Wirkstoffe: Entecavir
Baraclude 0,05 mg / ml Lösung zum Einnehmen
Baraclude Packungsbeilagen sind für Packungsgrößen erhältlich:- Baraclude 0,5 mg Filmtabletten
- Baraclude 1 mg Filmtabletten
- Baraclude 0,05 mg / ml Lösung zum Einnehmen
Indikationen Warum wird Baraclude verwendet? Wofür ist das?
Baraclude Lösung zum Einnehmen ist ein antivirales Arzneimittel zur Behandlung von chronischen (langfristigen) Hepatitis-B-Virusinfektionen bei Erwachsenen. Baraclude kann bei Patienten angewendet werden, deren Leber geschädigt ist, aber noch richtig funktioniert (kompensierte Lebererkrankung). beschädigt ist und nicht richtig funktioniert (dekompensierte Lebererkrankung).
Baraclude Lösung zum Einnehmen wird auch zur Behandlung einer chronischen (langfristigen) Hepatitis-B-Virusinfektion bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren angewendet. Baraclude kann bei Kindern angewendet werden, deren Leber geschädigt ist, aber noch richtig funktioniert (kompensierte Lebererkrankung).
Eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus kann Leberschäden verursachen. Baraclude reduziert die Virusmenge im Körper und verbessert den Zustand der Leber.
Kontraindikationen Wenn Baraclude nicht angewendet werden sollte
Sie dürfen Baraclude nicht einnehmen, wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Entecavir oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels (aufgelistet in Abschnitt 6) sind.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Baraclude beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Baraclude® einnehmen
- wenn Sie Nierenprobleme hatten, informieren Sie bitte Ihren Arzt. Dies ist wichtig, da Baraclude über die Nieren aus dem Körper ausgeschieden wird und möglicherweise in der Dosierung oder dem Zeitplan angepasst werden muss.
- Brechen Sie die Einnahme von Baraclude nicht ohne den Rat Ihres Arztes ab, da sich die Hepatitis nach Beendigung der Behandlung verschlimmern kann. Wenn die Behandlung mit Baraclude beendet wird, wird Ihr Arzt Sie noch mehrere Monate überwachen und Blutuntersuchungen durchführen.
- besprechen Sie mit Ihrem Arzt, ob Ihre Leber richtig funktioniert und, falls nicht, welche Auswirkungen dies auf Ihre Behandlung mit Baraclude haben kann.
- wenn Sie auch mit dem HIV-Virus (Humanes Immunschwächevirus) infiziert sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt. Sie sollten Baraclude nicht zur Behandlung einer Hepatitis-B-Infektion einnehmen, es sei denn, Sie nehmen bereits HIV-Arzneimittel ein, da die Wirksamkeit einer zukünftigen HIV-Behandlung verringert sein kann. Baraclude wird nicht nach seiner HIV-Infektion suchen.
- Die Einnahme von Baraclude wird Sie nicht daran hindern, andere Personen durch Geschlechtsverkehr oder Körperflüssigkeiten (einschließlich Kontamination mit Blut) mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) zu infizieren. Aus diesem Grund ist es wichtig, Vorkehrungen zu treffen, um eine Ansteckung anderer Personen mit dem Virus zu verhindern Hepatitis B (HBV). Ein Impfstoff ist verfügbar, um Personen zu schützen, bei denen das Risiko einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) besteht.
- Baraclude gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln, die eine Laktatazidose (überschüssige Milchsäure im Blut) und eine Vergrößerung der Leber verursachen können. Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Magenschmerzen können auf die Entwicklung einer Laktatazidose hinweisen. Diese seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung war gelegentlich tödlich. Eine Laktatazidose tritt häufiger bei Frauen auf, insbesondere wenn sie stark übergewichtig sind.Ihr Arzt wird Sie während der Behandlung mit Baraclude regelmäßig untersuchen.
- Wenn Sie bereits eine Behandlung gegen chronische Hepatitis B erhalten haben, informieren Sie bitte Ihren Arzt.
Kinder und Jugendliche
Baraclude darf Kindern unter 2 Jahren oder einem Körpergewicht unter 10 kg nicht verabreicht werden.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Baraclude® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.
Einnahme von Baraclude zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
In den meisten Fällen können Sie Baraclude mit oder ohne Nahrung einnehmen. Wenn Sie jedoch zuvor mit einem Arzneimittel behandelt wurden, das den Wirkstoff Lamivudin enthält, müssen Sie Folgendes beachten. Wenn Sie auf die Behandlung mit Baraclude umgestellt wurden, weil die Behandlung mit Lamivudin erfolglos war, müssen Sie Baraclude einmal täglich auf nüchternen Magen einnehmen. Wenn Ihre Lebererkrankung sehr fortgeschritten ist, wird Ihr Arzt Ihnen die Einnahme von Baraclude auf nüchternen Magen verschreiben. Ein leerer Magen ist definiert als mindestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens 2 Stunden vor der nächsten Mahlzeit.
Kinder und Jugendliche (2 bis 18 Jahre) können Baraclude mit oder ohne Nahrung einnehmen.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft, Stillzeit und Fruchtbarkeit
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen. Es ist nicht erwiesen, dass die Anwendung von Baraclude während der Schwangerschaft sicher ist. Sofern nicht ausdrücklich von Ihrem Arzt verordnet, sollte Baraclude während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Es ist wichtig, dass Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Baraclude eine wirksame Methode anwenden um eine Schwangerschaft zu vermeiden.
Sie sollten während der Behandlung mit Baraclude nicht stillen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie stillen. Es ist nicht bekannt, ob Entecavir, der Wirkstoff von Baraclude, beim Menschen in die Muttermilch übergeht.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Schwindel, Müdigkeit und Schläfrigkeit sind häufige Nebenwirkungen, die Ihre Verkehrstüchtigkeit und Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können. Wenden Sie sich für jede Klärung an Ihren Arzt.
Baraclude enthält Maltit, Methylhydroxybenzoat (E218) und Propylhydroxybenzoat (E216).
Dieses Arzneimittel enthält Maltit. Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.
Dieses Produkt enthält Methylhydroxybenzoat (E218) und Propylhydroxybenzoat (E216), die allergische Reaktionen (möglicherweise verzögert) hervorrufen können.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Anwendung Wie ist Baraclude anzuwenden: Dosierung
Nicht alle Patienten müssen die gleiche Dosis von Baraclude einnehmen.
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.
Für Erwachsene beträgt die empfohlene Dosis 0,5 mg oder 1 mg einmal täglich oral (durch den Mund).
Ihre Dosis hängt ab von:
- wenn Sie bereits eine Behandlung gegen eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) erhalten haben und mit welchem Arzneimittel Sie behandelt wurden.
- wenn Sie Nierenprobleme haben. Ihr Arzt kann Ihnen eine niedrigere Dosis verschreiben oder Ihnen sagen, dass Sie sie weniger als einmal täglich einnehmen sollen.
- den Zustand Ihrer Leber.
Bei Kindern und Jugendlichen (2 bis 18 Jahre) wird der Arzt Ihres Kindes die richtige Dosis basierend auf dem Gewicht Ihres Kindes festlegen. Die richtige Dosis von Baraclude Lösung zum Einnehmen für Kinder und Jugendliche wird anhand des Körpergewichts berechnet und einmal täglich oral (Mund) wie folgt verabreicht:
Es gibt keine Dosierungsempfehlungen für Baraclude bei Kindern unter 2 Jahren oder einem Körpergewicht unter 10 kg.
Ihr Arzt wird Sie bezüglich der richtigen Dosierung beraten. Nehmen Sie immer die von Ihrem Arzt empfohlene Dosis ein, damit das Arzneimittel seine volle Wirksamkeit entfalten und die Entwicklung einer Therapieresistenz vermindern kann. Nehmen Sie Baraclude so lange ein, wie Ihr Arzt es Ihnen verordnet. Ihr Arzt wird Ihnen sagen, ob und wann Sie die Behandlung abbrechen müssen.
