Wirkstoffe: Linaclotid
Constella 290 Mikrogramm Hartkapseln
Indikationen Warum wird Constella verwendet? Wofür ist das?
Constella enthält den Wirkstoff Linaclotid. Es wird zur Behandlung von Symptomen eines mittelschweren bis schweren Reizdarmsyndroms (oft einfach als „RDS“ bezeichnet) mit Verstopfung bei erwachsenen Patienten angewendet.
Das Reizdarmsyndrom stellt eine häufige Darmerkrankung dar. Die Hauptsymptome von Reizdarmsyndrom mit Verstopfung sind:
- Bauch- oder Magenschmerzen,
- aufgeblähtes Gefühl,
- seltener Stuhlgang mit hartem, kleinem oder kugelförmigem Stuhl.
Diese Symptome können von Person zu Person unterschiedlich sein.
So funktioniert Constella
Constella wirkt lokal in Ihrem Darm, hilft Schmerzen und Schwellungen zu lindern und die normale Darmfunktion wiederherzustellen. Es wird nicht vom Körper aufgenommen, sondern bindet an den Guanylatzyklase-C-Rezeptor auf der Darmoberfläche. Durch die Bindung an diesen Rezeptor blockiert es das Schmerzempfinden und lässt die Flüssigkeit aus dem Körper in den Darm gelangen, wodurch der Stuhl weicher wird und der Stuhlgang erhöht wird.
Kontraindikationen Wenn Constella nicht verwendet werden sollte
Nehmen Sie Constella nicht ein
- wenn Sie allergisch gegen Linaclotid oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind
- Wenn Ihnen oder Ihrem Arzt bekannt ist, dass Sie eine Magen- oder Darmblockade haben.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Constella beachten?
Ihr Arzt hat Ihnen dieses Arzneimittel verschrieben, nachdem andere Erkrankungen, insbesondere Darmerkrankungen, ausgeschlossen wurden und nachdem Sie festgestellt haben, dass Sie an RDS mit Verstopfung leiden.Da diese anderen Erkrankungen die gleichen Symptome wie RDS aufweisen können, ist es wichtig, dass Sie sich umgehend mit dem Arzt über jegliche Veränderungen oder Unregelmäßigkeiten der Symptome.
Wenn Sie schweren oder anhaltenden Durchfall haben (häufiger flüssiger Stuhlgang für 7 Tage oder länger), beenden Sie die Einnahme von Constella und wenden Sie sich an Ihren Arzt.Stellen Sie sicher, dass Sie viel Flüssigkeit zu sich nehmen, um den Verlust von Flüssigkeit und Elektrolyten wie Kalium aufgrund von Durchfall auszugleichen.
Seien Sie besonders vorsichtig, wenn Sie über 65 Jahre alt sind, da Sie ein erhöhtes Risiko für Durchfall haben.
Seien Sie auch besonders vorsichtig, wenn bei Ihnen schwerer oder länger anhaltender Durchfall auftritt und Sie an einer zusätzlichen Erkrankung wie Bluthochdruck, früherer Herz- und Blutgefäßerkrankungen (zB früherer Herzinfarkt) oder Diabetes leiden.
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie an einer Darmentzündung wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa leiden, da Constella bei diesen Patienten nicht empfohlen wird
Kinder und Jugendliche
Nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren anwenden, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Constella in dieser Altersgruppe nicht erwiesen ist.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Constella® beeinflussen?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.
- Einige Arzneimittel wirken bei schwerem oder anhaltendem Durchfall nicht wirksam, wie zum Beispiel:
- Orale Kontrazeptiva: Bei schwerem Durchfall kann die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva verringert sein und die Anwendung einer anderen Verhütungsmethode wird empfohlen. Lesen Sie die Packungsbeilage des oralen Kontrazeptivums, das Sie einnehmen
Arzneimittel, die eine genaue und genaue Dosierung erfordern, wie Levothyroxin (ein Hormon zur Behandlung einer eingeschränkten Schilddrüsenfunktion)
- Einige Arzneimittel können das Durchfallrisiko erhöhen, wenn sie zusammen mit Constella eingenommen werden, wie zum Beispiel:
- Arzneimittel zur Behandlung von Magengeschwüren oder übermäßiger Säureproduktion im Magen, sogenannte Protonenpumpenhemmer
- Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen und Entzündungen, sogenannte NSAIDs
- Abführmittel
Constella mit Lebensmitteln
Constella produziert häufiger Stuhlgang und Durchfall (weicherer Stuhlgang), wenn es mit Nahrung eingenommen wird, als wenn es auf nüchternen Magen eingenommen wird
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Constella bei schwangeren oder stillenden Frauen vor.
