Die Ursache der Duchenne-Muskeldystrophie ist die Mutation des Gens, das für Dystrophin kodiert, ein Protein, das für die Gesundheit und Funktion der Muskeln unerlässlich ist.
Die Duchenne-Muskeldystrophie beginnt sich in den ersten Lebensjahren zu manifestieren und beeinträchtigt die Aktivität der Hauptmuskeln der Gliedmaßen; von diesem Moment an verschlechtert sich der Zustand der Patienten langsam, aber allmählich: Während der Kindheit zwingt sie sie in den Rollstuhl und Zwischen der Adoleszenz und dem Beginn des Erwachsenenalters verursacht es die ersten Herz- und Atemprobleme, deren Entwicklung bis zum 30. Lebensjahr die häufigste Todesursache sein wird.
Leider gibt es immer noch keine Heilung für die Duchenne-Muskeldystrophie; Kranke können jedoch auf verschiedene symptomatische Behandlungen zählen, die die Symptome lindern und die Lebenserwartung verlängern.
Kurze Erinnerung an Genetik
Was ist DNA?
Die im Zellkern enthaltene DNA ist das biologische Makromolekül, das alle Informationen enthält, die für die korrekte Entwicklung und Funktion der Zellen der lebenden Organismen, in denen sie vorhanden ist, erforderlich sind.
Was sind Chromosomen?
Chromosomen sind die strukturellen Einheiten, in denen die DNA organisiert ist.
Jede Zelle eines gesunden Menschen enthält 22 Paare autosomaler (oder nicht geschlechtsspezifischer) Chromosomen und ein Paar Geschlechtschromosomen (dies sind ein X und ein Y bei Männern und zwei X bei Frauen).
Ein Chromosom jedes Paares der 23 stammt von der Mutter, das andere vom Vater.
Was sind Gene?
Gene sind kurze DNA-Abschnitte (oder Sequenzen) von grundlegender biologischer Bedeutung: Von ihnen leiten sich tatsächlich lebenswichtige Moleküle ab: Proteine.
Für jedes Gen gibt es zwei Versionen, die Allele genannt werden, die zum einen zum mütterlichen Chromosom und zum anderen zum väterlichen Chromosom gehören.
Was ist eine genetische Mutation?
Es ist eine „Veränderung der DNA-Sequenz, die ein Gen bildet.
Aufgrund dieser Veränderung ist das resultierende Protein entweder defekt oder fehlt vollständig; in beiden Fällen können die Auswirkungen sowohl für das Leben der Zelle, in der die Mutation auftritt, als auch für das Leben des gesamten Organismus schädlich sein.
Duchenne-Muskeldystrophie: Welche Muskeln sind betroffen?
Die Duchenne-Muskeldystrophie betrifft zuerst willkürliche Muskeln der unteren und oberen Gliedmaßen, die eine Beziehung zum Rumpf haben. Typische Angriffspunkte der Krankheit sind daher: der Quadrizeps, der Iliopsoas und das Gesäß bezüglich der unteren Gliedmaßen und die Deltamuskeln, der Brustkorb, der Subscapularis bezüglich der oberen Gliedmaßen.
In einem späteren Stadium erstreckt sich DMD auf die Atemmuskulatur und das Myokard, obwohl es sich nicht gerade um willkürliche Muskeln handelt.
Es sollte beachtet werden, dass die ersten Muskeln, die jemals an Duchenne-Muskeldystrophie leiden, die der unteren Gliedmaßen sind.
Epidemiologie: Wie häufig ist die Muskeldystrophie Duchenne?
Für genetische Mechanismen, die später diskutiert werden, betrifft die Duchenne-Muskeldystrophie hauptsächlich Männer und nur selten Frauen.
Epidemiologischen Daten zufolge würde einer von 3.500 bis 6.000 Männern mit DMD geboren.
Es gibt verschiedene Formen der Muskeldystrophie; unter diesen ist die von Duchenne die häufigste.
Wussten Sie, dass ...
In Italien würden etwa 2.000 Menschen an Muskeldystrophie Duchenne leiden.
Für weitere Informationen: Arten von Muskeldystrophie .Die für DMD verantwortliche Mutation führt zum vollständigen Fehlen von Dystrophin.
Dystrophin
Dystrophin ist ein Protein, das in den Zellen enthalten ist, aus denen die Muskelfasern bestehen. Es erfüllt verschiedene Funktionen, insbesondere:
- Es verbindet die Membran der Muskelfaser, das Sarkolemma, mit der Zellmembran und der extrazellulären Matrix.
