Wirkstoffe: Sorafenib
Nexavar 200 mg Filmtabletten
Warum wird Nexavar verwendet? Wofür ist das?
Nexavar wird zur Behandlung von Hepatokarzinomen verwendet.
Nexavar wird auch zur Behandlung von Nierenkrebs (fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom) angewendet, wenn es sich in einem fortgeschrittenen Stadium befindet und eine Standardtherapie nicht geholfen hat, es zu stoppen oder als ungeeignet erachtet wird.
Nexavar wird zur Behandlung von Schilddrüsenkrebs (differenzierter Schilddrüsenkrebs) angewendet.
Nexavar ist ein sogenannter Multikinase-Hemmer. Es wirkt, indem es die Wachstumsrate von Krebszellen verlangsamt und die Blutversorgung blockiert, die das Wachstum von Krebszellen ermöglicht.
Kontraindikationen Wenn Nexavar nicht verwendet werden sollte
Nehmen Sie Nexavar nicht ein
- wenn Sie allergisch gegen Sorafenib oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Nexavar® beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Nexavar einnehmen.
Seien Sie besonders vorsichtig mit Nexavar
- Wenn Hautprobleme auftreten. Nexavar kann Hautausschläge und Hautreaktionen verursachen, insbesondere an Händen und Füßen. Diese Effekte können in der Regel vom Arzt behandelt werden. Andernfalls kann der Arzt die Behandlung unterbrechen oder ganz abbrechen.
- Wenn Sie hohen Blutdruck haben. Nexavar kann einen Blutdruckanstieg verursachen; Ihr Arzt wird Ihren Blutdruck regelmäßig kontrollieren und kann Ihnen Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck verschreiben.
- wenn Sie Blutungsprobleme haben oder Warfarin oder Phenprocomon einnehmen. Die Behandlung mit Nexavar kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen. Wenn Sie Warfarin oder Phenprocomon einnehmen, Arzneimittel, die das Blut verdünnen, um Blutgerinnsel zu verhindern, kann das Blutungsrisiko erhöht sein.
- wenn Sie Brustschmerzen oder Herzprobleme haben. Ihr Arzt kann entscheiden, die Behandlung abzubrechen oder ganz abzubrechen.
- wenn Sie eine Herzerkrankung haben, wie beispielsweise eine „elektrische Signalstörung, die als „QT-Verlängerung“ bezeichnet wird.
- Wenn Sie kurz vor einer Operation stehen oder gerade operiert wurden. Nexavar kann die Wundheilung beeinträchtigen. Wenn bei Ihnen eine Operation bevorsteht, wird Ihre Behandlung mit Nexavar wahrscheinlich abgebrochen. Ihr Arzt wird dann entscheiden, wann Sie es zurücknehmen.
- Wenn Sie mit Irinotecan oder Docetaxel behandelt werden, die ebenfalls Arzneimittel gegen Krebs sind, kann Nexavar die Wirkungen und insbesondere die Nebenwirkungen dieser Arzneimittel verstärken.
- Wenn Sie Neomycin oder andere Antibiotika einnehmen. Die Wirksamkeit von Nexavar kann vermindert sein - wenn Sie an schwerer Leberinsuffizienz leiden Wenn Sie dieses Arzneimittel einnehmen, können sich die Nebenwirkungen verschlimmern.
- wenn Sie eine eingeschränkte Nierenfunktion haben. Ihr Arzt wird Ihren Wasser- und Elektrolythaushalt überwachen.
- Fruchtbarkeit. Nexavar kann sowohl bei Männern als auch bei Frauen die Fruchtbarkeit beeinträchtigen. Wenn dies auf Sie zutrifft, sprechen Sie mit Ihrem Arzt.
- Während der Behandlung kann eine Magen-Darm-Perforation auftreten (siehe Abschnitt 4: Mögliche Nebenwirkungen). In diesem Fall wird der Arzt die Behandlung abbrechen.
