Wirkstoffe: Dimethylfumarat (Dimethylis fumaras)
Tecfidera 120 mg magensaftresistente Hartkapseln
Tecfidera 240 mg magensaftresistente Hartkapseln
Indikationen Warum wird Tecfidera verwendet? Wofür ist das?
Was ist Tecfidera
Tecfidera ist ein Arzneimittel, das den Wirkstoff Dimethylfumarat enthält.
Was ist Tecfidera
Tecfidera wird zur Behandlung von schubförmig remittierender Multipler Sklerose (MS) angewendet.
Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), einschließlich des Gehirns und des Rückenmarks. Die schubförmig remittierende MS ist gekennzeichnet durch wiederholte Attacken (Schübe) von Symptomen, die das Nervensystem betreffen. Die Symptome variieren von Patient zu Patient, umfassen jedoch typischerweise Schwierigkeiten beim Gehen, ein Gefühl des Ungleichgewichts und Schwierigkeiten beim Sehen. Diese Symptome können vollständig verschwinden, wenn der Rückfall abgeklungen ist, aber einige Probleme können bestehen bleiben.
So funktioniert Tecfidera
Tecfidera scheint zu wirken, indem es das Abwehrsystem des Körpers daran hindert, das Gehirn und das Rückenmark zu schädigen. Dies kann auch dazu beitragen, eine zukünftige Verschlechterung der Multiplen Sklerose zu verzögern.
Kontraindikationen Wenn Tecfidera nicht angewendet werden sollte
Nehmen Sie Tecfidera nicht ein:
- wenn Sie allergisch gegen Dimethylfumarat oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Tecfidera beachten?
Tecfidera kann die Anzahl der weißen Blutkörperchen in Blut, Nieren und Leber beeinflussen. Bevor Sie mit der Einnahme von Tecfidera beginnen, wird Ihr Arzt einen Bluttest durchführen, um die Anzahl Ihrer weißen Blutkörperchen zu zählen und zu überprüfen, ob Ihre Nieren und Leber richtig funktionieren. Der Arzt wird während der Behandlung regelmäßig Tests durchführen. Wenn Ihre Anzahl der weißen Blutkörperchen während der Behandlung abfällt, kann Ihr Arzt erwägen, die Behandlung abzubrechen.
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Tecfidera einnehmen, wenn Sie:
- schwere Nierenerkrankung
- schwere Lebererkrankung
- Magen- oder Darmerkrankungen
- eine "schwere Infektion (wie Lungenentzündung)
Kinder und Jugendliche
Tecfidera darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tecfidera sind in dieser Altersgruppe nicht bekannt.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Tecfidera® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen, insbesondere:
- Arzneimittel, die Fumarsäureester (Fumarate) enthalten, zur Behandlung von Psoriasis.
- Arzneimittel, die das körpereigene Immunsystem beeinflussen, einschließlich anderer Arzneimittel zur Behandlung von Multipler Sklerose, wie Fingolimod, Natalizumab oder Mitoxantron, oder einige häufig verwendete Krebsbehandlungen.
- Arzneimittel, die die Nieren beeinträchtigen, einschließlich einiger Antibiotika (zur Behandlung von Infektionen), Diuretika, einige Arten von Schmerzmitteln (wie Ibuprofen und andere ähnliche entzündungshemmende Arzneimittel und ohne ärztliche Verschreibung gekaufte Arzneimittel) und Arzneimittel, die Lithium enthalten .
- Impfungen, die während der Einnahme von Tecfidera verabreicht werden, können weniger wirksam sein als sonst. Die Einnahme von Tecfidera zusammen mit bestimmten Arten von Impfstoffen (Lebendimpfstoffen) kann zu einer Infektion führen und sollte daher vermieden werden.
Einnahme von Tecfidera zusammen mit Nahrungsmitteln, Getränken und Alkohol
Der Konsum von stark alkoholischen Getränken (mehr als 30 Vol.-% Alkohol, z. B. Liköre) in größeren Mengen (mehr als 50 ml) sollte innerhalb einer Stunde nach Einnahme von Tecfidera vermieden werden, da der Alkohol mit diesem Arzneimittel interagieren kann. Dies kann zu einer Magenentzündung (Gastritis) führen, insbesondere bei Personen, die bereits anfällig für Gastritis sind.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Wenn Sie schwanger sind, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Schwangerschaft
Wenden Sie Tecfidera nicht an, wenn Sie schwanger sind, es sei denn, Sie haben dies mit Ihrem Arzt besprochen
Fütterungszeit
Es ist nicht bekannt, ob die Inhaltsstoffe von Tecfidera in die Muttermilch übergehen. Tecfidera darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.Ihr Arzt wird Ihnen bei der Entscheidung helfen, ob Sie das Stillen oder die Behandlung mit Tecfidera abbrechen.Dabei wird der Nutzen des Stillens für Ihr Baby gegenüber dem Nutzen der Therapie für sie abgewogen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Auswirkungen von Tecfidera auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen sind nicht bekannt.Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, ob Ihre Erkrankung es Ihnen ermöglicht, sicher am Straßenverkehr teilzunehmen und Maschinen zu bedienen.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Verabreichung Wie ist Tecfidera anzuwenden: Dosierung
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.
Anfangsdosis
120 mg zweimal täglich.
Nehmen Sie diese Anfangsdosis für die ersten 7 Tage ein und nehmen Sie dann die normale Dosis ein
Regelmäßige Dosis
240 mg zweimal täglich.
Schlucken Sie jede Kapsel unzerkaut mit etwas Wasser. Sie sollten die Kapsel nicht spalten, zerdrücken, auflösen, lutschen oder kauen, da dies einige unerwünschte Wirkungen verstärken kann.
Nehmen Sie Tecfidera mit einer Mahlzeit ein – es kann helfen, einige der häufigeren Nebenwirkungen zu reduzieren (aufgelistet in Abschnitt 4).
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Tecfidera eingenommen haben
Wenn Sie eine größere Menge von Tecfidera eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie zu viele Kapseln eingenommen haben, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt.