- Es reguliert die Bewegungen des Calciumions in der Zelle (Achtung: Calcium ist für die Muskelkontraktion verantwortlich).
In Abwesenheit von Dystrophin versagen daher diese Prozesse und die Muskelzelle erleidet tödlichen oxidativen Stress.
Muskeldystrophie Duchenne: die Pathogenese
Das Fehlen von Dystrophin hat verschiedene Konsequenzen:
- Es kommt zu einem übermäßigen Eindringen von Calciumionen in das Sarkolemma, was zu einem übermäßigen Wassereintritt in die Mitochondrien der Muskelzellen (Myozyten) führt, die "platzen".
- Die Plasmamembranen von Muskelzellen werden brüchig und brechen leicht.
Diese Brüchigkeit der Membranen, verbunden mit dem Verlust von Mitochondrien, führt zur Zellnekrose. - Die oben beschriebenen Ereignisse haben eine deutlich schnellere Zeit als die zellulären Mechanismen, die für die Reparatur und den Ersatz kompromittierter Myozyten verantwortlich sind. Dies führt unweigerlich zu einer fortschreitenden Verschlechterung der Situation.
- Abgestorbene Myozyten werden durch Bindegewebe (oder fibrotisches Gewebe) und Fettzellen ersetzt. Dieser Vorgang wird durch die einzige scheinbare Vergrößerung einiger Muskeln hervorgehoben, eine Vergrößerung, die Experten unter dem Begriff Pseudohypertrophie definieren.
Duchenne-Muskeldystrophie: Genetik
Die Duchenne-Muskeldystrophie ist eine Krankheit, die einem X-chromosomal-rezessiven Vererbungsmuster folgt:
- Verbunden mit dem X-Chromosom es bedeutet, dass die Krankheit von der Mutation eines Gens abhängt, das sich auf dem Geschlechtschromosom X befindet;
- Rezessiv es bedeutet, dass beide Allele des verantwortlichen Gens mutiert sein müssen, damit sich die Pathologie manifestiert.
DMD betrifft hauptsächlich das männliche Geschlecht aus einem ganz bestimmten genetischen Grund: Der Mann hat nur ein X-Chromosom (das andere ist ein Y-Chromosom), folglich beraubt die Mutation eines darin enthaltenen Gens den gesamten Organismus des kodierten Proteins Gen; die Frau hingegen hat zwei X-Chromosomen und bei genetischen Erkrankungen mit rezessivem Erbgang reicht die Mutation nur eines von ihnen nicht aus, um die Pathologie zu bestimmen (das gesunde Chromosom gleicht die Mängel des mutierte).
Damit eine Frau an Duchenne-Muskeldystrophie leidet, müssen beide X-Chromosomen im Dystrophin-Gen mutiert sein: Dies ist ein seltener, aber nicht unmöglicher Umstand, der bei etwa einer von 50.000 Frauen auftritt.
Tatsächlich ist zu beachten, dass DMD aus einer Reihe komplexer genetischer Gründe, die hier nicht näher erläutert werden, auch bei einigen Frauen mit nur einem mutierten X-Chromosom auftreten kann.
Duchenne-Muskeldystrophie: Vererbung und Übertragung
Die Duchenne-Muskeldystrophie kann eine Erbkrankheit sein; eine genetische Krankheit ist ein Zustand aufgrund von Mutationen, die von einem der Elternteile (oder sogar von beiden) weitergegeben werden.
In den meisten Fällen wird die hereditäre DMD durch das "Treffen zwischen einem gesunden Mann und einer Frau, die eine gesunde Trägerin der Krankheit ist, ausgelöst. Eine Mutation im Gen, das für Dystrophin kodiert.
In einer solchen Situation können nur männliche Kinder erkranken; die Töchter hingegen können nur gesunde Träger der Krankheit sein.
All dies geschieht aus dem oben erläuterten Grund, der sich auf die unterschiedliche Anzahl von X-Chromosomen bei den beiden Geschlechtern bezieht.
Hier ist im Detail, was passieren kann, wenn ein gesunder Mann und eine gesunde Frau mit DMD ein Kind bekommen:
- DAS Söhne sie haben eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, krank oder gesund zu sein. Sie sind krank, wenn sie das mutierte X-Chromosom von ihrer Mutter erben, während sie gesund sind, wenn sie das X-Chromosom ohne Mutationen von ihrer Mutter erben.
