsichtig sein, wenn sie die Anwendung von MabThera bei Patienten mit rezidivierenden oder chronischen Infektionen in der Vorgeschichte oder mit Grunderkrankungen erwägen, die die Patienten für schwere Infektionen weiter anfällig machen können (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Patienten, die MabThera intravenös erhielten, wurde über Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierung berichtet, einschließlich Meldungen über tödliche fulminante Hepatitis. Die meisten dieser Patienten wurden auch einer zytotoxischen Chemotherapie ausgesetzt. Vor Beginn der Behandlung mit MabThera sollte bei allen Patienten ein Screening auf das Hepatitis-B-Virus (HBV) durchgeführt werden und mindestens HBsAg- und HBcAb-Tests umfassen. Diese Tests können dann gemäß den lokalen Richtlinien durch andere geeignete Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Infektion sollten nicht mit MabThera behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (sowohl HBsAg als auch HBcAb) sollten von einem hepatologischen Kliniker untersucht und gemäß den lokalen klinischen Standards überwacht und nachverfolgt werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern.
Sehr seltene Fälle von PML wurden während der Anwendung von MabThera im NHL nach Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.8) Die meisten Patienten hatten Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen eines Programms zur Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten.
Immunisierung
Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen nach einer MabThera-Therapie wurde bei NHL-Patienten nicht untersucht und eine Impfung mit Virus-Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen. Patienten, die mit MabThera behandelt werden, können nicht-lebende Virus-Impfungen erhalten. Ansprechraten auf nicht lebende Virus-Impfstoffe In einer nicht-randomisierten Studie zeigten Patienten mit rezidiviertem niedriggradigem NHL, die MabThera intravenös als Monotherapie erhielten, im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen gesunder Freiwilliger eine schnellere Reaktion auf die Impfung mit Tetanus-Booster-Antigenen (16 % gegenüber 81 %) und Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) Neoantigene (4% gegenüber 69% bei Auswertung auf > 2-fache Erhöhung des Antikörpertiters).
Der Mittelwert der prätherapeutischen Antikörpertiter gegen ein Antigenpanel (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, Mumps, Röteln, Windpocken) wurde für mindestens 6 Monate nach der Behandlung mit MabThera beibehalten.
Hautreaktionen
Es wurde über schwerwiegende Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei solchen Ereignissen im Zusammenhang mit der Anwendung von MabThera muss die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Derzeit liegen nur begrenzte Daten zu möglichen Arzneimittelwechselwirkungen mit MabThera vor.
Die gleichzeitige Anwendung mit MabThera scheint keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fludarabin oder Cyclophosphamid zu haben. Darüber hinaus gibt es keine offensichtliche Wirkung von Fludarabin und Cyclophosphamid auf die Pharmakokinetik von MabThera.
Die gleichzeitige Anwendung mit Methotrexat hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von MabThera bei Patienten mit rheumatoider Arthritis.
Patienten, die anti-Maus- oder anti-chimäre Antikörper (HAMA / HACA) entwickelt haben, können bei Behandlung mit anderen diagnostischen oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern allergische oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Verhütung für Männer und Frauen
Da Rituximab bei Patienten mit B-Zell-Depletion eine lange Retentionszeit aufweist, sollten Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und bis zu 12 Monate nach der Behandlung mit MabThera wirksame Verhütungsmethoden anwenden.
Schwangerschaft
Es ist bekannt, dass IgG-Immunglobuline die Plazentaschranke passieren.
Die B-Zell-Spiegel bei Säuglingen nach einer mütterlichen Exposition gegenüber MabThera wurden in klinischen Studien nicht untersucht. Es liegen keine angemessenen und gut kontrollierten Daten aus Studien an schwangeren Frauen vor, jedoch wurde bei Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft MabThera ausgesetzt waren, über eine vorübergehende B-Zell-Depletion und Lymphozytopenie berichtet. Ähnliche Wirkungen wurden in Tierstudien beobachtet (siehe Abschnitt 5.3) Aus diesem Grund sollte MabThera schwangeren Frauen nicht verabreicht werden, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko.
Fütterungszeit
Es ist nicht bekannt, ob Rituximab in die Muttermilch übergeht. Da mütterliches IgG jedoch in die Muttermilch ausgeschieden wird und Rituximab in der Milch von säugenden Affen nachgewiesen wurde, sollten Frauen während der Behandlung mit MabThera und für 12 Monate nach der Behandlung mit MabThera nicht stillen.
Fruchtbarkeit
Tierexperimentelle Studien zeigten keine schädlichen Wirkungen von Rituximab oder rekombinanter humaner Hyaluronidase (rHuPH20) auf die Fortpflanzungsorgane.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von MabThera auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt, obwohl die pharmakologische Aktivität und die bisher berichteten Nebenwirkungen darauf hindeuten, dass MabThera keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit, die Fähigkeit zum Bedienen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen hat.
04.8 Nebenwirkungen
Die Informationen in diesem Absatz beziehen sich auf die Anwendung von MabThera in der Onkologie.
Informationen zu Autoimmun-Indikationen finden Sie in der Fachinformation der intravenösen Formulierung von MabThera.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Während des klinischen Entwicklungsprogramms war das Sicherheitsprofil der subkutanen Darreichungsform von MabThera mit Ausnahme lokaler Hautreaktionen mit dem der intravenösen Darreichungsform vergleichbar.
Lokale Hautreaktionen einschließlich Reaktionen an der Injektionsstelle traten bei Patienten, die mit MabThera subkutan behandelt wurden, sehr häufig auf. In der Phase-III-Studie SABRINE (BO22334) wurden bei über 20 % der mit MabThera subkutan behandelten Patienten lokale Hautreaktionen berichtet. Die häufigsten lokalen Hautreaktionen im Arm der subkutanen Darreichungsform von MabThera waren Erytheme an der Injektionsstelle (13 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (7 %), Ödeme an der Injektionsstelle (4 %). Die nach subkutaner Verabreichung beobachteten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer, mit Ausnahme eines Patienten, der eine lokale Hautreaktion vom Grad 3 (Ausschlag an der Injektionsstelle) nach der ersten Anwendung der subkutanen Darreichungsform von MabThera (Zyklus 2) berichtete im subkutanen Darreichungsarm von MabThera traten während des ersten subkutanen Verabreichungszyklus (Zyklus 2) häufiger auf, gefolgt vom zweiten Zyklus, und die Inzidenz nahm mit nachfolgenden Injektionen ab.