Wenn Sie die Einnahme von Tecfidera vergessen haben
Wenn Sie eine Einnahme vergessen oder vergessen haben, nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
Sie können die vergessene Dosis einnehmen, wenn zwischen den Dosen mindestens 4 Stunden liegen. Andernfalls warten Sie bis zur nächsten geplanten Dosis.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Tecfidera
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Schwere Nebenwirkungen
Sehr niedrige Lymphozytenwerte - Die Anzahl der Lymphozyten (eine Art weißer Blutkörperchen) kann über einen langen Zeitraum abnehmen. Die Aufrechterhaltung niedriger Werte der weißen Blutkörperchen über einen langen Zeitraum kann das Infektionsrisiko erhöhen, einschließlich des Risikos einer seltenen Gehirninfektion, die als progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) bezeichnet wird. Die Symptome der PML können denen eines MS-Rückfalls ähneln. Symptome können das Einsetzen oder Verschlimmern von Schwäche auf einer Körperseite (Hemiparese), schlechte Koordination, Veränderungen des Sehvermögens, des Denkens oder des Gedächtnisses oder Verwirrung oder Persönlichkeitsveränderungen sein, die länger als ein paar Tage andauern.
- Wenn Sie eines dieser Symptome bemerken, rufen Sie sofort Ihren Arzt an.
Allergische Reaktionen – diese treten nicht häufig auf und können bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen
Rötung von Gesicht oder Körper (Flush) ist eine sehr häufige Nebenwirkung (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen).Wenn Sie jedoch unter Rötung leiden und eines der folgenden Anzeichen haben:
- Schwellung von Gesicht, Lippen, Mund oder Zunge
- Keuchen, Atembeschwerden oder Kurzatmigkeit
Beenden Sie die Einnahme von Tecfidera und rufen Sie sofort einen Arzt auf.
Sehr häufige Nebenwirkungen
Diese können mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen:
- Rötung von Gesicht oder Körper, Hitzegefühl, Hitze, Brennen oder Juckreiz (Flush)
- weicher Stuhlgang (Durchfall)
- Gefühl des drohenden Erbrechens (Übelkeit)
- Magenschmerzen oder Magenkrämpfe
Die Einnahme des Arzneimittels zusammen mit einer Mahlzeit kann helfen, die oben genannten Nebenwirkungen zu reduzieren.
Während der Einnahme von Tecfidera wird in Urintests sehr häufig das Vorhandensein von Substanzen, die als Ketone bezeichnet werden und vom Körper natürlich produziert werden, festgestellt.
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, um Informationen zur Behandlung dieser Nebenwirkungen zu erhalten. Ihr Arzt kann Ihre Dosis reduzieren. Reduzieren Sie die Dosis nicht, es sei denn, Ihr Arzt sagt es Ihnen.
Häufige Nebenwirkungen
Diese können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen:
- Entzündung der Darmschleimhaut (Gastroenteritis)
- Er würgte
- Verdauungsstörungen (Dyspepsie)
- Entzündung der Magenschleimhaut (Gastritis)
- Magen-Darm-Erkrankung
- brennendes Gefühl
- Hitzewallungen, Wärmegefühl
- juckende (juckende) Haut
- Ausschlag
- rosa oder rote Flecken auf der Haut (Erythem)
Häufige Nebenwirkungen, die sich bei Blut- oder Urintests zeigen können
- niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen (Lymphozytopenie, Leukopenie) im Blut. Die Verringerung der Anzahl der weißen Blutkörperchen kann darauf hindeuten, dass Ihr Körper weniger in der Lage ist, eine „Infektion“ zu bekämpfen. Wenn Sie eine schwere Infektion (wie Lungenentzündung) haben, suchen Sie sofort Ihren Arzt auf.
- Eiweiß (Albumin) im Urin
- erhöhte Leberenzymwerte (Alaninaminotransferase, ALT und Aspartataminotransferase, AST) im Blut
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht nach dem auf der Packung nach „EXP“ angegebenen Verfallsdatum verwenden. Das Ablaufdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um das Arzneimittel vor Licht zu schützen.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen sollen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Was Tecfidera enthält
Der Wirkstoff ist Dimethylfumarat. Tecfidera 120 mg: Jede Kapsel enthält 120 mg Dimethylfumarat.
Tecfidera 240 mg: Jede Kapsel enthält 240 mg Dimethylfumarat.
Die sonstigen Bestandteile sind mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Talkum, kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Triethylcitrat, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1: 1), Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1: 1)-Dispersion 30%, Simethicon , Natriumlaurylsulfat, Polysorbat 80, Gelatine, Titandioxid (E171), Brilliant Blue FCF (E133), gelbes Eisenoxid (E172), Schellack, Kaliumhydroxid und schwarzes Eisenoxid (E172).
Beschreibung wie Tecfidera aussieht und Inhalt der Packung
Tecfidera 120 mg magensaftresistente Hartkapseln sind grün und weiß mit dem Aufdruck „BG-12 120 mg“ und sind in Packungen mit 14 Kapseln erhältlich.
Tecfidera 240 mg magensaftresistente Hartkapseln sind grün und mit dem Aufdruck „BG-12 240 mg“ versehen und in Packungen mit 56 oder 168 Kapseln erhältlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu haben, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
TECFIDERA 120 - 240 MG HARTE KAPSELN.
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Tecfidera 120 mg Kapsel
Jede Kapsel enthält 120 mg Dimethylfumarat.
Tecfidera 240 mg Kapsel
Jede Kapsel enthält 240 mg Dimethylfumarat
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Magensaftresistente Hartkapsel
Tecfidera 120mg Kapsel
Grüne und weiße magensaftresistente Hartkapsel mit dem Aufdruck „BG-12 120 mg“.
Tecfidera 240 mg Kapsel
Grüne Hartkapsel, magensaftresistent, Aufdruck „BG-12 240 mg“
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Tecfidera ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (siehe Abschnitt 5.1 für wichtige Informationen zu den Patientengruppen, für die eine Wirksamkeit nachgewiesen wurde).
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung der Krankheit erfahrenen Arztes eingeleitet werden.
Dosierung
Die Anfangsdosis beträgt 120 mg zweimal täglich. Nach 7 Tagen wird die Dosis auf die empfohlene Dosis von 240 mg zweimal täglich erhöht.
Eine vorübergehende Dosisreduktion auf 120 mg zweimal täglich kann das Auftreten von Hitzewallungen und gastrointestinalen Nebenwirkungen verringern. Innerhalb von 1 Monat sollte die empfohlene Dosis von 240 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden.
Tecfidera muss mit Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Einnahme von Tecfidera zusammen mit Nahrung kann die Verträglichkeit bei Patienten verbessern, die zu Rötungen oder gastrointestinalen Nebenwirkungen neigen (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.8).
Senioren
Klinische Studien mit Tecfidera schlossen eine begrenzte Anzahl von Patienten ab 55 Jahren ein und umfassten keine ausreichende Anzahl von Patienten ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Patienten (siehe Abschnitt 5.2). Aufgrund des Wirkmechanismus des Wirkstoffs gibt es keinen theoretischen Grund, warum bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist.
Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Tecfidera wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht untersucht. Basierend auf klinisch-pharmakologischen Studien sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder schwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tecfidera bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 18 Jahren ist noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Es gibt keinen relevanten Nutzen von Tecfidera bei Kindern unter 10 Jahren für die Indikation „schubförmig remittierende Multiple Sklerose“.
Art der Verabreichung
Zur oralen Anwendung.
Die Kapsel oder ihr Inhalt sollten nicht zerdrückt, geteilt, aufgelöst, gelutscht oder gekaut werden, da der magensaftresistente Überzug der Mikrotabletten Reizwirkungen auf den Darm verhindert.
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bluttests / Laboranalysen
In klinischen Studien bei mit Tecfidera behandelten Patienten wurden Laborveränderungen der Nieren- und Leberfunktion beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die klinischen Auswirkungen dieser Veränderungen sind unbekannt. Beurteilungen der Nierenfunktion (z.B. Kreatinin, Blut-Harnstoff-Stickstoff-Werte und Urinanalyse) und Leberfunktion (z.B. Alanin-Aminotransferase, ALT und Aspartataminotransferase (AST) werden vor Beginn der Therapie, nach 3 und 6 Monaten Therapie und danach alle 6-12 Monate, je nach klinischer Indikation, empfohlen.
Mit Tecfidera behandelte Patienten können eine schwere und anhaltende Lymphopenie entwickeln (siehe Abschnitt 4.8). Tecfidera wurde bei Patienten mit vorbestehenden niedrigen Lymphozytenzahlen nicht untersucht und bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten. Vor Beginn der Behandlung mit Tecfidera sollte ein aktualisiertes großes Blutbild, einschließlich der Lymphozyten, erstellt werden. Wenn Lymphozytenzahlen unterhalb des Normbereichs gefunden werden, sollte vor Beginn der Behandlung mit Tecfidera eine sorgfältige Abklärung möglicher Ursachen durchgeführt werden.
Nach Therapiebeginn sollte alle 3 Monate ein großes Blutbild, einschließlich Lymphozyten, untersucht werden. Bei Patienten mit Lymphozytenzahlen
Die Lymphozytenzahlen sollten überwacht werden, bis sie sich erholen. Nach der Genesung und in Ermangelung alternativer Behandlungsoptionen sollte die Entscheidung, ob Tecfidera nach Absetzen der Behandlung wieder aufgenommen wird oder nicht, auf der klinischen Beurteilung beruhen.
Magnetresonanztomographie (MRT)
Vor Beginn der Behandlung mit Tecfidera sollte als Referenz ein Ausgangs-MRT (in der Regel innerhalb von 3 Monaten) zur Verfügung stehen. Die Notwendigkeit weiterer Magnetresonanztomographie (MRT)-Untersuchungen sollte gemäß den nationalen und lokalen Empfehlungen beurteilt werden. Magnetresonanztomographie (MRT-Bildgebung) kann als Teil der Erhöhung der Aufmerksamkeit bei Patienten in Betracht gezogen werden, von denen ein erhöhtes Risiko für PML angenommen wird. Bei klinischem Verdacht auf PML sollte sofort eine MRT zu diagnostischen Zwecken durchgeführt werden.
Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
Bei Tecfidera und anderen Fumarat-haltigen Produkten gab es Fälle von PML im Rahmen einer „schweren und anhaltenden Lymphopenie“. PML ist eine opportunistische Infektion, die durch das John-Cunningham-Virus (JCV) verursacht wird und tödlich verlaufen oder zu schweren Behinderungen führen kann. . PML kann nur bei Vorliegen einer JCV-Infektion auftreten.Bei der Untersuchung von JCV ist zu berücksichtigen, dass der Einfluss der Lymphopenie auf die Genauigkeit des Anti-JCV-Antikörpertests bei behandelten Patienten nicht untersucht wurde Bedenken Sie, dass ein negativer Test auf das Vorhandensein von Anti-JCV-Antikörpern (bei normaler Lymphozytenzahl) die Möglichkeit einer zukünftigen Infektion mit JCV nicht ausschließt.
Vorherige Behandlung mit immunsuppressiven oder immunmodulatorischen Therapien
Es wurden keine Studien zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Tecfidera bei Patienten durchgeführt, die von anderen krankheitsmodifizierenden Therapien auf Tecfidera umstellen. Der Beitrag früherer immunsuppressiver Therapien zur Entwicklung von PML bei mit Tecfidera behandelten Patienten ist nicht bekannt Bei einer Therapieänderung auf Tecfidera müssen Halbwertszeit und Wirkungsweise der anderen Therapie berücksichtigt werden, um eine additive Wirkung auf das Immunsystem zu vermeiden und gleichzeitig das Risiko einer MS-Reaktivierung zu verringern.
Ein großes Blutbild wird vor Beginn der Behandlung mit Tecfidera und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung empfohlen (siehe Bluttests / Laboranalysen An).
Im Allgemeinen kann die Therapie mit Tecfidera unmittelbar nach dem Absetzen von Interferon oder Glatirameracetat begonnen werden.
Schwere Nieren- und Leberfunktionsstörung
Tecfidera wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und daher ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).
Schwere aktive Magen-Darm-Erkrankung
Tecfidera wurde bei Patienten mit schwerer aktiver Magen-Darm-Erkrankung nicht untersucht, daher ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.
Rötung (Flush)
In klinischen Studien traten bei 34 % der mit Tecfidera behandelten Patienten Rötungen auf. Bei den meisten Patienten mit Rötung war diese leicht oder mittelschwer ausgeprägt.
In klinischen Studien traten bei 3 von insgesamt 2.560 mit Tecfidera behandelten Patienten schwere Flush-Symptome auf, die möglicherweise auf Überempfindlichkeit oder anaphylaktoide Reaktionen zurückzuführen waren. Diese Ereignisse waren nicht lebensbedrohlich, erforderten jedoch einen Krankenhausaufenthalt. Im Falle schwerer Flush-Reaktionen sollten sich verschreibende Ärzte und Patienten dieser Möglichkeit bewusst sein (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 4.8).