- Wenn Sie Schilddrüsenkrebs haben, wird Ihr Arzt den Kalzium- und Schilddrüsenhormonspiegel in Ihrem Blut überprüfen.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn einer dieser Punkte auf Sie zutrifft. Möglicherweise müssen Sie wegen dieser Probleme behandelt werden, oder Ihr Arzt kann die Dosis von Nexavar ändern oder die Behandlung ganz abbrechen (siehe auch Abschnitt 4: Mögliche Nebenwirkungen).
Kinder und Jugendliche
Nexavar wurde bei Kindern und Jugendlichen noch nicht untersucht.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Nexavar® verändern?
Einige Arzneimittel können Nexavar beeinflussen oder davon beeinflusst werden. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie eines der in dieser Liste aufgeführten Arzneimittel oder andere Arzneimittel, auch nicht verschreibungspflichtige, einnehmen, kürzlich eingenommen haben oder beabsichtigen, eines der Arzneimittel einzunehmen:
- Rifampicin, Neomycin oder andere Arzneimittel zur Behandlung von Infektionen (Antibiotika)
- Hypericum perforatum, auch bekannt als "Johanniskraut", eine pflanzliche Behandlung von Depressionen
- Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital, Behandlungen für Epilepsie und andere Krankheiten
- Dexamethason, ein Kortikosteroid, das bei verschiedenen Krankheiten eingesetzt wird
- Warfarin oder Phenprocomon, Antikoagulanzien zur Vorbeugung von Blutgerinnseln
- Doxorubicin, Capecitabin, Docetaxel, Paclitaxel und Irinotecan zur Behandlung von Krebs.
- Digoxin zur Behandlung von leichter oder mittelschwerer Herzinsuffizienz
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Vermeiden Sie eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Nexavar. Wenn Sie im gebärfähigen Alter sind, müssen Sie während der Behandlung mit Nexavar eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Wenn Sie während der Behandlung mit Nexavar schwanger werden, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, der entscheidet, ob die Behandlung fortgesetzt oder abgebrochen werden soll.
Sie sollten Ihr Baby während der Behandlung mit Nexavar nicht stillen, da dieses Arzneimittel das Wachstum und die Entwicklung Ihres Babys beeinträchtigen kann.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es gibt keinen Grund zu der Annahme, dass Nexavar die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Anwendung Wie ist Nexavar anzuwenden: Dosierung
Die empfohlene Dosis von Nexavar für Erwachsene beträgt zweimal täglich zwei 200-mg-Tabletten.
Diese entsprechen einer Tagesdosis von 800 mg oder vier Tabletten pro Tag. Nehmen Sie Nexavar Tabletten mit einem Glas Wasser, zwischen den Mahlzeiten oder mit fettarmen bis mittelfetthaltigen Nahrungsmitteln ein Nehmen Sie dieses Arzneimittel nicht zusammen mit sehr fetthaltigen Nahrungsmitteln ein, da diese die Wirksamkeit beeinträchtigen können. Wenn Sie vorhaben, sehr fetthaltige Lebensmittel zu sich zu nehmen, nehmen Sie die Tabletten mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach dem Mittagessen ein. Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Wenn Sie sich nicht sicher sind, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Es ist wichtig, dieses Arzneimittel jeden Tag etwa zur gleichen Zeit einzunehmen, um die Konzentration im Blut konstant zu halten.
Dieses Arzneimittel wird normalerweise so lange eingenommen, wie ein klinischer Nutzen festgestellt wird und keine unerträglichen Nebenwirkungen auftreten.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Nexavar eingenommen haben?
Wenn Sie eine größere Menge von Nexavar eingenommen haben, als Sie sollten
Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie oder jemand anderes mehr als die verordnete Dosis eingenommen hat. Wenn Sie zu viel Nexavar einnehmen, werden Nebenwirkungen wahrscheinlicher oder schwerwiegender, insbesondere Durchfall und Hautreaktionen. Ihr Arzt wird Ihnen möglicherweise sagen, dass Sie die Einnahme dieses Arzneimittels abbrechen sollen.