Nebenwirkungen, die bei der Anwendung der subkutanen Darreichungsform von MabThera berichtet wurden
Das Risiko akuter Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung der subkutanen Darreichungsform von MabThera wurde in zwei offenen klinischen Studien an Patienten mit follikulärem Lymphom während der Induktions- und Erhaltungsphase (SABRINE BO22334) und während der Erhaltungsphase allein (SparkThera BP22333) untersucht. In der Studie SABRINA wurden schwere verabreichungsbedingte Reaktionen (Grad ≥3) bei zwei Patienten (2 %) nach Verabreichung der subkutanen Darreichungsform von MabThera berichtet. Diese Ereignisse waren Hautausschlag an der Injektionsstelle und Mundtrockenheit Grad 3.
In der SparkThera-Studie wurden keine schweren verabreichungsbedingten Reaktionen berichtet.
Nebenwirkungen, die bei der Anwendung der intravenösen Darreichungsform von MabThera berichtet wurden
Erfahrung mit Non-Hodgkin-Lymphom und chronischer lymphatischer Leukämie
Das allgemeine Sicherheitsprofil von MabThera bei Non-Hodgkin-Lymphom und chronischer lymphatischer Leukämie basiert auf Daten von Patienten in klinischen Studien und der Überwachung nach Markteinführung.Diese Patienten wurden mit MabThera als Monotherapie (als Induktionsbehandlung oder als Erhaltungstherapie nach der Induktion) oder in Kombination mit Chemotherapie behandelt.
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) bei Patienten, die MabThera erhielten, waren Infusionsreaktionen, die bei den meisten Patienten während der ersten Infusion auftraten von MabThera.
Infektiöse Ereignisse (hauptsächlich bakterielle und virale) traten bei etwa 30-55 % der in klinischen Studien behandelten NHL-Patienten und bei 30-50 % der in klinischen Studien behandelten CLL-Patienten auf.
Die am häufigsten berichteten oder beobachteten schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren:
• Infusionsreaktionen (einschließlich Zytokinfreisetzungssyndrom und Tumorlysesyndrom, siehe Abschnitt 4.4).
• Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).
• Herz-Kreislauf-Erkrankungen (siehe Abschnitt 4.4).
Andere berichtete schwerwiegende UAW sind Hepatitis-B-Reaktivierung und PML (siehe Abschnitt 4.4).
Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen, die mit MabThera allein oder in Kombination mit Chemotherapie berichtet wurden, sind in Tabelle 1 zusammengefasst. 1 / 100,
Nebenwirkungen, die nur während der Überwachung nach Markteinführung identifiziert wurden und deren Häufigkeit nicht abgeschätzt werden kann, sind unter Häufigkeit „nicht bekannt“ aufgeführt.
Liste der Nebenwirkungen in Form einer Tabelle
Tabelle 1 Nebenwirkungen, die in klinischen Studien oder während der Überwachung nach Markteinführung bei NHL- und CLL-Patienten berichtet wurden, die mit MabThera als Monotherapie/Erhaltungstherapie oder in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden
Die folgenden Begriffe wurden in klinischen Studien als unerwünschte Ereignisse gemeldet, jedoch mit einer „ähnlichen oder geringeren Inzidenz in den MabThera-Armen im Vergleich zu den Kontrollarmen: hämatologische Toxizität, neutropenische Infektion, Harnwegsinfektion, Sensibilitätsstörungen, Fieber.
Anzeichen und Symptome, die auf eine Infusionsreaktion hindeuten, wurden bei über 50 % der Patienten in klinischen Studien mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera berichtet und wurden hauptsächlich während der ersten Infusion, normalerweise in den ersten zwei Stunden, beobachtet.Diese Symptome umfassten hauptsächlich Fieber, Schüttelfrost und Zittern Andere Symptome waren Hitzewallungen, Angioödem, Bronchospasmus, Erbrechen, Übelkeit, Urtikaria / Hautausschlag, Asthenie, Kopfschmerzen, Rachenreizung, Rhinitis, Pruritus, Schmerzen, Tachykardie, Hypertonie, Hypotonie, Dyspnoe, Dyspepsie, Asthenie und Symptome einer Tumorlyse Infusionsreaktionen (wie Bronchospasmus, Hypotonie) traten in bis zu 12 % der Fälle auf. In einigen Fällen wurden als zusätzliche Reaktionen Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Lungenödem und akute reversible Thrombozytopenie berichtet. Verschlimmerung vorbestehender Herzerkrankungen wie Angina pectoris oder kongestive Herzinsuffizienz oder schwere Herzerkrankungen (Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern), Lungenödem, Multiorganversagen, Tumorlysesyndrom, Zytokinfreisetzungssyndrom, Nierenversagen und Atemwegserkrankungen Versagen wurde mit einer geringeren oder unbekannten Häufigkeit gemeldet. Die Inzidenz infusionsbedingter Symptome nahm bei nachfolgenden intravenösen Infusionen erheblich ab und ist
Beschreibung einer Auswahl von Nebenwirkungen
Infektionen
MabThera induziert bei etwa 70-80% der Patienten eine B-Zell-Depletion, aber dieses Ereignis wurde nur bei einer Minderheit der Patienten mit einer Abnahme des Serum-Immunglobulins in Verbindung gebracht.
Lokalisierte Candida- sowie Herpes-Zoster-Infektionen wurden in randomisierten Studien mit einer „häufigeren Inzidenz im MabThera-Arm gemeldet. Schwere Infektionen wurden bei etwa 4 % der mit MabThera-Monotherapie behandelten Patienten berichtet. Höhere Häufigkeit aller Infektionen. Infektionen, einschließlich Grad 3 oder 4 Infektionen wurden während der Erhaltungstherapie mit MabThera bis zu 2 Jahre lang im Vergleich zur Beobachtung beobachtet. Es gab keine kumulative Toxizität in Bezug auf gemeldete Infektionen über den 2-jährigen Behandlungszeitraum. Darüber hinaus wurde während der Behandlung mit MabThera über andere schwere Virusinfektionen, sowohl neu als auch reaktiviert oder verschlimmert, berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Die meisten Patienten erhielten MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie oder als Teil einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Beispiele für diese schweren Virusinfektionen sind Infektionen, die durch Herpesvirus (Cytomegalovirus, Varicella-Zoster-Virus und Herpes Simplex), JC-Virus (PML) und Hepatitis C-Virus verursacht werden Krankheitsprogression und Wiederbehandlung Es wurden Fälle von Reaktivierung von Hepatitis B berichtet, die meisten davon bei Patienten, die MabThera in Kombination mit einer zytotoxischen Chemotherapie erhielten. Es wurde eine Progression des Kaposi-Sarkoms beobachtet bei MabThera-exponierten Patienten mit vorbestehendem Kaposi-Sarkom Diese Fälle traten bei nicht zugelassenen Indikationen auf und die Mehrheit der Patienten war HIV-positiv.
