Wirkstoffe: Everolimus
Afinitor 2,5 mg Tabletten
Afinitor 5 mg Tabletten
Afinitor 10 mg Tabletten
Indikationen Warum wird Afinitor verwendet? Wofür ist das?
Afinitor ist ein Arzneimittel gegen Krebs, das einen Wirkstoff namens Everolimus enthält. Everolimus reduziert die Blutversorgung des Tumors und verlangsamt das Wachstum und die Ausbreitung von Krebszellen.
Afinitor wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit:
- Hormonrezeptor-positiver fortgeschrittener Brustkrebs im fortgeschrittenen Stadium bei postmenopausalen Frauen, bei denen andere Behandlungen (sogenannte „nichtsteroidale Aromatasehemmer") die Krankheit nicht mehr kontrollieren können. Es wird zusammen mit einer Art von Arzneimittel verabreicht. Ein Arzneimittel namens Exemestan, a Steroid-Aromatase-Hemmer, der zur Hormontherapie gegen Krebs eingesetzt wird.
- fortgeschrittene Krebserkrankungen, die als neuroendokrine Tumore bezeichnet werden und ihren Ursprung im Magen, Darm, der Lunge oder der Bauchspeicheldrüse haben. Es wird verwendet, wenn die Tumoren inoperabel sind und keine Überproduktion bestimmter Hormone oder anderer verwandter Naturstoffe erfolgen.
- fortgeschrittenem Nierenkrebs (fortgeschrittener Nierenkrebs), bei dem andere Behandlungen (sogenannte "gezielte Anti-VEGF-Therapien") nicht geholfen haben, ihn zu stoppen.
Kontraindikationen Wenn Afinitor nicht verwendet werden sollte
Afinitor wird Ihnen nur von einem Arzt verschrieben, der Erfahrung in der Behandlung von Krebs hat. Befolgen Sie alle Anweisungen des Arztes sorgfältig. Diese Anweisungen können von den allgemeinen Informationen in dieser Packungsbeilage abweichen. Wenn Sie Fragen zu Afinitor haben oder warum es Ihnen verschrieben wurde, wenden Sie sich an Ihren Arzt.
Nehmen Sie Afinitor nicht ein
- wenn Sie allergisch gegen Everolimus, ähnliche Substanzen wie Sirolimus oder Temsirolimus oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind (aufgeführt in Abschnitt 6).
Wenn Sie glauben, allergisch zu sein, fragen Sie Ihren Arzt um Rat
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Afinitor beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Afinitor einnehmen:
- wenn Sie Leberprobleme haben oder jemals eine Erkrankung hatten, die Ihre Leber beeinträchtigt haben könnte. In diesem Fall muss Ihr Arzt möglicherweise eine andere Dosis von Afinitor verschreiben.
- wenn Sie Diabetes (hoher Blutzuckerspiegel) haben. Afinitor kann den Blutzuckerspiegel erhöhen und Diabetes mellitus verschlimmern. Dies kann die Anwendung von Insulin und/oder eine Therapie mit oralen Antidiabetika erforderlich machen Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie übermäßigen Durst haben oder häufiger Wasserlassen haben.
- wenn Sie während der Einnahme von Afinitor einen Impfstoff benötigen.
- wenn Sie hohe Cholesterinwerte haben. Afinitor kann den Cholesterinspiegel und/oder andere Fette im Blut erhöhen.
- wenn Sie vor kurzem operiert wurden oder wenn Sie eine Wunde haben, die nach der Operation noch nicht verheilt ist. Afinitor kann das Risiko von Wundheilungsproblemen erhöhen.
- wenn Sie eine Infektion haben. Die Infektion muss möglicherweise vor Beginn der Behandlung mit Afinitor behandelt werden.
- wenn Sie bereits eine Hepatitis B hatten, da diese während der Behandlung mit Afinitor reaktiviert werden kann (siehe Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“).
Afinitor kann auch:
- das Immunsystem schwächen. Daher können Sie während der Behandlung mit Afinitor dem Risiko einer Infektion ausgesetzt sein.
- die Nierenfunktion beeinträchtigen. Daher wird Ihr Arzt während der Behandlung mit Afinitor Ihre Nierenfunktion überwachen.
- Atemnot, Husten und Fieber verursachen.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie diese Symptome bemerken.
Während Ihrer Behandlung werden regelmäßig Blutuntersuchungen durchgeführt. Bei diesen Tests wird die Menge der Blutkörperchen in Ihrem Körper (weiße Blutkörperchen, rote Blutkörperchen und Blutplättchen) überprüft, um festzustellen, ob Afinitor eine unerwünschte Wirkung auf diese Zellen hat. Außerdem werden Blutuntersuchungen durchgeführt, um Ihre Nierenfunktion (Kreatininspiegel) und Leberfunktion (Transaminasespiegel) sowie Ihren Blutzucker- und Cholesterinspiegel zu überprüfen. Diese Werte können auch von Afinitor beeinflusst werden.
Kinder und Jugendliche
Afinitor darf nicht bei Kindern oder Jugendlichen (unter 18 Jahren) angewendet werden.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Afinitor® verändern?
Afinitor kann die Wirkung einiger Arzneimittel beeinflussen.Wenn Sie gleichzeitig mit Afinitor andere Arzneimittel einnehmen, muss Ihr Arzt möglicherweise die Dosis von Afinitor oder der anderen Arzneimittel ändern.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.
Die folgenden Substanzen können das Risiko von Nebenwirkungen von Afinitor erhöhen:
- Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol oder Fluconazol und andere Antimykotika zur Behandlung von Pilzinfektionen.
- Clarithromycin, Telithromycin oder Erythromycin, Antibiotika zur Behandlung bakterieller Infektionen.
- Ritonavir und andere Arzneimittel zur Behandlung einer HIV/AIDS-Infektion.
- Verapamil oder Diltiazem zur Behandlung von Herzerkrankungen oder Bluthochdruck.
- Dronedaron, das verwendet wird, um den Herzschlag zu regulieren.
- Ciclosporin, ein Arzneimittel, das den Körper daran hindert, transplantierte Organe abzustoßen.
- Imatinib, das verwendet wird, um das Wachstum abnormaler Zellen zu stoppen.
- Angiotensin-Converting-Enzym-(ACE)-Hemmer (wie Ramipril) zur Behandlung von Bluthochdruck oder anderen Herz-Kreislauf-Problemen.
Die folgenden Substanzen können die Wirksamkeit von Afinitor verringern:
- Rifampicin zur Behandlung von Tuberkulose (TB).
- Efavirenz oder Nevirapin zur Behandlung einer HIV/AIDS-Infektion.
- Johanniskraut (Hypericum perforatum), ein pflanzliches Produkt zur Behandlung von Depressionen und anderen Erkrankungen.
- Dexamethason, ein Kortikosteroid zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen, einschließlich Entzündungs- oder Immunproblemen.
- Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital und andere Antiepileptika zur Blockierung von Anfällen.
Diese Arzneimittel sollten während der Behandlung mit Afinitor vermieden werden. Wenn Sie eines dieser Arzneimittel einnehmen, kann Ihr Arzt Ihnen andere Arzneimittel verschreiben oder die Dosis von Afinitor ändern.
Einnahme von Afinitor zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
Sie müssen Afinitor jeden Tag zur gleichen Zeit einnehmen, regelmäßig mit oder ohne Nahrung. Vermeiden Sie Grapefruit und Grapefruitsaft während der Behandlung mit Afinitor.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft, Stillzeit und Fruchtbarkeit
Schwangerschaft
Afinitor kann einem ungeborenen Kind schaden und wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft vermuten. Ihr Arzt wird mit Ihnen besprechen, ob Sie dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft einnehmen sollen.
Frauen, die schwanger werden könnten, sollten während der Behandlung hochwirksame Verhütungsmittel anwenden. Wenn Sie trotz dieser Maßnahmen den Verdacht haben, schwanger zu sein, fragen Sie Ihren Arzt um Rat, bevor Sie Afinitor erneut einnehmen.
Fütterungszeit
Afinitor kann dem Säugling schaden. Sie dürfen während der Behandlung nicht stillen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie stillen.