Wenn Sie die Einnahme von Nexavar vergessen haben
Wenn Sie die Einnahme einer Dosis vergessen haben, nehmen Sie diese ein, sobald Sie sich daran erinnern. Wenn Ihre nächste Dosis knapp wird, vergessen Sie die vergessene Dosis und fahren Sie mit Ihrer Häufigkeit fort
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Nexavar
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Dieses Arzneimittel kann auch die Ergebnisse einiger Bluttests verändern.
Sehr gewöhnlich:
kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen
- Durchfall
- Unwohlsein (Übelkeit)
- Schwäche- oder Müdigkeitsgefühl (Müdigkeit)
- Schmerzen (einschließlich Schmerzen im Mund, Bauch, Kopfschmerzen, Knochenschmerzen, Krebsschmerzen)
- Haarausfall (Alopezie)
- Rötung oder Schmerzen in den Handflächen oder Fußsohlen (Hand-Fuß-Hautreaktion)
- Juckreiz oder Hautausschlag
- Er würgte
- Blutungen (einschließlich Blutungen in Gehirn, Darmwand und Atemwegen)
- Bluthochdruck oder erhöhter Blutdruck (Hypertonie)
- Infektionen
- Appetitlosigkeit (Anorexie)
- Verstopfung
- Gelenkschmerzen (Arthralgie)
- Fieber
- Gewichtsverlust
- Trockenheit der Haut
Verbreitet:
kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen
- grippeähnliche Erkrankung
- Verdauungsstörungen (Dyspepsie)
- Schluckbeschwerden (Dysphagie)
- Entzündung oder Trockenheit des Mundes, Schmerzen in der Zunge (Stomatitis und Entzündung der Schleimhaut)
- niedrige Kalziumspiegel im Blut (Hypokalzämie)
- niedrige Kaliumspiegel im Blut (Hypokaliämie)
- Muskelschmerzen (Myalgie)
- Sensibilitätsstörungen der Finger und Zehen, einschließlich Kribbeln und Taubheitsgefühl (periphere sensorische Neuropathie)
- Depression
- Erektionsprobleme (Impotenz)
- Stimmveränderungen (Dysphonie)
- Akne
- entzündete, trockene oder schuppige Haut (Dermatitis, Hautpeeling)
- Herzfehler
- Herzinfarkt (Myokardinfarkt) oder Brustschmerzen
- Tinnitus (Klingeln in den Ohren)
- Nierenversagen
- hoher Eiweißgehalt im Urin (Proteinurie)
- allgemeine Schwäche oder Kraftverlust (Asthenie)
- reduzierte Anzahl weißer Blutkörperchen (Leukopenie und Neutropenie)
- reduzierte Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie)
- geringe Anzahl von Blutplättchen im Blut (Thrombozytopenie)
- Entzündung der Haarfollikel (Follikulitis)
- verminderte Schilddrüsenaktivität (Hypothyreose)
- niedrige Natriumspiegel im Blut (Hyponatriämie)
- Veränderungen des Geschmackssinns (Dysgeusie)
- Rötung des Gesichts und oft anderer Hautpartien (Flush)
- laufende Nase (laufende Nase)
- Sodbrennen (gastroösophageale Refluxkrankheit)
- Hautkrebs (Keratoakanthom / Plattenepithelkarzinom der Haut)
- Verdickung der äußeren Hautschicht (Hyperkeratose)
- plötzliche unwillkürliche Kontraktion eines Muskels (Muskelkrämpfe)
Ungewöhnlich:
kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen
- Magenentzündung (Gastritis)
- Magen-(Unterleibs-)Schmerzen durch Pankreatitis, Entzündung der Gallenblase und/oder der Gallenwege
- Gelbfärbung der Haut oder der Augen (Gelbsucht) durch hohe Gallenfarbstoffe (Hyperbilirubinämie)
- allergische Reaktionen (einschließlich Hautreaktionen und Nesselsucht)
- Austrocknung
- Brustvergrößerung (Gynäkomastie)
- Schwierigkeiten beim Atmen (Lungenerkrankung)
- Ekzem
- Übermäßige Schilddrüsenaktivität (Hyperthyreose)
- mehrere Hautausschläge (Erythema multiforme)
- Bluthochdruck
- Magen-Darm-Perforation
- reversibles Ödem im hinteren Teil des Gehirns, das mit Kopfschmerzen, Bewusstseinsstörungen, Krampfanfällen und visuellen Symptomen einschließlich Sehverlust verbunden sein kann (posteriore reversible Leukenzephalopathie)