Hämatologische Nebenwirkungen
In klinischen Studien, in denen MabThera als Monotherapie über 4 Wochen verabreicht wurde, traten bei einer Minderheit der Patienten hämatologische Anomalien auf, die im Allgemeinen leicht und reversibel waren. Schwere Neutropenie (Grad 3/4) wurde bei 4,2 % der Patienten, Anämie bei 1,1 % und Thrombozytopenie bei 1,7 % der Patienten berichtet. Während der Erhaltungstherapie mit MabThera über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren wurden Leukopenie (5 % vs. 2 %, Grad 3/4) und Neutropenie (10 % vs. 4 %, Grad 3/4) mit einer „höheren Inzidenz als bei der Beobachtung“ berichtet. Die Inzidenz von Thrombozytopenie war gering (
Kardiovaskuläre Nebenwirkungen
In klinischen Studien mit MabThera allein wurden bei 18,8 % der Patienten mit Hypotonie und Hypertonie kardiovaskuläre Reaktionen als die am häufigsten berichteten Ereignisse berichtet. Während der Infusion wurde über Fälle von Arrhythmien Grad 3 oder 4 (einschließlich ventrikulärer und supraventrikulärer Tachykardie) und Angina pectoris berichtet. Während der Erhaltungstherapie war die Inzidenz von Herzerkrankungen des Grades 3/4 bei den behandelten Patienten vergleichbar mit MabThera und Beobachtung wurden bei 3 % der mit MabThera behandelten Patienten als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (einschließlich Vorhofflimmern, Myokardinfarkt, linksventrikuläres Versagen und Myokardischämie) berichtet, verglichen mit Herzrhythmusstörungen der Grade 3 und 4, insbesondere supraventrikulärer Herzrhythmusstörungen wie Tachykardie und Vorhofflattern/-flimmern in der R-CHOP-Gruppe (14 Patienten, 6,9 %) höher als in der CHOP-Gruppe (3 Patienten, 1,5 %) im Zusammenhang mit der MabThera-Infusion aufgetreten oder mit prädisponierenden Erkrankungen wie Fieber, Infektionen, akutem Myokard Infarkt oder prärespiratorische und kardiovaskuläre Erkrankung bestehende. Es wurde kein Unterschied zwischen den R-CHOP- und CHOP-Gruppen in Bezug auf die Inzidenz anderer kardialer Ereignisse vom Grad 3 und 4 beobachtet, einschließlich Herzinsuffizienz, Myokarderkrankung und Manifestationen einer koronaren Herzkrankheit.
Atmungssystem
Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen, einige mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet.
Neurologische Störungen
Während des Behandlungszeitraums (Induktionsbehandlungsphase einschließlich R-CHOP für bis zu acht Zyklen) erlitten vier mit R-CHOP behandelte Patienten (2%), alle mit kardiovaskulären Risikofaktoren, während des ersten Behandlungszyklus zerebrovaskuläre thromboembolische Unfälle. Hinsichtlich der Inzidenz anderer thromboembolischer Ereignisse gab es keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen, im Gegensatz dazu traten in der CHOP-Gruppe bei drei Patienten (1,5 %) zerebrovaskuläre Ereignisse auf, die alle während der Nachbeobachtungszeit auftraten.
Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathiesyndrom (PRES)/posteriorem reversiblem Leukoenzephalopathiesyndrom (RPLS) wurden berichtet. Zu den Anzeichen und Symptomen gehörten Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und Veränderungen des mentalen Status mit oder ohne assoziierter Hypertonie. Die Diagnose von PRES / RPLS erfordert eine Bestätigung durch Bildgebung des Gehirns. Die gemeldeten Fälle hatten anerkannte Risikofaktoren für PRES / RPLS, einschließlich des Begleiterkrankungsstatus des Patienten, Bluthochdruck, immunsuppressive Therapie und / oder Chemotherapie.
Gastrointestinale Störungen
Bei Patienten, die MabThera zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms erhielten, wurde in einigen Fällen eine gastrointestinale Perforation beobachtet, die in einigen Fällen führte. In den meisten dieser Fälle wurde MabThera zusammen mit einer Chemotherapie verabreicht.
IgG-Werte
In der klinischen Studie zur Bewertung von MabThera zur Erhaltungstherapie bei rezidiviertem/refraktärem follikulärem Lymphom lagen die medianen IgG-Spiegel unter der unteren Normgrenze (LLN) (
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Fälle von toxischer epidermaler Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, einige mit tödlichem Ausgang, wurden sehr selten berichtet.
Patientensubpopulationen – MabThera-Monotherapie
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre):
Die Inzidenz aller UAW Grad und Grad 3/4 war bei älteren und jüngeren Patienten ähnlich (
Sperrige Krankheit:
Es gab eine „höhere Inzidenz von UAW Grad 3/4 bei Patienten mit Bulbus-Erkrankung als bei Patienten ohne Bulk-Erkrankung (25,6% vs. 15,4%). Die Inzidenz aller UAW-Grade war in diesen beiden Gruppen ähnlich.
Nachbehandlung:
Der Anteil der Patienten, die während der Wiederbehandlung mit weiteren MabThera-Zyklen über UAW berichteten, war ähnlich wie der Anteil der Patienten, die UAWs während der anfänglichen Exposition berichteten (alle UAW Grad und 3/4).
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels aufgetreten sind, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden. "Adresse http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Überdosierung
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien am Menschen mit Dosen von MabThera intravenöser Darreichungsform vor, die höher als die zugelassene Dosis sind. Die höchste bisher beim Menschen getestete intravenöse Dosis von MabThera beträgt 5000 mg (2250 mg / m2), getestet in einer Studie mit inkrementeller Dosis bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie. Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitssignale identifiziert.
Patienten, bei denen Symptome einer Überdosierung auftreten, sollten die Infusion sofort abbrechen und sorgfältig überwacht werden.
In der klinischen Studie SABRINA (BO22334), die mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera durchgeführt wurde, wurde drei Patienten versehentlich die subkutane Darreichungsform von Rituximab bis zu einer Höchstdosis von 2780 mg ohne Nebenwirkungen intravenös verabreicht.