Weibliche Fruchtbarkeit
Bei einigen Patienten, die Afinitor einnahmen, wurden Unterbrechungen des Menstruationszyklus (Amenorrhoe) beobachtet.
Afinitor kann die weibliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Kinder haben möchten.
Männliche Fruchtbarkeit
Afinitor kann die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie Vater werden möchten.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Wenn Sie sich ungewöhnlich müde fühlen (Müdigkeit ist eine sehr häufige Nebenwirkung), seien Sie beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen besonders vorsichtig.
Afinitor enthält Lactose
Afinitor enthält Lactose (Milchzucker). Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Verabreichung Wie ist Afinitor anzuwenden: Dosierung
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.
Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg einmal täglich. Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wie viele Afinitor-Tabletten Sie einnehmen sollen.
Wenn Sie Leberprobleme haben, kann Ihr Arzt eine niedrigere Dosis von Afinitor verschreiben (2,5, 5 oder 7,5 mg / Tag).
Wenn während der Einnahme von Afinitor bestimmte Nebenwirkungen auftreten (siehe Abschnitt 4), wird Ihr Arzt möglicherweise Ihre Dosis reduzieren oder die Behandlung für kurze Zeit oder dauerhaft abbrechen.
Nehmen Sie Afinitor einmal täglich etwa zur gleichen Tageszeit regelmäßig mit oder ohne Nahrung ein.
Schlucken Sie die Tablette(n) im Ganzen mit einem Glas Wasser, kauen oder zerdrücken Sie die Tabletten nicht.
Wenn Sie die Einnahme von Afinitor vergessen haben
Wenn Sie die Einnahme einer Dosis vergessen haben, nehmen Sie einfach Ihre nächste Dosis wie geplant ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vergessene Tablette vergessen haben.
Wenn Sie die Einnahme von Afinitor abbrechen
Brechen Sie die Einnahme von Afinitor nicht ab, es sei denn, Ihr Arzt hat es Ihnen gesagt. Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Afinitor eingenommen haben?
Wenn Sie eine größere Menge von Afinitor eingenommen haben, als Sie sollten, oder wenn eine andere Person versehentlich Ihre Tabletten eingenommen hat, wenden Sie sich sofort an einen Arzt oder gehen Sie in ein Krankenhaus. Eine Notfallbehandlung kann erforderlich sein.
Bewahren Sie die Packung und diese Packungsbeilage auf, damit Ihr Arzt weiß, was eingenommen wurde.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Afinitor
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
BEENDEN Sie die Behandlung mit Afinitor und suchen Sie sofort Ihren Arzt auf, wenn Sie eines der folgenden Anzeichen einer allergischen Reaktion bemerken:
- Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken
- Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge oder Rachen
- starker Juckreiz der Haut mit rotem Ausschlag oder Schwellung der Haut
Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen von Afinitor gehören:
Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)
- Erhöhte Temperatur, Schüttelfrost (Anzeichen einer Infektion)
- Fieber, Husten, Atembeschwerden, Keuchen (Anzeichen einer Lungenentzündung, auch bekannt als Lungenentzündung)
Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
- Übermäßiger Durst, hohe Urinausscheidung, gesteigerter Appetit mit Gewichtsverlust, Müdigkeit (Anzeichen von Diabetes)
- Blutungen (Blutungen), zum Beispiel in der Darmwand
- Schwere Abnahme der Urinproduktion (Anzeichen von Nierenversagen)
Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
- Fieber, Hautausschlag, Gelenkschmerzen und -entzündungen sowie Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht (Gelbfärbung der Haut), Schmerzen im rechten Oberbauch, heller Stuhl, dunkler Urin (kann Anzeichen einer Hepatitis-B-Reaktivierung sein) )
- Keuchen, Atembeschwerden im Liegen, Schwellung der Füße und Beine (Anzeichen einer Herzinsuffizienz)
- Schwellung und/oder Schmerzen in einem der Beine, meist in der Wade, Rötung oder Wärme der Haut im betroffenen Bereich (Anzeichen einer Verstopfung eines Blutgefäßes (Vene) in den Beinen durch Blutgerinnsel)
- Plötzliches Auftreten von Kurzatmigkeit, Brustschmerzen oder Bluthusten (mögliche Anzeichen einer Lungenembolie, eine Erkrankung, die auftritt, wenn eine oder mehrere Arterien in der Lunge verstopft sind)
- Schwere Abnahme der Urinproduktion, Anschwellen der Beine, Verwirrtheitsgefühl, Rückenschmerzen (Anzeichen eines plötzlichen Nierenversagens)
- Hautausschlag, Juckreiz, Nesselsucht, Atem- oder Schluckbeschwerden, Schwindel (Anzeichen einer schweren allergischen Reaktion, auch Überempfindlichkeit genannt)
Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)
- Kurzatmigkeit oder schnelle Atmung (Anzeichen eines akuten Atemnotsyndroms)
Wenn eine dieser Nebenwirkungen bei Ihnen auftritt, informieren Sie sofort Ihren Arzt, da dies lebensbedrohlich sein kann.
Andere mögliche Nebenwirkungen von Afinitor sind:
Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)
- Hoher Blutzuckerspiegel (Hyperglykämie)
- Appetitverlust
- Veränderter Geschmackssinn (Dysgeusie)
- Kopfschmerzen
- Nasenbluten (Epistaxis)
- Husten
- Geschwüre im Mund
- Magenverstimmung einschließlich Übelkeit (Übelkeit) oder Durchfall
- Ausschlag
- Juckreiz
- Müdigkeit oder Schwäche
- Müdigkeit, Kurzatmigkeit, Schwindel, blasse Haut, Anzeichen einer niedrigen Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie)
- Anschwellen der Arme, Hände, Füße, Knöchel oder anderer Körperteile (Anzeichen eines Ödems)
- Gewichtsverlust
- Hohe Lipidwerte (Fette) im Blut (Hypercholesterinämie)
Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
- Spontane Blutungen oder Blutergüsse (Anzeichen eines niedrigen Blutplättchenspiegels, auch bekannt als Thrombozytopenie)
- Atemnot (Dyspnoe)
- Durst, geringe Urinausscheidung, dunkler Urin, trockene und rote Haut, Reizbarkeit (Anzeichen von Dehydration)
- Schlafstörungen (Schlaflosigkeit)
- Kopfschmerzen, Schwindel (Anzeichen von hohem Blutverlust, auch bekannt als Hypertonie)
- Fieber, Halsschmerzen, Geschwüre im Mund durch Infektionen (Anzeichen einer niedrigen Anzahl weißer Blutkörperchen, Leukopenie, Lymphopenie und/oder Neutropenie)
- Fieber
- Entzündung der inneren Auskleidung von Mund, Magen und Darm
- Trockener Mund
- Sodbrennen (Dyspepsie)
- Übelkeit (Erbrechen)
- Schluckbeschwerden (Dysphagie)
- Bauchschmerzen
- Akne
- Hautausschlag und Schmerzen an den Handflächen oder Fußsohlen (Hand-Fuß-Syndrom)
- Rötung der Haut (Erythem)
- Schmerzen in den Gelenken
- Schmerzen im Mund
- Menstruationsstörungen wie unregelmäßige Zyklen
- Hohe Lipidwerte (Fette) im Blut (Hyperlipidämie, erhöhte Triglyceride)
- Niedriger Kaliumspiegel im Blut (Hypokaliämie)
- Niedriger Phosphatspiegel im Blut (Hypophosphatämie)
- Niedriger Kalziumspiegel im Blut (Hypokalzämie)
- Trockenheit, Peeling und Hautläsionen
- Nagelprobleme, Nagelbrüche
- Leichter Haarausfall
- Veränderte Ergebnisse bei Bluttests zur Leberfunktion (erhöhte Alanin- und Aspartat-Aminotransferase)
- Veränderte Ergebnisse bei Bluttests für die Nierenfunktion (erhöhtes Kreatinin)
- Ausfluss aus den Augen mit Juckreiz, Rötung und Schwellung
- Eiweiß im Urin
Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
- Schwäche, spontane Blutungen oder Blutergüsse und häufige Infektionen mit Anzeichen wie Fieber, Schüttelfrost, Halsschmerzen oder Geschwüren im Mund (Anzeichen eines niedrigen Blutspiegels, auch bekannt als Panzytopenie)
- Verlust des Geschmackssinns (Ageusie)
- Bluthusten (Hämoptyse)
- Menstruationsstörungen wie Ausbleiben der Periode (Amenorrhoe)
- Muss tagsüber öfter urinieren
- Brustschmerzen
- Probleme bei der Wundheilung
- Spülungen
- Rote Augen (Konjunktivitis)
Selten (kann bis zu 1 von 1000 Behandelten betreffen)
- Müdigkeit, Kurzatmigkeit, Schwindel, Blässe (Anzeichen einer niedrigen Anzahl roter Blutkörperchen, möglicherweise aufgrund einer Art von Anämie, die als reine Erythrozyten-Aplasie bezeichnet wird)
- Schwellungen im Gesicht, um die Augen, im Mund und im Mund- und/oder Rachenraum sowie der Zunge und Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken (auch bekannt als Angioödem) können Anzeichen einer allergischen Reaktion sein
Wenn sich diese Nebenwirkungen verschlimmern, informieren Sie bitte Ihren Arzt und/oder Apotheker. Die meisten Nebenwirkungen sind von leichter oder mittelschwerer Intensität und verschwinden normalerweise, wenn die Behandlung für einige Tage unterbrochen wird.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
- Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
- Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem auf der Packung und der Blisterpackung angegebenen Verfallsdatum. Das Ablaufdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
- Nicht über 25 °C lagern.
