Wirkstoffe: Dabigatran (Dabigatranetexilat)
Pradaxa 150 mg Hartkapseln
Pradaxa Packungsbeilagen sind für Packungsgrößen erhältlich:- Pradaxa 75 mg Hartkapseln
- Pradaxa 110 mg Hartkapseln
- Pradaxa 150 mg Hartkapseln
Warum wird Pradaxa verwendet? Wofür ist das?
Pradaxa ist ein Arzneimittel, das den Wirkstoff Dabigatranetexilat enthält. Es blockiert die Wirkung einer Substanz im Körper, die an der Bildung von Blutgerinnseln beteiligt ist.
Pradaxa ist ein Arzneimittel, das bei erwachsenen Patienten mit verändertem Herzschlag (Vorhofflimmern) und mit zusätzlichen Risikofaktoren angewendet wird, um das Risiko einer Verstopfung von Blutgefäßen im Gehirn oder im Rest des Körpers durch die Bildung von Blutgerinnseln zu verringern. Pradaxa ist ein Arzneimittel, das das Blut verdünnt und das Risiko von Blutgerinnseln verringert.
Pradaxa ist ein Arzneimittel zur Behandlung von Blutgerinnseln in den Bein- und Lungenvenen und zur Verhinderung des Rückflusses von Blutgerinnseln in die Bein- und Lungenvenen.
Kontraindikationen Wann Pradaxa nicht angewendet werden sollte
Pradaxa® darf nicht eingenommen werden
- wenn Sie allergisch gegen Dabigatranetexilat oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
- wenn Ihre Nierenfunktion stark eingeschränkt ist
- wenn Sie anhaltende Blutungen haben.
- wenn Sie eine Organverletzung haben, die das Risiko schwerer Blutungen erhöht.
- wenn Sie eine erhöhte Blutungsneigung haben, die angeboren sein kann, eine unbekannte Ursache hat oder auf andere Arzneimittel zurückzuführen ist.
- wenn Sie eine stark eingeschränkte Leberfunktion oder eine Lebererkrankung haben, die in irgendeiner Weise zum Tod führen kann.
- wenn Sie Ketoconazol oder Itraconazol oral einnehmen, Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen.
- wenn Sie Ciclosporin einnehmen, ein Arzneimittel zur Vorbeugung von Abstoßungsepisoden nach einer Organtransplantation.
- wenn Sie Dronedaron einnehmen, ein Arzneimittel, das verwendet wird, um zu verhindern, dass das Problem des unregelmäßigen Herzschlags wiederkehrt.
- wenn Sie Arzneimittel zur Vorbeugung von Blutgerinnseln (z. B. Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban oder Heparin) einnehmen, außer wenn Sie von einer gerinnungshemmenden Behandlung zu einer anderen wechseln oder wenn ein arteriell-venöser Katheter gelegt wird und Heparin durch diesen hindurch eingenommen wird, um ihn offen zu halten.
- wenn Ihnen eine künstliche Herzklappe implantiert wurde.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Pradaxa® beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Pradaxa einnehmen. Möglicherweise müssen Sie während der Behandlung mit Pradaxa auch Ihren Arzt aufsuchen, wenn Sie Symptome bemerken oder wenn Sie operiert werden müssen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie an einer Erkrankung oder Krankheit leiden oder gelitten haben, insbesondere an einer der in der folgenden Liste aufgeführten:
- wenn Sie an einer Lebererkrankung leiden, die mit anormalen Blutwerten einhergeht, wird die Anwendung von Pradaxa nicht empfohlen.
- wenn Sie ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, wie es in den folgenden Situationen sein kann:
- wenn Sie kürzlich eine Blutung hatten.
- wenn bei Ihnen im Vormonat eine Biopsie (chirurgische Gewebeentfernung) durchgeführt wurde.
- wenn Sie schwere Verletzungen erlitten haben (z. B. Knochenbrüche, Kopfverletzungen oder Verletzungen, die eine Operation erforderlich machten).
- wenn Sie an einer Entzündung der Speiseröhre oder des Magens leiden.
- wenn Sie Probleme mit dem Rückfluss von Magensaft in die Speiseröhre haben.
- wenn Sie Arzneimittel eingenommen haben, die das Blutungsrisiko erhöhen können, wie z. B. Aspirin (Acetylsalicylsäure), Clopidogrel, Ticagrelor.
- wenn Sie entzündungshemmende Arzneimittel wie Diclofenac, Ibuprofen, Piroxicam einnehmen.
- wenn Sie eine Herzinfektion (bakterielle Endokarditis) haben.
- wenn Ihnen bekannt ist, dass Ihre Nierenfunktion eingeschränkt ist oder Sie an Dehydration leiden (Symptome sind Durstgefühl und Urinieren mit reduzierten Mengen an dunklem (konzentriertem) Urin).
- wenn Sie über 75 Jahre alt sind.
- wenn es 50kg oder weniger wiegt.
- wenn Sie einen Herzinfarkt hatten oder bei Ihnen Erkrankungen diagnostiziert wurden, die Ihr Risiko für einen Herzinfarkt erhöhen.
- wenn Sie sich einer geplanten Operation unterziehen. Pradaxa muss wegen des erhöhten Blutungsrisikos während und kurz nach der Operation vorübergehend abgesetzt werden. Wenn möglich, sollte Pradaxa mindestens 24 Stunden vor der Operation abgesetzt werden.Bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko kann der Arzt entscheiden, die Behandlung früher abzubrechen.
- wenn Sie sich einer außerplanmäßigen Operation unterziehen. Wenn möglich, sollte die Operation auf 12 Stunden nach der letzten Pradaxa-Dosis verschoben werden. Wenn die Operation nicht verschoben werden kann, kann das Blutungsrisiko erhöht sein.Ihr Arzt wird das Blutungsrisiko und die Dringlichkeit der Operation beurteilen.
- wenn Sie einen Schlauch (Katheter) in Ihrem Rücken haben: Ein Schlauch kann in Ihren Rücken eingeführt werden, z. zur Verabreichung von Anästhetika oder schmerzlindernden Arzneimitteln während oder nach einer Operation Wenn Sie Pradaxa nach dem Entfernen eines Katheters erhalten, wird Ihr Arzt Sie regelmäßig untersuchen.
- Wenn Sie während der Behandlung stürzen oder sich verletzen, insbesondere wenn Sie einen Schlag auf den Kopf bekommen, rufen Sie sofort Ihren Arzt an. Ihr Arzt kann es für erforderlich halten, Sie zu sehen, da Sie möglicherweise einem hohen Blutungsrisiko ausgesetzt sind.
Kinder und Jugendliche
Pradaxa darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Pradaxa® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen. Z.B:
- Arzneimittel, die die Blutgerinnung hemmen (z. B. Warfarin, Phenprocoumon, Heparin, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor, Rivaroxaban)
- Entzündungshemmende und schmerzlindernde Medikamente (z. B. Aspirin)
- Johanniskraut, ein pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen
- Antidepressiva, die als selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer bezeichnet werden
- Rifampicin oder Clarithromycin, zwei Antibiotika
- Arzneimittel zur Behandlung eines veränderten Herzschlags (z. B. Amiodaron, Dronedaron, Chinidin, Verapamil). Wenn Sie verapamilhaltige Arzneimittel einnehmen, sollten Sie eine reduzierte Pradaxa-Dosis von 220 mg als eine 110-mg-Kapsel zweimal täglich einnehmen, da sich das Blutungsrisiko erhöhen kann. Pradaxa und Verapamil-haltige Arzneimittel sollten zusammen eingenommen werden.
- Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol), sofern sie nicht nur auf die Haut aufgetragen werden
- Arzneimittel zur Vorbeugung direkter Episoden nach Organtransplantationen (z. B. Tacrolimus, Ciclosporin)
- Virale Medikamente gegen AIDS (zB Ritonavir)
- Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie (z. B. Carbamazepin, Phenytoin)
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Die Auswirkungen von Pradaxa auf Schwangerschaft und Fötus sind nicht bekannt. Sie sollten Pradaxa nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind, es sei denn, Ihr Arzt sagt Ihnen, dass dies sicher ist. Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, müssen Sie während der Behandlung mit Pradaxa eine Schwangerschaft vermeiden.
Sie dürfen während der Behandlung mit Pradaxa nicht stillen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Pradaxa hat keine bekannten Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Pradaxa enthält Gelborange S (E110)
Dieses Arzneimittel enthält einen Farbstoff namens Gelborange (E110), der allergische Reaktionen hervorrufen kann
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Anwendung Wie ist Pradaxa anzuwenden: Dosierung
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Im Zweifelsfall wenden Sie sich an Ihren Arzt.
Nehmen Sie Pradaxa wie empfohlen für die folgenden Bedingungen ein:
Verhinderung der Bildung von Blutgerinnseln nach Knie- oder Hüftgelenkersatzoperationen
Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg einmal täglich (eingenommen als 2 Kapseln zu 150 mg).
Wenn Ihre Nierenfunktion um mehr als die Hälfte eingeschränkt ist oder Sie 75 Jahre oder älter sind, beträgt die empfohlene Dosis 220 mg, die zweimal täglich als eine 110-mg-Kapsel eingenommen wird.
Wenn Sie verapamilhaltige Arzneimittel einnehmen, sollten Sie Pradaxa in einer reduzierten Dosis von 220 mg zweimal täglich als eine 110-mg-Kapsel einnehmen, da das Blutungsrisiko zunehmen kann.
Wenn Sie möglicherweise ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, kann Ihr Arzt entscheiden, Ihnen eine 220-mg-Dosis Pradaxa zu verschreiben, die zweimal täglich als eine 110-mg-Kapsel eingenommen wird.
Pradaxa kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Kapsel sollte im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt werden, um eine Freisetzung in den Magen zu gewährleisten. Brechen, kauen oder entfernen Sie das Granulat nicht aus der Kapsel, da dies das Blutungsrisiko erhöhen kann.
Bei der Verwendung von Pradaxa in Blisterpackungen beachten Sie bitte die folgenden Hinweise
- Nehmen Sie die Kapseln aus der Blisterpackung, indem Sie die Aluminiumfolie auf der Rückseite anheben.
- Drücken Sie die Kapseln nicht durch die Blisterpackung.
- Die Aluminiumfolie aus dem Blister sollte nur angehoben werden, wenn eine Kapsel entnommen werden soll.
Wenn Sie Pradaxa in Flaschen verpackt verwenden, beachten Sie bitte die folgenden Anweisungen
- Durch Drücken und Drehen des Verschlusses wird die Flasche geöffnet.
Änderung der gerinnungshemmenden Behandlung
- Umstellung von einer Behandlung mit Pradaxa auf eine Behandlung mit Antikoagulanzien durch Injektion: Beginnen Sie die Behandlung mit injizierbaren Antikoagulanzien (z. B. Heparin) erst, wenn seit der letzten Pradaxa-Anwendung 12 Stunden vergangen sind.
- Umstellung von einer Behandlung mit Antikoagulanzien, die als Injektion verabreicht werden, auf eine Behandlung mit Pradaxa: Beginnen Sie mit der Einnahme von Pradaxa 0-2 Stunden vor dem Zeitpunkt Ihrer nächsten Injektion.
- Umstellung von einer Behandlung mit Pradaxa auf eine Behandlung mit blutverdünnenden Arzneimitteln, die Vitamin-K-Antagonisten enthalten (z. B. Phenprocoumon): Ihr Arzt sollte Sie bitten, Blutuntersuchungen durchzuführen und Ihnen mitzuteilen, wann die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten zu beginnen ist.
- Umstellung von einer Behandlung mit blutverdünnenden Arzneimitteln, die Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Phenprocoumon) enthalten, auf eine Behandlung mit Pradaxa: Beenden Sie die Einnahme des Arzneimittels, das den Vitamin-K-Antagonisten enthält.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Pradaxa® eingenommen haben?
Wenn Sie eine größere Menge von Pradaxa eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie eine größere Menge von Pradaxa als empfohlen eingenommen haben, besteht möglicherweise ein erhöhtes Blutungsrisiko. Ihr Arzt kann einen Bluttest durchführen, um das Blutungsrisiko zu beurteilen.
Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn Sie eine größere Menge von Pradaxa eingenommen haben als verordnet. Wenn eine Blutungsepisode auftritt, kann eine Operation oder eine Behandlung mit Bluttransfusionen erforderlich sein.
Wenn Sie die Einnahme von Pradaxa® vergessen haben
Die vergessene Dosis kann noch bis zu 6 Stunden vor der nächsten Dosis eingenommen werden.Wenn es weniger als 6 Stunden vor der nächsten Dosis sind, sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben
Wenn Sie die Einnahme von Pradaxa® abbrechen
Nehmen Sie Pradaxa genau wie verordnet ein. Brechen Sie die Einnahme von Pradaxa nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt ab Das Absetzen von Pradaxa kann das Risiko der Bildung eines Blutgerinnsels bei Patienten erhöhen, die nach einer Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation behandelt werden.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Pradaxa®?
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Pradaxa wirkt auf das Blutgerinnungssystem, so dass die meisten Nebenwirkungen auf Anzeichen wie Hämatome oder Blutungen zurückzuführen sind.
Es können schwere oder schwere Blutungsereignisse auftreten, dies sind die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die unabhängig vom Ort behindernd, lebensbedrohlich oder sogar tödlich sein können. In einigen Fällen können diese Blutungen nicht offensichtlich sein.
Wenn bei Ihnen eine Blutung auftritt, die nicht spontan abklingt, oder wenn Sie Symptome einer übermäßigen Blutung bemerken (außergewöhnliche Schwäche, Müdigkeit, blasse Haut, Schwindel, Kopfschmerzen oder unerklärliche Schwellung), suchen Sie sofort Ihren Arzt auf.
Ihr Arzt wird möglicherweise entscheiden, Sie sorgfältig untersuchen zu lassen oder Ihre Behandlung zu ändern.
Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn bei Ihnen eine schwere allergische Reaktion auftritt, die Atembeschwerden oder Schwindel verursacht.
Nebenwirkungen sind unten aufgelistet, gruppiert nach ihrer Häufigkeit.