Baraclude Lösung zum Einnehmen ist als gebrauchsfertiges Produkt konzipiert.Verdünnen oder mischen Sie diese Lösung nicht mit Wasser oder etwas anderem.
Baraclude Lösung zum Einnehmen wird mit einem Messlöffel mit Markierungen von 0,5 bis 10 Milliliter geliefert. Verwenden Sie den Löffel wie folgt:
- Halten Sie den Löffel aufrecht (nach oben) und füllen Sie ihn nach und nach bis zur Markierung, die der verschriebenen Dosis entspricht. Halten Sie den Löffel mit der graduierten Seite zu sich und prüfen Sie, ob er bis zur entsprechenden Markierung gefüllt ist.
- Schlucken Sie das Arzneimittel direkt aus dem Messlöffel.
- Spülen Sie den Löffel nach jedem Gebrauch mit Wasser aus und lassen Sie ihn an der Luft trocknen.
Einige Patienten sollten Baraclude auf nüchternen Magen einnehmen (siehe Einnahme von Baraclude zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken in Abschnitt 2). Wenn Ihr Arzt Ihnen gesagt hat, dass Sie Baraclude auf nüchternen Magen einnehmen sollen, bedeutet dies mindestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens 2 Stunden vor Ihrer nächsten Mahlzeit.
Wenn Sie die Einnahme von Baraclude vergessen haben
Es ist wichtig, dass Sie keine Dosis verpassen. Wenn Sie eine Dosis von Baraclude vergessen haben, nehmen Sie diese so schnell wie möglich ein und nehmen Sie dann die nächste Dosis zum richtigen Zeitpunkt ein. Wenn es fast Zeit für Ihre nächste Dosis ist, überspringen Sie die vergessene Dosis. Warten Sie und nehmen Sie die nächste Dosis zum vereinbarten Zeitpunkt ein.
Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
Brechen Sie die Einnahme von Baraclude nicht ohne den Rat Ihres Arztes ab
Viele Patienten haben sehr schwere Hepatitis-Symptome, wenn sie die Einnahme von Baraclude abbrechen. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie nach Beendigung der Behandlung eine Veränderung der Symptome bemerken.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Baraclude eingenommen haben
Wenn Sie eine größere Menge von Baraclude eingenommen haben, als Sie sollten, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Baraclude
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Mit Baraclude behandelte Patienten haben über die folgenden Nebenwirkungen berichtet:
- Häufig (mindestens 1 von 100 Behandelten): Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit (Schlaflosigkeit), Müdigkeit (übermäßige Müdigkeit), Schwindel, Schläfrigkeit (Schläfrigkeit), Erbrechen, Durchfall, Übelkeit, Dyspepsie (Verdauungsstörungen) und hohe Leberenzymwerte im Blut.
- Gelegentlich (mindestens 1 von 1.000 Behandelten): Hautausschlag (Hautausschlag), Haarausfall.
- selten (mindestens 1 von 10.000 Patienten): schwere allergische Reaktion.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht nach dem auf der Flasche oder dem Karton nach Verwendbarkeit angegebenen Verfallsdatum verwenden.Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.
Nicht über 30 °C lagern. Bewahren Sie die Flasche im Umkarton auf, um sie vor Licht zu schützen.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Frist "> Weitere Informationen
Was Baraclude enthält
- Der Wirkstoff ist Entecavir. Jeder ml Lösung zum Einnehmen enthält 0,05 mg Entecavir.
- Die sonstigen Bestandteile sind: wasserfreie Zitronensäure, Maltit (E965), Methylhydroxybenzoat (E218), Propylhydroxybenzoat (E216), Orangenaroma (Akazie und natürliche Aromen), Natriumcitrat, Natriumhydroxid, Salzsäure und gereinigtes Wasser.
Beschreibung wie Baraclude aussieht und Inhalt der Packung
Die Lösung zum Einnehmen ist klar, farblos bis blassgelb.
Baraclude 0,05 mg / ml Lösung zum Einnehmen ist in einer Flasche mit 210 ml Lösung zum Einnehmen erhältlich.
Jede Packung enthält einen Messlöffel (Polypropylen) mit Markierungen von 0,5 ml bis 10 ml.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS -
BARACLUDE 0,05 MG / ML
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG -
Jeder ml Lösung zum Einnehmen enthält 0,05 mg Entecavir (als Monohydrat).
Sonstige Bestandteile: 380 mg/ml Maltit
1,5 mg / ml Methylhydroxybenzoat
0,18 mg / ml Propylhydroxybenzoat
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM -
Mündliche Lösung
Klare, farblose bis blassgelbe Lösung
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN -
04.1 Anwendungsgebiete -
Baraclude ist angezeigt zur Behandlung einer chronischen Hepatitis-B-Virus-(HBV)-Infektion bei Erwachsenen mit kompensierter Lebererkrankung und Anzeichen einer aktiven Virusreplikation, anhaltend erhöhten Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) und histologischen Anzeichen einer aktiven Entzündung und/oder Fibrose Diese Indikation basiert zu klinischen Daten von Nukleosid-naiven Patienten mit HBeAg-positiver und HBeAg-negativer Hepatitis-B-Virusinfektion. Für Lamivudin-resistente Hepatitis-B-Patienten siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung -
Die Behandlung sollte von einem in der Behandlung einer chronischen Hepatitis-B-Virusinfektion erfahrenen Arzt eingeleitet werden.
Baraclude wird einmal täglich oral eingenommen. Es wird empfohlen, den Messlöffel nach jeder täglichen Einnahme mit Wasser zu spülen.
Nukleosid-naive Patienten: die empfohlene Dosis beträgt 0,5 mg einmal täglich, unabhängig von den Mahlzeiten.
Lamivudin-resistente Patienten (d. h. bei Anzeichen einer Virämie während der Behandlung mit Lamivudin oder bei Vorliegen von Mutationen, die eine Resistenz gegen Lamivudin verleihen [LVDr]) (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1): Die empfohlene Dosis beträgt 1 mg einmal täglich auf nüchternen Magen (mehr als 2 Stunden vor oder mehr als 2 Stunden nach einer Mahlzeit) (siehe Abschnitt 5.2).
Dauer der Therapie: die optimale Behandlungsdauer ist unbekannt. Die Behandlung kann abgebrochen werden:
Bei HBeAg-positiven Patienten sollte die Behandlung mindestens bis zur HBe-Serokonversion (Verlust von HBeAg und Negativisierung der HBV-DNA mit Auftreten von Anti-HBe in 2 aufeinanderfolgenden wiederholten Serummessungen im Abstand von mindestens 3 - 6 Monaten) oder bis zur HBs-Serokonversion oder in Fällen . fortgesetzt werden bei Wirksamkeitsverlust (siehe Abschnitt 4.4.); bei HBeAg-negativen Patienten sollte die Behandlung mindestens bis zur HBs-Serokonversion oder bei Anzeichen eines Wirksamkeitsverlusts fortgesetzt werden. Bei längeren Behandlungen über mehr als 2 Jahre wird eine Anpassung empfohlen, um sicherzustellen, dass die Fortsetzung der gewählten Therapie für den Patienten weiterhin geeignet ist.
Kinder und Jugendliche: Baraclude wird aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen.
Senioren: eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht erforderlich Die Dosis sollte entsprechend der Nierenfunktion des Patienten angepasst werden (siehe Dosierungsempfehlungen bei Niereninsuffizienz und Abschnitt 5.2).
Geschlecht und Rasse: Es sind keine Geschlechts- oder Rassenanpassungen erforderlich.