Nehmen Sie dieses Arzneimittel nicht ein, wenn Sie schwanger sind, vermuten oder beabsichtigen, schwanger zu werden, es sei denn, Ihr Arzt hat es Ihnen gesagt.
Nehmen Sie Constella nicht ein, wenn Sie stillen, es sei denn, Ihr Arzt sagt es Ihnen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Constella hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Verabreichung Wie ist Constella anzuwenden: Dosierung
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.
Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich eine Kapsel. Die Kapsel sollte mindestens 30 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen werden.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Constella® eingenommen haben?
Wenn Sie eine größere Menge von Constella eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie eine größere Menge von Constella eingenommen haben, als Sie sollten, ist die wahrscheinlichste Wirkung Durchfall.Wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie eine größere Menge eingenommen haben, als Sie sollten.
Wenn Sie die Einnahme von Constella vergessen haben
Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben. Nehmen Sie Ihre nächste Dosis zum vorgesehenen Zeitpunkt ein und fahren Sie wie gewohnt fort.
Wenn Sie die Einnahme von Constella abbrechen
Bevor Sie die Behandlung abbrechen, sollten Sie dies vorzugsweise mit Ihrem Arzt besprechen. Die Behandlung mit Constella kann jedoch jederzeit sicher abgebrochen werden.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Constella
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Sehr häufige Nebenwirkungen (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)
- Durchfall
Durchfall ist im Allgemeinen nur von kurzer Dauer; Wenn Sie jedoch schweren oder anhaltenden Durchfall (häufiger flüssiger Stuhlgang für 7 Tage oder länger) haben und sich schwindelig, benommen oder ohnmächtig fühlen, setzen Sie Constella ab und wenden Sie sich an Ihren Arzt.
Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
- Bauch- oder Bauchschmerzen
- aufgeblähtes Gefühl
- Luft
- Magen-Darm-Grippe (virale Gastroenteritis)
- schwindlig fühlen
Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
- Kontrollverlust beim Stuhlgang (Stuhlinkontinenz)
- Dringlichkeit zum Stuhlgang
- Benommenheit beim schnellen Aufstehen
- Austrocknung
- reduzierter Kaliumspiegel im Blut
- verminderter Appetit
Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)
- Reduktion von Bikarbonat im Blut
Unerwünschte Wirkungen unbekannter Häufigkeit
- Ausschlag
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem Verfallsdatum, das auf der Packung und der Flasche nach „EXP“ angegeben ist. Das Ablaufdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
Nach dem Öffnen der Flasche müssen die Kapseln innerhalb von 18 Wochen aufgebraucht werden.
Nicht über 30 °C lagern. Halten Sie die Flasche fest verschlossen, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen.
Achtung: Die Flasche enthält einen oder mehrere versiegelte Behälter mit Kieselgel, um die Kapseln trocken zu halten. Bewahren Sie diese Behälter in der Flasche auf. Nehmen Sie sie nicht ein.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie Anzeichen einer Verschlechterung der Flasche oder eine Veränderung des Aussehens der Kapseln bemerken.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Was Constella enthält
- Der Wirkstoff ist Linaclotid. Jede Kapsel enthält 290 Mikrogramm Linaclotid.
- Die anderen Zutaten sind:
Kapselinhalt: Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Calciumchlorid-Dihydrat und Leucin.
Kapselhülle: rotes Eisenoxid (E172), Titandioxid (E171), gelbes Titanoxid (E172) und Gelatine.
Kapseltinte: Schellack, Propylenglykol, konzentrierte Ammoniaklösung, Kaliumhydroxid, Titandioxid (E171) und schwarzes Eisenoxid (E172).