Verhinderung der Verstopfung von Blutgefäßen im Gehirn oder im Rest des Körpers durch die Bildung von Blutgerinnseln, die sich als Folge eines veränderten Herzschlags entwickelt haben
Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):
- Blutungen, die aus Nase, Magen oder Darm, Penis/Vagina oder Harnwegen (einschließlich Blut im Urin, das ihn rosa oder rot macht) oder unter der Haut auftreten können
- Verringerung der Anzahl der roten Blutkörperchen im Blut
- Schmerzen im Unterleib oder Magen
- Verdauungsstörungen
- Durchfall mit schlecht geformtem oder flüssigem Stuhl
- Nicht gut fühlen
Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):
- Blutung
- Blutungen, die durch Hämorrhoiden, in das Rektum oder in das Gehirn auftreten können
- Hämatombildung
- Auswurf von Blut oder blutfarbenem Auswurf
- Verringerung der Anzahl der Blutplättchen im Blut
- Verringerung der Hämoglobinmenge im Blut (die Substanz, die in roten Blutkörperchen vorkommt)
- Allergische Reaktion
- Plötzliche Veränderung der Haut, die ihre Farbe und ihr Aussehen ändert
- Juckreiz
- Magen-Darm-Geschwür (einschließlich Geschwür der Speiseröhre)
- Entzündung der Speiseröhre und des Magens
- Reflux von Magensäften in die Speiseröhre
- Er würgte
- Schluckbeschwerden
- Abnormale Ergebnisse des Leberfunktionstests
Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):
- Blutungen, die in einem Gelenk, aus einem chirurgischen Einschnitt, aus einer Wunde, aus der Injektionsstelle oder von der Kathetereinführungsstelle in eine Vene auftreten können - Schwere allergische Reaktion, die Atembeschwerden oder Schwindel verursacht - Schwere allergische Reaktion, die ein Anschwellen des Gesichts verursacht oder Hautausschlag, erkennbar an dunkelroten, geschwollenen, juckenden Beulen aufgrund einer allergischen Reaktion - Abnahme des Anteils der roten Blutkörperchen - Anstieg der Leberenzyme - Gelbfärbung der Haut oder des Augenweißes aufgrund von Leber- oder Blutproblemen
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):
- Schwierigkeiten beim Atmen oder Keuchen
Behandlung von Blutgerinnseln in den Venen der Beine und der Lunge, einschließlich der Verhinderung der Neubildung von Blutgerinnseln in den Venen der Beine und/oder der Lunge
Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):
- Blutungen, die aus Nase, Magen oder Darm, Rektum, Penis/Vagina oder Harnwegen (einschließlich Blut im Urin, das ihn rosa oder rot macht) oder unter der Haut auftreten können
- Verdauungsstörungen
Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):
- Blutung
- Blutungen, die aus einer Wunde in einem Gelenk auftreten können
- Blutungen, die durch Hämorrhoiden auftreten können
- Verringerung der Anzahl der roten Blutkörperchen im Blut
- Hämatombildung
- Auswurf von Blut oder blutbeflecktem Auswurf
- Allergische Reaktion
- Plötzliche Veränderung der Haut, die ihre Farbe und ihr Aussehen ändert
- Juckreiz
- Magen-Darm-Geschwür
- Entzündung der Speiseröhre und des Magens
- Reflux von Magensäften in die Speiseröhre
- Nicht gut fühlen
- Er würgte
- Schmerzen im Unterleib oder Magen
- Durchfall mit schlecht geformtem oder flüssigem Stuhl
- Schluckbeschwerden
- Abnormale Ergebnisse des Leberfunktionstests
- Erhöhte Leberenzyme
Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):
- Blutungen, die entweder aus einem "chirurgischen Einschnitt oder aus der Injektionsstelle oder aus der Einführstelle des Katheters in eine Vene oder aus dem Gehirn" auftreten können
- Verringerung der Anzahl der Blutplättchen im Blut
- Schwere allergische Reaktion, die Atembeschwerden oder Schwindel verursacht
- Schwere allergische Reaktion, die ein Anschwellen von Gesicht oder Rachen verursacht
- Auffälliger Hautausschlag mit dunkelroten, geschwollenen, juckenden Knoten, verursacht durch eine allergische Reaktion
- Schluckbeschwerden
- Verringerung der Anzahl der roten Blutkörperchen im Blut
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):
- Schwierigkeiten beim Atmen oder Keuchen
- Verringerung der Menge an Hämoglobin im Blut (der in roten Blutkörperchen enthaltenen Substanz)
- Verringerung der Anzahl der roten Blutkörperchen im Blut
- Gelbfärbung der Haut oder des Weißen der Augen, verursacht durch Leber- oder Blutprobleme
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem melden. Weitere Informationen zur Sicherheit dieses Arzneimittels.
In einer klinischen Studie war die Herzinfarktrate unter Pradaxa höher als unter Warfarin. Die Gesamtinzidenz war gering.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht nach dem auf dem Karton, Blister oder der Flasche nach Verwendbarkeitsdatum angegebenen Verfallsdatum verwenden.Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
Blister: In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Flasche: Nach dem Öffnen sollte das Arzneimittel innerhalb von 4 Monaten verbraucht werden. Halten Sie die Flasche fest verschlossen. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Werfen Sie Arzneimittel nicht ins Abwasser oder in den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen, um die Umwelt zu schützen.
Zusammensetzung und Darreichungsform
Was Pradaxa enthält
- Der Wirkstoff ist Dabigatran, das in Form von Dabigatranetexilat als Dabigatranetexilatmesylat in einer Dosierung von 150 mg verabreicht wird
- Die sonstigen Bestandteile sind Weinsäure, Gummi Arabicum, Hypromellose, Dimethicon 350, Talkum und Hydroxypropylcellulose.
- Die Kapselhülle enthält Carrageenan, Kaliumchlorid, Titandioxid, Indigokarmin, Gelborange S (E110), Hypromellose und gereinigtes Wasser.
- Schwarze Druckfarbe enthält Schellack, N-Butylalkohol, Isopropylalkohol, industrielles denaturiertes Ethanol, schwarzes Eisenoxid, gereinigtes Wasser und Propylenglykol.
Beschreibung wie Pradaxa aussieht und Inhalt der Packung
Pradaxa ist eine Hartkapsel.
Pradaxa 150 mg Hartkapseln haben eine undurchsichtige hellblaue Kappe und ein undurchsichtiges Cremeunterteil. Auf der Kappe ist das Boehringer Ingelheim Logo aufgedruckt und auf dem Kapselkörper der Code "R150".
Pradaxa 150 mg Hartkapseln sind in Packungen mit 10x1, 30x1, 60x1 Hartkapseln, in einer Bündelpackung mit 3 Packungen mit 60x1 Hartkapseln (180 Hartkapseln) oder in einer Bündelpackung mit 2 Packungen mit 50x1 Hartkapseln (100 Hartkapseln) in Aluminium erhältlich Blister, teilbar durch Einzeldosis.
Pradaxa 150 mg Hartkapseln sind auch in Packungen mit 60 x 1 Hartkapseln in weißen perforierten Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen erhältlich.
Pradaxa 150 mg Hartkapseln sind auch in Polypropylen-(Kunststoff-)Flaschen mit 60 Hartkapseln erhältlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu haben, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
PRADAXA 110 MG HARTKAPSELN
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Hartkapsel enthält 110 mg Dabigatranetexilat (als Mesylat).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Jede Hartkapsel enthält 3 µg Gelborange S (E110).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel.
Kapseln mit opak hellblauer Kappe und opakem Cremekörper der Größe 1 gefüllt mit gelblichen Pellets. Auf dem Kopf ist das Boehringer Ingelheim Logo aufgedruckt, auf dem Körper "R110".
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Primärprävention von thromboembolischen Episoden bei erwachsenen Patienten, die sich einem elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatz unterziehen.
Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF), mit einem oder mehreren Risikofaktoren, wie einem früheren Schlaganfall oder einer transitorischen ischämischen Attacke (TIA); Alter ≥ 75 Jahre; Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse ≥ II); Diabetes Mellitus; Hypertonie.
Behandlung von tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) und Prävention des Wiederauftretens von TVT und LE bei Erwachsenen.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden in der orthopädischen Chirurgie
Patienten, die sich einer elektiven Kniegelenkersatzoperation unterziehen
Die empfohlene Dosis von Pradaxa beträgt 220 mg einmal täglich, eingenommen als 2 Kapseln zu 110 mg. Die Behandlung sollte oral innerhalb von 1-4 Stunden nach Abschluss der Operation mit einer 110-mg-Kapsel beginnen und ab dem nächsten Tag mit 2 Kapseln einmal täglich für insgesamt 10 Tage fortgesetzt werden.
Patienten, die sich einer elektiven Hüftgelenksersatzoperation unterziehen
Die empfohlene Dosis von Pradaxa beträgt 220 mg einmal täglich, eingenommen als 2 Kapseln zu 110 mg. Die Behandlung sollte oral innerhalb von 1-4 Stunden nach Abschluss der Operation mit einer 110-mg-Kapsel beginnen und ab dem nächsten Tag mit 2 Kapseln einmal täglich für insgesamt 28-35 Tage fortgesetzt werden.
Für die folgenden Gruppen beträgt die empfohlene Tagesdosis von Pradaxa 150 mg einmal täglich, eingenommen als 2 Kapseln zu 75 mg.
Die Behandlung sollte oral innerhalb von 1-4 Stunden nach Abschluss der Operation mit einer 75-mg-Kapsel beginnen und ab dem nächsten Tag mit 2 Kapseln einmal täglich für insgesamt 10 Tage (Knieersatzoperation) bzw. 28 Tage (Hüftgelenkersatz) fortgesetzt werden Operation):
• Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance, CrCL 30-50 ml/min [siehe Nierenfunktionsstörung (Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden bei orthopädischen Eingriffen)]
• Patienten, die gleichzeitig Verapamil, Amiodaron, Chinidin erhalten [siehe Gleichzeitige Anwendung von Pradaxa mit schwachen bis mäßigen P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren wie Amiodaron, Chinidin oder Verapamil (Primärprävention venöser Thromboembolien in der orthopädischen Chirurgie)]
• Patienten im Alter von 75 Jahren und älter [siehe Ältere Patienten (Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden in der orthopädischen Chirurgie)]
Bei beiden Eingriffen sollte der Behandlungsbeginn verschoben werden, wenn die Hämostase nicht normal ist. Wenn die Behandlung am Tag der Operation nicht begonnen wird, sollte sie mit 2 Kapseln einmal täglich begonnen werden.
Beurteilung der Nierenfunktion (Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden in der orthopädischen Chirurgie):
Bei allen Patienten:
• Die Nierenfunktion sollte vor Beginn der Behandlung mit Pradaxa durch Berechnung der Kreatinin-Clearance (CrCL) beurteilt werden, um Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (dh CrCL .) auszuschließen
• Die Nierenfunktion sollte auch bei Verdacht auf eine verminderte Nierenfunktion während der Behandlung untersucht werden (zB Hypovolämie, Dehydratation und bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel).
Die während der klinischen Entwicklung von Pradaxa verwendete Methode zur Schätzung der Nierenfunktion (CrCL in ml/min) war die von Cockgroft-Gault (siehe Abschnitt 4.2 von Pradaxa 75 mg).
Besondere Bevölkerungsgruppen
Nierenfunktionsstörung (Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden in der orthopädischen Chirurgie)
Pradaxa-Behandlung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCLr
Die klinische Erfahrung bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL 30-50 ml/min) ist begrenzt. Diese Patienten sollten mit Vorsicht behandelt werden. Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg einmal täglich als 2 Kapseln zu 75 mg (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Gleichzeitige Anwendung von Pradaxa mit schwachen bis mäßigen P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren wie Amiodaron, Chinidin oder Verapamil (Primärprävention venöser Thromboembolien in der orthopädischen Chirurgie)
Bei Patienten, die gleichzeitig Dabigatranetexilat und Amiodaron, Chinidin oder Verapamil erhalten, sollte die Dosis von Pradaxa auf 150 mg einmal täglich als zwei Kapseln zu je 75 mg reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). In diesem Fall müssen Pradaxa und diese Arzneimittel zusammen eingenommen werden.
Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung, die gleichzeitig mit Dabigatranetexilat und Verapamil behandelt werden, sollte eine Dosisreduktion von Pradaxa auf 75 mg pro Tag in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Ältere Menschen (Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden in der orthopädischen Chirurgie)
Die klinische Erfahrung bei älteren Patienten (> 75 Jahre) ist begrenzt. Diese Patienten sollten mit Vorsicht behandelt werden. Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg einmal täglich als zwei 75-mg-Kapseln (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Da bei älteren Menschen (Alter > 75 Jahre) eine Nierenfunktionsstörung häufig auftreten kann, sollte die Nierenfunktion vor Beginn der Behandlung mit Pradaxa durch Berechnung der CrCL beurteilt werden, um Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (d. h.
Leberfunktionsstörung (Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden in der orthopädischen Chirurgie)
Patienten mit Leberenzymwerten, die über das Doppelte der oberen Normgrenze (ULN) erhöht waren, wurden von klinischen Studien zur Vorbeugung von VTE nach elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen ausgeschlossen Die Anwendung von Pradaxa wird bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2) Es ist kontraindiziert bei Leberfunktionsstörungen oder Lebererkrankungen, die das Überleben beeinträchtigen können (siehe Abschnitt 4.3).
Gewicht (Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden in der orthopädischen Chirurgie)
Die klinische Erfahrung mit der empfohlenen Dosis bei Patienten mit einem Körpergewicht von 110 kg ist sehr begrenzt. Basierend auf klinischen und kinetischen Daten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2), jedoch wird eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Geschlecht (Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden in der orthopädischen Chirurgie)
Basierend auf den verfügbaren klinischen und kinetischen Daten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Switching (Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden in der orthopädischen Chirurgie)
Von der Behandlung mit Pradaxa zu einem parenteralen Antikoagulans
Es wird empfohlen, 24 Stunden nach der letzten Dosis zu warten, bevor von Pradaxa auf ein parenterales Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).
Von parenteralen Antikoagulanzien zu Pradaxa
Parenterale Antikoagulanzien absetzen und Dabigatranetexilat 0-2 Stunden vor der geplanten Verabreichung der nächsten Dosis der ursprünglichen Therapie oder nach Absetzen im Falle einer kontinuierlichen Behandlung (z. B. intravenöses unfraktioniertes Heparin (ENF)) einleiten (siehe Abschnitt 4.5).
Kinder und Jugendliche (Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden in der orthopädischen Chirurgie)
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Pradaxa bei Kindern und Jugendlichen im Anwendungsgebiet: Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden bei Patienten, die sich einer elektiven Hüft-Totalendoprothese oder einer elektiven Knie-Totalendoprothese unterziehen.
Verpasste Dosis (Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden in der orthopädischen Chirurgie)
Es wird empfohlen, die verbleibenden Tagesdosen von Dabigatranetexilat am nächsten Tag zur gleichen Zeit fortzusetzen.
Verdoppeln Sie die Dosis nicht, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
Dosierung (Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern, TVT / LE)
Prävention von Schlaganfällen und ES bei erwachsenen Patienten mit NSAR mit einem oder mehreren Risikofaktoren (Prävention von Schlaganfällen bei Patienten mit Vorhofflimmern)
Die empfohlene Tagesdosis von Pradaxa beträgt 300 mg, die zweimal täglich als eine 150-mg-Kapsel eingenommen wird. Die Therapie muss langfristig fortgesetzt werden.
Behandlung von tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) und Prävention des Wiederauftretens von TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE)
Die empfohlene Tagesdosis von Pradaxa beträgt 300 mg, eingenommen als eine 150-mg-Kapsel zweimal täglich, nach einer Behandlung mit einem parenteralen Antikoagulans für mindestens 5 Tage. Die Therapiedauer sollte nach einer „sorgfältigen Abwägung des Therapienutzens gegenüber dem Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 4.4) festgelegt werden. Die Wahl der Kurzzeittherapie (mindestens 3 Monate) sollte auf vorübergehenden Risikofaktoren (z kürzliche Operation, Trauma, Immobilisierung) und solche mit längerer Dauer auf permanente Risikofaktoren oder idiopathische TVT oder LE.
Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern, TVT / PE
Für die folgenden Gruppen beträgt die empfohlene Tagesdosis von Pradaxa 220 mg in Form einer 110-mg-Kapsel zweimal täglich:
• Patienten ab 80 Jahren
• Patienten, die gleichzeitig mit Verapamil® behandelt werden
Für die folgenden Gruppen sollte die Pradaxa-Tagesdosis von 300 mg oder 220 mg individuell durch Beurteilung des thromboembolischen Risikos und des Blutungsrisikos bestimmt werden:
• Patienten zwischen 75 und 80 Jahren
• Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung
• Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder gastroösophagealem Reflux
• Andere Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko
Bei TVT / LE basiert die Empfehlung, 220 mg Pradaxa zweimal täglich als eine 110-mg-Kapsel einzunehmen, auf pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Bewertungen und wurde in dieser klinischen Untergruppe nicht untersucht.
Siehe weitere Informationen in den Abschnitten 4.4, 4.5, 5.1 und 5.2 unten.
Im Falle einer Unverträglichkeit von Dabigatran sollten die Patienten angewiesen werden, unverzüglich ihren Arzt zu kontaktieren, der sie auf akzeptable alternative Behandlungsoptionen zur Prävention von Schlaganfällen und ES bei Vorhofflimmern oder TVT / LE umstellen kann.
Ältere Menschen (Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern, TVT/LE)
Patienten im Alter von 75 bis 80 Jahren sollten mit einer Tagesdosis von 300 mg behandelt werden, die zweimal täglich als eine 150-mg-Kapsel eingenommen wird. Auf individueller Basis und nach Ermessen des Arztes kann eine Tagesdosis von 220 mg als eine 110-mg-Kapsel zweimal täglich in Erwägung gezogen werden, wenn das thromboembolische Risiko gering und das Blutungsrisiko hoch ist (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten im Alter von 80 Jahren oder älter sollten aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos in dieser Patientengruppe mit einer Tagesdosis von 220 mg als eine 110-mg-Kapsel zweimal täglich behandelt werden.
Da bei älteren Menschen (Alter > 75 Jahre) eine Nierenfunktionsstörung häufig auftreten kann, sollte die Nierenfunktion vor Beginn der Behandlung mit Pradaxa durch Berechnung der CrCL beurteilt werden, um Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (d. h.
Blutungsgefährdete Patienten (Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern, TVT / LE)
Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko (siehe Abschnitte 4.4, 4.5, 5.1 und 5.2) sollten einer „sorgfältigen klinischen Beobachtung (Suche nach Anzeichen von Blutung oder Anämie) unterzogen werden Nutzen und potenzielles Risiko für jeden einzelnen Patienten. Ein Gerinnungstest (siehe Abschnitt 4.4) kann helfen, Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko aufgrund einer „erhöhten Dabigatran-Exposition“ zu identifizieren mg Kapseln zweimal täglich. Wenn eine klinisch relevante Blutung auftritt, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Bei Personen mit Gastritis, Ösophagitis oder ösophagealem Reflux kann aufgrund des hohen Risikos schwerer gastrointestinaler Blutungen die Dosis von 220 mg zweimal täglich als eine 110-mg-Kapsel eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Beurteilung der Nierenfunktion (Prävention von Schlaganfällen bei Patienten mit Vorhofflimmern, TVT / LE):
Bei allen Patienten:
• Die Nierenfunktion sollte vor Beginn der Behandlung mit Pradaxa durch Berechnung der Kreatinin-Clearance (CrCL) beurteilt werden, um Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (dh CrCL .) auszuschließen
• Die Nierenfunktion sollte auch bei Verdacht auf eine verminderte Nierenfunktion während der Behandlung untersucht werden (zB Hypovolämie, Dehydratation und bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel).
Zusätzliche Anforderungen für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und für Patienten über 75 Jahre:
• Die Nierenfunktion sollte während der Behandlung mit Pradaxa mindestens einmal jährlich oder je nach Bedarf in bestimmten klinischen Situationen bei Verdacht auf eine verminderte oder sich verschlechternde Nierenfunktion (zB Hypovolämie, Dehydratation und bei gleichzeitiger Anwendung einiger Arzneimittel) häufiger untersucht werden.
Die während der klinischen Entwicklung von Pradaxa verwendete Methode zur Schätzung der Nierenfunktion (CrCL in ml/min) war die von Cockgroft-Gault (siehe Abschnitt 4.2 von Pradaxa 75 mg).
Nierenfunktionsstörung (Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern, TVT/LE)
Behandlung mit Pradaxa bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCLr
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CrCL 50-≤ 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Auch für Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL 30-50 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis von Pradaxa 300 mg, eingenommen als eine 150-mg-Kapsel zweimal täglich. Bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko sollte jedoch eine Dosisreduktion von Pradaxa auf 220 mg, eingenommen als eine 110-mg-Kapsel zweimal täglich, in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen.
Gleichzeitige Anwendung von Pradaxa mit schwachen bis mäßigen P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren wie Amiodaron, Chinidin oder Verapamil (Vorbeugung von Schlaganfällen bei Patienten mit Vorhofflimmern, TVT/LE)
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Amiodaron oder Chinidin ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).
Bei Patienten, die sowohl Dabigatranetexilat als auch Verapamil erhalten, sollte die Dabigatran-Dosis auf 220 mg, eingenommen als eine 110-mg-Kapsel zweimal täglich, reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). In diesem Fall müssen Pradaxa und Verapamil zusammen eingenommen werden.
Gewicht (Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern, TVT/LE)
Basierend auf den verfügbaren klinischen und kinetischen Daten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2), aber bei Patienten mit Körpergewicht wird eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen.
Geschlecht (Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern, TVT/LE)
Basierend auf den verfügbaren klinischen und kinetischen Daten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung (Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern, TVT / LE)
Patienten mit Leberenzymwerten, die über das Doppelte der oberen Normgrenze (ULN) erhöht waren, wurden von den zulassungsrelevanten klinischen Studien ausgeschlossen. Es liegen keine Behandlungserfahrungen bei dieser Patientengruppe vor, daher wird die Anwendung von Pradaxa bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Es ist kontraindiziert bei Leberfunktionsstörungen oder Lebererkrankungen, die das Überleben beeinträchtigen können (siehe Abschnitt 4.3).
Switching (Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern, TVT/LE)
Von der Behandlung mit Pradaxa zu einem parenteralen Antikoagulans
Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 12 Stunden zu warten, bevor von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).
Von parenteralen Antikoagulanzien zu Pradaxa
Parenterale Antikoagulanzien absetzen und Dabigatranetexilat 0-2 Stunden vor der geplanten nächsten Dosis der ursprünglichen Therapie oder nach Absetzen im Falle einer kontinuierlichen Behandlung (z. B. intravenöses unfraktioniertes Heparin (ENF)) einleiten (siehe Abschnitt 4.5).
Von Pradaxa zu Vitamin-K-Antagonisten (AVK)
Der Beginn einer VKA-Therapie sollte anhand des CRC nach folgenden Indikationen festgelegt werden:
• CrCL ≥ 50 ml/min, VKA 3 Tage vor Absetzen von Dabigatranetexilat einleiten
• CrCL ≥ 30-
Da Pradaxa den INR-Wert erhöhen kann, wird es die Wirkung der AVK erst nach Ablauf von mindestens 2 Tagen seit dem Absetzen von Pradaxa besser widerspiegeln.Bis dahin sind die INR-Werte mit Vorsicht zu interpretieren.
Von AVK nach Pradaxa
AVK sollte abgesetzt werden Dabigatranetexilat kann verabreicht werden, sobald die International Normalized Ratio (INR)
Kardioversion (Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern, TVT/LE)
Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen, können die Behandlung mit Dabigatran fortsetzen.
Kinder und Jugendliche (Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern)
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Pradaxa bei Kindern und Jugendlichen im Anwendungsgebiet: Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF.
Kinder und Jugendliche (TVT / PE)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pradaxa bei Kindern von der Geburt bis zum 18. Lebensjahr sind noch nicht erwiesen.Die derzeit verfügbaren Daten werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben, es kann jedoch keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.
Verpasste Dosis (Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern, TVT/LE)
Die vergessene Dosis von Dabigatranetexilat kann noch bis zu 6 Stunden vor der nächsten Einnahme eingenommen werden, danach sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden.
Verdoppeln Sie die Dosis nicht, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
Art der Verabreichung (Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden in der orthopädischen Chirurgie, Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern, TVT / LE)
Pradaxa kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Pradaxa sollte im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt werden, um die Freisetzung aus dem Magen zu erleichtern.
Die Patienten sollten angewiesen werden, die Kapseln nicht zu öffnen, da dies zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann (siehe Abschnitte 5.2 und 6.6).
04.3 Kontraindikationen
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL
• Klinisch signifikante aktive Blutung
• Verletzungen oder Erkrankungen, wenn sie als signifikanter Risikofaktor für schwere Blutungen angesehen werden. Sie können ein aktuelles oder kürzlich aufgetretenes Magen-Darm-Geschwür, ein hohes Risiko für blutende Neoplasien, eine kürzliche Hirn- oder Wirbelsäulenverletzung, eine kürzliche Gehirn-, Wirbelsäulen- oder Augenoperation, eine kürzliche intrakranielle Blutung, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Malformationen, vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre . sein Anomalien
• Gleichzeitige Behandlung mit anderen Antikoagulanzien wie unfraktioniertem Heparin (ENF), niedermolekularem Heparin (Enoxaparin, Dalteparin usw.), Heparinderivaten (Fondaparinux usw.), oralen Antikoagulanzien (Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban usw.), außer bei spezifischen Umstände einer Änderung der Antikoagulanzientherapie (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn ENF in den Dosen verabreicht wird, die erforderlich sind, um eine Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters aufrechtzuerhalten (siehe Abschnitt 4.5)
• Leberfunktionsstörung oder Lebererkrankung, die das Überleben beeinträchtigen können
• Gleichzeitige Behandlung mit systemischen Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol und Dronedaron (siehe Abschnitt 4.5)
• Herzklappenprothesen, die eine Behandlung mit Antikoagulanzien erfordern (siehe Abschnitt 5.1).
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Leberfunktionsstörung
Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten über dem Doppelten der oberen Normgrenze wurden von den zulassungsrelevanten klinischen Studien ausgeschlossen. Es liegen keine Behandlungserfahrungen bei dieser Patientengruppe vor und daher wird die Anwendung von Pradaxa bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.
Blutungsrisiko
Dabigatranetexilat sollte bei erhöhtem Blutungsrisiko und in Situationen mit gleichzeitiger Anwendung mit Substanzen, die die Hämostase durch Hemmung der Thrombozytenaggregation verändern, mit Vorsicht angewendet werden. Während der Therapie mit Dabigatranetexilat können Blutungen an jeder Körperstelle auftreten / oder Hämatokrit oder Blutdruck sollten eine Suche nach der Blutungsstelle veranlassen.
Faktoren wie verminderte Nierenfunktion (30-50 ml/min CrCL), Alter ≥ 75 Jahre, niedrige Dabigatran-Plasmaspiegel im Körpergewicht (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 5.2).
Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor erhöht die Dabigatran-Exposition und kann zu pharmakodynamischen Wechselwirkungen führen, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen können (siehe Abschnitt 4.5).
In einer Schlaganfall- und SE-Präventionsstudie bei erwachsenen Patienten mit NVAF war Dabigatranetexilat mit einer höheren Inzidenz schwerer gastrointestinaler (GI) Blutungen verbunden, die für Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich statistisch signifikant war 75 Jahre) Die Einnahme von Acetylsalicylsäure (ASS), Clopidogrel oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) sowie das Vorliegen von Ösophagitis, Gastritis oder gastroösophagealem Reflux erhöhen ebenfalls das Risiko von Magen-Darm-Blutungen. Bei diesen Patienten mit Vorhofflimmern sollte eine Dosis von 220 mg zweimal täglich als eine 110-mg-Kapsel eingenommen und die in Abschnitt 4.2 empfohlene Dosierung eingehalten werden. Zur Vorbeugung von Magen-Darm-Blutungen kann die Gabe eines PPI erwogen werden.
Das Blutungsrisiko kann bei Patienten erhöht sein, die gleichzeitig mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) oder mit selektiven Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).
Während der Behandlung wird eine engmaschige klinische Beobachtung (Suche nach Anzeichen einer Blutung oder Anämie) empfohlen, insbesondere wenn die Risikofaktoren kombiniert werden (siehe Abschnitt 5.1).
Tabelle 1 fasst die Faktoren zusammen, die das Blutungsrisiko erhöhen können. Siehe auch Kontraindikationen in Abschnitt 4.3.
Tabelle 1: Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen können
Das Vorliegen von Läsionen, Erkrankungen, Verfahren und/oder Behandlung mit Medikamenten (wie NSAIDs, Thrombozytenaggregationshemmer, SSRIs und SNRIs, siehe Abschnitt 4.5), die das Risiko schwerer Blutungen signifikant erhöhen, erfordert eine sorgfältige „Nutzen-Risiko-Abwägung“. nur gegeben werden, wenn der Nutzen das Blutungsrisiko überwiegt.
Pradaxa erfordert normalerweise keine routinemäßige Überwachung der Gerinnungsparameter. Allerdings kann die Beurteilung der Dabigatran-bedingten gerinnungshemmenden Wirkung hilfreich sein, um eine übermäßig hohe Dabigatran-Exposition bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren zu vermeiden. Der INR-Test ist bei Patienten, die mit Pradaxa behandelt werden, nicht zuverlässig und es wurden falsch positive INR-Erhöhungen berichtet. Daher sollte der INR-Test nicht durchgeführt werden Verdünnte Plasmathrombinzeit (dTT), Ecarinzeit (ECT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) können nützliche Informationen liefern, aber die Tests sind nicht standardisiert und die Ergebnisse sollten mit Vorsicht interpretiert werden (siehe Abschnitt 5.1).
Tabelle 2 zeigt die Cut-offs zum Zeitpunkt von Gerinnungstests, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden sein können (siehe Abschnitt 5.1).
Tabelle 2: Schwellenwerte zum Tiefpunkt von Gerinnungstests, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden sein können
Patienten, die ein akutes Nierenversagen entwickeln, sollten die Einnahme von Pradaxa abbrechen (siehe Abschnitt 4.3).
Die Daten bei gewichtigen Patienten
Wenn schwere Blutungen auftreten, sollte die Behandlung abgebrochen und die Blutungsquelle untersucht werden (siehe Abschnitt 4.9).
Arzneimittel, die das Blutungsrisiko erhöhen können, sollten nicht gleichzeitig oder mit Vorsicht mit Pradaxa verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Verwendung von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls
Die Anwendung von fibrinolytischen Arzneimitteln zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls kann in Betracht gezogen werden, wenn der Patient eine dTT, EKT oder aPTT unterhalb der oberen Normgrenze gemäß dem lokalen Referenzbereich hat.
Wechselwirkungen mit P-gp-Induktoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Induktoren (wie Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Carbamazepin oder Phenytoin) kann eine Verringerung der Plasmakonzentrationen von Dabigatran erwartet werden und sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).
Chirurgie und Interventionen
Patienten, die Dabigatranetexilat einnehmen und sich einer Operation oder invasiven Verfahren unterziehen, haben ein erhöhtes Blutungsrisiko. Daher können chirurgische Eingriffe eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung erfordern.
Vorsicht und Überwachung der gerinnungshemmenden Wirkung wird empfohlen, wenn die Behandlung aufgrund einer Operation vorübergehend ausgesetzt wird. Die Clearance von Dabigatran bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann länger dauern (siehe Abschnitt 5.2). Dies sollte vor jedem Eingriff überprüft werden. In solchen Fällen sollte ein Gerinnungstest . durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1) kann dabei helfen festzustellen, ob die Hämostase noch beeinträchtigt ist.