Nierenversagen: Die Entecavir-Clearance nimmt mit abnehmender Kreatinin-Clearance ab (siehe Abschnitt 5.2) Bei Patienten mit Kreatinin-Clearance-Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) wird eine Dosisanpassung empfohlen. Bei Anwendung von Baraclude Lösung zum Einnehmen wird eine Reduzierung der Tagesdosis, wie in der Tabelle beschrieben, empfohlen. Wenn die Lösung zum Einnehmen nicht verfügbar ist, kann die Dosierung alternativ durch Verlängern des Dosierungsintervalls angepasst werden, ebenfalls in der Tabelle beschrieben. Die vorgeschlagenen Dosisanpassungen basieren auf der Extrapolation begrenzter Daten und ihre Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht klinisch untersucht, daher sollte das virologische Ansprechen sorgfältig überwacht werden.
** An Hämodialysetagen Entecavir nach der Hämodialyse verabreichen.
Leberkrankheiten: Bei Patienten mit Lebererkrankungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
04.3 Kontraindikationen -
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung -
Nierenversagen: Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2) Vorgeschlagene Dosisanpassungen basieren auf einer Extrapolation begrenzter Daten und die diesbezügliche Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht klinisch untersucht. Daher muss die virologische Reaktion sorgfältig überwacht werden.
Aufflammen der Hepatitis: Exazerbationen, die durch vorübergehende Erhöhungen der Serum-ALT gekennzeichnet sind, sind bei chronischer Hepatitis B relativ häufig. Nach Beginn einer antiviralen Therapie kann die Serum-ALT bei einigen Patienten sowohl ansteigen als auch die HBV-DNA-Spiegel absinken (siehe Abschnitt 4.8).Bei den mit Entecavir behandelten Patienten traten die Exazerbationen während der Behandlung im Median nach 4 bis 5 Wochen auf. Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung gehen diese Erhöhungen der Serum-ALT im Allgemeinen nicht mit erhöhten Serumbilirubinkonzentrationen oder einer Leberdekompensation einher. Patienten mit Leberzirrhose können nach einer Exazerbation der Hepatitis ein höheres Risiko für eine Leberdekompensation haben und müssen daher während der Therapie engmaschig überwacht werden.
Akute Hepatitis-Schübe wurden auch bei Patienten berichtet, die die Hepatitis-B-Therapie abgesetzt hatten , beobachtet worden.
Bei mit Entecavir behandelten Patienten, die nie Nukleoside erhielten, traten Exazerbationen nach der Behandlung im Median nach 23 bis 24 Wochen auf und traten am häufigsten bei HBeAG-negativen Patienten auf (siehe Abschnitt 4.8). Die Leberfunktion sollte mindestens alle 6 Monate nach Absetzen der Hepatitis-B-Therapie in wiederholten Abständen mit klinischen und Laboruntersuchungen überwacht werden.Gegebenenfalls kann die Hepatitis-B-Therapie wieder aufgenommen werden.
Patienten mit dekompensierter Zirrhose: Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose wurde eine „hohe Rate schwerwiegender hepatischer unerwünschter Ereignisse im Vergleich zu den Prozentsätzen der Patienten mit erhaltener Leberfunktion beobachtet. Diese Beobachtung basiert auf“ Erfahrungen, die auf 45 Patienten mit einem Child-Pugh-Score ≥ 7 zu Studienbeginn beschränkt waren Klinische, virologische und serologische Parameter im Zusammenhang mit Hepatitis B, Nieren- und Leberfunktion sowie antivirales Ansprechen sollten bei diesen Patienten während der Behandlung und bei Abbruch der Behandlung für mindestens weitere 6 Monate nach der Unterbrechung regelmäßig überwacht werden. Patienten, die während oder nach der Behandlung Anzeichen einer Leberinsuffizienz gezeigt haben, sollten häufiger angemessen überwacht werden.
Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose: Laktatazidose (ohne Hypoxämie), manchmal tödlich, in der Regel in Verbindung mit schwerer Hepatomegalie und Lebersteatose, wurde bei der Anwendung von Nukleosidanaloga berichtet. Da es sich bei Entecavir um ein Nukleosidanalogon handelt, kann dieses Risiko nicht ausgeschlossen werden. Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei erhöhten Aminotransferase-Spiegeln, progressiver Hepatomegalie oder metabolischer / Laktatazidose unbekannter Ätiologie abgesetzt werden.
Gutartige Verdauungssymptome wie Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen können auf die Entwicklung einer Laktatazidose hinweisen. Schwere Fälle, manchmal mit tödlichem Ausgang, wurden mit Pankreatitis, Leberversagen/Fettlebererkrankung, Nierenversagen und erhöhten Serummilchsäurespiegeln in Verbindung gebracht. Bei der Verabreichung von Nukleosidanaloga an Patienten (insbesondere adipöse Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für eine Lebererkrankung ist Vorsicht geboten. Diese Patienten müssen engmaschig überwacht werden.
Um Erhöhungen der Aminotransferasen aufgrund des Ansprechens auf die Behandlung von solchen zu unterscheiden, die möglicherweise mit einer Laktatazidose in Zusammenhang stehen, sollten Ärzte sicherstellen, dass Veränderungen der ALT mit Erhöhungen anderer Labormarker der chronischen Hepatitis B verbunden sind.
Resistenz und besondere Vorsichtsmaßnahmen für Lamivudin-resistente Patienten: Mutationen in der HBV-Polymerase, die Lamivudin-Resistenz-Substitutionen entschlüsseln, können zum späteren Auftreten von Sekundärsubstitutionen führen, einschließlich solcher, die mit Entecavir-Resistenz (ETVr) assoziiert sind.Bei einem kleinen Prozentsatz der Lamivudin-refraktären Patienten waren ETVr-Mutationen, Reste rtT184, rtS202 oder rtM250 Patienten mit Lamivudin-resistentem HBV haben ein höheres Risiko, eine spätere Entecavir-Resistenz zu entwickeln als nicht-Lamivudin-resistente Patienten Die kumulative Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Entecavir-resistenten Genotypen nach 1, 2, 3, 4 und 5 Jahren Die Behandlung in Studien mit Lamivudin-refraktären Patienten betrug 6 %, 15 %, 36 %, 47 % bzw. 51 %. Das virologische Ansprechen sollte bei der Lamivudin-refraktären Population häufig überwacht werden, und bei Patienten mit suboptimaler virologischer sollten geeignete Resistenztests durchgeführt werden Antwort nach 24 Wochen Behandlung mit Entecavir sollte eine Anpassung der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Lebertransplantation: Es liegen nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Entecavir bei Lebertransplantatempfängern vor. Die Nierenfunktion sollte vor und während der Entecavir-Therapie bei Lebertransplantatempfängern, die Ciclosporin oder Tacrolimus erhalten, sorgfältig untersucht werden (siehe Abschnitt 5.2).
Koinfektion mit Hepatitis C oder D: Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit von Entecavir bei Patienten mit einer Koinfektion mit Hepatitis-C- oder -D-Viren vor.
Humanes Immunschwächevirus (HIV) / HBV-koinfizierte Patienten, die keine gleichzeitige antiretrovirale Therapie erhalten: Entecavir wurde bei HIV/HBV-koinfizierten Patienten, die keine gleichzeitige wirksame HIV-Behandlung erhielten, nicht untersucht Bei HIV-infizierten Patienten, die keine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) erhielten, wurde das Auftreten einer HIV-Resistenz beobachtet, wenn Entecavir zur Behandlung einer chronischen Hepatitis-B-Infektion angewendet wurde. (siehe Abschnitt 5.1). Daher sollte die Entecavir-Therapie nicht bei HIV / HBV-koinfizierten Patienten angewendet werden, die nicht mit HAART behandelt werden. Entecavir wurde nicht zur Behandlung einer HIV-Infektion untersucht und wird für diese Anwendung nicht empfohlen.