Infektionen
In den placebokontrollierten Phase-III-Studien war die Inzidenz von Infektionen (60 % gegenüber 58 %) und schweren Infektionen (2 % gegenüber 2 %) bei mit Tecfidera bzw. Placebo behandelten Patienten ähnlich und wurde nicht beobachtet schwerer Infektionen bei Patienten mit sich stabilisierenden Lymphozytenzahlen (siehe Abschnitt 4.8). Die mittlere Lymphozytenzahl blieb im Normbereich. Lymphozytenzahl
Wird die Therapie bei schwerer und anhaltender Lymphopenie fortgesetzt, kann das Risiko opportunistischer Infektionen, einschließlich Lymphopenie, nicht ausgeschlossen werden.progressive multifokale Eukenzephalopathie (PML) (weitere Einzelheiten finden Sie im Unterabschnitt zu PML oben).
Wenn ein Patient eine schwere Infektion entwickelt, sollte das Absetzen von Tecfidera erwogen und der Nutzen und die Risiken vor Wiederaufnahme der Therapie neu bewertet werden ) gelöst.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Tecfidera wurde nicht in Kombination mit antineoplastischen oder immunsuppressiven Therapien untersucht und daher ist bei gleichzeitiger Anwendung Vorsicht geboten. In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose war die gleichzeitige Behandlung von Rückfällen mit einer kurzen Gabe von intravenösen Kortikosteroiden nicht mit einer klinisch relevanten Zunahme der Infektion verbunden.
Die Impfung während der Behandlung mit Tecfidera wurde nicht untersucht. Es ist nicht bekannt, ob eine Behandlung mit Tecfidera die Wirksamkeit einiger Impfstoffe verringert das Risiko einer Nichtimpfung für den Einzelnen.
Während der Behandlung mit Tecfidera sollte die gleichzeitige Anwendung anderer Fumarsäurederivate (topisch oder systemisch) vermieden werden.
Beim Menschen wird Dimethylfumarat weitgehend durch Esterasen metabolisiert, bevor es den systemischen Kreislauf erreicht, und die weitere Metabolisierung erfolgt über den Tricarbonsäurezyklus, ohne dass das Cytochrom P450 (CYP)-System beteiligt ist. Aus den Studien wurden keine potenziellen Risiken für Arzneimittelwechselwirkungen identifiziert in vitro Hemmung und Induktion von CYP, aus einer Studie zu p-Glykoproteinen oder aus Proteinbindungsstudien von Dimethylfumarat und Monomethylfumarat (einem primären Metaboliten von Dimethylfumarat).
Arzneimittel, die häufig bei Patienten mit Multipler Sklerose angewendet werden, wie intramuskulär verabreichtes Interferon beta-1a und Glatirameracetat, wurden klinisch auf mögliche Wechselwirkungen mit Dimethylfumarat getestet und haben das pharmakokinetische Profil von Dimethylfumarat nicht verändert.
In einer Studie mit gesunden Freiwilligen veränderte die Verabreichung von 325 mg (oder Äquivalent) nicht magensaftresistenter Acetylsalicylsäure 30 Minuten vor der Einnahme von Tecfidera über einen Zeitraum von 4 Tagen das pharmakokinetische Profil von Tecfidera nicht und reduzierte „Beginn und Schwere des Flushs. Die Langzeitanwendung von Acetylsalicylsäure wird jedoch nicht zur Behandlung von Rötungen empfohlen und 4.8).
Die gleichzeitige Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (wie Aminoglykoside, Diuretika, NSAIDs oder Lithium) kann bei mit Tecfidera behandelten Patienten potenzielle renale Nebenwirkungen (z. B. Proteinurie) verstärken (siehe Abschnitt 4.8).
Der Konsum mäßiger Alkoholmengen veränderte die Exposition gegenüber Tecfidera nicht und war nicht mit einer Zunahme von Nebenwirkungen verbunden Der Konsum großer Mengen stark alkoholischer Getränke (mehr als 30 Vol.-% Alkohol) kann zu einer Erhöhung der Auflösungsgeschwindigkeit von Tecfidera und kann daher die Häufigkeit von gastrointestinalen Nebenwirkungen erhöhen.
Studien in vitro Induktion von CYP haben keine Wechselwirkung zwischen Tecfidera und oralen Kontrazeptiva gezeigt. Es wurden keine Studien durchgeführt in vivo auf Wechselwirkung mit oralen Kontrazeptiva Obwohl keine Wechselwirkung zu erwarten ist, sollten nicht-hormonelle empfängnisverhütende Maßnahmen mit Tecfidera in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.6).
Kinder und Jugendliche
Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Zur Anwendung von Dimethylfumarat bei schwangeren Frauen liegen keine oder nur begrenzte Daten vor. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Tecfidera wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht empfohlen. siehe Abschnitt 4.5) Tecfidera sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist und der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Fütterungszeit
Es ist nicht bekannt, ob Dimethylfumarat oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Eine Gefährdung der Neugeborenen / Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss entschieden werden, ob das Stillen oder die Therapie mit Tecfidera abgebrochen wird, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Frau abzuwägen sind.
Fruchtbarkeit
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Tecfidera auf die menschliche Fertilität vor. Daten aus präklinischen Studien deuten nicht darauf hin, dass Dimethylfumarat mit einem erhöhten Risiko für eine verminderte Fertilität verbunden ist (siehe Abschnitt 5.3).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zur Verkehrstüchtigkeit und zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 10 %) bei mit Tecfidera behandelten Patienten waren Hitzewallungen (Spülung) und gastrointestinale Ereignisse (d. h. Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen). Hitzewallungen und gastrointestinale Ereignisse treten in der Regel zu Beginn der Therapie (insbesondere im ersten Monat) auf, und bei Patienten, die zu Rötungen und gastrointestinalen Ereignissen neigen, können diese Ereignisse während der Behandlung mit Tecfidera zeitweise auftreten. Inzidenz > 1%) bei mit Tecfidera behandelten Patienten waren Flush (3%) und gastrointestinale Ereignisse (4%).
In placebokontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien erhielten insgesamt 2.468 Patienten Tecfidera und wurden bis zu 4 Jahre lang mit einer Gesamtexposition von 3.588 Personenjahren beobachtet. Ca. 1.056 Patienten erhielten mehr als 2 Jahre Therapie mit Tecfidera unkontrollierte klinische Studien stimmt mit den Erfahrungen aus placebokontrollierten klinischen Studien überein.
Tabelle der Nebenwirkungen
Die folgende Tabelle zeigt die Nebenwirkungen, die bei mit Tecfidera behandelten Patienten häufiger berichtet wurden als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Diese Daten stammen aus 2 zulassungsrelevanten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien der Phase 3 mit insgesamt 1.529 Patienten, die bis zu 24 Monate lang mit Tecfidera behandelt wurden, mit einer Gesamtexposition von 2.371 Personenjahren (siehe Abschnitt 5.1 in der folgenden Tabelle basieren auf 769 Patienten, die mit Tecfidera 240 mg zweimal täglich behandelt wurden, und 771 Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.