- Die Töchter haben eine Chance von 50 %, gesund zu sein oder ein gesunder Träger der Krankheit zu sein. Sie sind gesund, wenn sie das gesunde X-Chromosom von der Mutter erben, während sie gesunde Träger sind, wenn sie das mutierte X von der Mutter erhalten.
Wie man sieht, spielt in der untersuchten Situation sowohl bei Söhnen als auch bei Töchtern immer die Mutter eine Schlüsselrolle.
Es sei darauf hingewiesen, dass die hereditäre Duchenne-Muskeldystrophie auch das Ergebnis der Begegnung zwischen einem kranken Mann und einer gesunden Frau sein kann, die Trägerin der Krankheit ist.
Unter diesem besonderen Umstand haben männliche Kinder weiterhin eine 50%ige Chance, gesund oder krank zu sein (aus den gleichen Gründen wie im vorherigen Fall), während weibliche Töchter gesunde Träger der Krankheit oder krank sein können (unter Berücksichtigung der Vater-Töchter erben immer das mutierte X, sie sind krank, wenn sie auch das mutierte X-Chromosom der Mutter erhalten).
Im Vergleich zum ersten analysierten Fall ist diese zweite Situation deutlich seltener, ein Beweis dafür ist, dass eine von 50.000 Frauen mit DMA geboren wird.
Erworbene Muskeldystrophie Duchenne
Obwohl sehr selten, kann die Duchenne-Muskeldystrophie auch eine Erkrankung sein, die sich kurz nach der Empfängnis während der Embryonalentwicklung als Folge einer spontanen Mutation entwickelt.
In diesem Fall spricht man von erworbener Duchenne-Muskeldystrophie.
Bei erworbenen Formen der DMD sind beide Elternteile gesund und das Mutationsereignis ist völlig unwägbar.
und zu laufen; anschließend hat er auch Mühe, seine Arme und seinen Hals zu bewegen.
Zwischen der Adoleszenz und dem Beginn des Erwachsenenalters schreitet die Schwäche weiter fort und betrifft fast alle Muskeln, auch die unwillkürlich für die Atmung verantwortlichen und das Myokard.
Zu beachten ist, dass einige Patienten im Verlauf der Erkrankung auch kognitive Defizite und Verhaltensstörungen entwickeln.
Weitere Informationen: Symptome der Duchenne-MuskeldystrophieDuchenne-Muskeldystrophie: Motorische Symptome
Die charakteristischen motorischen Manifestationen der Duchenne-Muskeldystrophie sind:
- Verzögerung der ersten Schritte (Achtung: kann auch bei gesunden Kindern auftreten);
- Schwierigkeiten beim Gehen, Laufen, Springen und Treppensteigen aufgrund von Muskelschwäche der unteren Gliedmaßen;
- Der Gang ist schwingend, ähnlich dem einer "Gans" (wackelnder oder kippender Gang);
- Hyposthenie der Muskeln der oberen Gliedmaßen und des Halses;
- Schwierigkeiten beim Aufstehen vom Boden. Der Patient "klettert" auf sich selbst und stützt seine oberen Gliedmaßen und Knie (Gower-Zeichen);
- Vergrößerung der Waden aufgrund eines bereits erwähnten Phänomens, bekannt als Pseudohypertrophie;
- Lumbale Skoliose und Hyperlordose aufgrund der Schwächung der Hüftbeugemuskeln;
- Kontrakturen aufgrund längerer Immobilität, gefolgt von Gelenkerkrankungen.
Zwischen dem Ende der Kindheit und dem Beginn der Pubertät sind die motorischen Schwierigkeiten der unteren Gliedmaßen so groß, dass der Patient zum Rollstuhl gezwungen wird.
Normalerweise ist der DMD-Kranke im Alter von 21 Jahren vom Hals abwärts gelähmt.
Duchenne-Muskeldystrophie: Kognitive Symptome
Erwartungsgemäß entwickeln einige DMD-Patienten im Laufe der Zeit kognitive Defizite und Verhaltensstörungen.
Zu diesen Erkrankungen zählen beispielsweise Legasthenie, ADHS (Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung) und Kurzzeitgedächtnisdefizite.
Duchenne-Muskeldystrophie: Komplikationen
Die Duchenne-Muskeldystrophie beginnt typischerweise in der Adoleszenz oder späten Adoleszenz und breitet sich auf die Herzmuskeln (Myokard) aus und führt zu einer Form der dilatativen Kardiomyopathie.