- In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
- Öffnen Sie die Blisterpackung nur, wenn Sie die Tabletten einnehmen.
- Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht, wenn die Verpackung beschädigt oder manipuliert wurde.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Andere Informationen
Was Afinitor enthält
- Der Wirkstoff ist Everolimus.
- Jede Afinitor 2,5 mg Tablette enthält 2,5 mg Everolimus.
- Jede Afinitor 5 mg Tablette enthält 5 mg Everolimus.
- Jede Afinitor 10 mg Tablette enthält 10 mg Everolimus.
- Die sonstigen Bestandteile sind Butylhydroxytoluol (E321), Magnesiumstearat, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Crospovidon Typ A und wasserfreie Lactose.
Beschreibung des Aussehens von Afinitor und des Inhalts der Packung
Afinitor 2,5 mg Tabletten sind weiße bis gelbliche, längliche Tabletten. Auf der einen Seite ist "LCL" und auf der anderen "NVR" gestempelt.
Afinitor 5 mg Tabletten sind weiße bis gelbliche, längliche Tabletten. Sie haben "5" auf der einen Seite und "NVR" auf der anderen.
Afinitor 10 mg Tabletten sind weiße bis gelbliche, längliche Tabletten. Sie haben "UHE" auf der einen Seite und "NVR" auf der anderen.
Afinitor 2,5 mg ist in Packungen mit 30 oder 90 Tabletten erhältlich.
Afinitor 5 mg und Afinitor 10 mg sind in Packungen mit 10, 30 oder 90 Tabletten erhältlich.
In Ihrem Land werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen oder -stärken in Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
AFINITOR-TABLETTEN
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Afinitor 2,5 mg Tabletten
Jede Tablette enthält 2,5 mg Everolimus.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Jede Tablette enthält 74 mg Lactose.
Afinitor 5 mg Tabletten
Jede Tablette enthält 5 mg Everolimus.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Jede Tablette enthält 149 mg Lactose.
Afinitor 10 mg Tabletten
Jede Tablette enthält 10 mg Everolimus.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Jede Tablette enthält 297 mg Lactose.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Tablette.
Afinitor 2,5 mg Tabletten
Weiße bis leicht gelbe, längliche Tabletten mit abgeschrägtem Rand und ohne Bruchkerbe, mit der Prägung „LCL“ auf der einen Seite und „NVR“ auf der anderen.
Afinitor 5 mg Tabletten
Weiße bis leicht gelbe, längliche Tabletten mit abgeschrägtem Rand und ohne Bruchkerbe, Prägung „5“ auf einer Seite und „NVR“ auf der anderen Seite.
Afinitor 10 mg Tabletten
Weiße bis leicht gelbe, längliche Tabletten mit abgeschrägtem Rand und ohne Bruchkerbe, mit der Prägung „UHE“ auf der einen und „NVR“ auf der anderen.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Fortgeschrittener Brustkrebs mit positivem Hormonrezeptorstatus
Afinitor ist indiziert zur Behandlung von hormonrezeptorpositivem, HER2/neu-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs in Kombination mit Exemestan bei postmenopausalen Frauen ohne symptomatische viszerale Erkrankung nach einem Rückfall oder einer Progression nach einer Behandlung mit einem Aromatasehemmer.
Neuroendokrine Tumoren pankreatischen Ursprungs
Afinitor ist angezeigt zur Behandlung von nicht resezierbaren oder metastasierten, gut oder mäßig differenzierten, inoperablen oder metastasierten neuroendokrinen Tumoren pankreatischen Ursprungs bei Erwachsenen.
Neuroendokrine Tumoren gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs
Afinitor ist angezeigt zur Behandlung von gut differenzierten (Grad 1 oder Grad 2), nicht funktionierenden, inoperablen oder metastasierten neuroendokrinen Tumoren gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs bei fortschreitender Erkrankung bei Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Nierenzellkarzinom
Afinitor ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, bei denen während oder nach der Behandlung mit einer zielgerichteten Anti-VEGF-Therapie eine Progression aufgetreten ist.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung mit Afinitor sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
Dosierung
Für die verschiedenen Dosierungsschemata ist Afinitor in 2,5 mg, 5 mg und 10 mg Tabletten erhältlich.
Die empfohlene Dosis von Everolimus beträgt 10 mg einmal täglich. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern die nächste verordnete übliche Dosis einnehmen.
Dosisanpassung aufgrund von Nebenwirkungen
Die Behandlung vermuteter schwerwiegender und/oder nicht tolerierbarer Nebenwirkungen kann eine Dosisreduktion und/oder ein vorübergehendes Absetzen von Afinitor erforderlich machen. Bei Nebenwirkungen vom Grad 1 ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Wenn eine Dosisreduktion erforderlich ist, beträgt die empfohlene Dosis 5 mg / Tag und sollte 5 mg / Tag nicht unterschreiten.
Tabelle 1 fasst die Empfehlungen zur Dosisanpassung bei bestimmten Nebenwirkungen zusammen (siehe auch Abschnitt 4.4).
Tabelle 1 Empfehlungen zur Dosisanpassung von Afinitor
Besondere Patientenkategorien
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
- Leichte Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) - Die empfohlene Dosis beträgt 7,5 mg pro Tag.
- Mittelschwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) - Die empfohlene Dosis beträgt 5 mg pro Tag.
- Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) - Afinitor wird nur empfohlen, wenn der erwartete Nutzen das Risiko überwiegt. In diesem Fall sollte die Dosis von 2,5 mg pro Tag nicht überschritten werden.
Wenn sich der Leberzustand des Patienten während der Behandlung ändert, sollten Dosisanpassungen vorgenommen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Afinitor bei Kindern im Alter von 0-18 Jahren sind nicht erwiesen.Es liegen keine Daten vor.
Art der Verabreichung
Afinitor sollte einmal täglich zur gleichen Tageszeit, regelmäßig mit oder ohne Nahrung, oral eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Afinitor Tabletten sollten unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt und nicht zerkaut oder zerdrückt werden.
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Rapamycin-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Nicht-infektiöse Lungenentzündung
Nicht-infektiöse Pneumonie ist ein Klasseneffekt von Rapamycin-Derivaten, einschließlich Everolimus. Bei mit Afinitor behandelten Patienten wurde häufig über nicht infektiöse Pneumonie (einschließlich interstitielle Lungenerkrankung) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige Fälle waren schwerwiegend, und in seltenen Fällen wurde von tödlichem Ausgang berichtet.Bei Patienten mit unspezifischen respiratorischen Anzeichen und Symptomen wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Atemnot, bei denen nach entsprechender Analyse infektiöse, neoplastische und andere unabhängige Ursachen ausgeschlossen wurden, sollte die Diagnose einer nicht infektiösen Pneumonie in Betracht gezogen werden. Opportunistische Infektionen wie Pneumocystis jirovecii (carinii) Pneumonie (PJP, PCP) sollten bei der Differentialdiagnose einer nicht infektiösen Pneumonie ausgeschlossen werden (siehe „Infektionen“ unten). Die Patienten sollten angewiesen werden, alle neuen oder sich verschlechternden Atemwegssymptome unverzüglich zu melden.