Präoperative Phase
Tabelle 3 fasst die Entzugsregeln vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen zusammen.
Tabelle 3: Entzugsregeln vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen
Wenn dringende Maßnahmen erforderlich sind, sollte Dabigatranetexilat vorübergehend ausgesetzt werden. Die Operation / Intervention sollte, wenn möglich, auf mindestens 12 Stunden nach der letzten Einnahme verschoben werden. Wenn die Operation nicht verschoben werden kann, kann ein erhöhtes Blutungsrisiko auftreten, das gegen die Dringlichkeit einer Operation abgewogen werden muss (zur Kardioversion siehe Abschnitt 4.2).
Spinalanästhesie / Epiduralanästhesie / Lumbalpunktion
Verfahren wie die Spinalanästhesie erfordern normale hämostatische Funktionen.
Das Risiko eines spinalen oder epiduralen Hämatoms kann bei traumatischen oder wiederholten Punktionen und bei längerer Anwendung von Epiduralkathetern erhöht sein.Nach dem Entfernen eines Katheters sollte ein Abstand von mindestens 2 Stunden vergehen, bevordie erste Dosis Dabigatranetexilat verabreicht wird. Bei diesen Patienten müssen die neurologischen Anzeichen und Symptome eines spinalen oder epiduralen Hämatoms häufig beobachtet werden.
Postoperative Phase
Die Gabe von Dabigatranetexilat sollte so bald wie möglich nach dem invasiven Eingriff oder der Operation wieder aufgenommen werden, sofern nachgewiesen wurde, dass die klinische Situation eine ausreichende Blutstillung zulässt.
Patienten mit hohem Blutungsrisiko oder Patienten mit Risiko einer Überexposition, insbesondere Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (CrCL 30-50 ml/min), sollten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Patienten mit hohem Mortalitätsrisiko aufgrund von Operationen und mit intrinsischen Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse
Es liegen nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Dabigatran bei diesen Patienten vor und sollten daher mit Vorsicht behandelt werden.
Hüftfrakturoperation
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Pradaxa bei Patienten vor, die sich einer Hüftfrakturoperation unterziehen. Daher wird eine Behandlung nicht empfohlen.
Myokardinfarkt (Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern)
In der Phase-III-Studie RE-LY (siehe Abschnitt 5.1) betrug die Gesamtinzidenz von Myokardinfarkten (MI) 0,82, 0,81 bzw. 0,64 %/Jahr für Dabigatranetexilat 110 mg zweimal täglich, Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich und Warfarin, mit ein Anstieg des relativen Risikos für Dabigatran um 29 % bzw. 27 % im Vergleich zu Warfarin Unabhängig von der angewendeten Therapie wurde das größte absolute Risiko für einen Myokardinfarkt in den folgenden Untergruppen mit ähnlichem relativen Risiko beobachtet: Patienten mit Myokardinfarkt in der Vergangenheit, Patienten ≥ 65 Jahre Alter mit Diabetes oder koronarer Herzkrankheit, Patienten mit linksventrikulärer Auswurffraktion
Myokardinfarkt (TVT / PE)
In den drei aktiv-kontrollierten klinischen Studien wurde bei Patienten, die mit Dabigatranetexilat behandelt wurden, eine höhere Inzidenz von Myokardinfarkt berichtet als bei Patienten, die mit Warfarin behandelt wurden: 0,4 % vs. 0,2 %, bei den Kurzzeitbehandlungen RE-COVER und RE-COVER II; und 0,8% gegenüber 0,1% in der Langzeitstudie RE-MEDY. In dieser Studie war der Anstieg statistisch signifikant (p = 0,022).
In der RE-SONATE-Studie, in der Dabigatranetexilat mit Placebo verglichen wurde, betrug die Inzidenz von MI bei Patienten, die Dabigatranetexilat erhielten, 0,1 % und bei Patienten, die Placebo erhielten, 0,2 %.
Patienten mit aktivem Krebs (TVT / PE)
Wirksamkeit und Sicherheit für TVT/LE bei Patienten mit bestehendem Krebs sind nicht erwiesen.
Farbstoffe
Pradaxa Hartkapseln enthalten Gelborange-Farbstoff (E110), der allergische Reaktionen hervorrufen kann.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer
Es liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit den folgenden Behandlungen vor, die das Blutungsrisiko bei gleichzeitiger Anwendung mit Pradaxa erhöhen können: Antikoagulanzien wie unfraktioniertes Heparin (ENF), niedermolekulares Heparin (LMWH) und Heparinderivate (Fondaparinux, Desirudin), thrombolytische Arzneimittel Arzneimittel und Vitamin-K-Antagonisten, Rivaroxaban oder andere orale Antikoagulanzien (siehe Abschnitt 4.3) und Thrombozytenaggregationshemmer wie GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten, Ticlopidin, Prasugrel, Ticagrelor, Dextran und Sulfinpyrazon (siehe Abschnitt 4.4).
Aus den begrenzten Daten, die in der Phase-III-Studie RE-LY bei Patienten mit Vorhofflimmern gesammelt wurden, wurde beobachtet, dass die gleichzeitige Anwendung anderer oraler oder parenteraler Antikoagulanzien die Inzidenz schwerer Blutungen um etwa das 2,5-Fache erhöht, sowohl mit Dabigatranetexilat als auch mit Warfarin , insbesondere bei der Umstellung von einem Antikoagulans auf ein anderes (siehe Abschnitt 4.3).
ENF kann in Dosen verabreicht werden, die erforderlich sind, um einen zentralvenösen oder arteriellen Katheter offen zu halten (siehe Abschnitt 4.3).
Clopidogrel und ASS: Aus Daten der Phase-III-Studie RE-LY (siehe Abschnitt 5.1) wurde beobachtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern, ASS oder Clopidogrel die Inzidenz schwerer Blutungen sowohl bei Dabigatranetexilat als auch bei Warfarin ungefähr verdoppelt (siehe Abschnitt 4.4).
Clopidogrel: In einer Phase-I-Studie an gesunden jungen männlichen Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Dabigatranetexilat und Clopidogrel im Vergleich zu Clopidogrel allein nicht zu einer weiteren Verlängerung der kapillaren Blutungszeiten. Darüber hinaus blieben die „AUC?, Ss und Cmax, ss und Gerinnungsmaße für die Wirkung von Dabigatran bzw Aufsättigungsdosis von 300 mg oder 600 mg Clopidogrel, Dabigatran AUC, ss und Cmax, ss wurden um ca. 30-40 % erhöht (siehe Abschnitt 4.4) (siehe auch den nachfolgenden Unterabschnitt „ASS).
ASS: Die Wirkung einer gleichzeitigen Gabe von Dabigatranetexilat und ASS auf das Blutungsrisiko wurde bei Patienten mit Vorhofflimmern in einer Phase-II-Studie mit randomisierter gleichzeitiger Gabe von ASS untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von ASS und Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich kann das Risiko für jede Art von Blutung von 12 % auf 18 % bzw. 24 % bei 81 mg bzw. 325 mg ASS erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
NSAR: NSAR, die als kurzwirksame Analgetika in der perioperativen Phase verabreicht werden, haben in Kombination mit Dabigatranetexilat kein erhöhtes Blutungsrisiko. Die chronische Anwendung von NSAR erhöhte das Blutungsrisiko um ca. 50 % und Warfarin. Aufgrund des Blutungsrisikos, insbesondere bei NSAR mit einer Eliminationshalbwertszeit > 12 Stunden, wird daher eine engmaschige Beobachtung auf Blutungszeichen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
NMH: Die gleichzeitige Anwendung von NMH wie Enoxaparin und Dabigatranetexilat wurde nicht speziell untersucht Nach Umstellung von einer 3-tägigen Behandlung mit Enoxaparin 40 mg einmal täglich subkutan verabreicht, 24 Stunden nach der Verabreichung des NMH Enoxaparin-Dosis war die Dabigatran-Exposition geringfügig niedriger als nach Gabe von Dabigatranetexilat allein (Einzeldosis von 220 mg) Eine stärkere Anti-FXa/FIIa-Wirkung wurde nach Gabe von Dabigatranetexilat vor einer Vorbehandlung mit Enoxaparin im Vergleich zu einer Behandlung mit Dabigatran beobachtet Es wird angenommen, dass dies auf eine treibende Wirkung der Enoxaparin-Behandlung zurückzuführen ist und wird als klinisch nicht relevant angesehen Die Ergebnisse anderer Dabigatran-bezogener Tests zur gerinnungshemmenden Aktivität wurden durch eine Vorbehandlung mit Enoxaparin nicht signifikant verändert.
Wechselwirkungen im Zusammenhang mit dem Stoffwechselprofil von Dabigatranetexilat und Dabigatran
Dabigatranetexilat und Dabigatran werden nicht durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert und haben keine Wirkung. in vitro auf humane Cytochrom-P450-Enzyme. Daher sind Wechselwirkungen mit verwandten Arzneimitteln und Dabigatran nicht zu erwarten.
Transporter-Interaktionen
Inhibitoren von P-gp
Dabigatranetexilat ist ein Substrat des Effluxtransporters P-gp. Die gleichzeitige Anwendung mit P-gp-Inhibitoren (wie Amiodaron, Verapamil, Chinidin, Ketoconazol, Dronedaron, Clarithromycin und Ticagrelor) führt wahrscheinlich zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Dabigatran.
Sofern nicht ausdrücklich anders verordnet, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatran mit starken P-gp-Inhibitoren eine engmaschige klinische Überwachung (nach Anzeichen von Blutung oder Anämie) erforderlich. Ein Gerinnungstest hilft bei der Identifizierung von Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko aufgrund einer „erhöhten Dabigatran-Exposition (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).
Die folgenden potenten P-gp-Hemmer sind kontraindiziert: Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol und Dronedaron (siehe Abschnitt 4.3) systemisch verabreicht Eine gleichzeitige Behandlung mit Tacrolimus wird nicht empfohlen P-gp-Hemmer von schwachen mäßigen Arzneimitteln (z. B. Amiodaron, Posaconazol, Chinidin, Verapamil und Ticagrelor) sollten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Ketoconazol: Ketoconazol nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg erhöhte die Gesamt-AUC0-∞ und Cmax von Dabigatran um 138 % bzw. 135 % bzw. 153% bzw. 149 % nach mehrfacher oraler Gabe von 400 mg Ketoconazol einmal Täglich. Die Zeit bis zum Peak, die terminale Halbwertszeit und die mittlere Verweilzeit wurden durch Ketoconazol nicht verändert (siehe Abschnitt 4.4) Die gleichzeitige Anwendung mit systemischem Ketoconazol ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Dronedaron: Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat und Dronedaron stiegen die Gesamtwerte von Dabigatran AUC0-∞ und Cmax nach Mehrfachdosen von 400 um das 2,4- bzw. 2,3-Fache (+ 136 % bzw. 125 %) an. mg Dronedaron 2-mal täglich und ungefähr 2,1-fach bzw. 1,9-fach (+ 114 % bzw. 87 %) nach einer Einzeldosis von 400 mg Die terminale Halbwertszeit und die renale Clearance von Dabigatran wurden durch Dronedaron nicht beeinflusst Dronedaron-Dosen wurden 2 Stunden nach Dabigatranetexilat verabreicht, der Anstieg der AUC0-∞ von Dabigatran war 1,3-fach bzw. 1,6-fach. Die gleichzeitige Behandlung mit Dronedaron ist kontraindiziert.
Amiodaron: Bei gleichzeitiger Anwendung von Pradaxa mit einer oralen Einzeldosis von 600 mg Amiodaron blieben Menge und Resorptionsrate von Amiodaron und seinem aktiven Metaboliten DEA im Wesentlichen unverändert. Die AUC und Cmax von Dabigatran erhöhten sich um ca. 60 % bzw. 50. Der Wechselwirkungsmechanismus ist nicht vollständig aufgeklärt. In Anbetracht der langen Halbwertszeit von Amiodaron kann die potenzielle Arzneimittelwechselwirkung noch Wochen nach dem Absetzen von Amiodaron bestehen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Bei Patienten, die zur Vorbeugung von VTE nach Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen behandelt werden, sollte die Pradaxa-Dosis bei gleichzeitiger Behandlung mit Dabigatranetexilat und Amiodaron auf 150 mg einmal täglich als 2 x 75 mg Kapseln eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2). Eine engmaschige klinische Überwachung wird empfohlen, wenn Dabigatranetexilat mit Amiodaron kombiniert wird, insbesondere wenn Blutungen auftreten und bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit besonderer Vorsicht.
Chinidin: Chinidin wurde in Dosen von 200 mg alle 2 Stunden bis zu einer Gesamtdosis von 1000 mg verabreicht. Dabigatranetexilat wurde an 3 aufeinanderfolgenden Tagen zweimal täglich verabreicht, am dritten Tag mit oder ohne Chinidin. Die AUC, ss und Cmax, ss von Dabigatran waren bei gleichzeitiger Gabe von Chinidin im Durchschnitt um 53 % bzw. 56 % erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Bei Patienten, die zur Vorbeugung von VTE nach Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen behandelt werden, sollte die Pradaxa-Dosis bei gleichzeitiger Behandlung mit Dabigatranetexilat und Chinidin auf 150 mg einmal täglich als 2 x 75 mg Kapseln eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2). Eine engmaschige klinische Überwachung wird empfohlen, wenn Dabigatranetexilat mit Chinidin kombiniert wird, insbesondere wenn Blutungen auftreten, und bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit besonderer Vorsicht.
Verapamil: Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat (150 mg) mit oralem Verapamil stiegen die Cmax und die AUC von Dabigatran an, aber das Ausmaß dieser Veränderung variierte mit dem Verabreichungszeitpunkt und der Verapamil-Formulierung (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Der maximale Anstieg der Dabigatran-Exposition wurde bei der ersten Dosis einer Verapamil-Formulierung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung beobachtet, die eine Stunde vor der Einnahme von Dabigatranetexilat verabreicht wurde (Anstieg der Cmax um ca. 180 % und der AUC um ca. 150 %). Die Wirkung wurde bei Gabe einer Retardformulierung (Anstieg der Cmax um ca. 90 % und der AUC um ca. 70 %) oder bei mehrfacher Gabe von Verapamil (Anstieg der Cmax um ca. 60 % und Anstieg der AUC um ca 50%).
Daher ist eine sorgfältige klinische Überwachung (nach Anzeichen von Blutung oder Anämie) erforderlich, wenn Dabigatran zusammen mit Verapamil angewendet wird. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nach Hüft- oder Kniegelenkersatz, die gleichzeitig mit Dabigatranetexilat und Verapamil behandelt werden, sollte die Dosis von Pradaxa auf 150 mg einmal täglich als 2 x 75 mg Kapseln eingenommen werden Dabigatranetexilat und Verapamil sollte eine Dosisreduktion von Pradaxa auf 75 mg täglich in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Bei NSAR-Patienten, die zur Schlaganfall- und SE-Prävention behandelt werden, und bei TVT/LE-Patienten, die mit Dabigatranetexilat und Verapamil behandelt werden, sollte die Pradaxa-Dosis auf 220 mg als eine 110-mg-Kapsel zweimal täglich reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).