HIV/HBV-koinfizierte Patienten, die gleichzeitig eine antiretrovirale Therapie erhalten: Entecavir wurde bei 68 HIV/HBV-koinfizierten Erwachsenen untersucht, die eine Lamivudin enthaltende HAART erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit von Entecavir bei HIV-infizierten HBeAg-negativen Patienten vor. Es liegen nur begrenzte Daten zu HIV-koinfizierten Patienten mit niedrigen CD4-Zellzahlen (Zellen/mm3) vor.
Allgemein: Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass eine Entecavir-Therapie das Risiko einer HBV-Übertragung nicht nachweislich verringert und daher weiterhin angemessene Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden sollten.
Maltit: Baraclude Lösung zum Einnehmen enthält Maltit. Patienten mit der seltenen hereditären Fruktoseintoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Baraclude Tabletten enthalten kein Maltit und können von Patienten mit Fructoseintoleranz eingenommen werden.
Parahydroxybenzoate: Baraclude Lösung zum Einnehmen enthält die Konservierungsstoffe Methylhydroxybenzoat und Propylhydroxybenzoat, die (ggf. verzögert) allergische Reaktionen hervorrufen können.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen -
Da Entecavir hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.2), kann die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion herabsetzen oder mit der aktiven tubulären Sekretion konkurrieren, die Serumkonzentrationen beider Arzneimittel erhöhen. Abgesehen von Lamivudin, Adefovirdipivoxil und Tenofovirdisoproxilfumarat wurden die Auswirkungen einer gleichzeitigen Anwendung von Entecavir mit Arzneimitteln, die über die Nieren ausgeschieden werden oder die Nierenfunktion beeinträchtigen, nicht untersucht. Die Patienten sollten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden, die bei gleichzeitiger Anwendung von Entecavir mit solchen Arzneimitteln auftreten können.
Zwischen Entecavir und Lamivudin, Adefovir oder Tenofovir wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.
Entecavir ist kein Substrat, Induktor oder Inhibitor von Cytochrom-P450 (CYP450)-Enzymen (siehe Abschnitt 5.2). Daher ist das Auftreten von Arzneimittelwechselwirkungen, die durch CYP450 übertragen werden, mit Entecavir unwahrscheinlich.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit -
Es liegen keine ausreichenden Studien zur Anwendung von Entecavir bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Baraclude sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich. Da die potenziellen Risiken für die Entwicklung des Fötus nicht bekannt sind, sollten Frauen im gebärfähigen Alter eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Entecavir auf die HBV-Übertragung von der Mutter auf das Neugeborene vor.
Daher müssen geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um den Neugeborenenerwerb von HBV zu verhindern.
Es ist nicht bekannt, ob Entecavir in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Entecavir in die Muttermilch übergeht. Stillen wird während der Behandlung mit Baraclude nicht empfohlen.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen -
Es wurden keine Studien zur Verkehrstüchtigkeit und zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Basierend auf dem pharmakodynamischen Profil von Entecavir sind keine Auswirkungen auf diese Aktivitäten zu erwarten Schwindel, Müdigkeit und Schläfrigkeit sind häufige Nebenwirkungen, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.
04.8 Nebenwirkungen -
Die Bewertung der Nebenwirkungen basiert auf vier klinischen Studien, in denen 1.720 Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Virusinfektion mit Entecavir 0,5 mg/Tag (n = 679), Entecavir 1 mg/Tag (n = 183) oder Lamivudin (n = 858 .) behandelt wurden ) für bis zu 107 Wochen In diesen Studien waren die Sicherheitsprofile von Entecavir und Lamivudin, einschließlich Laboranomalien, ähnlich.
Die häufigsten Nebenwirkungen jeglichen Schweregrades mit mindestens einem möglichen Zusammenhang mit Entecavir waren: Kopfschmerzen (9%), Müdigkeit (6%), Schwindel (4 %) und Übelkeit (3%).
Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise im Zusammenhang mit der Entecavir-Behandlung stehen, sind nach Systemorganklassen aufgelistet. Die Häufigkeit wird als sehr häufig (≥ 1/10) definiert; häufig (≥ 1/100,
Erfahrungen bei Patienten, die nie mit Nukleosiden behandelt wurden (HBeAg positiv oder negativ):
Das Sicherheitsprofil basiert auf einer Behandlung mit Entecavir 0,5 mg einmal täglich über einen medianen Zeitraum von 53 Wochen.
Erkrankungen des Nervensystems: häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit
Gastrointestinale Störungen: häufig: Erbrechen, Durchfall, Übelkeit, Dyspepsie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
häufig: Müdigkeit
Psychische Störungen: häufig: Schlaflosigkeit
Laboranomalien: 2 % der Patienten hatten ALT-Erhöhungen sowohl > 10-fach obere Normgrenze (ULN) als auch > 2-facher Ausgangswert, 5 % hatten ALT-Erhöhungen > 3-facher Ausgangswert und 2-facher Ausgangswert mit Gesamtbilirubin > 2x ULN und > 2-facher Ausgangswert . Albuminamylasespiegel > 3-facher Ausgangswert bei 2 %, Lipasespiegel > 3-facher Ausgangswert bei 11 % und Thrombozyten
Behandlung über 48 Wochen hinaus: Eine Fortsetzung der Entecavir-Behandlung über eine mediane Dauer von 96 Wochen zeigte keine neuen Sicherheitssignale. Erfahrungen bei Lamivudin-resistenten Patienten:
Das Sicherheitsprofil basiert auf einer Behandlung mit Entecavir 1 mg einmal täglich über einen medianen Zeitraum von 69 Wochen.
Erkrankungen des Nervensystems: sehr häufig: Kopfschmerzen
häufig: Schwindel, Schläfrigkeit
Gastrointestinale Störungen: häufig: Erbrechen, Durchfall, Übelkeit, Dyspepsie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
häufig: Müdigkeit
Psychische Störungen: häufig: Schlaflosigkeit
Laboranomalien: 2% der Patienten hatten ALT-Erhöhungen sowohl > 10-fach obere Normgrenze (ULN) als auch > 2-facher Ausgangswert, 4% hatten ALT-Erhöhungen > 3-facher Ausgangswert und 2-facher Ausgangswert mit Gesamtbilirubin > 2 mal die Obergrenzen des Normalwertes und > 2 mal die Basislinienwerte. Bei 2 % der Patienten traten Amylasespiegel > 3-facher Ausgangswert auf, Lipasespiegel > 3-facher Ausgangswert bei 18 % und Thrombozyten
Behandlung über 48 Wochen hinaus: Eine Fortsetzung der Entecavir-Behandlung über eine mediane Dauer von 96 Wochen zeigte keine neuen Sicherheitssignale.
Schübe während der Behandlung: In Studien mit Nukleosid-naiven Patienten traten während der Behandlung bei 2 % der mit Entecavir behandelten Patienten im Vergleich zu 4 % der mit Lamivudin behandelten Patienten ALT-Erhöhungen auf > das 10-fache des ULN und > das 2-fache des Ausgangswerts auf. In Studien mit Lamivudin-resistenten Patienten traten während der Behandlung bei 2 % der mit Entecavir behandelten Patienten im Vergleich zu 11 % der mit Lamivudin behandelten Patienten ALT-Erhöhungen auf > das 10-fache des ULN und > das 2-fache des Ausgangswerts auf eine mediane Zeit bis zur Erhöhung von 4 bis 5 Wochen, die im Allgemeinen bei fortgesetzter Behandlung abgeklungen war und in den meisten Fällen mit einer verringerten Viruslast ≥ 2 log10 / ml verbunden war, die der ALT-Erhöhung vorausging oder damit zusammenfiel. Während der Behandlung wird eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion empfohlen.