Patienten, die radiologische Veränderungen aufweisen, die auf eine nicht infektiöse Pneumonie hinweisen, und die nur wenige oder keine Symptome aufweisen, können die Afinitor-Therapie ohne Dosisanpassung fortsetzen. Bei mäßigen (Grad 2) oder schweren (Grad 3) Symptomen kann die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich sein, bis die klinischen Symptome abgeklungen sind.
Bei Patienten, die zur Behandlung einer nicht infektiösen Pneumonie Kortikosteroide benötigen, kann eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii (carinii) Pneumonie (PJP, PCP) in Betracht gezogen werden.
Infektionen
Everolimus hat immunsuppressive Eigenschaften und kann Patienten für bakterielle, Pilz-, Virus- oder Protozoeninfektionen, einschließlich Infektionen mit opportunistischen Krankheitserregern, prädisponieren (siehe Abschnitt 4.8). Lokalisierte und systemische Infektionen, einschließlich Pneumonie, andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillose, Candidiasis oder Pneumocystis jirovecii (carinii), Pneumonie (PJP, PCP) und Virusinfektionen einschließlich der Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus schwerwiegend (z. B. zu Sepsis, Atem- oder Leberversagen führend) und gelegentlich tödlich.
Ärzte und Patienten sollten sich des erhöhten Infektionsrisikos mit Afinitor bewusst sein. Vorbestehende Infektionen sollten angemessen behandelt werden und müssen vor Beginn der Behandlung mit Afinitor vollständig abgeklungen sein. Während der Behandlung mit Afinitor sollte auf Symptome und Anzeichen einer " Infektion; Wenn eine Infektion diagnostiziert wird, sollte unverzüglich eine geeignete Behandlung eingeleitet und ein Absetzen oder Absetzen von Afinitor in Erwägung gezogen werden.
Wenn eine invasive systemische Pilzinfektion diagnostiziert wird, muss die Behandlung mit Afinitor unverzüglich und dauerhaft abgebrochen und der Patient mit einer geeigneten antimykotischen Therapie behandelt werden.
Bei Patienten, die Everolimus erhielten, wurde über Fälle von Pneumocystis-jirovecii (carinii)-Pneumonie (PJP, PCP), einige mit tödlichem Ausgang, berichtet. PJP / PCP kann mit der gleichzeitigen Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva einhergehen.Eine PJP / PCP-Prophylaxe sollte in Betracht gezogen werden, wenn die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva erforderlich ist.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Unter Everolimus wurden Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet, die mit Symptomen wie Anaphylaxie, Dyspnoe, Hitzegefühl, Brustschmerzen oder Angioödem (z. B. Schwellung der Atemwege oder Zunge mit oder ohne Atemwegsinsuffizienz) aufgetreten sind (siehe Abschnitt 4.3). .
Gleichzeitige Anwendung mit Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern
Patienten, die ACE-Hemmer als Begleittherapie (z. B. Ramipril) einnehmen, können ein erhöhtes Risiko für Angioödeme (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atemwegsinsuffizienz) haben (siehe Abschnitt 4.5).
Geschwüre der Mundhöhle
Bei mit Afinitor behandelten Patienten wurden Geschwüre im Mund, Stomatitis und orale Mukositis beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). In diesen Fällen werden topische Behandlungen empfohlen, aber die Verwendung von Mundspülungen mit Alkohol, Peroxiden, jodierten Produkten und Thymianderivaten sollte vermieden werden, da sie den Zustand verschlimmern können. Antimykotika sollten nicht verwendet werden, es sei denn, eine Pilzinfektion wurde diagnostiziert (siehe Abschnitt 4.5). ).
Ereignisse von Nierenversagen
Bei Patienten, die mit Afinitor behandelt wurden, wurden Fälle von Nierenversagen (einschließlich akutem Nierenversagen), einige mit tödlichem Ausgang, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Nierenfunktion sollte insbesondere dann überwacht werden, wenn Patienten zusätzliche Risikofaktoren aufweisen, die die Nierenfunktion weiter beeinträchtigen können.
Laboranalyse und Überwachung
Nierenfunktion
Erhöhte Serumkreatininwerte, gewöhnlich leicht, und Proteinurie wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, die Nierenfunktion zu überwachen, einschließlich der Messung des Blutharnstoffstickstoffs (BUN), des Urinproteins oder des Serumkreatininspiegels vor Beginn der Therapie mit Afinitor und regelmäßig während der Therapie.
Glykämie
Fälle von Hyperglykämie wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, den Nüchternblutzucker vor Beginn der Therapie mit Afinitor und in regelmäßigen Abständen während der Therapie zu überwachen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Afinitor mit anderen Arzneimitteln, die eine Hyperglykämie induzieren können, wird eine häufigere Überwachung empfohlen. Nach Möglichkeit sollte vor der Behandlung eines Patienten mit Afinitor eine optimale Blutzuckereinstellung erreicht werden.
Lipide
Fälle von Dyslipidämie (einschließlich Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie) wurden berichtet. Eine Kontrolle des Cholesterins und der Triglyceride im Blut wird vor Beginn der Therapie mit Afinitor und danach in regelmäßigen Abständen sowie eine entsprechende medikamentöse Behandlung empfohlen.
Hämatologische Parameter
Es wurde über eine Verringerung von Hämoglobin, Lymphozyten, Neutrophilen und Blutplättchen berichtet (siehe Abschnitt 4.8) Es wird empfohlen, das Blutbild vor Beginn der Therapie mit Afinitor und in regelmäßigen Abständen während der Therapie zu kontrollieren.
Funktionierende Karzinoidtumore
In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Studie an Patienten mit funktionellen Karzinoidtumoren wurde Afinitor plus Octreotid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung mit Placebo plus Octreotid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung verglichen. Die Studie erreichte nicht den primären Wirksamkeitsendpunkt (progressionsfreies Überleben (PFS)) und die Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (OS) war zahlenmäßig günstig für den Behandlungsarm Placebo plus Octreotid mit langsamer Freisetzung. Daher ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Afinitor bei Patienten mit funktionierenden Karzinoidtumoren nicht erwiesen.
Prognosefaktoren bei neuroendokrinen Tumoren gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs
Bei Patienten mit nicht funktionierenden gastrointestinalen oder pulmonalen neuroendokrinen Tumoren und mit guten prognostischen Faktoren zu Studienbeginn, z. In der Untergruppe der Patienten mit Ileus als primärem Tumorherd liegen begrenzte Belege für einen PFS-Nutzen vor (siehe Abschnitt 5.1).
Interaktionen
Die gleichzeitige Anwendung mit Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 und/oder der Multidrug-Efflux-Pumpe P-Glykoprotein (PgP) sollte vermieden werden. Wenn die gemeinsame Verwaltung von a mäßig Inhibitor oder Induktor von CYP3A4 und/oder PgP nicht vermieden werden kann, kann eine Dosisanpassung von Afinitor basierend auf der erwarteten AUC in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Gleichzeitige Behandlung mit mächtig CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Plasmakonzentrationen von Everolimus dramatisch (siehe Abschnitt 4.5). Derzeit liegen keine ausreichenden Daten vor, um Dosisempfehlungen in dieser Situation zu ermöglichen. Daher ist die gleichzeitige Behandlung von Afinitor mit mächtig Inhibitoren wird nicht empfohlen.
Vorsicht ist geboten, wenn Afinitor in Kombination mit CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite oral eingenommen wird, da das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen besteht. Wenn Afinitor zusammen mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Pimozid, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Chinidin oder Mutterkornalkaloid-Derivate) eingenommen wird, sollte der Patient auf die in der Packungsbeilage beschriebenen Nebenwirkungen überwacht werden. siehe Abschnitt 4.5).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A), mittelschwerer (Child-Pugh B) und schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung war die Everolimus-Exposition erhöht (siehe Abschnitt 5.2).
Afinitor wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nur empfohlen, wenn der potenzielle Nutzen das Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Derzeit liegen keine Daten zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit vor, die eine Dosisanpassung zur Behandlung von Nebenwirkungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung unterstützen.