Eine engmaschige klinische Überwachung wird empfohlen, wenn Dabigatranetexilat mit Verapamil kombiniert wird, insbesondere wenn Blutungen auftreten, und bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit besonderer Vorsicht.
Bei Verabreichung von Verapamil 2 Stunden nach Einnahme von Dabigatranetexilat wurden keine signifikanten Wechselwirkungen beobachtet (ca. 10 % Anstieg der Cmax und ca. 20 % Anstieg der AUC), was durch die vollständige Resorption von Dabigatran nach 2 Stunden erklärt wird (siehe Abschnitt 4.4).
Clarithromycin: Bei Gabe von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) in Kombination mit Dabigatranetexilat bei gesunden Probanden wurde ein Anstieg der AUC um ca. 19 % und der Cmax um ca. 15 % ohne Auswirkung auf die klinische Sicherheit beobachtet Dabigatran kann eine klinisch signifikante Wechselwirkung bei Kombination mit Clarithromycin nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte bei der Kombination von Dabigatranetexilat mit Clarithromycin und insbesondere bei Blutungen, insbesondere bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung, eine sorgfältige Überwachung erfolgen.
Ticagrelor: Bei gleichzeitiger Gabe einer 75-mg-Einzeldosis Dabigatranetexilat mit einer 180-mg-Anfangsdosis Ticagrelor erhöhten sich die AUC und Cmax von Dabigatran um das 1,73- bzw. 1,95-Fache (+73 % bzw. 95 %). mg Ticagrelor 2-mal täglich erhöht sich die Dabigatran-Exposition um das 1,56- bzw. 1,46-Fache (+ 56 % bzw. 46 %) für AUC und Cmax.
Die gleichzeitige Verabreichung einer Anfangsdosis von 180 mg Ticagrelor und 110 mg Dabigatranetexilat (im Steady State) erhöhte die AUC?, Ss und Cmax, ss von Dabigatran um das 1,49-Fache bzw %), verglichen mit der alleinigen Gabe von Dabigatranetexilat. Wenn eine Initialdosis von 180 mg Ticagrelor 2 Stunden nach Gabe von Dabigatranetexilat 110 mg (Steady State) verabreicht wurde, war der Anstieg der Dabigatran-AUC?, Ss und Cmax, ss auf das 1,27-Fache bzw. das 1,23-Fache (+ .) reduziert 27 % und 23 % im Vergleich zur alleinigen Gabe von Dabigatranetexilat. Diese gestaffelte Gabe wird empfohlen, um Ticagrelor mit einer Anfangsdosis zu beginnen.
Die gleichzeitige Gabe von 90 mg Ticagrelor zweimal täglich (Erhaltungsdosis) mit 110 mg Dabigatranetexilat erhöhte die adjustierten AUC?, Ss und Cmax, ss von Dabigatran um das 1,26-Fache bzw. 1,29-Fache im Vergleich zur alleinigen Gabe von Dabigatranetexilat.
Die folgenden potenten P-gp-Inhibitoren wurden nicht klinisch untersucht, basieren jedoch auf den Daten in vitro eine ähnliche Wirkung wie bei Ketoconazol wird erwartet:
Itraconazol und Ciclosporin, die kontraindiziert sind (siehe Abschnitt 4.3).
In vitro hat Tacrolimus eine ähnliche hemmende Wirkung auf P-gp wie Itraconazol und Cyclosporin gezeigt. Dabigatranetexilat wurde in Kombination mit Tacrolimus nicht klinisch untersucht. Die begrenzten klinischen Daten, die mit einem anderen P-gp-Substrat (Everolimus) verfügbar sind, legen jedoch nahe, dass die Hemmung von P-gp mit Tacrolimus schwächer ist als die mit potenten P-gp-Inhibitoren beobachtete. Aufgrund dieser Daten wird eine gleichzeitige Behandlung mit Tacrolimus nicht empfohlen .
Posaconazol hemmt auch P-gp teilweise, wurde jedoch nicht klinisch untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Pradaxa und Posaconazol sollte mit Vorsicht erfolgen.
Induktivitäten von P-gp
Die gleichzeitige Anwendung eines P-gp-Induktors (wie Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Carbamazepin oder Phenytoin) kann die Dabigatran-Konzentrationen verringern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Rifampicin: Die vorgängige Gabe des Induktors Rifampicin in einer Dosis von 600 mg einmal täglich über 7 Tage reduzierte den gesamten Dabigatran-Peak und die Gesamtexposition um 65,5 % bzw. 67 %. Die Induktionswirkung wurde verringert, was zu einer Dabigatran-Exposition nahe dem Referenzwert innerhalb des siebten Tages nach Absetzen der Rifampicin-Behandlung führte. Nach weiteren 7 Tagen wurde keine Erhöhung der Bioverfügbarkeit beobachtet.
Andere Arzneimittel, die P-gp beeinflussen
Protease-Inhibitoren wie Ritonavir und seine Kombinationen mit anderen Protease-Inhibitoren beeinflussen P-gp (sowohl als Inhibitoren als auch als Induktoren). Da sie nicht untersucht wurden, werden sie nicht zur gleichzeitigen Behandlung mit Pradaxa empfohlen.
Substrat von P-gp
Digoxin: In einer Studie mit 24 gesunden Patienten wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Pradaxa und Digoxin weder Veränderungen des Digoxins noch signifikante klinische Veränderungen der Dabigatran-Exposition beobachtet.
Gleichzeitige Anwendung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) oder mit selektiven Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs)
SSRIs und SNRIs erhöhten das Blutungsrisiko in allen Behandlungsgruppen der RE-LY-Studie.
Magen-pH-Wert
Pantoprazol: Wenn Pradaxa in Kombination mit Pantoprazol gegeben wurde, wurde eine Verringerung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Dabigatran um etwa 30 % beobachtet Pantoprazol und andere Protonenpumpenhemmer (PPIs) wurden in klinischen Studien mit Pradaxa angewendet und Die gleichzeitige Behandlung mit PPI schien die Wirksamkeit von Pradaxa nicht zu verringern.
Ranitidin: Die Anwendung von Ranitidin mit Pradaxa hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Resorption von Dabigatran.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütungsmittel für Männer und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Dabigatranetexilat eine Schwangerschaft vermeiden.
Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Dabigatranetexilat bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt.
Pradaxa sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Fütterungszeit
Es liegen keine klinischen Daten zu den Wirkungen von Dabigatran auf gestillte Säuglinge vor.
Das Stillen sollte während der Behandlung mit Pradaxa unterbrochen werden.
Fruchtbarkeit
Beim Menschen liegen keine Daten vor.
In Tierstudien wurde bei einer Dosis von 70 mg/kg (Plasma-Exposition 5-fach höher als bei Patienten) eine Wirkung auf die weibliche Fertilität in Form einer verminderten Implantation und eines erhöhten Präimplantationsverlustes beobachtet. Andere Auswirkungen auf die weibliche Fertilität wurden nicht beobachtet. Es wurde kein Einfluss auf die männliche Fertilität festgestellt. Bei maternal toxischen Dosen (Plasmaexposition 5 bis 10 Mal höher als bei Patienten) wurden bei Ratten und Kaninchen ein verringertes fetales Körpergewicht und eine verminderte embryofetale Lebensfähigkeit mit erhöhten fetalen Veränderungen beobachtet. In prä- und postnatalen Studien wurde eine erhöhte fetale Mortalität bei Dosierungen beobachtet, die für die Mütter toxisch waren (eine Dosis, die einer 4-fach höheren Plasmaexposition als bei Patienten entsprach).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Pradaxa hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Insgesamt 10.795 Patienten wurden in 6 aktiv kontrollierten VTE-Präventionsstudien mit mindestens einer Stärke des Studienmedikaments behandelt. Von diesen 6.684 Patienten wurden täglich 150 mg oder 220 mg Pradaxa behandelt.
In der zulassungsrelevanten Studie zur Prävention von Schlaganfall und SE bei Patienten mit Vorhofflimmern wurden insgesamt 12.042 Patienten mit Dabigatranetexilat behandelt, davon 6.059 mit 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich und 5.983 mit Dabigatranetexilat. sie erhielten zweimal täglich 110 mg.
In den beiden aktiv kontrollierten TVT/LE-Behandlungsstudien RE-COVER und RE-COVER II wurden insgesamt 2.553 Patienten in die Sicherheitsanalyse von Dabigatranetexilat eingeschlossen.Alle Patienten erhielten Dabigatranetexilat-Dosen von 150 mg zweimal täglich für beide Behandlungen, Dabigatranetexilat und Warfarin, werden ab der ersten Einnahme von Dabigatranetexilat oder Warfarin nach Absetzen der parenteralen Therapie (nur orale Behandlungsphase) gezählt.Dies umfasst alle Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit Dabigatran aufgetreten sind Alle Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit Dabigatran aufgetreten sind Behandlung mit Warfarin sind eingeschlossen, mit Ausnahme derjenigen, die während der Überschneidung zwischen Warfarin und parenteraler Therapie auftraten.
In der aktiv kontrollierten TVT/LE-Präventionsstudie RE-MEDY und der Placebo/TVT/LE-Präventionsstudie RE-SONATE wurden insgesamt 2.114 Patienten behandelt. Alle Patienten erhielten zweimal täglich 150 mg Dabigatranetexilat.
Insgesamt etwa 9 % der Patienten, die wegen einer elektiven Hüft- oder Knieoperation behandelt wurden (Kurzzeitbehandlung bis zu 42 Tage), 22 % der Patienten mit Vorhofflimmern, die zur Schlaganfall- und SE-Prävention behandelt wurden (Langzeitbehandlung bis zu 3 Jahre), 14 Bei % der Patienten, die wegen TVT/LE behandelt wurden, und 15 % der Patienten, die zur Vorbeugung von TVT/LE behandelt wurden, traten Nebenwirkungen auf.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Blutungen, die bei insgesamt etwa 14 % der Patienten auftraten, die kurzfristig wegen einer elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation behandelt wurden, bei 16,6 % der Patienten mit langfristigem Vorhofflimmern 14,4% der wegen TVT/LE behandelten Patienten Darüber hinaus traten Blutungen bei 19,4% der Patienten in der TVT/LE-Präventionsstudie RE-MEDY und 10,5% der Patienten in der TVT/PE-Präventionsstudie RE-SONATE auf.
Da die behandelten Patientenpopulationen in den drei Indikationen nicht vergleichbar sind und die Blutungsereignisse auf verschiedene Systemorganklassen (SOC) verteilt sind, eine zusammenfassende Darstellung der Episoden schwerer Blutungen und Blutungen jeglicher Art, aufgeschlüsselt nach Indikationen.
Obwohl es in klinischen Studien selten vorgekommen ist, können schwere oder schwerwiegende Blutungen auftreten, die unabhängig vom Ort zu Behinderungen, Lebensbedrohungen oder sogar zum Tod führen können.
Zusammenfassende Tabelle der Nebenwirkungen
Tabelle 4 zeigt die Nebenwirkungen, die in den Primärpräventionsstudien zu VTE nach Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen, in der Präventionsstudie zu thromboembolischem Schlaganfall und ES bei Patienten mit Vorhofflimmern und in den Behandlungs- und Präventionsstudien zu TVT / LE festgestellt wurden und Häufigkeit nach folgender Konvention: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100,
Tabelle 4: Nebenwirkungen
Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden in der orthopädischen Chirurgie
Blutung
Tabelle 5 gibt die Anzahl (%) der Patienten an, die während der VTE-Präventionsbehandlung in den beiden zulassungsrelevanten klinischen Studien nach Dosis nachteilige Blutungsreaktionen zeigten.
Tabelle 5: Anzahl (%) der Patienten mit unerwünschten Blutungsreaktionen
Die Definitionen der Nebenwirkungen schwerer Blutungen in den Studien RE-NOVATE und RE-MODEL waren wie folgt:
• tödliche Blutung
• klinisch manifeste Blutung verbunden mit einem Abfall des Hämoglobins ≥ 20 g / l (entsprechend 1,24 mmol / l) beides über dem erwarteten
• klinisch manifeste Blutungen, die über das erwartete Maß hinausgehen und eine Transfusion von ≥ 2 Einheiten Erythrozyten oder Vollblut über das erwartete Maß hinaus erfordern
• symptomatische retroperitoneale, intrakranielle, intraokulare oder intraspinale Blutungen
• Blutungen, die ein Absetzen der Behandlung erforderlich machten
• Blutungen, die eine neue Operation erfordert haben.
Objektive Tests waren für retroperitoneale Blutungen (Ultraschall oder Computertomographie (CT)) und intraspinale Blutungen (CT oder Magnetresonanztomographie) erforderlich.
Prävention von Schlaganfall und ES bei erwachsenen Patienten mit NSAIDs mit einem oder mehreren Risikofaktoren
Blutung
Tabelle 6 zeigt die wichtigsten Blutungsereignisse, die in der zulassungsrelevanten Studie zur Bewertung der Prävention von Schlaganfällen und SE bei Patienten mit Vorhofflimmern festgestellt wurden.
Tabelle 6: Blutungsereignisse in einer Studie zur Bewertung von Schlaganfall und SE-Prävention bei Patienten mit Vorhofflimmern
Schwere Blutungen wurden definiert, indem eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllt wurden:
Blutungen, die mit einer Abnahme des Hämoglobins von mindestens 20 g / l verbunden sind oder eine Transfusion von mindestens 2 Einheiten roter Blutkörperchen oder Vollblut erfordern.
Symptomatische Blutung in einem kritischen „Bereich oder Organ: intraokular, intrakraniell, intraspinal oder intramuskulär mit Kompartmentsyndrom, retroperitoneale Blutung, intraartikuläre Blutung oder perikardiale Blutung.
Schwere Blutungen wurden als lebensbedrohlich eingestuft, wenn sie eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllten:
Tödliche Blutungen, symptomatische intrakranielle Blutungen; Verringerung des Hämoglobins um mindestens 50 g / l, Transfusion von mindestens 4 Einheiten Erythrozyten oder Vollblut, Blutungen im Zusammenhang mit Hypotonie, die die Verwendung von intravenös verabreichten inotropen Arzneimitteln erfordern; Blutungen, die operiert werden mussten.
Patienten, die randomisiert zu 110 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich oder 150 mg zweimal täglich erhielten, hatten ein signifikant geringeres Risiko für lebensbedrohliche Blutungen und intrakranielle Blutungen als mit Warfarin behandelte Patienten [p
Der klinische Nutzen von Dabigatranetexilat in Bezug auf die Schlaganfall- und SE-Prävention und die ICH-Risikoreduktion im Vergleich zu Warfarin wird über einzelne Untergruppen hinweg beibehalten, z Bestimmte Untergruppen von Patienten haben ein erhöhtes Risiko für schwere Blutungen, wenn sie mit einem Antikoagulans behandelt werden. Das Risiko einer übermäßigen Blutung für Dabigatranetexilat ist auf gastrointestinale Blutungen zurückzuführen, die typischerweise innerhalb der ersten 3-6 Monate nach Beginn der Therapie auftreten.
Behandlung von tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) und Vorbeugung des Wiederauftretens von TVT und LE bei Erwachsenen (Behandlung von TVT / LE).