Nebenwirkungen werden gemäß der von MedDRA empfohlenen Terminologie in der MedDRA-Systemorganklasse dargestellt. Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen wird gemäß der folgenden Konvention angegeben:
- Sehr häufig (≥1 / 10)
- Gemeinsam (≥1 / 100,
- Gelegentlich (≥1 / 1.000,
- Selten (≥1 / 10.000,
- Sehr selten (
- Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Rötung (Flush)
In placebokontrollierten klinischen Studien wurde das Auftreten von Rötungen (spülen) (34 % vs. 4 %) und Hitzewallungen (7 % vs. 2 %) waren bei mit Tecfidera behandelten Patienten im Vergleich zu denen, die mit Placebo behandelt wurden, häufiger. Flush wird typischerweise als Rötung oder Hitzewallungen beschrieben, kann aber auch andere Ereignisse umfassen (z. B. Wärme, Rötung, Juckreiz und ein brennendes Gefühl). Flush-Ereignisse treten in der Regel zu Beginn der Therapie auf (insbesondere im ersten Monat) und bei betroffenen Patienten können diese Ereignisse während der Behandlung mit Tecfidera intermittierend auftreten.Bei Patienten mit Flush treten am häufigsten leichte oder mittelschwere Flush-Ereignisse auf. der mit Tecfidera behandelten Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Flush ab Die Inzidenz von schwerer Flush, die durch generalisiertes Erythem, Hautausschlag und/oder Pruritus gekennzeichnet sein kann, wurde bei weniger als 1 % der mit Tecfidera behandelten Patienten beobachtet (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und ). 4.5).
Magen-Darm-Trakt
Die Inzidenz von gastrointestinalen Ereignissen (z. B. Durchfall [14% vs. 10%], Übelkeit [12% vs. 9%], Oberbauchschmerzen [10% vs. 6%], Bauchschmerzen [9% vs. 4%], Erbrechen [8 % versus 5 %] und Dyspepsie [5 % versus 3 %]) war bei den mit Tecfidera behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten erhöht. Gastrointestinale Ereignisse treten tendenziell zu Beginn der Therapie (insbesondere im ersten Monat) und bei betroffenen Patienten können diese Ereignisse während der Behandlung mit Tecfidera weiterhin intermittierend auftreten. Bei den meisten Patienten, bei denen gastrointestinale Ereignisse aufgetreten waren, waren diese leicht oder mittelschwer. 4 % der mit Tecfidera behandelten Patienten brachen die Therapie aufgrund von gastrointestinalen Ereignissen ab. Die Inzidenz schwerwiegender gastrointestinaler Ereignisse, einschließlich Gastroenteritis und Gastritis, wurde bei 1 % der mit Tecfidera behandelten Patienten beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).
Lebertransaminasen
In placebokontrollierten Studien wurden Erhöhungen der Lebertransaminasen beobachtet. Bei der Mehrheit der Patienten, bei denen diese Erhöhungen auftraten, wurden bei 5 % bzw. 2 % der mit Placebo behandelten Patienten die Lebertransaminasen Alaninaminotransferase und Aspartataminotransferase (AST) ≥ das 3-fache des ULN und bei 6 % bzw. 2 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. der mit Tecfidera behandelten Patienten Es wurden keine Transaminase-Erhöhungen ≥ 3-facher ULN mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins > 2-facher ULN beobachtet Abbruch der Therapie aufgrund erhöhter Lebertransaminasen war
Nieren
In placebokontrollierten Studien war die Inzidenz von Proteinurie bei mit Tecfidera behandelten Patienten höher (9 %) im Vergleich zu Placebo (7 %). Es wurden keine Fälle von schwerem Nierenversagen berichtet. Die Urinanalyse zeigt, dass der Prozentsatz der Patienten mit Proteinwerten von 1+ oder höher bei mit Tecfidera behandelten Patienten (43%) und Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (40%) ähnlich sind. Normalerweise waren die Laborbeobachtungen der Proteinurie nicht progressiv Bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, wurde bei Patienten, die mit Tecfidera behandelt wurden, ein Anstieg der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet, einschließlich derer, bei denen 2 aufeinanderfolgende Episoden von Proteinurie (≥ 1 +) auftraten.
Hämatologisches
In placebokontrollierten klinischen Studien waren die Lymphozytenwerte bei der Mehrzahl der Patienten (> 98 %) vor Therapiebeginn normal. Nach Beginn der Behandlung mit Tecfidera nahm die durchschnittliche Lymphozytenzahl im ersten Jahr ab und stabilisierte sich anschließend. Im Durchschnitt nahm die Lymphozytenzahl um etwa 30 % gegenüber dem Ausgangswert ab. Die mittleren und medianen Lymphozytenzahlen blieben innerhalb der normalen Grenzen. Während der ersten 2 Monate der Therapie wurden eosinophile Lymphozytenzahlen beobachtet.
Laboranomalien
In placebokontrollierten klinischen Studien waren die Urinketonmessungen (1+ oder höher) bei mit Tecfidera behandelten Patienten (45%) im Vergleich zu Placebo (10%). In klinischen Studien wurden keine unerwarteten Folgen beobachtet.
Die 1,25-Dihydroxyvitamin-D-Spiegel waren bei mit Tecfidera behandelten Patienten im Vergleich zu denen, die mit Placebo behandelt wurden, verringert (medianer prozentualer Rückgang vom Ausgangswert bis 2 Jahre um 25 % im Vergleich zu 15 %) und die Parathormonspiegel (PTH) waren bei den behandelten Patienten erhöht mit Tecfidera im Vergleich zu denen, die mit Placebo behandelt wurden (Anstieg des medianen Prozentsatzes vom Ausgangswert bis 2 Jahre um 29 % im Vergleich zu 15 %). Die Mittelwerte beider Parameter blieben im Normbereich.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da dies eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über die italienische Arzneimittelbehörde zu melden. . Website: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Arzneimittel des Nervensystems.
ATC-Code: N07XX09.