Impfungen
Die Anwendung von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Afinitor vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
Laktose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Komplikationen bei der Wundheilung
Eine verlangsamte Wundheilung ist ein Klasseneffekt von Rapamycin-Derivaten, einschließlich Everolimus. Daher sollte Afinitor in der perichirurgischen Phase mit Vorsicht angewendet werden.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 sowie ein Substrat und ein mäßiger Inhibitor von PgP. Daher kann die Resorption und anschließende Elimination von Everolimus durch Substanzen beeinflusst werden, die CYP3A4 und/oder PgP stören. In vitro, Everolimus ist ein kompetitiver CYP3A4-Inhibitor und ein gemischter CYP2D6-Inhibitor.
Bekannte und theoretische Wechselwirkungen mit ausgewählten CYP3A4- und PgP-Inhibitoren und -Induktoren sind in Tabelle 2 unten aufgeführt.
CYP3A4- und PgP-Inhibitoren, die die Everolimus-Konzentrationen erhöhen
Substanzen, die CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren sind, können die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen, indem sie den Metabolismus oder den Ausfluss von Everolimus aus den Darmzellen verringern.
Induktoren von CYP3A4 und PgP, die die Everolimus-Konzentrationen senken
Substanzen, die Induktoren von CYP3A4 oder PgP sind, können die Blutkonzentrationen von Everolimus verringern, indem sie den Metabolismus oder den Ausfluss von Everolimus aus den Darmzellen erhöhen.
Tabelle 2 Wirkungen anderer Wirkstoffe auf Everolimus
Wirkstoffe, deren Plasmakonzentration durch Everolimus . verändert werden kann
Basierend auf den Ergebnissen in vitroEs ist unwahrscheinlich, dass systemische Konzentrationen, die nach oralen Tagesdosen von 10 mg erreicht werden, zu einer Hemmung von PgP, CYP3A4 und CYP2D6 führen, jedoch kann eine Hemmung von CYP3A4 und PgP im Darm nicht ausgeschlossen werden. Eine Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden zeigte, dass die gleichzeitige Gabe einer oralen Dosis von Midazolam, einem validierten sensitiven CYP3A-Substrat, und Everolimus zu einer 25 %igen Erhöhung der Cmax von Midazolam und einer 30 %igen Erhöhung der AUC (0-inf) von Midazolam führte. Die Wirkung wird wahrscheinlich durch die Hemmung von intestinalem CYP3A4 durch Everolimus verursacht. Daher kann Everolimus die Bioverfügbarkeit von oral gleichzeitig verabreichten CYP3A4-Substraten beeinflussen. Ein klinisch relevanter Effekt auf die Exposition oral verabreichter CYP3A4-Substrate wird jedoch nicht erwartet (siehe Abschnitt 4.4).
Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und retardiertem Octreotid erhöhte die Cmin von Octreotid mit einem geometrischen Mittelwertverhältnis (Everolimus/Placebo) von 1,47. Bei Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren konnte kein klinisch signifikanter Effekt auf die Wirksamkeit von Everolimus nachgewiesen werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und Exemestan erhöhte Cmin und C2h von Exemestan um 45 % bzw. 64 %. Die entsprechenden Steady-State-Spiegel von Östradiol
(4 Wochen) waren in den beiden Behandlungsarmen nicht unterschiedlich. Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem hormonrezeptorpositivem Brustkrebs, die die Kombination erhielten, wurde kein Anstieg der Exemestan-bedingten Nebenwirkungen beobachtet. Es ist unwahrscheinlich, dass ein erhöhter Exemestan-Spiegel einen Einfluss auf die Wirksamkeit oder Sicherheit hat.
Gleichzeitige Anwendung mit Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern
Patienten, die ACE-Hemmer als Begleittherapie (z. B. Ramipril) einnehmen, können ein erhöhtes Risiko für Angioödeme haben (siehe Abschnitt 4.4).
Impfungen
Afinitor kann die Immunantwort auf Impfungen beeinträchtigen und daher können Impfungen, die während der Behandlung mit Afinitor durchgeführt werden, weniger wirksam sein. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Afinitor vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).Beispiele für Lebendimpfstoffe sind: intranasale Influenza, Masern, Mumps, Röteln, orale Polio, BCG (Bacillus
Calmette-Guérin), Gelbfieber, Windpocken und Typhus TY21a.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (z. B. hormonelle Verhütungsmethode ohne orales Östrogen, Injektion oder Implantation, Progesteron-basierte Kontrazeptiva, Hysterektomie, Tubenligatur, vollständige Abstinenz, Barrieremethoden, Intrauterinpessar [IUP] und / oder weibliche / männliche Sterilisation) während der Anwendung von Everolimus und bis zu 8 Wochen nach Ende der Behandlung Männlichen Patienten sollte nicht verboten werden, Kinder zu zeugen.
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Everolimus bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben reproduktionstoxische Wirkungen einschließlich Embryotoxizität und Fetotoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Everolimus wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmittel anwenden, nicht empfohlen.
Fütterungszeit
Es ist nicht bekannt, ob Everolimus in die Muttermilch übergeht. Bei Ratten gehen Everolimus und/oder seine Metaboliten jedoch schnell in die Milch über (siehe Abschnitt 5.3). Daher sollten Frauen, die mit Everolimus behandelt werden, nicht stillen.
Fruchtbarkeit
Das Potenzial von Everolimus, bei männlichen und weiblichen Patienten Unfruchtbarkeit zu verursachen, ist nicht bekannt, jedoch wurde bei weiblichen Patienten eine Amenorrhoe (sekundäre Amenorrhoe und andere Menstruationsstörungen) in Verbindung mit einem Ungleichgewicht des luteinisierenden Hormons (LH) / des follikelstimulierenden Hormons (FSH) beobachtet. Die männliche und weibliche Fertilität kann aufgrund präklinischer Befunde durch die Behandlung mit Everolimus beeinträchtigt sein (siehe Abschnitt 5.3).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Afinitor kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen leicht oder mäßig beeinträchtigen. Patienten sollten angewiesen werden, beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, wenn sie während der Behandlung mit Afinitor ermüden.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 2.672 Patienten, die in zehn klinischen Studien mit Afinitor behandelt wurden, darunter fünf randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studien und fünf offene Phase-I- und Phase-II-Studien in den zugelassenen Indikationen.
Aus dem Sicherheitsdatensatz waren die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥1/10) (in absteigender Reihenfolge): Stomatitis, Hautausschlag, Müdigkeit, Durchfall, Infektionen, Übelkeit, verminderter Appetit, Anämie, Dysgeusie, Lungenentzündung, peripheres Ödem, Hyperglykämie, Asthenie, Pruritus, Gewichtsreduktion, Hypercholesterinämie, Nasenbluten, Husten und Kopfschmerzen.
Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3-4 (Häufigkeit ≥1/100 für Blutung, Hypophosphatämie, Hautausschlag, Hypertonie, Pneumonie, erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST) und Diabetes mellitus. Grad folgt den Versionen 3.0 und 4.03 von die CTCAE.
Tabelle der Nebenwirkungen
Tabelle 3 listet die Häufigkeitskategorien der Nebenwirkungen auf, die in der gepoolten Analyse für Sicherheitsdaten berichtet wurden. Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Häufigkeitskategorien werden nach der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1 / 100,
Tabelle 3 In klinischen Studien berichtete Nebenwirkungen
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
In klinischen Studien und Spontanberichten nach Markteinführung wurde Everolimus mit schweren Fällen einer Hepatitis-B-Reaktivierung in Verbindung gebracht, einschließlich mit tödlichem Ausgang. Die Reaktivierung einer Infektion ist ein zu erwartendes Ereignis während Phasen der Immunsuppression.
In klinischen Studien und in Spontanberichten nach Markteinführung wurde Everolimus mit Nierenversagen (einschließlich tödlicher Fälle) und Proteinurie in Verbindung gebracht. Eine Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
In klinischen Studien und in Spontanberichten nach Markteinführung wurde Everolimus mit Fällen von Amenorrhoe (sekundäre Amenorrhoe und anderen Menstruationsstörungen) in Verbindung gebracht.