- plötzliche, schwere allergische Reaktion (anaphylaktische Reaktion)
Selten:
kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen
- allergische Reaktion mit Schwellung der Haut (z. B. Gesicht, Zunge), die Atem- und Schluckbeschwerden verursachen kann (Angioödem)
- anormaler Herzrhythmus (QT-Verlängerung)
- Leberentzündung, die zu Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Gelbsucht führen kann (arzneimittelinduzierte Hepatitis)
- ein „sonnenbrandähnlicher Hautausschlag auf der Haut, der zuvor einer Strahlentherapie ausgesetzt wurde und schwerwiegend sein kann (aktinische Dermatitis)
- schwere Reaktionen der Haut und/oder der Schleimhäute, die schmerzhafte Blasen und Fieber umfassen können, mit Ablösung großer Hautbereiche (Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse)
- anormale Muskelverletzung, die zu Nierenproblemen führen kann (Rhabdomyolyse)
- Nierenschäden, die zu einem großen Proteinverlust im Urin führen (nephrotisches Syndrom)
- Entzündung der Blutgefäße in der Haut, die sich als Hautausschlag äußern kann (leukozytoklastische Vaskulitis)
Nicht bekannt:
Häufigkeit aus den verfügbaren Daten nicht abschätzbar
- beeinträchtigte Gehirnfunktion, die z.B. mit Schläfrigkeit, Verhaltensänderungen oder Verwirrtheit einhergehen kann (Enzephalopathie)
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem Verfallsdatum, das auf der Packung nach EXP und auf jeder Blisterpackung nach EXP angegeben ist. Das Ablaufdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
Lagern Sie dieses Arzneimittel nicht über 25 ° C.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Was Nexavar enthält
- Der Wirkstoff ist Sorafenib. Jede Filmtablette enthält 200 mg Sorafenib (als Tosylat).
- Die sonstigen Bestandteile sind: Tablettenkern: Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat. Tablettenüberzug: Hypromellose, Macrogol, Titandioxid (E 171) und rotes Eisenoxid (E 172)
Wie Nexavar aussieht und Inhalt der Packung
Nexavar 200 mg Filmtabletten sind rot und rund mit dem Bayer-Kreuz auf der einen Seite und „200" auf der anderen Seite. Sie werden in Umkartons mit 112 Tabletten angeboten, die vier durchsichtige Kalenderblisterpackungen zu je 28 Tabletten enthalten.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
NEXAVAR 200 MG
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 200 mg Sorafenib (als Tosylat).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Filmtablette (Tablette).
Rote, runde, bikonvexe Filmtabletten, die auf einer Seite mit einem Bayer-Kreuz und auf der anderen Seite mit „200“ gekennzeichnet sind.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Hepatokarzinom
Nexavar ist angezeigt zur Behandlung des hepatozellulären Karzinoms (siehe Abschnitt 5.1).
Nierenzellkarzinom
Nexavar ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, bei denen eine vorherige Interferon-alpha- oder Interleukin-2-Therapie versagt hat oder die für eine solche Therapie nicht geeignet sind.
Differenzierter Schilddrüsenkrebs
Nexavar ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, progressivem, radiojodrefraktärem differenziertem Schilddrüsenkrebs (papillär/follikulär/Hürthle-Zelle).
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung mit Nexavar sollte unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien hat.
Dosierung
Die empfohlene Dosis von Nexavar für Erwachsene beträgt 400 mg Sorafenib (zwei 200-mg-Tabletten) zweimal täglich (entsprechend einer Gesamttagesdosis von 800 mg).
Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis inakzeptable Toxizitäten auftreten.
Anpassung der Dosierung
Die Behandlung vermuteter unerwünschter Arzneimittelwirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung oder Dosisreduktion der Sorafenib-Therapie erfordern.
Wenn während der Behandlung des hepatozellulären Karzinoms eine Dosisreduktion erforderlich ist (Leberzellkarzinom, HCC) und Nierenzellkarzinom (Nierenzellkarzinom, RCC) sollte die Dosis von Nexavar auf einmal täglich zwei Tabletten zu 200 mg Sorafenib reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).
Wenn während der Behandlung von differenziertem Schilddrüsenkrebs eine Dosisreduktion erforderlich ist (differenziertes Schilddrüsenkarzinom, DTC) sollte die Nexavar-Dosis auf 600 mg Sorafenib pro Tag in aufgeteilten Dosen (zwei 200-mg-Tabletten und eine 200-mg-Tablette im Abstand von zwölf Stunden) reduziert werden.
Wenn eine weitere Dosisreduktion erforderlich ist, kann Nexavar auf 400 mg Sorafenib pro Tag in geteilten Dosen (zwei 200-mg-Tabletten im Abstand von zwölf Stunden) und bei Bedarf einmal täglich auf eine 200-mg-Tablette weiter reduziert werden Nach Besserung der nicht hämatologischen Nebenwirkungen kann die Dosis von Nexavar erhöht werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nexavar bei älteren Kindern und Jugendlichen
Ältere Bevölkerung
Bei älteren Patienten (Patienten über 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Dialysepatienten liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).
Bei Patienten, bei denen das Risiko einer Niereninsuffizienz besteht, ist eine Überwachung des Wasser- und Elektrolythaushalts ratsam.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Child Pugh A oder B (leichter bis mäßiger) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung durch Child Pugh C vor (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Art der Verabreichung
Zur oralen Anwendung
Sorafenib sollte zwischen den Mahlzeiten oder mit einer fettarmen oder fettarmen Mahlzeit eingenommen werden. Wenn der Patient eine fettreiche Mahlzeit zu sich nehmen möchte, sollten Sorafenib-Tabletten mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach der Mahlzeit eingenommen und mit einem Glas Wasser geschluckt werden.
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Dermatologische Toxizität
Hand-Fuß-Hautreaktion (palmar-plantare Erythrodysästhesie) e Ausschlag stellen die häufigsten Nebenwirkungen von Sorafenib dar. Ausschlag und Hand-Fuß-Hautreaktion sind normalerweise Grad 1 und 2, gemäß i Gemeinsame Toxizitätskriterien (CTC) und treten im Allgemeinen während der ersten sechs Wochen der Sorafenib-Behandlung auf. Die Behandlung dermatologischer Toxizität kann topische Therapien zur Linderung der Symptome, eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung und/oder eine Änderung der Dosierung von Sorafenib oder in schweren oder anhaltenden Fällen eine endgültige Unterbrechung der Anwendung umfassen (siehe Abschnitt 4.8).
Hypertonie
Bei mit Sorafenib behandelten Patienten wurde eine höhere Inzidenz von arterieller Hypertonie beobachtet, bei diesen Patienten war die Hypertonie in der Regel leicht bis mittelschwer, trat in den frühen Stadien der Behandlung auf und sprach auf eine blutdrucksenkende Standardtherapie an. Der Blutdruck sollte regelmäßig überwacht und entsprechend der aktuellen medizinischen Praxis bei Bedarf behandelt werden. Im Falle einer schweren oder anhaltenden Hypertonie oder einer hypertensiven Krise wird trotz Einleitung einer blutdrucksenkenden Therapie empfohlen, die Anwendung von Sorafenib dauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitt 4.8).
Blutung
Das Blutungsrisiko kann nach der Verabreichung von Sorafenib ansteigen. Wenn eine Blutungsepisode eine medizinische Intervention erfordert, wird empfohlen, die Anwendung von Sorafenib dauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitt 4.8).