Wirkmechanismus
Der Mechanismus, durch den Dimethylfumarat therapeutische Wirkungen bei Multipler Sklerose ausübt, ist nicht vollständig verstanden. Präklinische Studien weisen darauf hin, dass die pharmakodynamischen Reaktionen von Dimethylfumarat hauptsächlich durch die Aktivierung des Transkriptionsweges des nuklearen Faktors Nrf2 (erythroide nuklearer Faktor 2 2-bezogen) vermittelt werden.Hochregulierung) von Nrf2-abhängigen antioxidativen Genen (zB NAD(P)H-Dehydrogenase, Chinon 1; [NQO1]).
Pharmakodynamische Wirkungen
Auswirkungen auf das Immunsystem
In präklinischen und klinischen Studien zeigte Tecfidera entzündungshemmende und immunmodulatorische Eigenschaften. Dimethylfumarat und Monomethylfumarat, der Hauptmetabolit von Dimethylfumarat, reduzierten in präklinischen Modellen signifikant die Aktivierung von Immunzellen und die anschließende Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen als Reaktion auf Entzündungsreize.In klinischen Studien an Psoriasis-Patienten beeinflusste Dimethylfumarat Lymphozyten-Phänotypen durch Herunterregulierung (Herunterregulierung) proinflammatorischer Zytokinprofile (TH1, TH17) und begünstigte die Produktion entzündungshemmender Zytokine (TH2). Dimethylfumarat zeigte therapeutische Aktivität in mehreren entzündlichen und neuroinflammatorischen Läsionsmodellen.In Phase-3-Studien während der Behandlung mit Tecfidera sank die mittlere Lymphozytenzahl im ersten Jahr um durchschnittlich etwa 30 % gegenüber dem Ausgangswert, mit einer anschließenden Stabilisierungsphase.
Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System
In einer Studie mit korrigiertem QT-Intervall (QTc) hatten Einzeldosen von 240 mg oder 360 mg Tecfidera im Vergleich zu Placebo keinen Einfluss auf das QTc-Intervall.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte 2-Jahres-Studien [Studie 1 (DEFINE) mit 1.234 Probanden und Studie 2 (CONFIRM) mit 1.417 Probanden] wurden bei Probanden mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (MS-RR) durchgeführt. In diese Studien wurden keine Patienten mit progressiven Formen der Multiplen Sklerose eingeschlossen. Wirksamkeit (siehe Tabelle unten) und Sicherheit wurden bei Patienten mit EDSS-Werten (Expanded Disability Status Scale) von 0 bis einschließlich 5 nachgewiesen, die im "Jahr vor der Randomisierung" mindestens einen Rückfall erlitten hatten oder innerhalb von 6 Wochen nach der Randomisierung hatte eine Magnetresonanztomographie des Gehirns (MRT), die mindestens eine Gadolinium-erhöhende (Gd +)-Läsion zeigte. Studie 2 umfasste einen einfachblinden Vergleichsarm (Bewerter-blind, d. h. der Studienarzt/Prüfer, der das Ansprechen auf die Behandlung in der Studie bewertete, befand sich in einem Blindzustand) der Behandlung mit Glatirameracetat (GA).
In Studie 1 hatten die Patienten die folgenden medianen Ausgangsmerkmale: Alter 39 Jahre, Krankheitsdauer 7,0 Jahre, EDSS-Score 2,0. Darüber hinaus hatten 16 % der Patienten einen EDSS-Score > 3,5, 28 % hatten im Vorjahr ≥ 2 Schübe und 42 % hatten zuvor andere zugelassene Behandlungen für Multiple Sklerose erhalten Studie wies zu Studienbeginn Gadolinium-anreichernde Läsionen (Gd +) auf (mittlere Anzahl von Gd-Läsionen + 1,4).
In Studie 2 hatten die Patienten die folgenden Ausgangsmerkmale: Alter 37 Jahre, Krankheitsdauer 6,0 Jahre, EDSS-Score 2,5. Darüber hinaus hatten 17 % der Patienten einen EDSS-Score > 3,5, 32 % hatten im Vorjahr ≥ 2 Schübe und 30 % hatten zuvor andere zugelassene Behandlungen für Multiple Sklerose erhalten Studie wies zu Studienbeginn Gadolinium-anreichernde Läsionen (Gd +) auf (mittlere Anzahl von Gd + -Läsionen 2,4).
Im Vergleich zu Placebo zeigten die mit Tecfidera behandelten Patienten eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verringerung bei: dem Anteil der Patienten mit einem Rückfall nach 2 Jahren, primärer Endpunkt von Studie 1; die 2-jährige annualisierte Schubrate, primärer Endpunkt von Studie 2.
Die annualisierte Schubrate für Glatirameracetat und Placebo betrug in Studie 2 0,286 bzw. 0,401, was einer Reduktion von 29 % (p = 0,013) entspricht, was mit den genehmigten Verschreibungsinformationen übereinstimmt.
a Alle klinischen Endpunktanalysen erfolgten nach Intent-to-Treat (ITT);
b MRT-Analyse verwendet die MRT-Kohorte
* P-Wert
Wirksamkeit bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität:
Bei einer Untergruppe von Patienten mit hoher Krankheitsaktivität wurde eine konsistente Wirkung der Behandlung auf einen Rückfall beobachtet, während die Wirkung auf die Zeit bis zum anhaltenden Fortschreiten der Behinderung nach 3 Monaten nicht eindeutig nachgewiesen wurde. Aufgrund des Studiendesigns wurde die „hohe Krankheitsaktivität“ definiert wie folgt:
- Patienten mit 2 oder mehr Rezidiven in einem Jahr und mit einer oder mehreren Gadolinium-anreichernden (Gd) Läsionen im Magnetresonanztomographen (MRT) des Gehirns (n = 42 in der DEFINE-Studie; n = 51 in der CONFIRM-Studie) oder ,
- Patienten, die auf eine vollständige und adäquate Behandlung mit Beta-Interferon (mindestens ein Jahr lang) nicht angesprochen haben, die im vorangegangenen Jahr unter Therapie mindestens 1 Rezidiv und mindestens 9 hyperintense T2-Läsionen in der Magnetresonanztomographie (MRT) hatten ) des Schädels oder mindestens einer Gadolinium-anreichernden Läsion (Gd) oder Patienten mit unveränderter oder höherer Rezidivrate im Vorjahr im Vergleich zu den letzten 2 Jahren (n = 177 in der DEFINE-Studie; n = 141 in der CONFIRM .-Studie) lernen).
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Tecfidera in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Population bei Multipler Sklerose zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).