Exazerbationen nach Absetzen der Behandlung: Akute Exazerbationen der Hepatitis wurden bei Patienten berichtet, die die Behandlung des Hepatitis-B-Virus, einschließlich der Entecavir-Therapie, abbrachen (siehe Abschnitt 4.4). ALT-Erhöhungen (> 10 mal ULN und > 2 mal Referenzwerte [Talwerte zu Studienbeginn oder Messwerte bei der "letzten verabreichten Dosis]) während der Nachbehandlung nach der Behandlung. Bei den Nukleosid-naiven Patienten, die mit Entecavir behandelt wurden, wiesen ALT-Erhöhungen eine mittlere Zeit bis zum Anstieg von 23 bis 24 Wochen auf, und 86 % (24/28) der ALT-Erhöhungen traten bei HBeAg-negativen Patienten auf.In Studien mit Lamivudin-resistenten Patienten wurde nur eine begrenzte Anzahl von Patienten nachbeobachtet, 11 % der mit Entecavir behandelten Patienten und keiner der mit Lamivudin behandelten Patienten entwickelte ALT-Erhöhungen während der Nachbehandlung.
In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Entecavir abgebrochen, wenn die Patienten ein präspezifisches Ansprechen erreichten. Wenn die Behandlung unabhängig vom Ansprechen auf die Therapie abgebrochen wird, kann die Rate der ALT-Erhöhungen nach der Behandlung höher sein.
Erfahrungen bei HIV-koinfizierten Patienten: Das Sicherheitsprofil von Entecavir bei einer begrenzten Anzahl von HIV/HBV-koinfizierten Patienten, die eine HAART-Behandlung (hochaktive antiretrovirale Therapie) erhielten, war ähnlich dem Sicherheitsprofil von monoinfizierten Patienten mit HBV (siehe Abschnitt 4.4). Geschlecht/Alter: Es gab keinen offensichtlichen Unterschied im Sicherheitsprofil von Entecavir in Bezug auf das Geschlecht (≈ 25 % der Frauen in klinischen Studien) oder das Alter (≈ 5 % der Patienten > 65 Jahre).
Dekompensierte Zirrhose: Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose wurde eine höhere Rate schwerer hepatischer unerwünschter Ereignisse beobachtet als bei Patienten mit erhaltener Leberfunktion. Diese Beobachtung basiert auf begrenzten Erfahrungen bei 45 Patienten mit Child-Pugh-Scores ≥ 7 zu Beginn der Entecavir-Behandlung.
Erfahrungen nach der Markteinführung: Zusätzlich zu den in klinischen Studien festgestellten Nebenwirkungen wurden folgende Nebenwirkungen bei der Anwendung von Entecavir nach der Marktzulassung festgestellt:
Erkrankungen des Immunsystems: Häufigkeit nicht bekannt: anaphylaktoide Reaktion
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Häufigkeit nicht bekannt: Hautausschlag, Alopezie.
04.9 Überdosierung -
Berichtete Fälle von Entecavir-Überdosierung bei Patienten sind begrenzt Gesunde Probanden, die 14 Tage lang bis zu 20 mg / Tag und Einzeldosen bis zu 40 mg erhielten, hatten keine unerwarteten Nebenwirkungen.
Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient auf Anzeichen von Toxizität überwacht und eine geeignete unterstützende Standardbehandlung erhalten werden.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN -
05.1 "Pharmakodynamische Eigenschaften -
Pharmakotherapeutische Gruppe: Nukleoside und Reverse-Transkriptase-Hemmer Nukleotide
ATC-Code: J05AF10
Wirkmechanismus: Entecavir, Nukleosidanalogon von Guanosin, aktiv gegen HBV-Polymerase, wird effizient in die aktive Triphosphat (TP)-Form phosphoryliert, die eine intrazelluläre Halbwertszeit von 15 Stunden hat es hemmt die 3 Aktivitäten der viralen Polymerase: Priming der HBV-Polymerase, reverse Transkription des negativen DNA-Strangs ausgehend von der pregemonischen Boten-RNA und Synthese des positiven HBV-DNA-Strangs. Der Ki von Entecavir-TP für die HBV-DNA-Polymerase beträgt 0,0012 mcM Entecavir-TP ist ein schwacher Inhibitor der zellulären DNA-Polymerase α, β und δ mit Ki-Werten von 18 bis 40 mcM signifikante nachteilige Wirkungen auf γ-Polymerasen oder die mitochondriale DNA-Synthese auf HepG2-Zellen (Ki > 160 mcM).
Antivirale Aktivität: Entecavir hemmte die HBV-DNA-Synthese (50 % Reduktion, EC50) bei einer Konzentration von 0,004 μM in humanen HepG2-Zellen, die mit Wildtyp-HBV transinfiziert waren Der mediane EC50-Wert für Entecavir im Vergleich zu LVDr HBV (rtL 180M und rtM204V) betrug 0,026 μM (Bereich 0,010 - 0,059 μM) Rekombinante Viren mit den Adefovir-resistenten Substitutionen rtN236T oder rtA181V blieben gegenüber Entecavir vollständig empfindlich.
Eine Analyse der Entecavir-Inhibitoraktivität gegen ein Laborpanel und klinische Isolate von HIV-1, die mit verschiedenen Zellen und Methoden durchgeführt wurde, ergab EC50-Werte im Bereich von 0,026 bis> 10 μM; die niedrigsten EC50-Werte wurden bei niedrigen Konzentrationen von . beobachtet In Zellkulturen selektierte Entecavir eine M184I-Substitution bei mikromolaren Konzentrationen, was den Hemmdruck von Entecavir bei hohen Konzentrationen bestätigte HIV-Varianten, die die M184V-Substitution enthielten, zeigten einen Verlust der Empfindlichkeit gegenüber Entecavir (siehe Abschnitt 4.4).
Im HBV-Kombinationsassay in Zellkultur, Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir oder Zidovudin waren über einen Großteil der Konzentrationen keine Antagonisten der Anti-HBV-Aktivität von Entecavir. Im antiviralen HIV-Test war Entecavir in mikromolaren Konzentrationen kein Antagonist der Anti-HIV-Aktivität in Zellkultur dieser sechs NRTIs oder Emtricitabin.
Resistenz in Zellkultur: Die LVDr-Viren mit den Substitutionen rtM204V und rtL180M innerhalb der Reversen Transkriptase zeigen im Vergleich zum Wildtyp-HBV eine 8-fach geringere Empfindlichkeit gegenüber Entecavir Einbau weiterer Aminosäuresubstitutionen rtT184, rtS202 und/oder rtM250 verursacht eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Entecavir in Zellkulturen.Die in klinischen Isolaten beobachteten Substitutionen (rtT184A, C, F, G, I, L, M oder S; rtS202 C, G oder I; und/oder rtM250I , L oder V) führten zu eine weitere 16- bis 741-fache Abnahme der Entecavir-Empfindlichkeit im Vergleich zum Wildtyp-Virus Die einzelnen ETVr-Substitutionen (Entecavir-Resistenz) rtT184, rtS202 und rtM250 haben nur einen mäßigen Einfluss auf die Entecavir-Empfindlichkeit und wurden in Abwesenheit von LVDr . nicht beobachtet Substitutionen (Lamivudin-Resistenz) in mehr als 1000 Patientenproben Die Resistenz wird durch eine reduzierte inhibitorische Bindung an beeinträchtigte inv . vermittelt Reihen von HBV und resistentem HBV zeigen eine reduzierte Replikationskapazität in Zellkulturen.
Klinische Erfahrung: Der Nachweis des Nutzens basiert auf histologischem, virologischem, biochemischem und serologischem Ansprechen nach 48 Behandlungswochen in aktiven kontrollierten klinischen Studien mit 1.633 Erwachsenen mit chronischer Hepatitis-B-Infektion und Nachweis einer Virusreplikation.
In allen Studien wurde die histologische Verbesserung als ≥ 2-Punkte-Verringerung des Knodell-Nekroentzündungsindex gegenüber dem Ausgangswert ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores definiert.