Wie Constella aussieht und Inhalt der Packung
Constella Kapseln sind weiße bis orange-weiße undurchsichtige Hartkapseln, die mit grauer Tinte mit „290“ gekennzeichnet sind.
Sie sind in einer weißen Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem manipulationssicheren Verschluss und einem kindersicheren Verschluss zusammen mit einem oder mehreren Trockenmittelbehältern mit Silicagel verpackt.
Jede Flasche enthält 10, 28, 60 oder 90 Kapseln. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
CONSTELLA 290 mcg HARTKAPSELN
▼ Arzneimittel, das einer zusätzlichen Überwachung unterliegt. Dies ermöglicht die schnelle Identifizierung neuer Sicherheitsinformationen. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Siehe Abschnitt 4.8 für Informationen zur Meldung von Nebenwirkungen.
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Kapsel enthält 290 µg Linaclotid.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel.
Weiße bis weiß-orange opake Kapsel (18 mm x 6,35 mm) mit der Aufschrift "290" mit grauer Tinte.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Constella ist angezeigt zur symptomatischen Behandlung des mittelschweren bis schweren Reizdarmsyndroms mit Obstipation (IBS-C) bei Erwachsenen.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich eine Kapsel (290 µg).
Ärzte sollten regelmäßig die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung beurteilen. Die Wirksamkeit von Linaclotid wurde in doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit einer Dauer von bis zu 6 Monaten nachgewiesen.Wenn bei Patienten nach 4-wöchiger Behandlung keine Besserung ihrer Symptome auftritt, sollte der Patient erneut untersucht und der Nutzen überdacht werden die Risiken einer Fortsetzung der Behandlung.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten sollte, obwohl keine Dosisanpassungen erforderlich sind, die Behandlung sorgfältig überwacht und regelmäßig überprüft werden (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Linaclotid bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist noch nicht erwiesen.Es liegen keine Daten vor.
Constella darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Art der Verabreichung
Zur oralen Anwendung. Die Kapsel sollte mindestens 30 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen Linaclotid oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Patienten mit bekannter oder vermuteter mechanischer gastrointestinaler Obstruktion.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Constella sollte nur angewendet werden, wenn organische Erkrankungen ausgeschlossen wurden und die Diagnose eines mittelschweren bis schweren RDS-C gestellt wurde (siehe Abschnitt 5.1).
Patienten sollten sich des möglichen Auftretens von Durchfall während der Behandlung bewusst sein. Sie sollten auch angewiesen werden, ihren Arzt bei schwerem oder anhaltendem Durchfall zu informieren (siehe Abschnitt 4.8).
Bei länger anhaltendem (z. B. länger als eine Woche) oder schwerer Durchfall sollte ein vorübergehendes Absetzen von Linaclotid in Betracht gezogen werden, bis die Durchfallepisode abgeklungen ist, und es sollte ein Arzt aufgesucht werden. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten, die zu Flüssigkeits- oder Elektrolytstörungen neigen ( B. ältere Menschen, Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankung, Diabetes, Bluthochdruck) und erwägen Sie eine Elektrolytkontrolle.
Linaclotid wurde bei Patienten mit chronisch entzündlichen Erkrankungen des Darmtrakts wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa nicht untersucht; Daher wird die Anwendung von Constella bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.1). Aufgrund des in klinischen Studien beobachteten erhöhten Durchfallrisikos (siehe Abschnitt 4.8) sollte diesen Patienten besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden und das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss sorgfältig und regelmäßig bewertet werden.
Kinder und Jugendliche
Constella darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden, da es bei dieser Population nicht untersucht wurde. Da bekannt ist, dass der GC-C-Rezeptor bereits in sehr jungen Jahren überexprimiert wird, können Kinder unter 2 Jahren besonders empfindlich auf die Wirkungen von Linaclotid reagieren.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Arzneimittelwechselwirkungsstudien wurden nicht durchgeführt. Linaclotid ist nach Anwendung der empfohlenen klinischen Dosen und Studien selten im Plasma nachweisbar in vitro haben gezeigt, dass Linaclotid weder ein Substrat noch ein Inhibitor/Induktor des Cytochrom-P450-Enzymsystems ist und nicht mit einer Reihe häufiger Efflux- und Aufnahmetransporter interagiert (siehe Abschnitt 5.2).