Tabelle 7 zeigt Blutungsereignisse in der kombinierten Analyse der zulassungsrelevanten Studien RE-COVER und RE-COVER II, in denen die Behandlung von tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) getestet wurde Blutungen und Blutungen waren signifikant geringer als bei Warfarin bei einem nominellen Alpha-Wert von 5 %.
Tabelle 7: Blutungsereignisse in den Studien RE-COVER und RE-COVER II, in denen die Behandlung von tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) getestet wurde
Blutungsereignisse werden bei beiden Behandlungen ab der ersten Einnahme von Dabigatranetexilat oder Warfarin nach Absetzen der parenteralen Therapie (nur oraler Behandlungszeitraum) gezählt. Dies schließt alle Blutungsereignisse ein, die während der Behandlung mit Dabigatranetexilat aufgetreten sind. Alle Blutungsereignisse, die während der Behandlung mit Warfarin aufgetreten sind, sind eingeschlossen, mit Ausnahme derjenigen, die während der Überschneidung zwischen Warfarin und parenteraler Therapie auftraten.
Die Definition schwerer Blutungsereignisse folgte den Empfehlungen der Internationalen Gesellschaft für Thrombose und Hämostase. Ein Blutungsereignis wurde als schwerwiegend angesehen, wenn es mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllte:
• Tödliche Blutungen
• Symptomatische Blutung in einem „kritischen Bereich oder Organ, wie z. B. intrakraniell, intraspinal, intraokular, retroperitoneal, intraartikulär oder perikardial oder intramuskulär mit Kompartmentsyndrom. Damit eine Blutung in einem“ kritischen Bereich oder Organ als schwerwiegend angesehen werden kann, musste sie assoziiert sein mit einer Situation symptomatische Klinik
• Blutungen, bei denen der Hämoglobinspiegel um 20 g / l (1,24 mmol / l) oder mehr abgefallen ist oder die zu einer Transfusion von 2 oder mehr Einheiten Vollblut oder roten Blutkörperchen geführt haben.
Tabelle 8 stellt die Blutungsereignisse in der zulassungsrelevanten RE-MEDY-Studie dar, in der die Prävention von tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) getestet wurde. Einige Blutungsereignisse (schwerwiegend, klinisch relevant und jede Blutung) lagen signifikant unter einem nominellen Alpha 5 % bei Patienten, die mit Dabigatranetexilat behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Warfarin behandelt wurden.
Tabelle 8: Blutungsereignisse in der RE-MEDY-Studie, in der die Prävention von tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) getestet wurde
* HR nicht auswertbar, da kein Ereignis in einer der beiden Kohorten / Behandlungen vorliegt
Die Definition schwerer Blutungsereignisse folgte den Empfehlungen der International Society on Thrombosis and Haemostasis, wie sie für RECOVER und RECOVER II beschrieben sind.
Tabelle 9 stellt die Blutungsereignisse in der zulassungsrelevanten RE-SONATE-Studie dar, in der die Prävention von tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) getestet wurde. Der Prozentsatz der Kombination von schweren / klinisch signifikanten Blutungen und der Prozentsatz jeglicher Blutungen waren signifikant niedriger bei einem nominalen Alpha-Wert von 5 % bei Patienten, die Placebo erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Dabigatranetexilat erhielten.
Tabelle 9: Blutungsereignisse in der RE-SONATE-Studie, in der die Prävention von tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) getestet wurde
* HR nicht auswertbar, da in einer der beiden Behandlungen kein Ereignis vorliegt
Die Definition schwerer Blutungsereignisse folgte den Empfehlungen der International Society on Thrombosis and Haemostasis, wie sie für RECOVER und RECOVER II beschrieben sind.
Herzinfarkt
Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (NAVF), mit einem oder mehreren Risikofaktoren
In der RE-LY-Studie war die jährliche Inzidenz von Myokardinfarkten für Dabigatranetexilat im Vergleich zu Warfarin von 0,64 % (Warfarin) auf 0,82 % (Dabigatranetexilat 110 mg zweimal täglich) / 0,81 % (Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich) erhöht ( siehe Abschnitt 5.1).
Behandlung von tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) und Prävention des Wiederauftretens von TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE)
In den drei aktiv kontrollierten Studien wurde bei Patienten, die Dabigatranetexilat einnahmen, eine höhere Inzidenz von Myokardinfarkt berichtet als bei Patienten, die Warfarin einnahmen: 0,4 % gegenüber 0,2 % bei den kurzfristigen RE-COVER und RE-COVER II; und 0,8% gegenüber 0,1% in der Langzeitstudie RE-MEDY. In dieser Studie war der Anstieg statistisch signifikant (p = 0,022).
In der RE-SONATE-Studie, in der Dabigatranetexilat mit Placebo verglichen wurde, betrug die Inzidenz von Myokardinfarkt 0,1 % bei Patienten, die mit Dabigatranetexilat behandelt wurden, und 0,2 % bei Patienten, die Placebo erhielten (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche (TVT / PE)
In der klinischen Studie 1160,88 traten bei insgesamt 9 jugendlichen Patienten (Alter 12 bis Bauchschmerzen; Bauchbeschwerden) und 1 Patient (11,1%) in der Zeit nach der Behandlung ein schweres, unabhängiges unerwünschtes Ereignis (Wiederauftreten einer VTE im Bein) auf, mehr als 3 Tage nach Absetzen von Dabigatranetexilat.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels aufgetreten sind, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden. "Adresse https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Überdosierung
Höhere Dabigatranetexilat-Dosen als die empfohlenen setzen den Patienten einem erhöhten Blutungsrisiko aus.
Bei Verdacht auf eine Überdosierung können Gerinnungstests helfen, das Blutungsrisiko zu bestimmen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Quantitativer kalibrierter dTT-Test oder wiederholte dTT-Messungen ermöglichen die Vorhersage, wann bestimmte Dabigatran-Spiegel erreicht werden (siehe Abschnitt 5.1), auch wenn andere Maßnahmen ergriffen wurden, z. Dialyse.
Eine übermäßige gerinnungshemmende Wirkung kann ein Absetzen der Behandlung mit Pradaxa erforderlich machen. Es gibt kein spezifisches Antidot für Dabigatran. Bei Blutungskomplikationen sollte die Behandlung abgebrochen und die Ursache der Blutung untersucht werden Da Dabigatran hauptsächlich über die Niere ausgeschieden wird, sollte eine ausreichende Diurese aufrechterhalten werden. Eine geeignete unterstützende Behandlung wie chirurgische Blutstillung und Wiederherstellung des Blutvolumens sollte nach Ermessen des Arztes durchgeführt werden.
In Frage kommen Konzentrate des aktivierten Prothrombinkomplexes (zB FEIBA) oder rekombinanter Faktor VIIa oder Konzentrate der Gerinnungsfaktoren II, IX und X. Es gibt einige experimentelle Beweise, die die Rolle dieser Medikamente bei der Bekämpfung der gerinnungshemmenden Wirkung von Dabigatran belegen, aber die Daten zu ihrer Nützlichkeit im klinischen Umfeld und auch zum möglichen Risiko einer Rebound-Thromboembolie sind sehr begrenzt. Gerinnungstests können unzuverlässig werden der Medikamente, die der gerinnungshemmenden Wirkung gegenüberstehen. Bei der Interpretation der Ergebnisse dieser Tests ist Vorsicht geboten. Die Gabe von Thrombozytenkonzentraten sollte auch in Erwägung gezogen werden, wenn eine Thrombozytopenie auftritt oder langwirksame Thrombozytenaggregationshemmer verwendet wurden. Alle symptomatischen Behandlungen sollten nach Ermessen des Arztes durchgeführt werden.
Je nach lokaler Verfügbarkeit sollte bei größeren Blutungen die Konsultation eines Gerinnungsexperten in Erwägung gezogen werden.
Da die Proteinbindung gering ist, kann Dabigatran dialysiert werden; die klinische Erfahrung, die den Nutzen dieses Ansatzes in klinischen Studien belegt, ist begrenzt (siehe Abschnitt 5.2).
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotika, direkte Thrombininhibitoren.
ATC-Code: B01AE07.
Wirkmechanismus
Dabigatranetexilat ist ein kleinmolekulares Prodrug, das keine pharmakologische Aktivität ausübt. Nach oraler Gabe wird Dabigatranetexilat schnell resorbiert und durch Esterase-katalysierte Hydrolyse im Plasma und in der Leber in Dabigatran umgewandelt. Dabigatran ist ein potenter direkter, kompetitiver, reversibler Thrombinhemmer und der Hauptwirkstoff im Plasma.
Da Thrombin (Serinprotease) die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin in der Gerinnungskaskade ermöglicht, verhindert seine Hemmung die Thrombusbildung. Dabigatran hemmt freies Thrombin, fibringebundenes Thrombin und Thrombin-induzierte Thrombozytenaggregation.
Pharmakodynamische Wirkungen
Studien an Tieren in-vivo Und Ex-vivo zeigten die antithrombotische Wirksamkeit und gerinnungshemmende Wirkung von Dabigatran nach intravenöser Gabe und von Dabigatranetexilat nach oraler Gabe in verschiedenen Tiermodellen für Thrombose.
Basierend auf Daten aus Phase-II-Studien besteht eine klare Korrelation zwischen der Plasmakonzentration von Dabigatran und dem Ausmaß der gerinnungshemmenden Wirkung. Dabigatran verlängert die Thrombinzeit (TT), ECT und aPTT.
Der auf die Thrombinzeit (dTT) kalibrierte Assay für Dabigatran in verdünntem Plasma liefert eine Schätzung der Plasmakonzentration von Dabigatran, die mit den erwarteten Plasmakonzentrationen von Dabigatran verglichen werden kann.
Die ECT kann ein direktes Maß für die Aktivität direkter Thrombininhibitoren liefern.
Der aPTT-Test ist weit verbreitet und stellt einen ungefähren Hinweis auf die Intensität der mit Dabigatran erzielten gerinnungshemmenden Wirkung dar. Der aPTT-Test zeichnet sich jedoch durch eine begrenzte Sensitivität aus und ist insbesondere bei hohen Plasmakonzentrationen nicht zur genauen Quantifizierung der gerinnungshemmenden Wirkung indiziert .von Dabigatran. Erhöhte aPTT-Werte sind mit Vorsicht zu interpretieren.
Im Allgemeinen kann argumentiert werden, dass diese Messungen der gerinnungshemmenden Aktivität die Dabigatran-Spiegel widerspiegeln und eine Orientierungshilfe für die Beurteilung des Blutungsrisikos bieten können, d mit erhöhtem Blutungsrisiko.
Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden in der orthopädischen Chirurgie
Im Steady State (nach 3 Tagen) betrug der geometrische Mittelwert der Dabigatran-Plasmakonzentration zur Spitzenzeit, gemessen etwa 2 Stunden nach der Verabreichung von 220 mg Dabigatranetexilat, 70,8 ng/ml mit einem Bereich von 35, 2-162 ng/ml ( 25.-75. Perzentil).
Der geometrische Mittelwert der Dabigatran-Konzentration zur Talsohle, gemessen am Ende des Dosierungszeitraums (d. h. 24 Stunden nach einer 220-mg-Dosis Dabigatran), betrug im Durchschnitt 22,0 ng/ml mit einem Bereich von 13, 0-35,7 ng/ml ( 25.-75. Perzentil).
Bei Patienten, die zur Vorbeugung von VTE nach einer Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation mit 220 mg Dabigatranetexilat einmal täglich behandelt wurden,
• die 90. Perzentile der Dabigatran-Plasmakonzentrationen, gemessen zur Talsohle (20-28 Stunden nach der vorherigen Dosis), 67 ng/ml betrug (siehe Abschnitte 4.4 und 4.9).
• das 90. Perzentil der aPTT zum Zeitpunkt des Talschlusses (20-28 Stunden nach der vorherigen Dosis) 51 Sekunden oder das 1,3-fache der oberen Normgrenze betrug.
Bei Patienten, die zur Vorbeugung von VTE nach Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen mit 220 mg Dabigatranetexilat einmal täglich behandelt wurden, wurde keine ECT gemessen.
Prävention von Schlaganfall und ES bei erwachsenen Patienten mit NSAIDs mit einem oder mehreren Risikofaktoren
Im Steady State betrug der geometrische Mittelwert der Dabigatran-Plasmakonzentration zur Spitzenzeit, gemessen etwa 2 Stunden nach der Verabreichung von 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich, 175 ng/ml mit einem Bereich von 117–275 ng/ml (25.–75. Perzentil ). Der geometrische Mittelwert der Dabigatran-Konzentration zur Talsohle, gemessen am Morgen am Ende des Dosierungsintervalls (dh 12 Stunden nach der abendlichen Dosis von 150 mg Dabigatran), betrug im Durchschnitt 91,0 ng/ml mit einem Intervall von 61,0- 143 ng/ml (25.-75. Perzentil).
Bei Patienten mit NVAF, die zur Vorbeugung von Schlaganfällen und SE mit 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden,
• die 90. Perzentile der Dabigatran-Plasmakonzentrationen, gemessen zur Talsohle (10-16 Stunden nach der vorherigen Dosis), etwa 200 ng/ml betrug,
• eine ECT, gemessen zur Talsohle (10-16 Stunden nach der vorherigen Dosis), größer als etwa das Dreifache der oberen Normgrenze, bezieht sich auf das 90. Perzentil, das bei einer ECT-Verlängerung von 103 Sekunden beobachtet wurde,
• ein aPTT-Verhältnis von mehr als dem 2-fachen der oberen Normgrenze (Verlängerung der aPTT um ca. 80 Sekunden) zum Zeitpunkt des Tiefpunkts (10-16 Stunden nach der vorherigen Dosis) spiegelt das 90. Perzentil der Beobachtungen wider.
Behandlung von tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) und Prävention des Wiederauftretens von TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE)
Bei Patienten, die wegen TVT und LE mit 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden, wurde der geometrische Mittelwert der Dabigatran-Konzentration zur Talsohle, gemessen innerhalb von 10-16 Stunden nach Einnahme, am Ende des Dosierungsintervalls (d. h. 12 Stunden nach dem Abend Dosis von 150 mg Dabigatran) betrug 59,7 ng/ml mit einem Bereich von 38,6 - 94,5 ng/ml (25.-75. Perzentil) Zur Behandlung von TVT und LE mit Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich,
• die 90. Perzentile der Dabigatran-Plasmakonzentrationen, gemessen zur Talsohle (10-16 Stunden nach der vorherigen Dosis), etwa 146 ng/ml betrug,
• eine ECT, gemessen zur Talsohle (10-16 Stunden nach der vorherigen Dosis), größer als etwa das 2,3-fache des Ausgangswerts, bezieht sich auf das 90. Perzentil, das bei einer ECT-Verlängerung von 74 Sekunden beobachtet wurde,
• das 90. Perzentil der aPTT zum Zeitpunkt des Talschlusses (10-16 Stunden nach der vorherigen Dosis) 62 Sekunden oder das 1,8-fache des Ausgangswerts betrug.
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten von Patienten vor, die zur Vorbeugung eines erneuten Auftretens von TVT und LE mit 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Ethnische Ursprünge
Zwischen kaukasischen, afroamerikanischen, hispanischen, japanischen oder chinesischen Patienten wurden keine relevanten interethnischen Unterschiede beobachtet.