Herzischämie und/oder Herzinfarkt
In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie (Studie 1, siehe Abschnitt 5.1) war die Inzidenz von Herzinfarkt oder Ischämie mit Behandlungsbeginn in der Sorafenib-Gruppe (4,9 %) höher als in der Behandlungsgruppe In Studie 3 (siehe Abschnitt 5.1) betrug die Inzidenz von Herzinfarkt oder Ischämie zu Beginn der Behandlung 2,7 % bei den mit Sorafenib behandelten Patienten und 1,3 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Patienten mit instabiler koronarer Herzkrankheit oder mit kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt wurden von diesen Studien ausgeschlossen. Bei Patienten, die eine kardiale Ischämie und/oder einen Herzinfarkt entwickeln, sollte die Notwendigkeit eines vorübergehenden oder dauerhaften Absetzens der Behandlung mit Sorafenib in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).
Verlängerung des QT-Intervalls
Es wurde gezeigt, dass Sorafenib das QT/QTc-Intervall verlängert (siehe Abschnitt 5.1), was zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien führen kann. Verwenden Sie Sorafenib mit Vorsicht bei Patienten, die eine QTc-Verlängerung haben oder entwickeln können, wie z Syndrom, Patienten, die mit einer hohen kumulativen Dosis von Anthrazyklinen behandelt werden, Patienten, die bestimmte Antiarrhythmika oder andere Medikamente einnehmen, die zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können, und Patienten mit Elektrolytstörungen, z. B. Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie und Elektrolytmessungen (Magnesium, Kalium und Calcium) sollten während der Behandlungszeit durchgeführt werden.
Magen-Darm-Perforation
Eine Magen-Darm-Perforation ist ein seltenes Ereignis und wurde bei weniger als 1 % der Patienten, die Sorafenib einnahmen, berichtet. In einigen Fällen gab es keine Assoziation mit einem offensichtlichen intraabdominalen Tumor. Im Falle einer Magen-Darm-Perforation sollte die Anwendung von Sorafenib abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).
Leberfunktionsstörung
Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C) liegen keine Daten vor. Bei diesen Patienten kann die Exposition erhöht sein, da Sorafenib hauptsächlich über die Leber ausgeschieden wird (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Gleichzeitige Gabe von Warfarin
Seltene Blutungsepisoden oder ein Anstieg der INR (International normalisiert
Verhältnis) wurde bei einigen Patienten berichtet, die Warfarin während einer Sorafenib-Therapie einnahmen. Patienten unter Warfarin- oder Phenprocoumon-Therapie sollten regelmäßig auf Veränderungen der Prothrombinzeit, INR oder klinisch relevanter Blutungsepisoden überwacht werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).
Komplikationen bei der Wundheilung
Es wurden keine formellen Studien zur Wirkung von Sorafenib auf die Wundheilung durchgeführt. Bei Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen, wird aus Vorsichtsgründen eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Sorafenib empfohlen. Die klinische Erfahrung bezüglich der Wiederaufnahme der Therapie nach einer größeren Operation ist begrenzt. Daher sollte die Entscheidung, die Sorafenib-Therapie nach größeren chirurgischen Eingriffen wieder aufzunehmen, auf einer klinischen Bewertung der adäquaten Wundheilung basieren.
Ältere Bevölkerung
Fälle von Nierenversagen wurden berichtet. Daher sollte eine Überwachung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden.
Wechselwirkung zwischen Medikamenten
Bei der Anwendung von Sorafenib mit Substanzen, die überwiegend über den UGT1A1- (z. B. Irinotecan) oder UGT1A9-Weg metabolisiert und/oder eliminiert werden, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Sorafenib und Docetaxel ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).
Die Kombination mit Neomycin oder anderen Antibiotika, die schwerwiegende ökologische Störungen der gastrointestinalen Mikroflora verursachen können, kann zu einer Abnahme der Bioverfügbarkeit von Sorafenib führen (siehe Abschnitt 4.5) Das Risiko einer Abnahme der Plasmakonzentration von Sorafenib sollte vor Beginn der Behandlung abgeklärt werden. eine Behandlung mit Antibiotika.