Eine klinische Studie zu Nahrungsmittelinteraktionen an gesunden Probanden zeigte, dass Linaclotid in therapeutischen Dosen sowohl unter Nahrungs- als auch unter Fastenbedingungen im Plasma nicht nachweisbar war. Die Einnahme von Constella mit vollem Magen verursachte im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand häufigeren Stuhlgang mit lockerem Stuhl sowie mehr gastrointestinale Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 5.1). Die Kapsel sollte 30 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Die gleichzeitige Behandlung mit Protonenpumpenhemmern, Abführmitteln oder NSAR kann das Durchfallrisiko erhöhen.
Bei schwerem oder anhaltendem Durchfall kann die Resorption anderer oraler Arzneimittel beeinträchtigt sein Die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva kann verringert sein und die Anwendung einer zusätzlichen Verhütungsmethode wird empfohlen, um ein mögliches Versagen der oralen Empfängnisverhütung zu verhindern (siehe Packungsbeilage der oralen Empfängnisverhütung). Verhütungsmittel) Bei der Verschreibung von Arzneimitteln, die im Darmtrakt resorbiert werden, mit geringer therapeutischer Breite, wie Levothyroxin, ist Vorsicht geboten, da deren Wirksamkeit vermindert sein kann.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Linaclotid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme sollte die Anwendung während der Schwangerschaft vermieden werden.
Fütterungszeit
Da die systemische Exposition gegenüber Linaclotid minimal ist, ist eine Ausscheidung in die Muttermilch unwahrscheinlich, obwohl dies noch nicht untersucht wurde. Obwohl bei therapeutischen Dosen keine Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Säuglinge beobachtet wurden, wird die Anwendung während der Stillzeit in Ermangelung von Humandaten nicht empfohlen.
Fruchtbarkeit
Tierexperimentelle Studien zeigen, dass es keine Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität gibt.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Constella hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Linaclotid wurde in kontrollierten klinischen Studien an 1.166 Patienten mit RDS-C oral verabreicht. Von diesen Patienten erhielten 892 Linaclotid in der empfohlenen Dosis von 290 Mikrogramm pro Tag. Die Gesamtexposition im klinischen Entwicklungsplan überstieg 1.500 Patientenjahre Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung der Constella-Therapie war Durchfall, im Allgemeinen leichter bis mäßiger Intensität, der in weniger als 20 % auftrat In seltenen und besonders schweren Fällen konnte dies folglich zu zu Dehydration, Hypokaliämie, vermindertem Bicarbonat im Blut, Schwindel und orthostatischer Hypotonie führen.
Andere häufige Nebenwirkungen (> 1 %) waren Bauchschmerzen, Blähungen und Blähungen.
Tabelle der Nebenwirkungen
In kontrollierten klinischen Studien wurden bei der empfohlenen Dosis von 290 Mikrogramm pro Tag die folgenden Nebenwirkungen mit entsprechenden Häufigkeiten berichtet: sehr häufig (≥ 1 / 10), häufig (≥ 1 / 100,
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Durchfall ist die häufigste Nebenwirkung und ist mit der pharmakologischen Wirkung des Wirkstoffs vereinbar.In klinischen Studien traten bei 2 % der behandelten Patienten schwere Durchfälle auf und 5 % der Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Durchfall ab.
Die meisten berichteten Fälle von Durchfall waren von leichter (43 %) bis mäßiger (47 %) Intensität; 2 % der behandelten Patienten litten unter schwerem Durchfall. Etwa die Hälfte der Durchfallepisoden begann während der ersten Behandlungswoche.
Bei etwa einem Drittel der Patienten verschwand der Durchfall innerhalb von sieben Tagen; bei 80 Patienten (50 %) dauerte die Diarrhö jedoch mehr als 28 Tage (das entspricht 9,9 % aller mit Linaclotid behandelten Patienten).
In klinischen Studien brachen fünf Prozent der Patienten die Behandlung aufgrund von Durchfall ab. Bei Patienten, deren Durchfall zum Abbruch der Behandlung führte, verschwand er innerhalb weniger Tage nach Absetzen der Behandlung.