Klinische Studien zur Prophylaxe von venösen Thromboembolien (VTE) nach größeren Gelenkersatzoperationen
In 2 großen, randomisierten, doppelblinden Parallelgruppen-Doppelblindstudien mit Bestätigung der Dosis wurden Patienten, die für einen größeren orthopädischen Eingriff vorgesehen waren (eine für eine Kniegelenksersatzoperation und eine für eine Hüftgelenksersatzoperation), mit Pradaxa 75 mg oder 110 mg innerhalb von 1 – 2 Stunden behandelt. 4 Stunden nach der Operation und dann mit 150 oder 220 mg einmal täglich bei normal beurteilter Hämostase oder mit 40 mg Enoxaparin am Tag vor der Operation und somit täglich.
In der RE-MODEL-Studie (Knieersatz) betrug die Behandlungsdauer 6-10 Tage und in der RE-NOVATE-Studie (Hüftgelenkersatz) 28-35 Tage, insgesamt wurden 2076 (Hüftgelenkersatz) bzw. 3494 . behandelt (Hüftersatz) Patienten.
Die Kombination aller VTE-Episoden (einschließlich LE, proximale und distale TVT, sowohl symptomatisch als auch asymptomatisch mit routinemäßiger Venographie erkannt) und die Gesamtmortalität waren die primären Endpunkte beider Studien.
Die Kombination aller wichtigen Episoden von VTE (einschließlich LE, proximaler und distaler TVT, sowohl symptomatisch als auch asymptomatisch mit routinemäßiger Venographie erkannt) und VTE-bedingter Mortalität waren ein sekundärer Endpunkt, der als von größerer klinischer Relevanz angesehen wurde.
Die Ergebnisse beider Studien zeigten, dass die antithrombotische Wirkung von Pradaxa 220 mg und 150 mg statistisch der von Enoxaparin hinsichtlich der Gesamt-VTE und der Gesamtmortalität nicht unterlegen war Die Dosis von 150 mg war etwas schlechter als für Enoxaparin (Tabelle 10) Bessere Ergebnisse wurden mit der Dosis von 220 mg erzielt, bei der die geschätzte Inzidenz schwerer VTE-Episoden etwas besser war als mit Enoxaparin (Tabelle 10).
Klinische Studien wurden an einer Patientenpopulation mit einem Durchschnittsalter von > 65 Jahren durchgeführt.
In den klinischen Phase-3-Studien wurden keine Unterschiede in Wirksamkeit und Sicherheit zwischen Männern und Frauen gefunden.
Von der Patientenpopulation, die an den Studien RE-MODEL und RE-NOVATE teilnahm (5539 behandelte Patienten), litten 51 % an gleichzeitiger Hypertonie, 9 % an gleichzeitiger Diabetes, 9 % an koronarer Herzkrankheit und 20 % hatten eine Vorgeschichte von venöser Insuffizienz . Für keine dieser Erkrankungen wurde gezeigt, dass sie die Wirkung von Dabigatran auf die Vorbeugung von VTE oder die Häufigkeit von Blutungen beeinträchtigt.
Die Daten für den Hauptendpunkt VTE und VTE-bezogene Mortalität waren in Bezug auf den primären Wirksamkeitsendpunkt homogen und sind in Tabelle 10 dargestellt.
Endpunktdaten für die Gesamt-VTE und die Gesamtmortalität sind in Tabelle 11 aufgeführt.
Die Daten für die Endpunkte der als schwerwiegend eingestuften Blutungen sind in Tabelle 12 unten aufgeführt.
Tabelle 10: Analyse der schweren VTE- und VTE-bedingten Mortalität während des Behandlungszeitraums in den orthopädischen Chirurgiestudien RE-MODEL und RE-NOVATE
Tabelle 11: Analyse der Gesamt-VTE und Gesamtmortalität während des Behandlungszeitraums der orthopädischen Chirurgiestudien RE-NOVATE und RE-MODEL
Tabelle 12: Episoden schwerer Blutungen (ESMs) nach der Behandlung in den einzelnen RE-MODEL- und RE-NOVATE-Studien
Prävention von Schlaganfall und ES bei erwachsenen Patienten mit NSAIDs mit einem oder mehreren Risikofaktoren
Klinische Beweise für die Wirksamkeit von Dabigatranetexilat stammen aus der Studie Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy (RE-LY), einer multizentrischen, internationalen, randomisierten Parallelgruppenstudie zum Vergleich von zwei Dosen verblindeten Dabigatranetexilats (110 mg und 150 mg zweimal täglich) im Vergleich zu offenem Warfarin bei Patienten mit Vorhofflimmern und mittlerem bis hohem Schlaganfall- und SE-Risiko. Das primäre Ziel der Studie bestand darin, festzustellen, ob Dabigatranetexilat Warfarin bei der Verringerung der kombinierten Endpunktrate von Schlaganfällen und SE nicht unterlegen war. Auch die statistische Überlegenheit wurde bewertet.
In der RE-LY-Studie wurden insgesamt 18.113 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 71,5 Jahren und einem durchschnittlichen CHADS2-Score von 2,1 randomisiert Die Patientenpopulation bestand zu 64 % aus Männern, 70 % aus Kaukasiern und 16 % aus Asiaten randomisiert auf Warfarin, betrug der mittlere Prozentsatz der Zeit im therapeutischen Bereich (TTR) (INR 2-3) 64,4% (mediane TTR 67%).
Die RE-LY-Studie zeigte, dass Dabigatranetexilat in einer Dosis von 110 mg zweimal täglich Warfarin bei der Prävention von Schlaganfällen und SE bei Patienten mit Vorhofflimmern nicht unterlegen ist, mit einem verringerten Risiko für ICH, Gesamtblutungen und schwere Blutungen . Die Dosis von 150 mg zweimal täglich reduziert das Risiko für ischämischen und hämorrhagischen Schlaganfall, Gefäßtod, ICH und Gesamtblutung im Vergleich zu Warfarin signifikant. Die Inzidenz schwerer Blutungen war bei dieser Dosis vergleichbar mit Warfarin Die Inzidenz von Myokardinfarkten war unter Dabigatranetexilat 110 mg zweimal täglich und 150 mg zweimal täglich im Vergleich zu Warfarin leicht erhöht (relatives Risiko 1,29 bzw. ; p = 0,0929 und relatives Risiko 1,27; p = 0,1240) Bei besserer Überwachung der INR nehmen die beobachteten Vorteile von Dabigatranetexilat im Vergleich zu Warfarin ab.
Die Tabellen 13-15 zeigen die Details der wichtigsten Ergebnisse in der Gesamtpopulation:
Tabelle 13: Analyse der Inzidenz von Schlaganfall oder SE (primärer Endpunkt) während des RE-LY-Studienzeitraums.
% bezieht sich auf die jährliche Inzidenz des Ereignisses
Tabelle 14: Analyse der Inzidenz von ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfällen im Zeitraum der RE-LY-Studie.
% bezieht sich auf die jährliche Inzidenz des Ereignisses
Tabelle 15: Analyse der Inzidenz der Gesamtmortalität der kardiovaskulären Mortalität im Zeitraum der RE-LY-Studie.
% bezieht sich auf die jährliche Inzidenz des Ereignisses
Die Tabellen 16-18 zeigen die primären Wirksamkeitsergebnisse und den Sicherheitsendpunkt in den wichtigsten Teilpopulationen:
Für den primären Endpunkt Schlaganfall und SE wurden keine Untergruppen (dh Alter, Gewicht, Geschlecht, Nierenfunktion, ethnische Zugehörigkeit usw.) mit einem anderen Hazard Ratio als Warfarin identifiziert.
Tabelle 16: Relatives Risiko und 95 %-KI von Schlaganfall / SE nach Untergruppe
Für den primären Sicherheitsendpunkt schwere Blutungen bestand eine Wechselwirkung zwischen Behandlungseffekten und Alter.Das relative Blutungsrisiko stieg unter Dabigatran im Vergleich zu Warfarin mit zunehmendem Alter an. Das relative Risiko war bei Patienten ≥ 75 Jahre höher. Die gleichzeitige Anwendung von ASS oder Clopidogrel-Thrombozytenaggregationshemmern verdoppelt die Inzidenz von ESM sowohl mit Dabigatranetexilat als auch mit Warfarin ungefähr. Es gab keine signifikante Wechselwirkung mit Behandlungseffekten in den Untergruppen der Nierenfunktion und des CHADS2-Scores.
Tabelle 17: Relatives Risiko und 95 %-KI schwerer Blutungen nach Untergruppe
RELY-ABLE (multizentrische Langzeit-Erweiterungsstudie zur Behandlung mit Dabigatran bei Patienten mit Vorhofflimmern, die die RE-LY-Studie abgeschlossen haben)
Die RE-LY-Studienverlängerung (RELY-ABLE) lieferte zusätzliche Sicherheitsdaten für eine Kohorte von Patienten, die gemäß der zugewiesenen Behandlung in der RE-LY-Studie weiterhin die gleiche Dosis Dabigatranetexilat einnahmen wenn sie das Studienarzneimittel zum Zeitpunkt der letzten RE-LY-Studienvisite nicht dauerhaft abgesetzt hatten Die eingeschlossenen Patienten erhielten weiterhin doppelblind die gleiche Dosis Dabigatranetexilat, mit der sie in der RE-LY-Studie randomisiert worden waren. LY-Studie, für eine verlängerte Nachbeobachtungszeit von bis zu 43 Monaten nach RE-LY (mittlere Nachbeobachtungszeit RE-LY + RELY-ABLE, 4,5 Jahre) 5.897 Patienten wurden eingeschlossen, was 49% der Patienten entspricht, die ursprünglich randomisiert wurden, um Dabigatran . zu erhalten etexilat in der RE-LY-Studie und 86 % der Patienten kamen für RELY-ABLE in Frage.
Während der zusätzlichen 2,5 Behandlungsjahre in der RELY-ABLE-Studie mit einer maximalen Exposition von mehr als 6 Jahren (Gesamtexposition in RE-LY + RELY-ABLE) wird das Langzeitsicherheitsprofil von Dabigatranetexilat für beide 110 . bestätigt mg 2-mal und 150 mg 2-mal täglich Es wurden keine neuen Sicherheitsdaten beobachtet.
Die Inzidenz von Ereignissen, einschließlich schwerer Blutungsereignisse und anderer Blutungsereignisse, stimmte mit der in der RE-LY-Studie beobachteten überein.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen mit Pradaxa in allen Untergruppen der pädiatrischen Population zur Prävention von thromboembolischen Episoden im zugelassenen Anwendungsgebiet verzichtet (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).
Ethnische Herkunft (Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern)
Es wurden keine relevanten ethnischen Unterschiede zwischen kaukasischen, afroamerikanischen, hispanischen, japanischen oder chinesischen Patienten beobachtet.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit (TVT / PE-Behandlung)
Behandlung von tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) bei Erwachsenen (Behandlung von TVT / LE).
Wirksamkeit und Sicherheit wurden in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Parallelgruppen-, RE-COVER- und RE-COVER II-Zwillingsstudien untersucht.Diese Studien verglichen Dabigatranetexilat (150 mg zweimal täglich) mit Warfarin (INR-Ziel 2 , 0-3,0 .). ) bei Patienten mit TVT und/oder akuter LE. Das primäre Ziel dieser Studien war es, festzustellen, ob Dabigatranetexilat Warfarin bei der Verringerung des Auftretens des kombinierten primären Endpunkts des Wiederauftretens von TVT und/oder symptomatischer LE und verwandter . nicht unterlegen war Todesfälle innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung.
In den Studien RE-COVER und RE-COVER II wurden 5.153 Patienten randomisiert und 5.107 behandelt.
Die Dauer der Behandlung mit fester Dabigatran-Dosis betrug 174,0 Tage ohne Gerinnungskontrolle. Bei Patienten, die zu Warfarin randomisiert wurden, betrug die mediane Zeit im therapeutischen Bereich (INR 2,0 bis 3,0) 60,6 %.
Studien haben gezeigt, dass die Behandlung mit Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich der Behandlung mit Warfarin nicht unterlegen war (Nichtunterlegenheitsspanne für RE-COVER und RE-COVER II: 3,6 für den Risikounterschied und 2,75 nach Hazard Ratio).
Tabelle 18: Analyse der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte (VTE umfasst TVT und/oder LE) bis zum Ende der Nachbehandlungsphase für die Studien RE-COVER und RE-COVER II
Ethnische Herkunft (TVT / PE-Behandlung)
Es wurden keine relevanten ethnischen Unterschiede zwischen kaukasischen, afroamerikanischen, hispanischen, japanischen oder chinesischen Patienten beobachtet.
Kinder und Jugendliche (DVT / PE-Behandlung)
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Pradaxa in allen Untergruppen der pädiatrischen Population zur Behandlung von TVT / LE zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).
Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Dabigatranetexilat, das zweimal täglich an drei aufeinanderfolgenden Tagen (insgesamt 6 Dosen) am Ende der Standardtherapie mit Antikoagulanzien verabreicht wurde, wurde in einer offenen Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie an 9 klinisch stabilen Jugendlichen (Alter 12 bis ) untersucht
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit (Prävention von TVT / LE)
Rezidivprophylaxe von tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) bei Erwachsenen (Prävention von TVT / LE)
Bei Patienten, die zuvor mit einer Antikoagulanzientherapie behandelt wurden, wurden zwei randomisierte Doppelblindstudien mit Parallelgruppen durchgeführt. In die Warfarin-kontrollierte RE-MEDY-Studie wurden Patienten aufgenommen, die bereits 3 bis 12 Monate lang behandelt wurden und eine zusätzliche gerinnungshemmende Behandlung benötigten, in die placebokontrollierte RE-SONATE-Studie wurden Patienten aufgenommen, die bereits 6 bis 18 Monate lang mit Vitamin-K-Hemmern behandelt wurden
Das Ziel der RE-MEDY-Studie war der Vergleich der Sicherheit und Wirksamkeit von oralem Dabigatranetexilat (150 mg 2-mal täglich) mit Warfarin (Ziel-INR 2,0-3,0) zur Langzeitbehandlung und Prävention von Rückfällen von symptomatischer TVT und/oder LE. Insgesamt wurden 2.866 Patienten randomisiert und 2.856 behandelt. Die Behandlungsdauer mit Dabigatranetexilat betrug 6 bis 36 Monate (Median 534,0 Tage). Bei Patienten, die zu Warfarin randomisiert wurden, betrug die mediane Zeit im therapeutischen Bereich (INR 2,0-3,0) 64,9%.
Die RE-MEDY-Studie zeigte, dass die Behandlung mit Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich Warfarin nicht unterlegen war (Nichtunterlegenheitsspanne: 2,85 für Hazard Ratio und 2,8 für Risikodifferenz).
Tabelle 19: Analyse der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte (VTE umfasst TVT und / oder LE) bis zum Ende der Nachbehandlungsphase der RE-MEDY-Studie
Das Ziel der RE-SONATE-Studie war es, die Überlegenheit von Dabigatranetexilat gegenüber Placebo bei der Vorbeugung eines Rückfalls von symptomatischer TVT und/oder LE bei Patienten zu bewerten, die bereits 6 bis 8 Monate AVK-Behandlung abgeschlossen hatten. Die Therapie umfasste 6 Monate mit Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich ohne Notwendigkeit einer Überwachung.