Das Ansprechen bei Patienten mit einem Knodell-Fibrose-Score von 4 (Zirrhose) zu Studienbeginn war mit allen Ansprechen bei allen Wirksamkeitsmessungen vergleichbar (alle Patienten hatten eine kompensierte Lebererkrankung) Scores mit hohem histologischem Aktivitätsindex (HAI) (> 10) zu Studienbeginn waren mit einem höheren histologische Besserung bei Nukleosid-naiven Patienten.
Bei Nukleosid-naiven HBeAg-positiven Patienten waren ALT-Ausgangswerte ≥ 2 x ULN und Ausgangswerte HBV-DNA ≤ 9,0 log 10 Kopien/ml beide mit hohen virologischen Ansprechraten (Woche 48 HBV-DNA
Erfahrungen bei Nukleosid-naiven Patienten mit kompensierter Lebererkrankung:
Die Ergebnisse von 48-wöchigen, randomisierten, doppelblinden Studien zum Vergleich von Entecavir (ETV) und Lamivudin (LVD) bei HBeAg-positiven und HBeAg-negativen Patienten sind in der folgenden Tabelle dargestellt:
* p-Wert vs. Lamivudin
bei Patienten mit auswertbarer Baseline-Histologie (Baseline-Knodell-Nekroentzündungs-Score ≥ 2)
b Hauptziel
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 Kopien/ml)
Erfahrungen bei Lamivudin-resistenten Patienten:
In einer doppelblinden, randomisierten Studie mit Lamivudin-resistenten HBeAg-positiven Patienten mit 85 % der Patienten mit LVDr-Mutationen zu Studienbeginn wurden Patienten, die zu Studienbeginn Lamivudin einnahmen, auf Entecavir 1 mg einmal täglich umgestellt, ohne Auswasch- oder Überlappungsperiode (n = 141) oder mit Lamivudin 100 mg einmal täglich fortgeführt (n = 145). Die Ergebnisse nach 48 Wochen sind in der folgenden Tabelle gezeigt.
* p-Wert vs. Lamivudin
bei Patienten mit auswertbarer Baseline-Histologie (Baseline-Knodell-Nekroentzündungs-Score ≥ 2)
b Hauptziel
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 Kopien/ml)
Ergebnisse nach 48 Behandlungswochen:
Die Behandlung wurde beendet, wenn die präspezifischen Ansprechkriterien nach 48 Wochen oder im zweiten Therapiejahr erfüllt waren. Die Ansprechkriterien waren die virologische Suppression von HBV (HBV-DNA
Nukleosid-naive Patienten:
HBeAg-positiv (Studie 022): Behandlung mit Entecavir über bis zu 96 Wochen (n = 354) führte zu einer kumulativen Ansprechrate von 80 % für HBV-DNA
Am Ende der Dosierung wiesen 81 % der 243 mit Entecavir behandelten Patienten und 39 % der 164 mit Lamivudin behandelten Patienten HBV-DNA auf.
HBeAg-negativ (Studie 027): Die Behandlung mit Entecavir bis zu 96 Wochen (n = 325) führte zu einer kumulativen Ansprechrate von 94 % für HBV-DNA
Bei Patienten, die auf das Protokoll ansprachen, wurde das Ansprechkriterium bei 75 % (83/111) der Patienten, die auf die Entecavir-Behandlung ansprachen, bei 73, % (68/93) der Patienten bis zu 24 Wochen nach der Behandlung aufrechterhalten die in Studie 022 auf die Lamivudin-Behandlung ansprachen, und 46 % (131/286) derjenigen, die auf Entecavir ansprachen, im Vergleich zu 31 % (79/253) derjenigen, die in der Studie 027 auf die Lamivudin-Behandlung ansprachen. Innerhalb von 48 Wochen nach der Nachuntersuchung Am Ende der Behandlung verlor eine beträchtliche Anzahl von HBeAg-negativen Patienten das Ansprechen.
Ergebnisse der Leberbiopsie: 57 Patienten aus zulassungsrelevanten Studien mit Nukleosid-naiven Patienten 022 (HBeAg-positiv) und 027 (HBeAg-negativ), eingeschlossen in eine Studie mit sich umdrehen langfristig wurden sie auf die histologischen Langzeitergebnisse der Leber ausgewertet. In den Zulassungsstudien betrug die Dosierung von Entecavir 0,5 mg pro Tag (mittlere Exposition 85 Wochen) und in der Zulassungsstudie sich umdrehen von 1 mg pro Tag (mittlere Exposition 177 Wochen) und zunächst 51 Patienten in der Studie sich umdrehen sie erhielten auch Lamivudin (mediane Dauer von 29 Wochen). Von diesen Patienten wiesen 55/57 (96%) eine histologische Verbesserung wie oben definiert (siehe oben) und 50/57 (88%) einen verringerten Ishak-Fibrose-Score ≥ 1 Punkt auf. Unter den Patienten mit einem Ishak-Fibrose-Score von 2 zu Studienbeginn zeigten 25/43 (58 %) einen Rückgang um ≥ 2 Punkte. Alle Patienten (10/10) mit Fibrose zu Studienbeginn oder fortgeschrittener Zirrhose (Ishak-Fibrose-Score von 4, 5 oder 6) hatten eine Abnahme um ≥ 1 Punkt (mediane Abnahme gegenüber dem Ausgangswert betrug 1, 5 Punkte). Zum Zeitpunkt der Langzeitbiopsie hatten alle Patienten HBV-DNA
Resistent gegen Lamivudin:
HBeAg-positiv (Studie 026): Behandlung mit Entecavir über bis zu 96 Wochen (n = 141) führte zu einer kumulativen Ansprechrate von 30 % für HBV-DNA
Bei den 77 Patienten, die die Behandlung mit Entecavir über 52 Wochen (Median 96 Wochen) hinaus fortsetzten, traten bei 40 % der Patienten HBV-DNA auf
Alter Geschlecht:
Es gab keinen offensichtlichen Unterschied in der Wirksamkeit von Entecavir in Bezug auf Unterschiede im Geschlecht (25 % der Frauen in klinischen Studien) oder im Alter (5% der Patienten > 65 Jahre).
Besondere Bevölkerungsgruppen
HIV/HBV-koinfizierte Patienten, die gleichzeitig mit HAART behandelt werden: Studie 038 umfasste 67 HBeAg-positive und 1 HBeAg-negative Patienten, die mit HIV koinfiziert waren. Die Patienten zeigten 24 Wochen lang eine stabile, kontrollierte HIV-Infektion (HIV-RNA-Placebo (n = 17), gefolgt von weiteren 24 Wochen, in denen alle Patienten Entecavir erhielten. Nach 24 Wochen war die Reduktion der HBV-Viruslast signifikant größer. mit Entecavir (-3,65 gegenüber einer Zunahme von 0,11 log10 Kopien/ml).Bei Patienten, die ursprünglich einer Entecavir-Behandlung zugeteilt wurden, betrug die Reduktion der HBV-DNA nach 48 Wochen -4,20 log10 Kopien/ml, die ALT-Normalisierung trat bei 37 % der Patienten mit ALT-Anomalien zu Studienbeginn auf und keiner erreichte eine HBeAg-Serokonversion. HIV/HBV-koinfizierte Patienten, die nicht gleichzeitig mit HAART infiziert sind: Entecavir wurde bei HIV/HBV-koinfizierten Patienten, die keine gleichzeitige wirksame HIV-Behandlung erhielten, nicht untersucht.Bei HIV/HBV-koinfizierten Patienten, die eine Entecavir-Monotherapie ohne HAART erhielten, wurde über eine Verringerung der HIV-RNA berichtet. In einigen Fällen wurde eine Auswahl der HIV-Variante M184V beobachtet, die Auswirkungen auf die Wahl der HAART-Schemas haben könnte, die der Patient in Zukunft einnehmen wird.Entecavir sollte daher bei dieser Art von Population aufgrund des Potenzials zur Entwicklung von nicht angewendet werden HIV-Resistenz (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit unkompensierter Lebererkrankung: Eine offene, randomisierte Studie zum Vergleich von Entecavir 1,0 mg einmal täglich und Adefovir 10 mg einmal täglich bei Patienten mit Leberdekompensation ist im Gange.