Eine höhere Mortalität wurde bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der Lunge beobachtet, die mit Sorafenib in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie behandelt wurden.
In zwei randomisierten klinischen Studien, in denen Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs untersucht wurden (Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, NSCLC) betrug die Hazard Ratio (HR) für das Gesamtüberleben in einer Untergruppe von Patienten mit Plattenepithelkarzinomen 1,81 (95%-KI 1,19; 2,74) bei Patienten, die zusätzlich zur Paclitaxel/Carboplatin-Therapie mit Sorafenib behandelt wurden, und 1,22 (95%) KI 0,82; 1,80) bei Patienten, die zusätzlich zur Gemcitabin-/Cisplatin-Therapie mit Sorafenib behandelt wurden. Es wurde keine vorherrschende Todesursache beobachtet, jedoch wurde bei Patienten, die mit Sorafenib zusätzlich zu einer platinbasierten Therapie behandelt wurden, eine erhöhte Inzidenz von Atemversagen, Blutungen und Infektionen beobachtet.
Pathologiespezifische Warnhinweise
Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (DTC)
Vor Beginn der Behandlung wird Ärzten empfohlen, die individuelle Prognose des Patienten auf der Grundlage der maximalen Läsionsgröße (siehe Abschnitt 5.1), der krankheitsbezogenen Symptome (siehe Abschnitt 5.1) und der Progressionsrate sorgfältig zu beurteilen.
Die Behandlung vermuteter unerwünschter Arzneimittelwirkungen kann eine „vorübergehende Unterbrechung oder Dosisreduktion der Sorafenib-Therapie erforderlich machen. In Studie 5 (siehe Abschnitt 5.1) brachen 37 % der Studienteilnehmer die Therapie vorübergehend ab und 35 % reduzierten die Dosis bereits im ersten Zyklus der Sorafenib-Behandlung.
Eine Dosisreduktion war bei der Linderung der Nebenwirkungen nur teilweise wirksam, daher werden wiederholte Nutzen- und Risikobewertungen unter Berücksichtigung der Antitumoraktivität und Verträglichkeit empfohlen.
Blutung im DTC
Wegen des potenziellen Blutungsrisikos muss eine tracheale, bronchiale und ösophageale Infiltration mit einer lokalen Therapie behandelt werden, bevor Sorafenib an Patienten mit DTC verabreicht wird.
Hypokalzämie im DTC
Bei der Anwendung von Sorafenib bei Patienten mit DTC wird eine engmaschige Überwachung des Blutkalziumspiegels empfohlen. In klinischen Studien trat Hypokalzämie bei Patienten mit DTC häufiger und schwerer auf, insbesondere bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus in der Anamnese, im Vergleich zu Patienten mit Nierenzellkarzinom oder Hepatokarzinom mit Sorafenib behandelte Patienten mit DTC (siehe Abschnitt 4.8). Eine schwere Hypokalzämie sollte korrigiert werden, um Komplikationen wie QT-Intervall-Verlängerung oder Torsades de Pointes zu vermeiden (siehe Abschnitt QT-Intervall-Verlängerung).
Unterdrückung von TSH im DTC
In Studie 5 (siehe Abschnitt 5.1) wurden bei mit Sorafenib behandelten Patienten Anstiege der TSH-Spiegel von mehr als 0,5 mU/l beobachtet. Bei der Anwendung von Sorafenib bei Patienten mit DTC wird eine engmaschige Überwachung der TSH-Spiegel empfohlen.