05.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften
Bei oraler Verabreichung unterliegt Tecfidera (Dimethylfumarat) einer schnellen präsystemischen Esterase-vermittelten Hydrolyse und wird in Monomethylfumarat umgewandelt, seinen Hauptmetaboliten, der ebenfalls aktiv ist.Dimethylfumarat ist nach oraler Verabreichung von Tecfidera im Plasma nicht quantifizierbar. Daher beziehen sich alle pharmakokinetischen Analysen auf zu Dimethylfumarat wurden mit Plasmakonzentrationen von Monomethylfumarat durchgeführt. Pharmakokinetische Daten wurden bei Patienten mit Multipler Sklerose und bei gesunden Freiwilligen erhoben.
Absorption
Die Tmax von Monomethylfumarat liegt zwischen 2 und 2,5 Stunden. Da Tecfidera magensaftresistente Hartkapseln Mikrotabletten enthalten, die durch einen magensaftresistenten Überzug geschützt sind, beginnt die Resorption erst nach Verlassen des Magens (typischerweise weniger als 1 Stunde).Nach Einnahme mit einer Mahlzeit von 240 mg zweimal täglich beträgt der Median Peak (Cmax) betrug 1,72 mg/l und die Gesamtexposition (AUC, Fläche unter der Kurve) betrug 8,02 h.mg/l bei Patienten mit Multipler Sklerose. Insgesamt ist die C
max und AUC stiegen über den untersuchten Dosisbereich (120 mg bis 360 mg) ungefähr proportional zur Dosis an. Bei Patienten mit Multipler Sklerose wurden zwei Dosen von 240 mg im Abstand von 4 Stunden über einen Zeitraum von 4 Stunden verabreicht Tag. Dies führte zu einer minimalen Akkumulation der Exposition, was zu einer 12%igen Erhöhung der medianen Cmax im Vergleich zu einer zweimal täglichen Dosierung (1,72 mg/l zweimal täglich vs. 1,93 mg/l dreimal täglich) führte, ohne Auswirkungen auf die Sicherheit.
Nahrungsmittel haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Dimethylfumarat-Exposition, jedoch sollte Tecfidera aufgrund der besseren Verträglichkeit von Rötungen oder gastrointestinalen Nebenwirkungen zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen nach oraler Gabe von Tecfidera 240 mg variiert zwischen 60 l und 90 l. Die Bindung von Monomethylfumarat an menschliche Plasmaproteine liegt im Allgemeinen zwischen 27 % und 40 %.
Biotransformation
Beim Menschen wird Dimethylfumarat weitgehend metabolisiert, wobei weniger als 0,1 % der Dosis als unmodifiziertes Dimethylfumarat mit dem Urin ausgeschieden wird . Die weitere Metabolisierung erfolgt über den Tricarbonsäurezyklus ohne Beteiligung des Cytochrom-P450-(CYP)-Systems.Eine Einzeldosisstudie mit 240 mg 14C-Dimethylfumarat identifizierte Glucose als den vorherrschenden Metaboliten im menschlichen Plasma.Andere zirkulierende Metaboliten umfassten Fumarsäure, Citronensäure und Monomethylfumarat Die Verstoffwechselung der Fumarsäure nach dem oben genannten Stoffwechselweg erfolgt über den Tricarbonsäurezyklus, wobei als Haupteliminationsweg die Ausatmung von Kohlendioxid (CO2) auftritt.
Beseitigung
Die Ausatmung von CO2 stellt den Haupteliminationsweg von Dimethylfumarat dar und stellt 60 % der Dosis dar. Die renale und die fäkale Elimination sind sekundäre Eliminationswege mit 15,5 % bzw. 0,9 % der Dosis.
Die terminale Halbwertszeit von Monomethylfumarat ist kurz (ungefähr 1 Stunde) und bei den meisten Patienten ist nach 24 Stunden kein zirkulierendes Monomethylfumarat vorhanden. Eine Akkumulation der Muttersubstanz oder des Monomethylfumarats tritt bei Mehrfachdosen von Dimethylfumarat im Therapieschema nicht auf.
Linearität
Die Exposition gegenüber Dimethylfumarat nimmt bei Einzel- und Mehrfachdosen über den untersuchten Dosisbereich von 120 mg bis 360 mg annähernd dosisproportional zu.
Pharmakokinetik in speziellen Patientengruppen
Basierend auf den Ergebnissen der Varianzanalyse (ANOVA) ist das Körpergewicht die wichtigste Expositionskovariate (gemäß Cmax und AUC) bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS), hatte jedoch keinen Einfluss auf die Messungen in klinischen Studien.
Geschlecht und Alter hatten keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dimethylfumarat Die Pharmakokinetik bei Patienten ab 65 Jahren wurde nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörung
Da der renale Weg ein sekundärer Eliminationsweg für Dimethylfumarat ist, der weniger als 16 % der verabreichten Dosis ausmacht, wurde keine Bewertung der Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.
Leberfunktionsstörung
Da Dimethylfumarat und Monomethylfumarat durch Esterasen ohne Beteiligung des CYP450-Systems metabolisiert werden, wurde keine Bewertung der Pharmakokinetik bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Die in den folgenden Abschnitten zur Toxikologie und Reproduktionstoxizität beschriebenen Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien nicht beobachtet, wurden jedoch bei Tieren bei Expositionswerten beobachtet, die den klinischen Expositionswerten ähnlich waren.
Mutagenese
Dimethylfumarat und Monomethylfumarat waren in einer Testreihe negativ in vitro (Ames-Test, Test auf Chromosomenaberrationen in Säugerzellen). Dimethylfumarat war im Ratten-Mikronukleus-Test negativ in vivo.
Karzinogenese
Kanzerogenitätsstudien mit Dimethylfumarat wurden an Mäusen und Ratten bis zu 2 Jahre lang durchgeführt. Dimethylfumarat wurde oral in Dosen von 25, 75, 200 und 400 mg/kg/Tag an Mäuse und in Dosen von 25, 50, 100 und 150 mg/kg/Tag an Ratten verabreicht. Bei Mäusen war die Inzidenz des tubulären Nierenkarzinoms bei einer Dosis von 75 mg/kg/Tag, einer äquivalenten Exposition (AUC) bei der empfohlenen Humandosis, erhöht. Bei Ratten war die Inzidenz des tubulären Nierenkarzinoms bei einer Dosis von 100 mg/kg/Tag erhöht, einer Exposition, die ungefähr das 3-fache der empfohlenen Humandosis beträgt. Die Relevanz dieser Ergebnisse für das menschliche Risiko ist unbekannt.