In klinischen Studien und Spontanberichten nach Markteinführung wurde Everolimus mit Fällen von Pneumocystis-jirovecii (carinii)-Pneumonie (PJP, PCP) in Verbindung gebracht, einige davon mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.4).
In klinischen Studien und in Spontanberichten nach Markteinführung wurde über Angioödeme mit oder ohne gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Ältere Patienten
Im Sicherheitsdatensatz waren 37 % der mit Afinitor behandelten Patienten 65 Jahre alt. Die Zahl der Patienten mit einer Nebenwirkung, die zum Absetzen des Arzneimittels führte, war bei Patienten 65 Jahre höher (20 % vs. 13 %). Häufige Nebenwirkungen, die zum Absetzen des Arzneimittels führten, waren Pneumonie (einschließlich interstitielle Lungenerkrankung), Stomatitis, Müdigkeit und Dyspnoe.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels aufgetreten sind, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden. in „Anhang V .
04.9 Überdosierung
Die Erfahrung mit Überdosierungen beim Menschen ist sehr begrenzt. Einzeldosen von bis zu 70 mg wurden mit akzeptabler akuter Verträglichkeit verabreicht. In allen Fällen einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, Proteinkinasehemmer.
ATC-Code: L01XE10.
Wirkmechanismus
Everolimus ist ein selektiver Inhibitor von mTOR (Säugetier-Ziel von Rapamycin). mTOR ist eine wichtige Serin-Threonin-Kinase, deren Aktivität bei zahlreichen menschlichen Krebserkrankungen bekanntermaßen hochreguliert ist.Everolimus bindet an das intrazelluläre Protein FKBP-12 und bildet einen Komplex, der die Aktivität des mTOR-Komplexes-1 (mTORC1) hemmt. Die Hemmung des mTORC1-Signalwegs stört die Proteintranslation und -synthese, indem sie die Aktivität der ribosomalen Proteinkinase S6 (S6K1) und des eukaryotischen Translationselongationsfaktor-4E-Bindungsproteins (4EBP-1) reduziert, die Proteine regulieren, die an Zellzyklus, Angiogenese und Glykolyse beteiligt sind es wird angenommen, dass sie die funktionelle Domäne 1 der Östrogenrezeptoraktivierung phosphoryliert, die für die ligandenunabhängige Aktivierung des Rezeptors verantwortlich ist. Everolimus reduziert die Spiegel des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF), der angiogene Prozesse des Tumors potenziert. Everolimus ist ein starker Inhibitor des Wachstums und der Proliferation von Krebszellen, Endothelzellen, Fibroblasten und glatten Muskelzellen, die mit Blutgefäßen assoziiert sind, und reduziert nachweislich die Glykolyse in soliden Tumoren. in vitro Und in vivo.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Fortgeschrittener Brustkrebs mit positivem Hormonrezeptorstatus
Die BOLERO-2 (CRAD001Y2301), randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie mit Afinitor + Exemestan versus Placebo + Exemestan, wurde bei postmenopausalen Frauen mit hormonrezeptorpositivem, HER2/neu-negativem Brustkrebs im fortgeschrittenen Stadium mit Rückfall oder Progression durchgeführt nach vorheriger Letrozol- oder Anastrozol-Therapie. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach dokumentierter Sensitivität gegenüber einer vorangegangenen Hormontherapie und nach dem Vorliegen von viszeralen Metastasen. Die Sensitivität gegenüber einer vorangegangenen Hormontherapie wurde definiert als dokumentierter klinischer Nutzen (komplettes Ansprechen [CR], partielles Ansprechen [PR], stabile Erkrankung ≥24 Wochen) auf mindestens eine vorherige Hormontherapie im fortgeschrittenen Setting oder mindestens 24 Monate adjuvante Hormontherapie vor Beginn des Rückfalls.
Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt (lokale radiologische Beurteilung).Unterstützende Analysen für PFS basierten auf einer unabhängigen zentralisierten radiologischen Überprüfung.
Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate, die klinische Nutzenrate, das Sicherheitsprofil, die Veränderung der Lebensqualität (QoL) und die Zeit bis zur Verschlechterung des PS der Eastern Cooperative Oncology (ECOG).
Insgesamt 724 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 auf Everolimus (10 mg täglich) + Exemestan (25 mg täglich) (n = 485) oder auf Placebo + Exemestan (25 mg täglich) (n = 239) randomisiert. Zum Zeitpunkt der endgültigen OS-Analyse betrug die mediane Dauer der Everolimus-Behandlung 24,0 Wochen (Bereich 1,0-199,1 Wochen). Die mediane Behandlungsdauer mit Exemestan war 29,5 Wochen (1,0-199,1) länger in der Everolimus + Exemestan-Gruppe im Vergleich zu 14,1 Wochen (1,0-156,0) in der Placebo + Exemestan-Gruppe.
Die Wirksamkeitsergebnisse für den primären Endpunkt wurden aus der abschließenden PFS-Analyse erhalten (siehe Tabelle 4). Patienten im Placebo + Exemestan-Arm wechselten zum Zeitpunkt der Progression nicht zu Everolimus.
Tabelle 4 Wirksamkeitsergebnisse von BOLERO-2
Die geschätzte Wirkung der Behandlung auf das PFS wurde durch eine geplante Subgruppenanalyse des PFS gestützt auf die Beurteilung des Prüfarztes gestützt. Ein positiver Effekt der Behandlung mit Everolimus + Exemestan gegenüber Placebo + Exemestan mit einem geschätzten Hazard Ratio von 0,25 bis 0,60.
In den beiden Armen wurden im Zeitverlauf keine Unterschiede bis zu einer Verschlechterung von ≥ 5 % der globalen und funktionellen Domänen-Scores QLQ-C30 beobachtet.
Fortgeschrittene neuroendokrine Tumoren pankreatischen Ursprungs (pNET)
Die multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie RADIANT-3 (CRAD001C2324) mit Afinitor plus Best Supportive Care (BSC) im Vergleich zu Placebo plus BSC bei Patienten mit fortgeschrittenem pNET zeigte einen statistisch signifikanten klinischen Nutzen von Afinitor im Vergleich zu Placebo mit a 2,4-fache Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens (PFS) (11,04 Monate versus 4,6 Monate), (HR 0,35; 95 % KI: 0,27; 0,45; p
In RADIANT-3 eingeschlossene Patienten mit gut oder mäßig differenzierten fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren pankreatischen Ursprungs (pNET), deren Erkrankung innerhalb der letzten 12 Monate fortgeschritten war. Im Rahmen der BSC war eine Behandlung mit Somatostatin-Analoga erlaubt.
Der primäre Endpunkt der Studie war das PFS, das nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-Kriterien bewertet wurde. Nach radiologisch dokumentierter Progression konnte der Arzt den Patienten-Randomisierungscode öffnen. Patienten, die Placebo erhielten, konnten dann mit Afinitor in Open Label behandelt werden.
Sekundäre Endpunkte waren das Sicherheitsprofil, die objektive Ansprechrate, die Dauer des Ansprechens und das Gesamtüberleben (OS).
Insgesamt wurden 410 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten Afinitor 10 mg / Tag (n = 207) oder Placebo (n = 203). Die Demographie war gut ausgewogen (Medianalter 58, 55% männlich, 78,5% Kaukasier). 58 % der Patienten in beiden Armen hatten zuvor systemische Therapien erhalten. Die mediane Dauer der verblindeten Behandlung in der Studie betrug 37,8 Wochen (Bereich 1,1 – 129,9 Wochen) bei Patienten, die Everolimus erhielten, und 16,1 Wochen (Bereich 0,4 – 147,0 Wochen) bei Patienten, die Placebo erhielten.
Nach Krankheitsprogression oder Öffnung der Studie wechselten 172 von 203 Patienten (84,7%), die ursprünglich auf Placebo randomisiert wurden, auf eine offene Behandlung mit Afinitor um. Die mediane Dauer der offenen Behandlung betrug 47,7 Wochen bei allen Patienten, 67,1 Wochen in 53 Patienten, die auf Everolimus randomisiert wurden und auf Everolimus umgestellt wurden, und 44,1 Wochen bei 172 Patienten, die auf ein Placebo randomisiert wurden und auf Everolimus umgestellt wurden.