Anschließend betrifft die Krankheit auch die unwillkürliche Atemmuskulatur (Zwerchfell- und Zwischenrippenmuskulatur) und die Kaumuskulatur; diese weitere Verschlechterung prädisponiert zunächst lediglich für Atemwegsinfektionen (zB Lungenentzündung) und führt später zu Atemstillstand.
Zu beachten ist, dass zwischenzeitlich auch Osteoporose (durch erzwungene Immobilität) und Magen-Darm-Probleme (Obstipation) in Verbindung mit einem Funktionsverlust der glatten Darmmuskulatur auftreten.
Kardiomyopathie und Atemwegserkrankungen schreiten bis zum Tode fort: Normalerweise kommt es bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie tatsächlich zum Tod durch kardiorespiratorische Komplikationen.
Das Sterbealter der meisten Patienten liegt bei etwa 30 Jahren.
(körperliche Untersuchung);Kreatinkinase-Messung
Das Blut enthält ein Enzym, Kreatinkinase (CK oder CPK).
Patienten mit DMD haben sehr hohe Kreatinkinasedosen, 10 bis 100 Mal höher als normal.
Die Messung des Kreatinkinase-Spiegels im Blut ist nützlich, um einen abnormalen Zustand der Muskeln zu identifizieren, aber er ist nicht sehr spezifisch: Neben DMD verursachen tatsächlich mehrere andere Erkrankungen einen signifikanten Anstieg der CK.
Muskelbiopsie
Die Muskelbiopsie ist normalerweise der nächste Schritt nach dem Kreatinkinase-Test. Die Analyse einer Muskelgewebeprobe ermöglicht es tatsächlich, die Zellen, aus denen sie besteht, zu untersuchen, den Zustand der Muskelfasern zu bewerten und den Dystrophinspiegel zu quantifizieren.
Die Entfernung eines Muskelstücks ist eine kleine Operation unter örtlicher Betäubung.
Muskelbiopsie bei einem Patienten mit DMD: die Ergebnisse der Analysen
- Vollständiges Fehlen von Dystrophin (niedrige Spiegel charakterisieren andere Formen der Muskeldystrophie).
- Vorhandensein von fibro-adipösem Gewebe anstelle von Muskeln (Anzeichen einer Pseudohypertrophie).
- Muskelfasern degenerieren.
Elektromyographie
Die Elektromyographie ist ein diagnostisches Verfahren zur Beurteilung der Gesundheit der Muskeln und peripheren Nerven, die ihre Aktivität kontrollieren.
Basierend auf der Verwendung von Elektroden, Nadelelektroden und einem als Elektromyographen bezeichneten Instrument ermöglicht uns dieser Test, die Muskelaktivität als Reaktion auf Nervenreize zu analysieren.
Bei Menschen mit Duchenne-Muskeldystrophie zeigt die Elektromyographie, dass die Muskeln nicht wie unter normalen Bedingungen auf Nervenimpulse reagieren.
Die Elektromyographie hilft bei der Diagnose von DMD, da sie Pathologien aufgrund von Muskeldysfunktionen (wie Muskeldystrophien) von Nervenkrankheiten mit Rückwirkungen auf den Muskel (zB Motoneuronerkrankungen) unterscheidet.
Gentest
Die genetische Analyse des Chromosomenprofils eines Individuums ermöglicht es, alle genetischen Mutationen zu identifizieren, die die Chromosomen betreffen.
Der genetische Test des Chromosomenprofils ist normalerweise die diagnostische Untersuchung, die das Vorliegen oder Fehlen einer Duchenne-Muskeldystrophie bestätigt.
Die genetische Auswertung kann nicht nur in der postnatalen Phase (nach der Geburt), sondern auch vor der Geburt (pränatal) durchgeführt werden.
Für einen postnatalen Test ist eine Blutprobe und anschließende Analyse der Blutprobe ausreichend; für einen pränatalen Test hingegen gibt es zwei Möglichkeiten: fetale DNA (mit geringer Fehlerquote) und die Analyse einer Fruchtwasserprobe, die durch Amniozentese oder CVS entnommen wurde (geringes Abtreibungsrisiko).
Physiotherapie, Motorik und orthopädische Hilfsmittel
Physiotherapie und regelmäßige motorische Aktivität sind unerlässlich, um die Atrophie und Schwächung der Muskulatur zu verlangsamen.