Patienten, bei denen Symptome einer Überdosierung auftreten oder die einen Medikationsfehler erleiden, sollten engmaschig überwacht werden.
Nach der Markteinführung wurden fünf Fälle einer Überdosierung von MabThera gemeldet. Drei davon berichteten über keine unerwünschten Ereignisse. Die beiden berichteten unerwünschten Ereignisse waren grippeähnliche Symptome bei einer Dosis von 1,8 g Rituximab und Atemversagen mit tödlichem Ausgang bei einer Dosis von 2 g Rituximab.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01X C02
Die subkutane Formulierung von MabThera enthält rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20), ein Enzym, das verwendet wird, um die Verteilung und Absorption von gleichzeitig subkutan verabreichten Arzneimitteln zu erhöhen.
Rituximab bindet spezifisch an das CD20-Transmembranantigen, ein nicht glykosyliertes Phosphoprotein, das auf Prä-B-Lymphozyten und reifen B-Lymphozyten vorkommt Das Antigen wird auf > 95 % aller B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome exprimiert.
CD20 wird in normalen und neoplastischen B-Zellen gefunden, jedoch nicht in hämatopoetischen Stammzellen, Pro-B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderen normalen Geweben. Das Antigen wird bei der Bindung an den Antikörper nicht internalisiert und nicht von der Zelloberfläche freigesetzt. CD20 zirkuliert nicht als freies Antigen im Blut und konkurriert daher nicht mit der Antikörperbindung.
Die Fab-Domäne von Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten und die Fc-Domäne kann die Effektorfunktionen des Immunsystems aktivieren, um eine B-Zell-Lyse zu verursachen ) durch Bindung an C1q und antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) vermittelt durch einen oder mehrere Fcg-Rezeptoren auf der Oberfläche von Granulozyten, Makrophagen und NK-Zellen. Es wurde auch gezeigt, dass die Bindung von Rituximab an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten den Zelltod durch Apoptose induziert.
Die Zahl der peripheren B-Zellen fiel nach der Verabreichung der ersten Dosis von MabThera unter den Normalwert. Bei Patienten, die wegen hämatologischer Krebserkrankungen behandelt wurden, begann die Erholung der B-Zellen innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung und kehrte im Allgemeinen innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der Therapie auf normale Werte zurück, obwohl die Erholung bei einigen Patienten länger dauern kann (mit einer medianen Erholung von bis zu 23 Monaten .). nach Induktionstherapie). Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde nach zwei Infusionen von jeweils 1000 mg MabThera im Abstand von 14 Tagen eine sofortige Depletion der peripheren Blut-B-Zellen beobachtet. Die Zahl der peripheren B-Zellen beginnt ab Woche 24 anzusteigen und bei den meisten Patienten werden bis Woche 40 Anzeichen einer Repopulation beobachtet, sowohl wenn MabThera als Monotherapie als auch in Kombination mit Methotrexat gegeben wird.
Klinische Erfahrungen mit der subkutanen Formulierung von MabThera bei Non-Hodgkin-Lymphom
Die klinische Erfahrung mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera beim Non-Hodgkin-Lymphom basiert auf Daten aus einer Phase-III-Studie (SABRINA BO22334) bei Patienten mit follikulärem Lymphom und einer Phase-Ib-Dosisbestimmungs-/Bestätigungsstudie (SparkThera BP22333) bei Patienten mit follikulärem Lymphom .Die Ergebnisse der Studie BP22333 sind in Abschnitt 5.2 dargestellt.
Studie BO22334 (SABRINA)
Eine zweistufige, offene, kontrollierte, randomisierte, multizentrische und internationale klinische Phase-III-Studie wurde bei Patienten mit zuvor unbehandeltem follikulärem Lymphom durchgeführt, um die Nichtunterlegenheit des pharmakokinetischen Profils sowie die Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera . zu untersuchen subkutane Darreichungsform in Kombination mit CHOP- oder CVP-Behandlung im Vergleich zur intravenösen Darreichungsform von MabThera in Kombination mit CHOP- oder CVP-Behandlung.
Das Ziel der ersten Stufe bestand darin, die Dosis von Rituximab sc zu bestimmen, die bei Verabreichung als Teil einer Induktionsbehandlung alle 3 Wochen zu Serum-Ctrog-Spiegeln der subkutanen Darreichungsform von MabThera vergleichbar mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera führte (siehe Abschnitt 5.2). mit CD20-positivem follikulärem Lymphom Grad 1, 2 oder 3a wurden eingeschlossen (n = 127).
Das Ziel von Stufe 2 war die Bereitstellung zusätzlicher Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten in Bezug auf die Anwendung von MabThera als subkutane Darreichungsform im Vergleich zu intravenös verabreichtem Rituximab unter Verwendung der in Stufe 1 definierten subkutanen Dosis von 1400 mg. In Stufe 2 wurden Patienten mit follikulärem Lymphom eingeschlossen CD20-positiver Grad 1, 2 oder 3a (n = 283).
Das gesamte Studiendesign war für beide Stadien identisch und die Patienten wurden in die folgenden zwei Behandlungsgruppen randomisiert:
• Subkutane Darreichungsform von MabThera (n = 205): Erster Zyklus der intravenösen Darreichungsform von MabThera plus 7 Zyklen der subkutanen Darreichungsform von MabThera in Kombination mit CHOP- oder CVP-Chemotherapie, bis zu 8 Zyklen, verabreicht alle 3 Wochen.
Die intravenöse Formulierung von MabThera wurde in der Standarddosis von 375 mg / m2 Körperoberfläche verwendet.
Die subkutane Formulierung von MabThera wurde in einer festen Dosis von 1400 mg verabreicht.
Patienten, die mindestens ein partielles Ansprechen (PR) erreichten, wurden in die Erhaltungstherapie mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera aufgenommen, die 24 Monate lang einmal alle 8 Wochen verabreicht wurde.
• MabThera intravenöse Darreichungsform (n = 205): 8 Zyklen MabThera intravenöse Darreichungsform in Kombination mit CHOP- oder CVP-Chemotherapie, bis zu 8 Zyklen, verabreicht alle 3 Wochen.
Die intravenöse Formulierung von MabThera wurde in der Standarddosis von 375 mg / m2 verwendet.
Patienten, die mindestens eine PR erreichten, wurden in die Erhaltungstherapie mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera aufgenommen, die 24 Monate lang einmal alle 8 Wochen verabreicht wurde.