Ältere (> 65 Jahre), hypertensive und diabetische Patienten berichteten häufiger über Durchfall als die allgemeine RDS-C-Population, die in die klinischen Studien eingeschlossen wurde.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels aufgetreten sind, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden. "Adresse https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Überdosierung
Eine Überdosierung kann Symptome verursachen, die aus einem Überschreiten der bekannten pharmakodynamischen Wirkungen des Arzneimittels resultieren, hauptsächlich Durchfall. In einer Studie, die an gesunden Freiwilligen durchgeführt wurde, die eine „Einzeldosis von 2.897 µg (bis zum 10-fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis) erhielten, entsprach das Sicherheitsprofil dieser Probanden dem der Allgemeinbevölkerung, wobei Durchfall die bedeutendste Nebenwirkung war . allgemein bezeichnet.
Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt und ggf. unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Medikamente gegen Verstopfung.
ATC-Code: A06AX04.
Wirkmechanismus
Linaclotid ist ein Guanylatcyclase C (GC-C)-Rezeptoragonist mit viszeraler und sekretorischer analgetischer Wirkung.
Linaclotid ist ein synthetisches Peptid mit 14 Aminosäuren, das strukturell mit der endogenen Guanylin-Peptidfamilie verwandt ist. Sowohl Linaclotid als auch sein aktiver Metabolit binden an den GC-C-Rezeptor auf der luminalen Oberfläche des Darmepithels.Durch seine Wirkung auf der GC-C-Ebene wurde gezeigt, dass Linaclotid viszerale Schmerzen reduziert und den Magen-Darm-Transit erhöht Dickdarmtransit beim Menschen. Die Aktivierung von GC-C verursacht erhöhte Konzentrationen von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) sowohl auf extrazellulärer als auch auf intrazellulärer Ebene.Extrazelluläres cGMP verringert die Aktivität von Schmerzfasern und reduziert viszerale Schmerzen in Tiermodellen. Intrazelluläres cGMP induziert die Sekretion von Chlorid und Bikarbonat im Darmlumen durch die Aktivierung des Cystischen Fibrose-Transmembran-Leitfähigkeitsregulators (CFTR), was die Zunahme der Darmflüssigkeit und die Beschleunigung des Transits beinhaltet.
Pharmakodynamische Wirkungen
In einer Nahrungsmittel-Kreuzinteraktionsstudie wurde Constella 290 µg 7 Tage lang sowohl nüchtern als auch nüchtern an 18 gesunde Probanden verabreicht. Die Einnahme von Constella unmittelbar nach einem sehr fettreichen Frühstück führte im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen zu häufigerem Stuhlgang mit weichem Stuhl sowie zu mehr gastrointestinalen Nebenwirkungen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit von Linaclotid wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien bei Patienten mit RDS-C nachgewiesen. In einer klinischen Studie (Studie 1) wurden 802 Patienten einmal täglich mit Constella 290 µg oder Placebo behandelt 26 Wochen lang. In der zweiten klinischen Studie (Studie 2) wurden 800 Patienten 12 Wochen lang behandelt und dann für eine weitere 4-wöchige Behandlungsperiode erneut randomisiert. Während der Ausgangsphase vor der Behandlung von 2 Wochen hatten die Patienten eine mittlere Bauchschmerzen-Score von 5,6 (auf einer Skala von 0 bis 10) mit 2,2% abdominalen schmerzfreien Tagen, einem mittleren Blähungs-Score von 6,6 (auf einer Skala von 0 bis 10) und einem Durchschnitt von 1,8 spontanen Stuhlgängen (SBM) / Woche.
Die Charakteristika der Patientenpopulation, die in die klinische Phase-III-Studie aufgenommen wurde, waren wie folgt: Durchschnittsalter 43,9 Jahre [Alter 18-87 Jahre mit 5,3 % ≥ 65 Jahren], 90,1 % des Geschlechts weiblich. Alle Patienten erfüllten die Rom-II-Kriterien für RDS-C und mussten einen durchschnittlichen Unterleibsschmerz-Score von ≥ 3 auf einer numerischen Bewertungsskala von 0 bis 10 Punkten angeben (Kriterien entsprechend einer Population mit mittelschwerem bis schwerem RDS).