Die RE-SONATE-Studie zeigte, dass Dabigatranetexilat Placebo bei der Vorbeugung des Wiederauftretens symptomatischer TVT/LE-Episoden einschließlich Todesfällen aus ungeklärten Ursachen überlegen war, mit einer Risikoreduktion von 5,6 % auf 0,4 % (relative Risikoreduktion von 92 % basierend auf Hazard Ratio) während die Behandlungsdauer (p
Die Studie umfasste einen Beobachtungszeitraum von 12 Monaten nach Behandlungsende. Nach Abbruch der Studie wurde die Wirkung des Arzneimittels bis zum Ende der Nachbeobachtungszeit aufrechterhalten, was darauf hinweist, dass die anfängliche Wirkung der Behandlung mit Dabigatran anhält. Es wurde kein Rebound-Effekt beobachtet. Am Ende des Nachbeobachtungszeitraums betrugen die VTE-Ereignisse bei mit Dabigatranetexilat behandelten Patienten 6,9 % vs. 10,7 % im Vergleich zur Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 0,61 (95 % KI 0,42,0; 88), p = 0,0082).
Tabelle 20: Analyse der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte (VTE beinhaltet TVT und/oder LE) bis zum Ende der Nachbehandlungsphase der RE-SONATE-Studie
Ethnische Herkunft (TVT / PE-Prävention)
Es wurden keine klinisch relevanten ethnischen Unterschiede zwischen kaukasischen, afroamerikanischen, hispanischen, japanischen oder chinesischen Patienten beobachtet.
Kinder und Jugendliche (Prävention von TVT / LE)
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Pradaxa in allen Untergruppen der pädiatrischen Population zur Prävention von TVT / LE zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern).
Klinische Studien zur Prävention von Thromboembolien bei Patienten mit Herzklappenprothesen
In einer Phase-II-Studie wurden Dabigatranetexilat und Warfarin bei insgesamt 252 Patienten untersucht, die sich einer teils kürzlichen mechanischen Klappenoperation (d. Unter Dabigatranetexilat wurden mehr thromboembolische Ereignisse (hauptsächlich Schlaganfall und symptomatische/asymptomatische Klappenthrombose) und mehr Blutungsereignisse beobachtet als unter Warfarin. Bei Patienten unmittelbar nach der Operation manifestierten sich schwere Blutungen hauptsächlich als hämorrhagische Perikardergüsse, insbesondere bei Patienten, die kurz (dh am Tag 3) nach einer Herzklappenprothesenoperation mit Dabigatranetexilat begannen (siehe Abschnitt 4.3).
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach oraler Gabe wird Dabigatranetexilat schnell und vollständig in Dabigatran, die aktive Form im Plasma, umgewandelt. Die vorherrschende Stoffwechselreaktion ist die Spaltung des Prodrugs Dabigatranetexilat durch Esterase-katalysierte Hydrolyse zum Wirkstoff Dabigatran. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dabigatran nach oraler Gabe von Pradaxa beträgt ca. 6,5 %.
Nach oraler Verabreichung von Pradaxa an gesunde Freiwillige ist das pharmakokinetische Profil von Dabigatran im Plasma durch einen schnellen Anstieg der Plasmakonzentrationen gekennzeichnet, wobei Cmax 0,5 - 2,0 Stunden nach der Einnahme erreicht wird.
Absorption
Eine Studie, in der die postoperative Resorption von Dabigatranetexilat 1-3 Stunden nach der Operation untersucht wurde, zeigte eine relativ langsame Resorption im Vergleich zu der bei gesunden Freiwilligen und zeigte ein Plasmakonzentrations-Zeit-Profil ohne hohe Plasmaspitzenkonzentrationen. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden 6 Stunden nach der Verabreichung in einer postoperativen Phase aufgrund von Faktoren wie Anästhesie, Darmparese und chirurgischen Auswirkungen erreicht, unabhängig von der oralen Darreichungsform des Arzneimittels. In einer weiteren Studie wurde gezeigt, dass eine langsame und verzögerte Resorption in der Regel nur am Tag der Operation erfolgt.In den Tagen danach erfolgt die Resorption von Dabigatran schnell, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen 2 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels erreicht werden.
Nahrung verändert die Bioverfügbarkeit von Dabigatranetexilat nicht, verzögert jedoch die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration um 2 Stunden.
Bei Einnahme der Pellets ohne HPMC-Kapsel (Hydroxypropylmethylcellulose) kann die orale Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Referenzformulierung mit Kapsel um 75 % steigen. Daher muss die Integrität von HPMC-Kapseln während der klinischen Anwendung immer erhalten bleiben, um eine unbeabsichtigte Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Dabigatranetexilat zu vermeiden. Daher sollte den Patienten geraten werden, die Kapseln nicht zu öffnen und ihren Inhalt nicht allein (z. B. über das Essen gestreut oder in ein Getränk gegossen) einzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).
Verteilung
Es wurde eine niedrige Konzentrations-unabhängige Bindung (34-35%) von Dabigatran an menschliche Plasmaproteine beobachtet. Das Verteilungsvolumen von Dabigatran von 60 - 70 l übersteigt das Volumen der gesamten Körperflüssigkeiten, was auf eine mäßige Gewebeverteilung von Dabigatran hindeutet.
Cmax und Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve waren dosisproportional.Die Plasmakonzentrationen von Dabigatran zeigten bei gesunden älteren Probanden einen biexponentiellen Abfall mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 11 Stunden, nach Mehrfachdosierung wurde eine terminale Halbwertszeit von etwa 12 bis 14 Stunden beobachtet. Die Halbwertszeit war dosisunabhängig und verlängert sich bei eingeschränkter Nierenfunktion, wie in Tabelle 21 dargestellt.
Biotransformation
Metabolismus und Ausscheidung von Dabigatran wurden nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis radioaktiven Dabigatran an gesunde männliche Probanden untersucht. Nach intravenöser Gabe wurde die von Dabigatran stammende Radioaktivität hauptsächlich über den Urin ausgeschieden (85 %). Die fäkale Ausscheidung wurde auf 6 % der verabreichten Dosis geschätzt.Die Gesamtrückgewinnung der Radioaktivität lag innerhalb von 168 Stunden nach der Verabreichung zwischen 88 und 94 % der verabreichten Dosis.
Dabigatran unterliegt einer Konjugation unter Bildung von pharmakologisch aktiven Acylglucuroniden. Es gibt vier Positionsisomere 1-O, 2-O, 3-O, 4-O der Acylglucuronide, von denen jedes auf weniger als 10 % des gesamten Dabigatran im Plasma geschätzt wird. Spuren anderer Metaboliten sind nur mit hochempfindlichen analytischen Methoden nachweisbar. Dabigatran wird mit einer Rate von ca. 100 ml/min, die der glomerulären Filtrationsrate entspricht, im Wesentlichen unverändert im Urin ausgeschieden.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Nierenversagen
In Phase-I-Studien ist die Exposition (AUC) von Dabigatran nach oraler Verabreichung von Pradaxa bei Probanden mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (CrCL zwischen 30 und 50 ml/min) etwa 2,7-fach höher als bei Probanden ohne Nierenfunktionsstörung.
Bei einer kleinen Anzahl von Freiwilligen mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCL 10 - 30 ml/min) war die Dabigatran-Exposition (AUC) etwa 6-mal höher und die Halbwertszeit etwa 2-mal länger als bei einer Population ohne Niereninsuffizienz (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).
Tabelle 21: Halbwertszeit von Gesamt-Dabigatran bei gesunden Probanden und Probanden mit eingeschränkter Nierenfunktion.
Die Clearance von Dabigatran durch Hämodialyse wurde bei 7 Patienten mit chronischem Nierenversagen im Endstadium (ESRD) ohne Vorhofflimmern untersucht. Die Dialyse wurde bei einer Dialysatflussrate von 700 ml/min für eine Dauer von vier Stunden und bei einer Blutflussrate von sowohl 200 ml/min als auch 350–390 ml/min durchgeführt. Dies führte zu einer Entfernung von 50 % bzw. 60 % der Dabigatran-Konzentrationen. Die durch die Dialyse entfernte Substanzmenge ist bis zu 300 ml/min proportional zur Blutflussrate. Die gerinnungshemmende Wirkung von Dabigatran nahm mit abnehmenden Plasmakonzentrationen ab und die pharmakokinetische/pharmakodynamische Beziehung wurde durch das Verfahren nicht verändert.
Die mediane CrCL in der RE-LY-Studie betrug 68,4 ml/min. Fast die Hälfte (45,8%) der RE-LY-Patienten hatte eine CRL > 50 -
Die mediane CrCL in der RE-COVER-Studie betrug 100,4 ml/min. 21,7 % der Patienten hatten eine leichte Nierenfunktionsstörung (CrCL > 50 – 80 ml/min. Ähnliche CrCL-Werte wurden in der RE-COVER II-Studie gefunden.
Die mediane CrCL in den Studien RE-MEDY und RE-SONATE betrug 99,0 ml/min bzw. 99,7 ml/min. 22,9% und 22,5% der Patienten hatten eine CRL > 50-
Ältere Patienten
Spezifische pharmakokinetische Studien der Phase I, die an älteren Probanden durchgeführt wurden, zeigten einen Anstieg der AUC um 40 bis 60 % und der Cmax um mehr als 25 % im Vergleich zu jungen Probanden.
Der Einfluss des Alters auf die Dabigatran-Exposition wurde in der RE-LY-Studie mit einer höheren Talspiegelkonzentration von ca. 31 % bei Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren und mit einer niedrigeren Talspiegelkonzentration von ca. 22 % bei Patienten im Alter von bestätigt
Leberfunktionsstörung
Bei 12 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh B) wurde im Vergleich zu 12 Kontrollpersonen keine Veränderung der Dabigatran-Exposition festgestellt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Körpergewicht
Die Dabigatran-Konzentrationen zum Zeitpunkt der Talsohle waren bei Patienten mit einem Körpergewicht > 100 kg etwa 20 % niedriger als bei Patienten mit einem Körpergewicht zwischen 50 und 100 kg. Die meisten Patienten (80,8%) hatten ein Körpergewicht von ≥ 50 kg und
Typ
Die Exposition gegenüber dem Wirkstoff in der Primärprävention von VTE-Episoden war bei weiblichen Patienten um ca. 40 bis 50 % höher, und es wird keine Dosisanpassung empfohlen.Bei weiblichen Patienten mit Vorhofflimmern war die Exposition gegenüber dem aktiven Wirkstoff um 30 % höher als bei männliche Patienten sowohl zur Trogzeit als auch nach der Dosierung. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
ethnischer Hintergrund
Hinsichtlich der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Dabigatran wurden keine relevanten interethnischen Unterschiede zwischen kaukasischen, afroamerikanischen, hispanischen, japanischen oder chinesischen Patienten beobachtet.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Das Prodrug Dabigatranetexilat ist ein Substrat des Efflux-Transporters P-gp, nicht jedoch Dabigatran. Aus diesem Grund gleichzeitige Anwendung mit Inhibitoren des P-gp-Transporters (Amiodaron, Verapamil, Clarithromycin, Chinidin, Donedaron, Ticagrelor und Ketoconazol) und mit Induktoren (Rifampicin) (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).
Die Interaktionsstudien in vitro zeigten keine Hemmung oder Induktion der wichtigsten Cytochrom-P450-Isoenzyme. Dies wurde durch In-vivo-Studien an gesunden Freiwilligen bestätigt, in denen keine Wechselwirkung zwischen dieser Behandlung und den folgenden Wirkstoffen gezeigt wurde: Atorvastatin (CYP3A4), Digoxin (Wechselwirkung mit dem Transporter P-gp) und Diclofenac (CYP2C9) .
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen Daten aus präklinischen Studien keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Die in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe beobachteten Wirkungen waren auf die verstärkte pharmakodynamische Wirkung von Dabigatran zurückzuführen.
Eine Wirkung auf die weibliche Fertilität in Form einer verminderten Implantation und eines erhöhten Präimplantationsverlustes wurde bei Dosen von 70 mg/kg (5-fache Plasmaexposition bei Patienten) beobachtet. Bei maternal toxischen Dosen (das 5- bis 10-fache der Plasmaexposition bei Patienten) wurde bei Ratten und Kaninchen eine Abnahme des Körpergewichts und der Lebensfähigkeit des Fötus mit einer Zunahme der fetalen Veränderungen beobachtet. In einer prä- und postnatalen Studie wurde ein Anstieg der fetalen Mortalität bei maternal toxischen Dosen beobachtet (die Dosis entsprach einer 4-fach höheren Plasmaexposition als bei Patienten beobachtet).
In lebenslangen Toxizitätsstudien an Ratten und Mäusen gab es keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Dabigatran bis zu einer maximalen Dosis von 200 mg/kg.
Dabigatran, das aktive Molekül von Dabigatranetexilat-Mesylat, ist in der Umwelt persistent.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Kapselinhalt
• Weinsäure
• Arabischer gummi
• Hypromellose
• Dimethicon 350
• Talkum
• Hydroxypropylcellulose
Kapsel
• Carrageenan
• Kaliumchlorid
• Titandioxid
• Indigokarmin (E132)
• Sonnenuntergang gelb (E110)
• Hypromellose
Schwarze Tinte zum Drucken
• Schellack
• Schwarzes Eisenoxid (E172)
• Kaliumhydroxid
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
Blister und Flasche: 3 Jahre.
Nach dem Öffnen der Flasche sollte das Arzneimittel innerhalb von 4 Monaten verwendet werden.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Blase
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Flasche
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen Flasche fest verschlossen halten.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Packungen mit 10 x 1, 30 x 1 oder 60 x 1 Hartkapseln, eine Bündelpackung mit 3 Packungen mit 60 x 1 Hartkapseln (180 Hartkapseln) und eine Bündelpackung mit 2 Packungen mit 50 x 1 Hartkapseln (100 Hartkapseln) ) . Darüber hinaus Packungen mit 6 weißen Aluminium-Blisterstreifen, teilbar nach Einzeldosis (60 x 1). Der Blister besteht in Kontakt mit dem Produkt aus einer oberen Aluminiumschicht, die mit Polyvinylchlorid-Polyvinylacetat-Copolymeren (PVCAC-Acrylaten) beschichtet ist, und einer unteren Aluminiumschicht, die mit dem Produkt in Kontakt mit Polyvinylchlorid (PVC) beschichtet ist.
Polypropylen-Flasche mit Schraubverschluss mit 60 Hartkapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Bei der Anwendung von Pradaxa in Blisterpackungen sind die folgenden Anweisungen zu beachten:
• Die Hartkapsel muss durch Anheben der Aluminiumfolie auf der Rückseite aus der Blisterpackung entnommen werden.
• Die Hartkapsel darf nicht durch die Blisterpackung geschoben werden.
• Die Aluminiumfolie des Blisters sollte nur angehoben werden, wenn eine Hartkapsel benötigt wird.
Bei der Verwendung der flaschenverpackten Kapseln sind folgende Hinweise zu beachten:
• Die Flasche wird durch Drücken und Drehen des Verschlusses geöffnet.
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 01.08.442/005
038451050
EU / 01.08.442/006
038451062
EU / 01.08.442/007
038451074
EU / 1/08/442/008
038451086
EU / 01.08.442/014
038451148
EU / 01.08.442/015
EU / 01.08.442/018
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 18. März 2008
Datum der letzten Verlängerung: 17. Januar 2013
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
18. Dezember 2014