Die geschätzte Gesamtansprechrate in der Gesamtanalyse von 410 Patienten in Stadium 1 und 2 der SABRINA-Studie ist in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2 SABRINA (BO22334) geschätzte Ansprechrate (Intent-to-Treat-Population)
ORR - Gesamtantwortrate
CRR - Vollständige Antwortrate
Die explorative Analyse zeigte, dass sich die Ansprechrate der Subgruppe für BSA, Chemotherapie und Geschlecht nicht signifikant von der der ITT-Population unterschied.
Immunogenität
Daten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm der subkutanen Formulierung von MabThera zeigen, dass die Bildung von Anti-Rituximab-Antikörpern (HACA) nach subkutaner Verabreichung mit der nach intravenöser Verabreichung vergleichbar ist. In der Studie SABRINA (BO22334) war die Inzidenz behandlungsinduzierter/erhöhter Anti-Rituximab-Antikörper in der Behandlungsgruppe mit sc-Formulierung gering und ähnlich der in der iv-Behandlungsgruppe beobachteten (2% bzw. 1) Die Inzidenz von Anti-rHuPH20-Antikörpern betrug 6 % in der Behandlungsgruppe mit der ev-Formulierung verglichen mit 9 % in der Behandlungsgruppe mit der sc-Formulierung und keiner der Patienten, die positiv auf Anti-rHuPH20-Antikörper getestet wurden, wurde positiv auf neutralisierende Antikörper getestet.
Das Vorhandensein von Anti-Rituximab- oder Anti-rHuPH20-Antikörpern hatte offenbar keinen Einfluss auf die Sicherheit oder Wirksamkeit.
Der Gesamtprozentsatz der Patienten, bei denen festgestellt wurde, dass sie anti-rHuPH20-Antikörper aufwiesen, blieb in beiden Kohorten im Allgemeinen über die Nachbeobachtungszeit konstant. Die klinische Relevanz der Entwicklung von HACA- oder Anti-rHuPH20-Antikörpern nach Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera ist nicht bekannt.
Das Vorhandensein von Anti-Rituximab- oder Anti-rHuPH20-Antikörpern hatte offenbar keinen Einfluss auf die Sicherheit oder Wirksamkeit [SABRINE].
Klinische Erfahrungen mit MabThera Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei Non-Hodgkin-Lymphom
Follikuläres Lymphom
Erstbehandlung, in Kombination mit Chemotherapie
In einer offenen, randomisierten klinischen Studie wurden insgesamt 322 zuvor unbehandelte Patienten mit follikulärem Lymphom entweder auf eine CVP-Chemotherapie (Cyclophosphamid 750 mg/m2, Vincristin 1,4 mg/m2 bis maximal 2 mg an Tag 1 und Prednisolon .) randomisiert 40 mg / m2 / Tag an den Tagen 1-5) alle 3 Wochen für 8 Zyklen oder MabThera 375 mg / m2 in Kombination mit CVP (R-CVP). MabThera wurde am ersten Tag jedes Behandlungszyklus verabreicht. Insgesamt 321 Patienten (162 R-CVP, 159 CVP) erhielten eine Therapie und wurden auf Wirksamkeit analysiert. Die mediane Nachbeobachtungszeit der Patienten betrug 53 Monate. R-CVP führte zu einem signifikanten Vorteil gegenüber CVP für den primären Endpunkt, dh Zeit bis zum Therapieversagen (27 Monate versus 6,6 Monate, p
Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich des Gesamtüberlebens zeigte einen signifikanten klinischen Unterschied (p = 0,029, Log-Rank-Test stratifiziert nach Zentrum): Die 53-Monats-Überlebensrate betrug 80,9 % für die Patienten in der R-CVP-Gruppe im Vergleich zu 71,1 % für die Patienten in der CVP-Gruppe.
Ergebnisse aus drei anderen randomisierten Studien mit MabThera in Kombination mit Chemotherapie-Schemata ohne CVP (CHOP, MCP, CHVP / Interferon-α) zeigten ebenfalls signifikante Verbesserungen der Ansprechraten, zeitabhängigen Parameter und des Gesamtüberlebens. Die wichtigsten Ergebnisse aus allen vier Studien sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3 Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse aus den vier randomisierten Phase-III-Studien zur Bewertung des Nutzens von MabThera mit unterschiedlichen Chemotherapieschemata bei follikulärem Lymphom
EFS - Ereignisfreies Überleben.
TTP - Zeit bis zur Progression oder zum Tod. PFS - Progressionsfreies Überleben. TTF - Zeit bis zum Behandlungsversagen. OS-Raten - Überlebensraten zum Zeitpunkt der Analysen.
Erhaltungstherapie
Zuvor unbehandeltes follikuläres Lymphom
In einer prospektiven, offenen, internationalen, multizentrischen Phase-III-Studie erhielten 1193 Patienten mit zuvor unbehandeltem fortgeschrittenem follikulärem Lymphom eine Induktionstherapie mit R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) oder R-FCM ( n = 44), basierend auf der Wahl des Untersuchers. Insgesamt 1078 Patienten sprachen auf die Induktionstherapie an, von denen 1018 randomisiert einer Erhaltungstherapie mit MabThera (n = 505) oder einer Beobachtung (n = 513) zugeteilt wurden Die beiden Behandlungsgruppen waren in Bezug auf die Charakteristika zu Studienbeginn und den Krankheitsstatus gut ausbalanciert Die Behandlung mit MabThera bestand aus einer einzelnen Infusion von MabThera in einer Dosis von 375 mg/m2 Körperoberfläche alle 2 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu 2 Jahre lang.
Nach einer medianen Beobachtungszeit von 25 Monaten ab Randomisierung führte die Erhaltungstherapie mit MabThera zu einer klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserung des vom Prüfarzt bewerteten primären Endpunkts des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zur Beobachtung bei Patienten mit Lymphomen (Tabelle 4).
Ein signifikanter Nutzen der MabThera-Erhaltungsbehandlung wurde auch für sekundäre Endpunkte wie ereignisfreies Überleben (EFS), Zeit bis zur nächsten Anti-Lymphom-Behandlung (TNLT), Zeit bis zur nächsten Chemotherapie (TNCT) und Gesamtansprechrate (ORR) beobachtet (Tabelle .) 4). Die Ergebnisse der Primäranalyse wurden mit einem längeren Follow-up (mediane Beobachtungszeit: 48 Monate) bestätigt und in Tabelle 4 zur Veranschaulichung des Vergleichs der Nachbeobachtungszeiträume von 25 und 48 Monaten ergänzt.