Tabelle 5 RADIANT-3 - Wirksamkeitsergebnisse
Neuroendokrine Tumoren gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs
Die multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie RADIANT-4 (Studie CRAD001T2302) mit Afinitor plus Best Supportive Care (BSC) versus Placebo plus BSC wurde bei Patienten mit gut differenzierten neuroendokrinen Tumoren gastrointestinaler oder pulmonaler Herkunft (Grad 1 .) durchgeführt oder Grad 2) nicht funktionsfähig, inoperabel oder metastasiert ohne vergangene oder aktive Symptome im Zusammenhang mit Karzinoidsyndrom.
Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäß den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) auf der Grundlage einer unabhängigen radiologischen Überprüfung ortsansässiger Ermittler. Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS), die Gesamtansprechrate, die Krankheitskontrollrate, die Sicherheit, die Veränderung der Lebensqualität (FACT-G) und die Zeit bis zur Verschlechterung des WHO-PS (Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation).
Insgesamt wurden 302 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Everolimus (10 mg täglich) (n = 205) oder Placebo (n = 97). Demographie und Krankheitsmerkmale waren im Allgemeinen ausgewogen (mittleres Alter 63 Jahre [Bereich 22–86], 76 % Kaukasier, Verwendung eines früheren Somatostatin-Analogons [SSA]). Die mediane Dauer der verblindeten Behandlung betrug 40,4 Wochen für Patienten, die Afinitor erhielten, und 19,6 Wochen für diejenigen, die Placebo erhielten. Patienten im Placebo-Arm wechselten zum Zeitpunkt der Progression nicht auf Everolimus.
Die Wirksamkeitsergebnisse für den primären Endpunkt wurden aus der abschließenden PFS-Analyse erhalten (siehe Tabelle 6).
Tabelle 6 RADIANT-4 – Ergebnisse zum progressionsfreien Überleben
In unterstützenden Analysen wurde der positive Behandlungseffekt in allen Subgruppen mit Ausnahme der Subgruppe der Patienten mit Ileus als primärer Tumorort beobachtet (Ileus: HR = 1,22 [95 %-KI: 0,56-2,65]; Nicht-Ileus: HR = 0,34 [95 % KI: 0,22–0,54] Lunge: HR = 0,43 [95 % KI: 0,24–0,79]).
Die vorgeplante Interimsanalyse des OS nach 101 Todesfällen (von 191 für die endgültige Analyse benötigt) und 33 Monaten Follow-up favorisierte den Everolimus-Arm, jedoch zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied im OS (HR = 0,73 [95 .]). %-KI: 0,48-1,11; p = 0,071]).
Zwischen der Zeit bis zur definitiven Verschlechterung des WHO-PS (≥ 1 Punkt) und der Zeit bis zur definitiven Verschlechterung der Lebensqualität (FACT-G-Gesamtscore ≥ 7 Punkte) wurden in den beiden Armen keine Unterschiede beobachtet.
Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom
Die RECORD-1-Studie (CRAD001C2240), Phase III, international, multizentrisch, randomisiert, doppelblind, zum Vergleich von Everolimus 10 mg / Tag gegenüber Placebo, beide Behandlungen in Kombination mit bester unterstützender Behandlung, wurde bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom durchgeführt die während oder nach der Therapie mit VEGFR-TKIs (vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren: Sunitinib, Sorafenib oder beides) eine Progression aufwiesen. Eine vorherige Therapie mit Bevacizumab und Interferon-alpha war ebenfalls erlaubt. Die Patienten wurden nach den prognostischen Kriterien des Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) stratifiziert (günstige Risikogruppen vs. dazwischenliegend vs. ungünstig) und vorausgegangene Krebstherapie (1 vs. 2 vorherige VEGFR-TKIs).
Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, das anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-Kriterien dokumentiert und durch eine verblindete unabhängige zentrale Überprüfung bewertet wurde.Zu den sekundären Endpunkten gehörten Sicherheitsprofil, objektive Tumoransprechrate, Gesamtüberleben, krankheitsbedingte Symptome und Nach radiologisch dokumentiertem Verlauf konnte der Arzt den Patienten-Randomisierungscode öffnen: Patienten, die Placebo erhielten, konnten dann mit Everolimus 10 mg / Tag in offener Form behandelt werden.Unabhängiger Datenüberwachungsausschuss (Unabhängiges Datenkontrollgremium) empfahl, die Studie zum Zeitpunkt der zweiten Zwischenanalyse abzubrechen, da der primäre Endpunkt erreicht war.
Insgesamt wurden 416 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten Afinitor (n = 277) oder Placebo (n = 139). Die Demographie war gut ausgewogen (gepooltes Durchschnittsalter [61 Jahre; Bereich 27–85], 78 % männlich, 88 % kaukasisch, Anzahl vorangegangener VEGFR-TKI-Therapien [1–74 %, 2–26 %] ). Die mediane Dauer der verblindeten Behandlung in der Studie betrug 141 Tage (Bereich 19–451) bei Patienten, die Everolimus erhielten, und 60 Tage (Bereich 21–295) bei Patienten, die Placebo erhielten.
Afinitor war Placebo gegenüber dem primären Endpunkt des progressionsfreien Überlebens überlegen, mit einer statistisch signifikanten Reduktion des Progressions- oder Todesrisikos um 67 % (siehe Tabelle 7).
Tabelle 7 RECORD-1 – Ergebnisse zum progressionsfreien Überleben
Die 6-Monats-PFS-Rate betrug 36 % für Afinitor gegenüber 9 % für Placebo.
Bestätigte objektive Tumorreaktionen wurden bei 5 mit Afinitor behandelten Patienten (2%) beobachtet, während bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, keine Reaktion beobachtet wurde. Daher spiegelt der progressionsfreie Überlebensvorteil hauptsächlich die Population mit einer Stabilisierung der Erkrankung wider (entspricht 67 % der Afinitor-Behandlungsgruppe).
Bezogen auf das Gesamtüberleben wurden keine statistisch signifikanten behandlungsbedingten Unterschiede festgestellt (Hazard Ratio 0,87; Konfidenzintervall: 0,65-1,17; p = 0,177). Die Umstellung von Patienten, die nach einer Krankheitsprogression einem Placebo auf Open-Label-Afinitor zugewiesen wurden, beeinflusste die Bestimmung jeglicher behandlungsbedingter Unterschiede im Gesamtüberleben.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen mit Afinitor in allen Untergruppen der pädiatrischen Population zu neuroendokrinen Tumoren des Pankreas, neuroendokrinen Brusttumoren und Nierenzellkarzinomen verzichtet (Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt 4.2).
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption
Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren wird die Spitzenkonzentration (Cmax) von Everolimus durchschnittlich 1 Stunde nach der Einnahme von Everolimus 5 und 10 mg / Tag nüchtern oder mit einem leichten fettfreien Snack erreicht. Cmax ist zwischen 5 und 10 mg dosisproportional. Everolimus ist ein Substrat und ein mäßiger Inhibitor von PgP.
Wirkung von Lebensmitteln
Bei gesunden Probanden reduzierten fettreiche Mahlzeiten die systemische Exposition von Everolimus 10 mg (gemessen als AUC) um 22 % und die maximalen Plasmakonzentrationen von C um 54 %, fettarme Mahlzeiten reduzierten die AUC um 32 % und Cmax um 42 %. Nahrung hatte jedoch keinen offensichtlichen Einfluss auf das Konzentrations-Zeit-Profil der Post-Resorptionsphase.
Verteilung
Das Blut-zu-Plasma-Verhältnis von Everolimus, das konzentrationsabhängig im Bereich von 5 bis 5.000 ng/ml liegt, liegt zwischen 17% und 73%. Bei Krebspatienten, die mit Everolimus 10 mg/Tag behandelt werden, sind ungefähr 20 % der Everolimus-Konzentration im Vollblut auf das Plasma beschränkt. Die Plasmaproteinbindung beträgt bei gesunden Probanden und bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung etwa 74 %. Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren betrug der Vd 191 l im scheinbaren zentralen Kompartiment und 517 l im scheinbaren peripheren Kompartiment.