Die co-primären Endpunkte in beiden klinischen Studien waren die Ansprechrate des Reizdarmsyndroms mit Linderung nach 12 Wochen und die Ansprechrate bei Bauchschmerzen/Unwohlsein nach 12 Wochen % der Behandlungsdauer; ein Ansprechen mit Bauchschmerzen/-beschwerden entsprach einem Patienten mit einer Verbesserung von 30 % oder mehr für mindestens 50 % der Behandlungsdauer.
Für 12-Wochen-Daten zeigt Studie 1, dass 39 % der mit Linaclotid behandelten Patienten gegenüber 17 % der mit Placebo behandelten Patienten eine Reaktion auf den Grad der Linderung des Reizdarmsyndroms zeigten (p
Für die Daten nach 26 Wochen zeigt Studie 1, dass 37 % und 54 % der mit Linaclotid behandelten Patienten im Vergleich zu 17 % und 36 % der mit Placebo behandelten Patienten eine Reaktion auf den Grad der Linderung des Reizdarmsyndroms zeigten ( p
In beiden Studien wurden diese Verbesserungen in Woche 1 beobachtet und blieben während des gesamten Behandlungszeitraums erhalten. Es wurde kein Rebound-Effekt von Linaclotid gezeigt, wenn die Behandlung nach 3 Monaten konstanter Behandlung beendet wurde.
Die anderen Anzeichen und Symptome von RDS-C, einschließlich Schwellung, Häufigkeit des vollständigen spontanen Stuhlgangs (CSBM), Spannung, Stuhlkonsistenz, verbesserten sich bei mit Linaclotid behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (p
Wirkung von Constella auf die RDS-C-Symptome während der ersten 12 Behandlungswochen in den kombinierten klinischen Phase-3-Studien zur Wirksamkeit (Studien 1 und 2).
* P
CSBM: Vollständiger spontaner Stuhlgang
Die Behandlung mit Linaclotid führte auch bei 54 % der mit Linaclotid behandelten Patienten zu signifikanten Verbesserungen der krankheitsspezifischen validierten Lebensqualität (RDS-QoL; p 14 Punkte Unterschied) im Vergleich zu 39 % der behandelten Patienten.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse klinischer Studien mit Constella in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerung mit funktioneller Verstopfung zurückgestellt. Siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern.
05.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption
Im Allgemeinen ist Linaclotid nach oraler therapeutischer Dosierung im Plasma minimal nachweisbar und daher können keine pharmakokinetischen Standardparameter berechnet werden.
Nach Einzeldosen bis maximal 966 Mikrogramm und Mehrfachdosen von bis zu 290 Mikrogramm Linaclotid wurden keine Plasmaspiegel der Muttersubstanz oder des aktiven Metaboliten (Des-Tyrosin) nachgewiesen. Bei Gabe von 2.897 µg an Tag 8 nach einer Dosierung von 290 µg/Tag über einen Zeitraum von 7 Tagen war Linaclotid nur bei 2 von 18 Probanden in Konzentrationen knapp über der unteren Bestimmungsgrenze von 0,2 ng/ml nachweisbar ( Konzentrationen reichten von 0,212 bis 0,735 ng/ml). In den beiden zulassungsrelevanten Phase-III-Studien, in denen Patienten einmal täglich mit 290 Mikrogramm Linaclotid behandelt wurden, wurde Linaclotid nur bei 2 von 162 Patienten ca. ml) und bei keinem der 162 Patienten nach 4-wöchiger Behandlung. Der aktive Metabolit wurde bei keinem der 162 Patienten nachgewiesen.
Verteilung
Da Linaclotid nach therapeutischen Dosen selten im Plasma nachweisbar ist, wurden keine Standardverteilungsstudien durchgeführt. Es wird erwartet, dass die Verteilung von Linaclotid vernachlässigbar oder nicht systemisch ist.