Tabelle 4 Erhaltungsphase: Übersicht über die Wirksamkeitsergebnisse von MabThera im Vergleich zur Beobachtung nach 48 Monaten medianer Beobachtungszeit (im Vergleich zu primären Analyseergebnissen basierend auf einer medianen Beobachtungszeit von 25 Monaten)
* Am Ende der Wartung / Beobachtung; # p-Werte aus Chi-Quadrat-Tests.
Die Werte in Klammern entsprechen der medianen Beobachtungszeit von 25 Monaten (Primäranalyse).Werte außerhalb der Klammern entsprechen der medianen Beobachtungszeit von 48 Monaten (aktualisierte Analyse).
PFS: progressionsfreies Überleben; EFS: ereignisfreies Überleben; OS: Gesamtüberleben; TNLT: Zeit bis zur nächsten Anti-Lymphom-Behandlung; TNCT: Zeit bis zur nächsten Chemotherapie; ORR: Gesamtansprechrate: NR: zum Zeitpunkt des klinischen Cut-offs nicht erreicht OR: Odds Ratio.
Die Erhaltungstherapie mit MabThera erbrachte in allen vordefinierten getesteten Subgruppen einen konsistenten Nutzen: Geschlecht (männlich, weiblich), Alter (= 60 Jahre), FLIPI-Score (= 3), Induktionstherapie (R-CHOP, R-CVP oder R-FCM) und unabhängig von der Qualität des Ansprechens auf die Induktionstherapie (CR, CRu oder PR). Explorative Analysen zum Nutzen der Erhaltungstherapie zeigten bei älteren Patienten (> 70 Jahre) einen weniger ausgeprägten Effekt, allerdings war die Stichprobengröße klein.
Rezidiviertes/refraktäres follikuläres Lymphom
In einer prospektiven, offenen, internationalen, multizentrischen Phase-III-Studie wurden 465 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem follikulärem Lymphom in einer ersten Phase randomisiert einer Induktionstherapie mit CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon; n = 231) zugeteilt o MabThera plus CHOP (R CHOP, n = 234). Die beiden Behandlungsgruppen waren in Bezug auf Krankheitsmerkmale und -status zu Studienbeginn gut ausbalanciert. Insgesamt 334 Patienten, die nach der Induktionstherapie eine vollständige oder teilweise Remission erreichten, wurden randomisiert einer zweiten Phase der MabThera-Erhaltungstherapie (n = 167) oder der Beobachtung (n = 167) zugeteilt. Die Erhaltungsbehandlung mit MabThera bestand aus einer einzelnen Infusion von MabThera mit 375 mg/m2 Körperoberfläche, die alle 3 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu zwei Jahre lang verabreicht wurde.
Die abschließende Wirksamkeitsanalyse umfasste alle Patienten, die in beide Teile der Studie randomisiert wurden Nach einer medianen Beobachtungszeit von 31 Monaten für Patienten, die in die Induktionsphase randomisiert wurden, verbesserte R-CHOP die Prognose von Patienten mit follikulärem Lymphom signifikant. siehe Tabelle 5).
Tabelle 5 Induktionsphase: Übersicht über die Wirksamkeitsergebnisse von CHOP vs. R-CHOP (mediane Beobachtungszeit 31 Monate)
1) Die Schätzungen wurden mit Hazard Ratios berechnet.
2) Letztes Ansprechen des Tumors, wie vom Prüfarzt beurteilt. Der "primäre" statistische Test für "Antwort" war der Trendtest von CR vs. PR vs
Abkürzungen: NA, nicht verfügbar; ORR: Gesamtansprechrate; CR: vollständige Antwort; PR: Teilantwort.
Bei Patienten, die in die Erhaltungsphase der Studie randomisiert wurden, betrug die mediane Beobachtungszeit 28 Monate von der Randomisierung bis zur Erhaltungstherapie. Die Erhaltungstherapie mit MabThera führte zu einer klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserung des primären Endpunkts PFS (Zeit von der Randomisierung über die Erhaltungstherapie bis zum Rezidiv, Krankheitsprogression oder Tod) im Vergleich zur alleinigen Beobachtung (p
Tabelle 6 Erhaltungsphase: Übersicht über die Wirksamkeitsergebnisse von MabThera im Vergleich zur Beobachtung (mediane Beobachtungszeit von 28 Monaten)
NR: nicht erreicht; a: Gilt nur für Patienten, die eine CR erreichen.
Der Nutzen der Erhaltungstherapie mit MabThera wurde in allen analysierten Subgruppen unabhängig vom Induktionsregime (CHOP oder R-CHOP) oder der Qualität des Ansprechens auf die Induktionstherapie (CR oder PR) bestätigt (Tabelle 6). Die Erhaltungstherapie mit MabThera verlängerte das mediane PFS bei beiden Patienten, die auf die Induktionstherapie mit CHOP ansprachen, signifikant (medianes PFS 37,5 Monate vs. 11,6 Monate, p
Diffuses großzelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom
In einer randomisierten, offenen Studie erhielten insgesamt 399 zuvor unbehandelte ältere Patienten (im Alter von 60 bis 80 Jahren) mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom Standardzyklen einer CHOP-Chemotherapie (Cyclophosphamid 750 mg/m2, Doxorubicin 50 mg/m2, Vincristin 1,4 mg / m2 bis maximal 2 mg an Tag 1 und Prednisolon 40 mg / m2 / Tag an den Tagen 1-5) alle 3 Wochen für acht Zyklen oder MabThera 375 mg / Tag m2 in Verbindung mit CHOP ( R-CHOP). MabThera wurde am ersten Tag des Behandlungszyklus verabreicht.
Die abschließende Wirksamkeitsanalyse umfasste alle randomisierten Patienten (197 CHOP, 202 R-CHOP) und hatte eine mediane Nachbeobachtungsdauer von ungefähr 31 Monaten. Die beiden Behandlungsgruppen waren in Bezug auf die Merkmale und den Krankheitsstatus zu Studienbeginn gut ausgewogen Die Analyse bestätigte, dass die Behandlung mit R-CHOP mit einer klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserung der Dauer des ereignisfreien Überlebens (dem primären Wirksamkeitsparameter; wenn Ereignisse Tod, Wiederauftreten oder Fortschreiten des Lymphoms oder Beginn einer neuen Anti-Lymphom-Behandlung) einhergingen ) (p = 0,0001). Kaplan Meiers Schätzung der medianen Dauer des ereignisfreien Überlebens betrug 35 Monate im R-CHOP-Arm gegenüber 13 Monaten im CHOP-Arm, was einer Risikoreduktion von 41 % entspricht. Nach 24 Monaten betrug die Schätzung des Gesamtüberlebens 68,2 % im R-CHOP-Arm gegenüber 57,4 % im CHOP-Arm. Eine anschließende Analyse der Gesamtüberlebensdauer, die bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 60 Monaten durchgeführt wurde, bestätigte den Vorteil der R-CHOP-Behandlung gegenüber der CHOP-Behandlung (p = 0,0071), was einer Risikoreduktion von 32 % entspricht.