Die Ermutigung des Patienten, sich natürlich so weit wie möglich zu bewegen, dient dazu, die Muskeln zu straffen und einige Komplikationen zu verhindern (oder zumindest zu verschieben); körperliche Bewegung wirkt Osteoporose, Verstopfung und Skoliose entgegen.
Ständige Physiotherapie, Haltungsschulung und der Einsatz orthopädischer Hilfsmittel erhalten die Gelenk-, Sehnen- und Muskelbeweglichkeit zumindest teilweise.
Erinnere dich daran ...
Wenn die Funktion der Muskeln der unteren Gliedmaßen vollständig beeinträchtigt ist, wird der Patient mit DMD an einen Rollstuhl gefesselt.
Bei Vorliegen von DMD kann die Einnahme von Kortikosteroiden dazu beitragen, die Muskelmasse und -kraft des Patienten zu erhalten.
Kortikosteroide, die häufig bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie verwendet werden, umfassen Prednisolon und Deflazacort.
Behandlung und Vorbeugung von Komplikationen
Wenn DMD die Gesundheit des Herzens und der Atemmuskulatur erschwert, benötigt der Patient Medikamente zur Kontrolle der dilatativen Kardiomyopathie, ein tragbares Beatmungsgerät für die mechanische Beatmung und manchmal einen Herzschrittmacher.
Darüber hinaus empfehlen Ärzte immer, wenn die Krankheit dieses Stadium erreicht hat, die Grippeimpfung und die Pneumokokken-Impfung, um die häufigsten Atemwegsinfektionen bei DMD-Patienten zu verhindern.
Bei schwerer Skoliose ist eine Operation erforderlich; gleiches gilt bei vollständiger Beeinträchtigung der Kaufunktion (Gastrostomie).
Impfungen:
- Anti-Grippe
- Anti-Pneumokokken
Regelmäßige Kontrollen:
- Lungenfunktionstest
- Sauerstoffgehalt im Blut.
Medikamente zur Behandlung von Kardiomyopathie:
- Betablocker;
- Diuretika;
- ACE-Hemmer.
Regelmäßige Kontrollen:
- Elektrokardiogramm;
- Echokardiogramm;
- Ultraschall.
Medikamente:
- Abführmittel gegen Verstopfung.
Operation:
- Gastrostomie, für Patienten mit Kau- und Schluckbeschwerden.
Um Ihre Knochen "stärker" zu machen:
- Verabreichung von Vitamin D und Kalzium;
- Sonneneinstrahlung.
Operation:
- Tenotomie der Hüftbeuger;
- Dehnung der Sehnen, insbesondere. dieser Achilleus
Zugelassene Medikamente für Duchenne-Muskeldystrophie
- Im Jahr 2014 hat die EMA (European Medicines Agency) Ataluren zugelassen, ein Medikament, das nachweislich die Symptome von Patienten mit Mukoviszidose und Duchenne-Muskeldystrophie verbessert.
Es sollte beachtet werden, dass die Wirkung von Ataluren beim DMD-Patienten nur dann spürbar ist, wenn die Person noch gehen kann.
Ataluren ist nicht gerade ein zugelassenes Arzneimittel für Duchenne-Muskeldystrophie. - Im Jahr 2016 hat in den Vereinigten Staaten die FDA (Food and Drug Administration) hat das erste spezifische Medikament gegen Duchenne-Muskeldystrophie zugelassen: Exondys 51, auch bekannt als Eteplirsen.
Dieses Medikament scheint in der Lage zu sein, die Produktion von Dystrophin zu fördern und somit dem Krankheitsverlauf entgegenzuwirken.
Exondys 51 ist nur zur Anwendung bei Patienten mit einer Form von DMD indiziert, die durch eine "Veränderung" des Exons 51 des Dystrophin-Gens gekennzeichnet ist, die 13% der Gesamtfälle von Duchenne-Muskeldystrophie betrifft. - In den Jahren 2019 und 2020 hat die FDA Vyondys 53 (Golodirsen) und Viltepso (Viltolarsen) zugelassen, zwei spezifische Medikamente zur Behandlung der Muskeldystrophie Duchenne.
Diese Medikamente sind nur zur Anwendung bei Patienten mit einer Form von DMD indiziert, die durch eine "Veränderung" des Exons 53 des Dystrophin-Gens gekennzeichnet ist, von der 8% der Gesamtfälle von Duchenne-Muskeldystrophie betroffen sind.