Biotransformation
Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und PgP. Nach oraler Verabreichung ist Everolimus die wichtigste zirkulierende Komponente im menschlichen Blut.Im menschlichen Blut wurden sechs Hauptmetaboliten von Everolimus identifiziert, darunter drei monohydroxylierte Metaboliten, zwei Produkte, die durch hydrolytische Öffnung des cyclischen Rings gebildet wurden, und ein konjugiertes Everolimus-Phosphatidylcholin.Diese Metaboliten wurden auch bei Tierarten identifiziert, die in Toxizitätsstudien verwendet wurden etwa 100-mal weniger Aktivität als Everolimus. Es wird daher davon ausgegangen, dass Everolimus den größten Teil der gesamten pharmakologischen Aktivität beiträgt.
Beseitigung
Die mittlere orale Clearance (CL/F) von Everolimus nach einer Dosis von 10 mg/Tag bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren betrug 24,5 l/h. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Everolimus beträgt etwa 30 Stunden.
Bei Krebspatienten wurden keine spezifischen Ausscheidungsstudien durchgeführt; es liegen jedoch Daten aus Studien an Transplantationspatienten vor. Nach Gabe einer Einzeldosis von radioaktivem Everolimus in Kombination mit Ciclosporin wurden 80 % der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, während 5 % mit dem Urin ausgeschieden wurden Das Ausgangsprodukt wurde weder im Urin noch im Stuhl nachgewiesen.
Steady-State-Pharmakokinetik
Nach der Verabreichung von Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren war die AUC0-? im Steady-State über den Dosisbereich von 5 bis 10 mg/Tag dosisproportional. Der Steady State wird innerhalb von zwei Wochen erreicht. Cmax ist zwischen 5 und 10 mg dosisproportional. Tmax wird 1-2 Stunden nach der Dosierung erreicht Im Steady-State ist AUC0-&agr; es korreliert signifikant mit den Talspiegeln im Blut.
Besondere Patientenkategorien
Leberfunktionsstörung
Die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Everolimus wurden in zwei Studien mit oraler Einzeldosis von Afinitor Tabletten bei 8 und 34 Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht.
In der ersten Studie war die mittlere AUC von Everolimus bei 8 Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) doppelt so hoch wie bei 8 Patienten mit normaler Leberfunktion.
In der zweiten Studie mit 34 Studienteilnehmern mit unterschiedlich ausgeprägter Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion war die Exposition (AUC0 -inf) bei Studienteilnehmern mit leichter (Child -Pugh A), mittelschwere (Child-Pugh B) bzw. schwere (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung.
Pharmakokinetische Simulationen mehrerer Dosen unterstützen Dosisempfehlungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung, basierend auf ihrem Child-Pugh-Status.
Basierend auf den Ergebnissen der beiden Studien wird bei Patienten mit Leberfunktionsstörung eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Nierenfunktionsstörung
In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei 170 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren wurde kein signifikanter Einfluss der Kreatinin-Clearance (25-178 ml/min) auf Everolimus CL/F festgestellt (Kreatinin-Clearance-Bereich: 11-107 ml/min). die Pharmakokinetik von Everolimus bei Transplantationspatienten.
Ältere Patienten
Bei einer Bewertung der Populationspharmakokinetik bei Krebspatienten wurde kein signifikanter Einfluss des Alters (27-85 Jahre) auf die orale Clearance von Everolimus festgestellt.
Ethnizität
Bei japanischen und kaukasischen Krebspatienten mit ähnlicher Leberfunktion ist die orale Clearance (CL / F) ähnlich. Aus einer populationspharmakokinetischen Analyse ist CL / F bei schwarzen Transplantationspatienten im Durchschnitt 20 % höher.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Das präklinische Sicherheitsprofil von Everolimus wurde bei Mäusen, Ratten, Schweinen, Affen und Kaninchen untersucht. Als Hauptzielorgane wurden bei verschiedenen Tierarten die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane identifiziert (Hodentubulusdegeneration, verminderter Spermiengehalt im Nebenhoden und Atrophie der Gebärmutter); die Lunge (erhöhte alveoläre Makrophagen) bei Ratten und Mäusen; die Bauchspeicheldrüse (Degranulation und Vakuolisierung exokriner Zellen beim Affen bzw. Schwein und Degeneration der Inselzellen beim Affen) und die Augen (Trübung der vorderen linsenförmigen Nahtlinie) nur bei der Ratte. Bei der Ratte (Exazerbation von altersbedingtem Lipofuscin im Tubulusepithel, Zunahme der Hydronephrose) und bei der Maus (Exazerbation der zugrunde liegenden Läsionen) wurden geringfügige Nierenveränderungen beobachtet. Es gab keine Hinweise auf eine Nierentoxizität bei Affen oder Schweinen.
Spontan auftretende Hintergrunderkrankungen (chronische Myokarditis bei Ratten, Plasma- und Herzinfektion mit dem Coxsackie-Virus bei Affen, Kokzidienbefall des Magen-Darm-Traktes bei Ferkeln, Hautläsionen bei Mäusen und Affen) scheinen durch die Behandlung mit Everolimus verschlimmert zu werden. Solche Befunde wurden normalerweise bei systemischen Expositionswerten im therapeutischen Bereich oder darüber beobachtet, außer bei der Ratte, wo solche Befunde aufgrund der hohen Gewebeverteilung unterhalb der therapeutischen Exposition auftreten.
In einer Studie zur männlichen Fertilität an Ratten wurde die Hodenmorphologie bei Dosen von 0,5 mg/kg oder höher beeinflusst und die Spermienmotilität, die Spermienzahl und der Plasmatestosteronspiegel wurden auf 5 mg/kg reduziert, ein Wert, der zu einer Verringerung der männlichen Fertilität führt . Es gab keine Hinweise auf Reversibilität.
In tierexperimentellen Reproduktionsstudien gab es keine Veränderung der weiblichen Fertilität. Orale Dosen von Everolimus ≥0,1 mg/kg bei weiblichen Ratten (ca. 4 % der AUC0-24h bei Patienten, die eine Tagesdosis von 10 mg erhielten) führten jedoch zu einem erhöhten Verlust präimplantierter Embryonen.
Everolimus passiert die Plazenta und hat sich als toxisch für den Fötus erwiesen. Bei der Ratte verursachte Everolimus Embryotoxizität und fetale Toxizität, die sich als Mortalität und reduziertes fetales Gewicht bei einer systemischen Exposition unterhalb des therapeutischen Bereichs manifestierte Die Inzidenz von Skelettveränderungen und Missbildungen bei 0,3 und 0,9 mg / kg (Brustbeinspalte) ist erhöht. Bei Kaninchen zeigte sich die Embryotoxizität durch eine Zunahme der verzögerten Resorption.
Genotoxizitätsstudien, die alle wichtigen Aspekte der Genotoxizität bewerteten, ergaben keine Hinweise auf eine klastogene oder mutagene Aktivität. Die Verabreichung von Everolimus über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren zeigte bei Mäusen und Ratten bis zu den höchsten Dosen, die dem 3,9- bzw. 0,2-fachen der erwarteten klinischen systemischen Exposition entsprachen, kein onkogenes Potenzial.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Butyliertes Hydroxytoluol (E321)
Magnesiumstearat
Lactose-Monohydrat
Hypromellose
Crospovidon Typ A
Wasserfreie Laktose
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
3 Jahre.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Blisterpackung aus Aluminium / Polyamid / Aluminium / PVC mit 10 Tabletten.
Afinitor 2,5 mg Tabletten
Packungen mit 30 oder 90 Tabletten.
Afinitor 5 mg Tabletten
Packungen mit 10, 30 oder 90 Tabletten
Afinitor 10 mg Tabletten
Packungen mit 10, 30 oder 90 Tabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Novartis Europharm Limited
Gewerbepark Frimley
Camberley GU16 7SR
Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Afinitor 2,5 mg Tabletten
EU / 1/09/538/009
039398096
EU / 1/09/538/010
039398108
Afinitor 5 mg Tabletten
EU / 1/09/538/001
039398019
EU / 1/09/538/003
039398033
EU / 1/09/538/007
Afinitor 10 mg Tabletten
EU / 1/09/538/004
039398045
EU / 1/09/538/006
039398060
EU / 1/09/538/008
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 03. August 2009
Datum der letzten Verlängerung: 03. August 2014
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
D.CCE Mai 2016
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