Die Analyse aller sekundären Parameter (Ansprechraten, progressionsfreies Überleben, krankheitsfreies Überleben, Dauer des Ansprechens) bestätigte die Wirksamkeit der Behandlung mit R-CHOP im Vergleich zu CHOP. Die komplette Ansprechrate nach 8 Zyklen betrug 76,2 % in der R-CHOP-Gruppe und 62,4 % in der CHOP-Gruppe (p = 0,0028). Das Risiko einer Krankheitsprogression wurde um 46 % und das Rezidivrisiko um 51 % reduziert.
In allen Patientenuntergruppen (Geschlecht, Alter, altersadjustierter IPI, Ann-Arbor-Stadium, ECOG, β2-Mikroglobulin, LDH, Albumin, B-Symptome, Bulk-Krankheit, extranodale Lokalisation, Knochenmarkbeteiligung) wurden die Hazard Ratios ereignisfreies Überleben und das Gesamtüberleben (R-CHOP vs. CHOP) betrug weniger als 0,83 bzw. 0,95. R-CHOP war gemäß altersangepasster IPI sowohl bei Hoch- als auch bei Niedrigrisikopatienten mit einem verbesserten Outcome verbunden.
Klinische Labordaten
Bei 67 Patienten, die sich dem Maus-Anti-Protein-Antikörper-Test (HAMA) unterzogen, wurden keine Reaktionen beobachtet.Von den 356 Patienten, die sich dem HACA-Test unterzogen, wurden 1,1 % (4 Patienten) positiv getestet.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen mit MabThera in allen Untergruppen der pädiatrischen Population bei follikulärem Lymphom verzichtet (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern).
05.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption
Bei Patienten mit follikulärem Lymphom die Pharmakokinetik von Rituximab nach Verabreichung einer Einzeldosis von MabThera subkutan. 375 mg/m2, 625 mg/m2 und 800 mg/m2 wurden mit intravenösem MabThera verglichen. 375 mg / m2. Nach subkutaner Verabreichung wird Rituximab langsam resorbiert und erreicht maximale Konzentrationen etwa 3 Tage nach der Verabreichung. Aus der populationspharmakokinetischen Analyse wurde eine absolute Bioverfügbarkeit von 71 % geschätzt.Die Rituximab-Exposition erhöhte sich dosisproportional über den Dosisbereich von 375 mg/m2 bis 800 mg/m2 subkutan.Pharmakokinetische Parameter wie Clearance, Verteilungsvolumen und Eliminationshalbwertszeit, waren für beide Formulierungen vergleichbar.
Studio BP22333 (SparkThera)
Eine zweistufige klinische Phase-Ib-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit der subkutanen Darreichungsform von MabThera bei Patienten mit follikulärem Lymphom als Teil einer Erhaltungstherapie.
Im Stadium 2 erhielten Patienten mit follikulärem Lymphom, die zuvor in der Induktionsphase auf die intravenöse Darreichungsform von MabThera ansprachen, die subkutane Darreichungsform von MabThera in einer festen Dosis von 1400 mg durch subkutane Injektion während der Erhaltungsbehandlung nach mindestens einer Behandlung mit MabThera intravenöser Darreichungsform.
Tabelle 7 fasst den Vergleich der Daten für die mediane Cmax zusammen, die für die subkutane Darreichungsform von MabThera und die intravenöse Darreichungsform von MabThera vorhergesagt wurden.
Tabelle 7: Studie BP22333 (SparkThera): Absorption – Pharmakokinetische Parameter von MabThera s.c. gegen MabThera e.v.
Die mediane Tmax für die subkutane Darreichungsform von MabThera betrug ungefähr 3 Tage im Vergleich zur Tmax am Ende oder gegen Ende der Infusion für die intravenöse Darreichungsform.
Studie BO22334 (SABRINA)
Zuvor unbehandelte Patienten mit follikulärem Lymphom erhielten während der Induktionsphase in 3-wöchigen Abständen nach dem ersten Behandlungszyklus der intravenösen MabThera-Formulierung in Kombination mit einer Chemotherapie MabThera subkutan in einer festen Dosis von 1400 mg für 6 Zyklen subkutan. In Zyklus 7 war die Cmax im Serum von Rituximab zwischen den beiden Behandlungsarmen ähnlich, mit geometrischen Mittelwerten (CV%) von 250,63 µg/ml bzw. 236,82 µg/ml für die intravenöse (iv) Formulierung und die subkutane Formulierung ( sc), was zu einem geometrischen Mittelwertverhältnis (Cmax, sc / Cmax, iv) von 0,941 (90%-KI: 0,872, 1,015) führt.
Verteilung / Eliminierung
Das geometrische Mittel von Ctrough und das geometrische Mittel der AUC aus den klinischen Studien BP22333 und BO22334 sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
Tabelle 8: Verteilung/Elimination – Pharmakokinetische Parameter von subkutanem MabThera vs. intravenösem MabThera
In einer „Populations-Pharmakokinetik-Analyse von 403 Patienten mit follikulärem Lymphom, die mit MabThera sc und/oder IV, mit einer einzelnen oder mehreren Infusionen von MabThera allein oder in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, sind die Populationsschätzungen für die Clearance nicht spezifisch (CL1), anfängliche spezifische Clearance (CL2) mit wahrscheinlichem Beitrag von B-Zellen oder Tumormasse, und das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (V1) betrugen 0,194 l / Tag, 0,535 l / Tag und 4 bzw. 37 l / Tag. Die mediane geschätzte terminale Eliminationshalbwertszeit der subkutanen Darreichungsform von MabThera betrug 29,7 Tage (Bereich: 9,9 - 91,2 Tage).Der Assay-Datensatz umfasste 6003 quantifizierbare Proben von 403 Patienten, die in klinischen Studien sc und/oder iv Rituximab erhielten BP22333 (3736 Proben aus 277 Patienten) und BO22334 (2267 Proben von 126 Patienten) Neunundzwanzig (0,48 %) Beobachtungen nach der Verabreichung (alle studienbezogenen BP22333) lagen unter der Quantifizierungsgrenze und es gab keine fehlenden Kovariatenwerte mit Ausnahme der B-Zell-Ausgangslinie Die Tumormasse zu Studienbeginn war nur in der Studie BO22334 verfügbar.