Klinische Resistenz: Patienten, die in klinischen Studien zunächst mit Entecavir 0,5 mg (Nukleosid-naiv) oder 1,0 mg (Lamivudin-resistent) behandelt wurden und bei denen eine 24-wöchige PCR-Messung der HBV-DNA während der Therapie oder später erfolgte, wurden auf Resistenz überwacht.
In klinischen Studien von bis zu 240 Wochen wurden bei 3 der mit Entecavir behandelten Patienten genotypische Hinweise auf ETVr-Substitutionen in rtT184, rtS202 oder rtM250 bei Nukleosid-naiven Patienten gefunden, von denen 2 auch einen virologischen Durchbruch aufwiesen (siehe Diese Substitutionen wurden nur in das Vorhandensein von LVDr-Substitutionen (rtM204V und rtL180M).
a Die Ergebnisse spiegeln die Anwendung einer 1-mg-Dosis Entecavir bei 147 von 149 Patienten im 3. Jahr, bei allen Patienten im 4. und 5. Jahr und einer kombinierten Entecavir-Lamivudin-Therapie (gefolgt von einer Langzeittherapie mit Entecavir) über einen Median von 20 Wochen bei 130 von 149 Patienten im 3. Jahr und 1 Woche bei 1 von 121 Patienten im 4. Jahr der Rollover-Studie.
b Umfasst Patienten mit mindestens einer HBV-DNA-Messung während der Behandlung mittels PCR nach 24 Wochen oder bis zu 58 Wochen (Jahr 1), nach 58 Wochen bis zu 102 Wochen (Jahr 2), nach 102 Wochen bis zu 156 Wochen (Jahr 3 ), nach 156 Wochen bis 204 Wochen (Jahr 4) oder nach 204 Wochen bis 252 Wochen (Jahr 5).
c Patienten, die auch LVDr-Ersatz erhalten haben.
d ≥ 1 log10 Anstieg über den Nadir in HBV-DNA durch PCR, bestätigt durch nachfolgende Messungen oder am Ende des gefensterten Zeitpunkts.
ETVr-Substitutionen (zusätzlich zu LVDr rtM204V / I ± rtL180M-Substitutionen) wurden zu Studienbeginn bei Isolaten von 10/187 (5%) Lamivudin-resistenten Patienten beobachtet, die mit Entecavir behandelt und auf Resistenz überwacht wurden, was darauf hindeutet, dass eine vorherige Lamivudin-Behandlung diese Resistenz-Substitutionen auswählen kann und dass sie vor der Behandlung mit Entecavir in geringer Häufigkeit vorkommen können.
Während 240 Wochen kam es bei 3 von 10 Patienten zu einem virologischen Rebound (≥1 log10 Anstieg über den Tiefstwert). Der Beginn der Resistenz gegenüber Entecavir in Studien mit Lamivudin-refraktären Patienten während 240 Wochen ist in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
a Die Ergebnisse spiegeln die Anwendung einer Entecavir-Lamivudin-Kombinationstherapie (gefolgt von einer Langzeittherapie mit Entecavir) über einen Median von 13 Wochen bei 48 von 80 Patienten in der 3-Jahres-Studie, einen Median von 38 Wochen für 10 der 52 Patienten in der 4-Jahres- und 16-Wochen-Studie für 1 von 33 Patienten in der 5-Jahres-Rollover-Studie.
b Umfasst Patienten mit mindestens einer HBV-DNA-Messung während der Behandlung mittels PCR nach oder nach 24 Wochen bis 58 Wochen (Jahr 1), nach 58 Wochen bis 102 Wochen (Jahr 2), nach 102 Wochen bis 156 Wochen (Jahr 3), nach 156 Wochen bis 204 Wochen (Jahr 4) oder nach 204 Wochen bis 256 Wochen (Jahr 5).
c Patienten, die auch LVDr-Ersatz erhalten haben.
d ≥ 1 log10 Anstieg über den Nadir in HBV-DNA durch PCR, bestätigt durch nachfolgende Messungen oder am Ende des gefensterten Zeitpunkts.
und Auftreten von Resistenzen gegen ETV jedes Jahr; virologische Erholung / Jahr.
Bei Lamivudin-refraktären Patienten mit HBV-DNA
05.2 "Pharmakokinetische Eigenschaften -
Absorption: Entecavir wird schnell resorbiert mit maximalen Plasmakonzentrationen zwischen 0,5 und 1,5 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Basierend auf der Urinausscheidung der Muttersubstanz wird die Bioverfügbarkeit auf mindestens 70 % geschätzt. Nach Mehrfachdosierung von 0,1 bis 1 mg kommt es zu einem proportionalen Anstieg der Cmax- und AUC-Werte. Ein Steady-State wird zwischen 6 und 10 Tagen nach einmal täglicher Verabreichung mit der 2-fachen Akkumulationszeit erreicht. Cmax und Cmin im Steady-State betragen 4,2 bzw. 0,3 ng/ml für die 0,5-mg-Dosis bzw. 8,2 bzw. 0,5 ng/ml für die 1-mg-Dosis. Die Tablette und die Lösung zum Einnehmen waren bei gesunden Probanden gleichwertig; daher können beide Darreichungsformen ausgetauscht werden.
Die Gabe von 0,5 mg Entecavir mit einer fettreichen Standardmahlzeit (945 kcal, 54,6 g Fett) oder einer leichten Mahlzeit (379 kcal, 8,2 g Fett) führte zu einer minimalen Verzögerung der Resorption (1 - 1,5 Stunden bei vollem Magen vs. 0,75 Stunden) auf nüchternen Magen), eine Abnahme der Cmax um 44 - 46 % und eine Abnahme der AUC um 18 - 20 %. Die Senkung von Cmax und AUC mit Nahrung wird bei Nukleosid-naiven Patienten nicht als klinisch relevant angesehen, kann jedoch die Wirksamkeit bei Lamivudin-resistenten Patienten beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.2).
Verteilung: das geschätzte Verteilungsvolumen von Entecavir übersteigt das Gesamtkörperwasser Plasmabindung an humane Serumproteine in vitro è 13%.
Stoffwechsel: Entecavir stellt kein Substrat, kein Inhibitor oder Induktor des CPYP450-Enzymsystems dar. Nach Verabreichung von 14C-Entecavir wurden keine oxidativen oder acetylierten Metaboliten und geringe Mengen von Phase-II-Metaboliten, Glucuronid und seinen Sulfatkonjugaten beobachtet.
Beseitigung: Entecavir wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden, wobei das unveränderte Arzneimittel im Urin im Steady-State von etwa 75 % der Dosis wiedergefunden wird. Die renale Clearance ist dosisunabhängig und liegt im Bereich von 360 bis 471 ml/min, was darauf hindeutet, dass Entecavir sowohl einer glomerulären Filtration als auch einer ausgeprägten tubulären Sekretion unterliegt. Nach Erreichen der Spitzenwerte nahm die Plasmakonzentration von Entecavir biexponentiell mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 128 - 149 Stunden ab. Der beobachtete Akkumulationsindex des Arzneimittels beträgt das 2-fache bei einmal täglicher Dosierung, was auf eine effektive Akkumulationshalbwertszeit von etwa 24 Stunden hinweist.
Leberkrankheiten: die pharmakokinetischen Parameter bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Lebererkrankung sind denen bei Patienten mit normaler Leberfunktion ähnlich.