Biotransformation
Linaclotid wird lokal im Magen-Darm-Trakt zu seinem primären Metaboliten Destyrosin metabolisiert. Sowohl Linaclotid als auch der aktive Metabolit Des-Tyrosin werden im Magen-Darm-Trakt reduziert und enzymatisch in kleinere Peptide und natürliche Aminosäuren proteolysiert.
Die potenzielle inhibitorische Aktivität von Linaclotid und seinem primären aktiven Metaboliten MM-419447 auf die humanen Effluxtransporter BCRP, MRP2, MRP3 und MRP4 und die humanen Aufnahmetransporter OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, PEPT1 und OCTN1 wurde in vitro untersucht. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass keines der Peptide Inhibitoren der gemeinsamen Efflux- und Aufnahmetransporter ist, die in klinisch relevanten Konzentrationen untersucht wurden.
Die Wirkung von Linaclotid und seinen Metaboliten zur Hemmung von gemeinsamen Darmenzymen (CYP2C9 und CYP3A4) und Leberenzymen (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4) oder zur Induktion von Leberenzymen (CYP1A2, 2B6 und 3A4 / 5 ) wurde in vitro untersucht. Die Ergebnisse dieser Studien zeigten, dass Linaclotid und der Destyrosin-Metabolit keine Inhibitoren oder Induktoren des Cytochrom-P450-Enzymsystems sind.
Beseitigung
Nach einer Einzeldosis von 2.897 µg Linaclotid an Tag 8 nach einer 7-tägigen Verabreichung von 290 µg/Tag bei 18 gesunden Freiwilligen wurden ca. 3-5% der Dosis in den Fäzes wiedergefunden, praktisch alle in Form von aktiven Metaboliten Des-Tyrosin.
Alter und Geschlecht
Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt, um den Einfluss von Alter und Geschlecht auf die klinische Pharmakokinetik von Linaclotid zu bestimmen, da Linaclotid selten im Plasma nachweisbar ist. Es wird nicht erwartet, dass das Geschlecht einen Einfluss auf die Dosis hat. Altersangaben siehe Abschnitte 4.2, 4.4. und 4.8.
Nierenversagen
Constella wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Linaclotid ist im Plasma selten nachweisbar, daher ist nicht zu erwarten, dass eine Nierenfunktionsstörung die Clearance der Muttersubstanz oder ihres Metaboliten beeinflusst.
Leberinsuffizienz
Constella wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Linaclotid ist im Plasma selten nachweisbar und wird nicht durch hepatische Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert, daher ist nicht zu erwarten, dass ein Leberversagen den Metabolismus oder die Clearance des Muttermedikaments oder seines Metaboliten beeinflusst.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Basierend auf den konventionellen pharmakologischen Studien zur Sicherheit, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, kanzerogenem Potenzial, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Kapselinhalt
mikrokristalline Cellulose;
Hypromellose;
Calciumchlorid-Dihydrat;
Leucin.
Kapselhülle
Titandioxid (E171);
Gelee;
rotes Eisenoxid (E172);
gelbes Eisenoxid (E172).
Kapseltinte
Schellack;
Propylenglykol;
Ammoniaklösung, konzentriert;
Kaliumhydroxid;
Titandioxid (E171);
schwarzes Eisenoxid (E172).
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
Ungeöffnete Flasche: 3 Jahre.
Nach dem Öffnen der Flasche müssen die Kapseln innerhalb von 18 Wochen aufgebraucht werden.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern. Halten Sie die Flasche fest verschlossen, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen.
Die Flasche enthält einen oder mehrere versiegelte Behälter, die Silicagel enthalten, um die Kapseln wasserfrei zu halten. Bewahren Sie die Behälter in der Flasche auf.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Weiße Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit manipulationssicherem Verschluss und kindersicherem Verschluss, mit einem oder mehreren Trockenmittelbehältern, die Silicagel enthalten.
Packungen mit: 10, 28, 60 und 90 Kapseln. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle dieses Arzneimittels müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Allergan Pharmaceuticals International Ltd.,
Clonshaugh Geschäfts- und Technologiepark,
Dublin D17 E400
Irland
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 12.01.801/001
042491011
EU / 12.01.801/002
042491023
EU / 12.01.801/003
042491035
EU / 12.01.801/004
042491047
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 26. November 2012