Besondere Bevölkerungsgruppen
In der klinischen Studie BO22334 wurde eine Wirkung zwischen der Körperoberfläche und dem Verhältnis der in Zyklus 7 berichteten Konzentrationen zwischen der subkutanen Darreichungsform von Rituximab 1400 mg alle 3 Wochen und der intravenösen Darreichungsform von Rituximab 375 mg/m2 alle 3 Wochen beobachtet, mit einem Verhältnis zwischen Werte von 2,29, 1,31 und 1,41 bei Patienten mit niedriger, mittlerer bzw. hoher Körperoberfläche (niedriger BSA ≤ 1,70 m2; 1,70 m2 2; hoher BSA ≥ 1,90 m2).
Die entsprechenden AUC-Berichte? waren gleich 1,66, 1,17 und 1,32 ..
Es gab keine Hinweise darauf, dass die Pharmakokinetik von Rituximab in Bezug auf Alter und Geschlecht klinisch relevant ist.
Antikörper gegen Rituximab wurden nur bei 13 Patienten nachgewiesen und führten zu keiner klinisch relevanten Erhöhung der Steady-State-Clearance.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Rituximab erwies sich als hochspezifisch für das CD20-B-Zell-Antigen.Toxizitätsstudien am Cynomolgus-Affen zeigten keine anderen Wirkungen als die erwartete Arzneimitteldepletion von B-Zellen im peripheren Blut und Lymphknotengewebe.
Evolutionäre Toxizitätsstudien wurden am Cynomolgus-Affen in Dosen bis zu 100 mg / kg (Behandlung in den Trächtigkeitstagen 20-50) durchgeführt und haben gezeigt, dass es keine Hinweise auf eine fetale Toxizität aufgrund von Rituximab gibt. Beim Fötus wurde eine dosisabhängige Arzneistoff-Depletion von B-Zellen beobachtet, die bis nach der Geburt aufrechterhalten wurde und bei betroffenen neugeborenen Tieren mit verringerten IgG-Spiegeln verbunden war. Bei diesen Tieren kehrten die B-Zellzahlen auf normale Werte zurück Normalwerte innerhalb von 6 Geburtsmonate und beeinträchtigten die Immunisierungsreaktionen nicht.
Die Standardtests zur Untersuchung der Mutagenität wurden nicht durchgeführt, da diese Untersuchungen für dieses Molekül nicht relevant sind. Langzeit-Tierstudien zur Bewertung des kanzerogenen Potenzials von Rituximab wurden nicht durchgeführt.
Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Rituximab oder rHuPH20 auf die Fertilität zu bestimmen.In allgemeinen Toxizitätsstudien an Cynomolgus-Affen wurden bei Männchen und Weibchen keine schädlichen Wirkungen auf die Fortpflanzungsorgane beobachtet. Darüber hinaus wurden für rHuPH20 keine Auswirkungen auf die Spermienqualität gefunden.
In Studien zur embryofetalen Entwicklung an Mäusen führte rHuPH20 bei systemischen Expositionen, die ausreichend über der humantherapeutischen Exposition lagen, zu einem verringerten fetalen Gewicht und einem Verlust von Implantaten.
Es gibt keine Hinweise auf eine Dysmorphogenese (dh Teratogenität), die aus einer systemischen Exposition gegenüber rHuPH20 resultiert.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Humane rekombinante Hyaluronidase (rHuPH20)
L-Histidin
L-Histidin-Hydrochlorid-Monohydrat
a, a-Trehalose-Dihydrat
L-Methionin
Polysorbat 80
Wasser für Injektionen.
06.2 Inkompatibilität
Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen der subkutanen Formulierung von MabThera und Propylen- oder Polycarbonatspritzen, Injektions- und Transfernadeln aus Edelstahl oder Polyethylen-Luer-Konus-Aufsätzen beobachtet.
06.3 Gültigkeitsdauer
30 Monate
Nach dem Überführen aus der Durchstechflasche in die Spritze ist die subkutane Formulierungslösung von MabThera 48 Stunden lang bei 2 °C - 8 °C und danach 8 Stunden lang bei 30 °C in diffusem Tageslicht physikalisch und chemisch stabil.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn das Arzneimittel nicht sofort angewendet wird, muss die Zubereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgen. Bei der Verwendung liegen die Lagerzeiten und -bedingungen vor der Verabreichung in der Verantwortung des Benutzers.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 ° C - 8 ° C). Bewahren Sie den Behälter im Umkarton auf, um ihn vor Licht zu schützen.
Lagerbedingungen nach dem Öffnen siehe Abschnitt 6.3.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Durchstechflasche aus Klarglas Typ I mit Butylgummistopfen, Aluminiumdichtung und rosafarbener Kunststoffscheibe Flip-off, enthaltend 1400 mg / 11,7 ml mg Rituximab.
Jede Packung enthält eine Durchstechflasche.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
MabThera wird in sterilen, konservierungsmittelfreien, pyrogenfreien Einweg-Durchstechflaschen geliefert. Bei der Verwendung und Entsorgung von Spritzen und anderen scharfen Gegenständen sind folgende Punkte unbedingt zu beachten:
• Nadeln und Spritzen dürfen niemals wiederverwendet werden.
• Legen Sie alle Nadeln und Spritzen in einen durchstichsicheren Behälter (durchstichsicherer Entsorgungsbehälter).
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Roche Registration Limited
6 Falkenweg
Shire-Park
Welwyn Gartenstadt
AL7 1TW
Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/98/067/003
033315033
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 2. Juni 1998
Datum der letzten Verlängerung: 2. Juni 2008
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Januar 2015
11.0 BEI FUNKDRUCK VOLLSTÄNDIGE DATEN ZUR INTERNEN STRAHLENDOSIMETRIE
12.0 FÜR FUNKDROGEN, ZUSÄTZLICHE DETAILLIERTE ANWEISUNGEN ZUR BEISPIELHAFTEN ZUBEREITUNG UND QUALITÄTSKONTROLLE