Die Inzidenz von Papillomen und Plattenepithelkarzinomen im nicht-drüsigen Teil des Magens (Vormagen) war bei einer Exposition entsprechend der empfohlenen Humandosis bei Mäusen und bei einer Exposition unterhalb der empfohlenen Humandosis bei Ratten (basierend auf "AUC ). Es gibt kein menschliches Gegenstück zum Nagetiervormagen.
Toxikologie
Präklinische Studien wurden an Nagetieren, Kaninchen und Affen mit einer Suspension von Dimethylfumarat (Dimethylfumarat in 0,8% Hydroxypropylmethylcellulose) durchgeführt, die per Schlundsonde verabreicht wurde. Die Studie mit chronischen Hunden wurde mit oraler Verabreichung der Dimethylfumarat-Kapsel durchgeführt.
Nach wiederholter oraler Verabreichung von Dimethylfumarat wurden bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen Nierenveränderungen beobachtet. Eine Regeneration des renalen tubulären Epithels, die auf eine Schädigung hinweist, wurde bei allen Spezies beobachtet, bei Ratten, die eine lebenslange Behandlung erhielten (2-Jahres-Studie), wurde eine renale tubuläre Hyperplasie beobachtet. Bei Hunden und Affen wurde eine kortikale Atrophie beobachtet, und bei Affen, die 12 Monate lang täglich orale Dosen von Dimethylfumarat in der 6-fachen der empfohlenen Dosis basierend auf der AUC erhielten, wurden Einzelzellnekrose und interstitielle Fibrose beobachtet Risiko.
In den Hoden von Ratten und Hunden wurde eine Degeneration des Samenepithels beobachtet.Die Ergebnisse wurden bei ungefähr der empfohlenen Dosis bei Ratten und bei der 6-fachen der empfohlenen Dosis bei Hunden (basierend auf der AUC) beobachtet. Die Relevanz dieser Ergebnisse für das menschliche Risiko ist unbekannt.
Die Befunde im Vormagen von Mäusen und Ratten waren Plattenepithelhyperplasie gekoppelt mit Hyperkeratose; Entzündung; und Papillom und Plattenepithelkarzinom in Studien mit einer Dauer von 3 Monaten oder länger. Es gibt kein menschliches Gegenstück zum Vormagen von Mäusen und Ratten.
Reproduktionstoxizität
Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat an männliche Ratten in einer Dosierung von 75, 250 und 375 mg/kg/Tag vor und während der Paarung hatte bis zur höchsten getesteten Dosis (mindestens das 2-fache der empfohlenen AUC-Dosis) keinen Einfluss auf die männliche Fertilität. Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat an weibliche Ratten mit 25, 100 und 250 mg / kg / Tag vor und während der Paarung und bis zum 7. Tag der Trächtigkeit führte zu einer Verringerung der Anzahl der Brunstzyklen für 14 Tage und erhöhte die Anzahl von Tieren mit verlängertem Diöstrus bei der höchsten getesteten Dosis (11-fache der empfohlenen Dosis basierend auf der AUC). Diese Veränderungen hatten jedoch keinen Einfluss auf die Fertilität oder die Anzahl der produzierten lebensfähigen Föten.
Es wurde gezeigt, dass Dimethylfumarat die Plazentamembran passiert und in das fötale Blut von Ratten und Kaninchen gelangt, wobei das Verhältnis der fötalen zu den mütterlichen Plasmakonzentrationen von 0,48 bis 0,64 bzw. 0,1 reicht. Bei Ratten oder Kaninchen wurden bei keiner Dosierung von Dimethylfumarat Missbildungen beobachtet. Die Verabreichung von Dimethylfumarat in oralen Dosen von 25, 100 und 250 mg / kg / Tag an trächtige Ratten während der Organogenese führte zu mütterlichen Nebenwirkungen mit dem 4-fachen der empfohlenen Dosis basierend auf der AUC und einem niedrigen fetalen Gewicht und einer verzögerten "Verknöcherung (Metatarsal). und Phalangen der hinteren Gliedmaßen) in der 11-fachen empfohlenen Dosis basierend auf der AUC. Niedrigeres fetales Gewicht und verzögerte Ossifikation wurden als sekundär zu maternaler Toxizität (verringertes Körpergewicht und verringerte Nahrungsaufnahme) angesehen.
Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat in einer Dosierung von 25, 75 und 150 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen während der Organogenese hatte keinen Einfluss auf die embryofetale Entwicklung und führte zu einer Verringerung des mütterlichen Gewichts auf das 7-fache der empfohlenen Dosis und erhöhte Abtreibungen auf das 16-fache der empfohlenen Dosis. basierend auf AUC.
Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat mit 25, 100 und 250 mg / kg / Tag an Ratten während der Trächtigkeit und Laktation führte zu einem verringerten Körpergewicht bei F1-Würfen und zu einer Verzögerung der Geschlechtsreife bei F1-Männchen bei der 11-fachen empfohlenen Dosis basierend auf "AUC. Es gab keinen Einfluss auf die Fertilität bei den F1-Würfen. Ein geringeres Körpergewicht der Würfe wurde als sekundär zur maternalen Toxizität angesehen.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Mikrotabletten mit magensaftresistentem Überzug
Mikrokristalline Cellulose
Croscarmellose-Natrium
Talk
Wasserfreies kolloidales Siliziumdioxid
Magnesiumstearat
Triethylcitrat
Methacrylsäure - Methylmethacrylat-Copolymer (1: 1)
Methacrylsäure - Ethylacrylat-Copolymer (1: 1) Dispersion 30%
Simethicone
Natriumlaurylsulfat
Polysorbat 80
Kapselhülle
Gelee
Titandioxid (E171)
Brillantblau FCF (E133)
Gelbes Eisenoxid (E172)
Kapseldruck (schwarze Tinte)
Schellack
Kaliumhydroxid
Eisenoxid schwarz (E172)
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
120 mg magensaftresistente Hartkapseln: 4 Jahre.
240 mg magensaftresistente Hartkapseln: 3 Jahre.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
Bewahren Sie die Blisterpackungen im Umkarton auf, um das Arzneimittel vor Licht zu schützen.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
120 mg Kapseln: 14 Kapseln in PVC / PE / PVDC-PVC Aluminium-Blisterpackungen.
240 mg Kapseln: 56 oder 168 Kapseln in PVC / PE / PVDC-PVC Aluminium-Blisterpackungen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Keine besonderen Anweisungen.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Biogen Idec Ltd
Innovationshaus
70 Nordenstraße
Jungfrauenkopf
Berkshire
SL6 4AY
Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
A.I.C. n. 043217013 / E
A.I.C. n. 043217025 / E
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 30. Januar 2014
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
12/2015