Nierenversagen: Die Entecavir-Clearance nimmt mit abnehmender Clearance von . ab
Kreatinin. In einer 4-stündigen Hämodialyse-Sitzung wurden 13% der Dosis entfernt und 0,3% wurden mit der CAPD entfernt. Die pharmakokinetischen Daten von Entecavir nach einer Einzeldosis von 1 mg (bei Patienten ohne chronische Hepatitis-B-Infektion) sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
Lebertransplantation: Die Entecavir-Exposition bei HBV-infizierten Patienten, die eine Lebertransplantationstherapie mit einer stabilen Dosis von Ciclosporin A oder Tacrolimus erhielten (n = 9) war doppelt so hoch wie die Exposition bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion. L beeinträchtigte Nierenfunktion trug zu einem Anstieg der Entecavir-Exposition bei bei diesen Patienten (siehe Abschnitt 4.4).
Sex: Die AUC war bei Frauen aufgrund von Unterschieden in Nierenfunktion und Gewicht um 14 % höher als bei Männern.Nach Anpassung der Unterschiede in der Kreatinin-Clearance und dem Körpergewicht gab es keine Unterschiede in der Exposition zwischen Männern und Frauen.
Senioren: Die Auswirkung auf das Alter der Pharmakokinetik von Entecavir wurde durch Vergleich älterer Patienten im Alter von 65 bis 83 Jahren (mittleres Alter bei Frauen 69 Jahre, bei Männern 74) mit jungen Patienten im Alter von 20 und 40 Jahren (mittleres Alter in Frauen 29 Jahre, Männer 25). Die AUC war bei älteren Patienten um 29 % höher als bei jungen Probanden, hauptsächlich aufgrund von Unterschieden in der Nierenfunktion und im Gewicht.Nach Anpassungen um Unterschiede in der Kreatinin-Clearance und beim Körpergewicht zeigten ältere Probanden eine höhere AUC, die um 12,5 % der jungen Probanden höher war . Eine populationspharmakokinetische Analyse mit Patienten im Alter von 16 bis 75 Jahren zeigte nicht, dass das Alter die Pharmakokinetik von Entecavir signifikant beeinflusst.
Wettrennen: Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte nicht, dass die ethnische Zugehörigkeit die Pharmakokinetik von Entecavir signifikant beeinflusst, jedoch können Schlussfolgerungen nur für die kaukasische und asiatische Gruppe gezogen werden, da zu wenige Probanden aus anderen Kategorien teilnahmen.
05.3 Präklinische Daten zur Sicherheit -
In toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe an Hunden wurde eine „reversible perivaskuläre Entzündung des Zentralnervensystems beobachtet. Diese Entzündung wurde jedoch bei 9- und 10-mal höheren Dosen als denen beim Menschen (bei Verabreichung von Dosen von 0,5 und 1 mg) nicht festgestellt traten in Studien mit wiederholter Gabe bei anderen Tierarten nicht auf, einschließlich Affen, die 1 Jahr lang täglich mit Entecavir in Dosen dem 100-Fachen der beim Menschen verabreichten Dosis behandelt wurden.
In reproduktionstoxikologischen Studien, in denen Tiere 4 Wochen lang Entecavir erhielten, wurde bei männlichen oder weiblichen Ratten bei hohen Dosen kein Fertilitätsverlust beobachtet. In toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe an Nagetieren und Hunden bei Dosen, die ≥ das 26-fache der beim Menschen verabreichten Dosis waren, wurden Veränderungen der Hoden (semiiferöse tubuläre Degeneration) beobachtet. In einer einjährigen Studie an Affen wurden keine Veränderungen der Hoden beobachtet.
Bei trächtigen Ratten und Kaninchen, denen Entecavir verabreicht wurde, entsprach kein tatsächlicher Grad an Embryotoxizität oder maternaler Toxizität Dosen, die ≥ 21-mal höher waren als die beim Menschen verabreichten Dosen. Bei hohen Dosen wurden bei Ratten die folgenden Wirkungen beobachtet: Maternaltoxizität, embryofetale Toxizität (Resorption), Verringerung des Körpergewichts des Fötus, Fehlbildungen von Schwanz und Wirbeln, verminderte Ossifikation (der Wirbel, Sternebras und Phalangen) und extra lumbale Wirbel. Bei hohen Dosen wurden bei Kaninchen folgende Effekte beobachtet: Embryo-fetale Toxizität (Resorption), verminderte Ossifikation (des Zungenbeins), eine Zunahme der Fälle der 13. Rippe In einer peri-postnatalen Studie an Ratten war dies nicht der Fall Bei den Nachkommen wurden keine unerwünschten Ereignisse beobachtet In einer separaten Studie, in der Entecavir in einer Dosis von 10 mg/kg an trächtige und säugende weibliche Ratten verabreicht wurde, wurden sowohl die fetale Exposition gegenüber Entecavir als auch die Sekretion von Entecavir in die Milch beobachtet.
Genotoxizität wurde weder im mikrobiellen Mutagenitätstest von Ames, im Genmutationstest an Säugetierzellen noch im Embryonalzelltransformationstest des syrischen Hamsters beobachtet. Sowohl eine Mikronukleus-Studie als auch eine DNA-Reparatur-Studie an Ratten waren negativ. Entecavir war in humanen Lymphozytenkulturen in Konzentrationen klastogen, die wesentlich höher waren als die, die im klinischen Umfeld erreicht wurden.
In den zweijährigen Kanzerogenitätsstudien: bei männlichen Mäusen vermehrte Fälle von Lungentumoren bei 4- bzw. ≥ 2-facher Dosierung beim Menschen bei Dosen von 0,5 mg bzw. 1 mg. Der Entwicklung des Tumors ging eine Vermehrung von Pneumozyten in der Lunge voraus, die jedoch bei Ratten, Hunden oder Affen nicht beobachtet wurde, was darauf hindeutet, dass das Schlüsselereignis bei der Entstehung von Lungenkrebs bei Mäusen wahrscheinlich speziesspezifisch ist Folgende Wirkungen wurden bei längerfristiger Verabreichung beobachtet: Zunahme anderer Tumorarten, einschließlich Hirngliom bei männlichen und weiblichen Ratten, Leberkrebs bei männlichen Mäusen, gutartigen Gefäßtumoren bei weiblichen Mäusen und Adenomen und Karzinomen der Leber in weibliche Ratten Es kann jedoch keine genaue Auswirkung auf die Konzentrationen festgestellt werden. Die Vorhersagekraft solcher Beobachtungen beim Menschen ist nicht bekannt.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN -
06.1 Hilfsstoffe -
Maltit (E965), Natriumcitrat, wasserfreie Zitronensäure, Methylhydroxybenzoat (E218), Propylhydroxybenzoat (E216), Aroma (Akazie und natürliche Aromen), Natriumhydroxid zur Einstellung des pH-Werts auf etwa 6, Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts auf etwa 6, gereinigtes Wasser.
06.2 Inkompatibilität "-
Das Arzneimittel darf nicht mit Wasser, anderen Lösungsmitteln oder anderen Arzneimitteln gemischt werden.
06.3 Gültigkeitsdauer "-
2 Jahre
Nach dem Öffnen kann die Lösung bis zum auf der Flasche aufgedruckten Verfallsdatum verwendet werden.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung -
Nicht über 30 °C lagern. Bewahren Sie die Flasche im Umkarton auf, um sie vor Licht zu schützen.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks -
210 ml Lösung zum Einnehmen in HDPE-Flaschen mit kindergesichertem Verschluss (Polypropylen). Jede Packung enthält einen Messlöffel (Polypropylen) mit Millimetermarkierungen von 1 bis 10 ml.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise -
Keine besonderen Anweisungen.
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER "MARKETING GENEHMIGUNG" -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Gewerbepark Uxbridge
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER VERMARKTUNGSBERECHTIGUNG -
EU / 1/06/343/005
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG -
26. Juni 2006