Nierenzellkarzinom
Hochrisikopatienten, wie von der MSKCC-Prognosegruppe definiert (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), wurden nicht in die klinische Phase-III-Studie zum Nierenzellkarzinom eingeschlossen (siehe Studie 1 in Abschnitt 5.1) und das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei diesen Patienten wurde nicht ermittelt.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Induktoren von Stoffwechselenzymen
Die Verabreichung von Rifampicin über 5 Tage vor der Verabreichung einer Einzeldosis Sorafenib führte zu einer mittleren Verringerung der AUC von Sorafenib um 37 %. Andere Induktoren von CYP3A4 und/oder Glucuronidierung (z. hypericum perforatum auch als "Johanniskraut" bekannt, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Dexamethason) können den Stoffwechsel von Sorafenib erhöhen und dadurch seine Konzentration verringern.
CYP3A4-Inhibitoren
Ketoconazol, ein potenter CYP3A4-Inhibitor, der einmal täglich über 7 Tage an gesunde männliche Probanden verabreicht wurde, veränderte die mittlere AUC einer 50-mg-Einzeldosis Sorafenib nicht.Diese Daten legen nahe, dass die klinisch-pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Sorafenib mit CYP3A4-Inhibitoren unwahrscheinlich sind.
CYP2B6-, CYP2C8- und CYP2C9-Substrate
In vitro Sorafenib hemmt CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C9 mit nahezu gleicher Potenz. In klinischen Pharmakokinetikstudien führte die gleichzeitige Anwendung von Sorafenib 400 mg zweimal täglich mit Cyclophosphamid, einem CYP2B6-Substrat, oder Paclitaxel, einem CYP2C8-Substrat, jedoch nicht zu einer klinisch signifikanten Hemmung.Diese Daten deuten darauf hin, dass Sorafenib in der empfohlenen Dosis von 400 mg zweimal täglich, kann kein Hemmstoff sein in vivo CYP2B6 oder CYP2C8.
Darüber hinaus führte die gleichzeitige Behandlung mit Sorafenib und Warfarin, einem Substrat von CYP2C9, zu keinen Veränderungen der mittleren PT-INR im Vergleich zu Placebo. Daher auch die Gefahr einer "Hemmung" in vivo klinisch relevantes CYP2C9 durch Sorafenib kann als niedrig angesehen werden. Bei Patienten, die Warfarin oder Phenprocoumon einnehmen, sollte ihre INR jedoch regelmäßig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
CYP3A4-, CYP2D6- und CYP2C19-Substrate
Die gleichzeitige Anwendung von Sorafenib und Midazolam, Dextromethorphan oder Omeprazol, die Substrate der Cytochrome CYP3A4, CYP2D6 bzw. CYP2C19 sind, veränderte die Exposition gegenüber diesen Wirkstoffen nicht, was darauf hindeutet, dass Sorafenib weder ein Inhibitor noch ein Induktor dieser Isoenzyme ist Cytochrom P450, daher sind klinische pharmakokinetische Wechselwirkungen von Sorafenib mit Substraten dieser Enzyme unwahrscheinlich.
UGT1A1 und UGT1A9 Substrate
In vitro, hemmte Sorafenib die Glucuronidierung durch UGT1A1 und UGT1A9. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt (siehe unten und Abschnitt 4.4).
Ausbildung in vitro zur Induktion von Enzymen des CYP-Systems
Die CYP1A2- und CYP3A4-Aktivitäten wurden nach Sorafenib-Exposition humaner Hepatozytenkulturen nicht verändert, was darauf hindeutet, dass Sorafenib wahrscheinlich kein Induktor von CYP1A2 und CYP3A4 ist.
Substrate für P-gp
In vitroEs wurde gezeigt, dass Sorafenib das Transportprotein p-Glykoprotein (P-gp) hemmt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Sorafenib kann ein Anstieg der Plasmakonzentration von Substraten für P-gp, wie Digoxin, nicht ausgeschlossen werden.
Assoziation mit anderen antineoplastischen Mitteln
In klinischen Studien wurde Sorafenib zusammen mit einer Reihe anderer antineoplastischer Wirkstoffe in der üblichen Dosierung verabreicht, darunter Gemcitabin, Cisplatin, Oxaliplatin, Paclitaxel, Carboplatin, Capecitabin, Doxorubicin, Irinotecan, Docetaxel und Cyclophosphamid. Sorafenib hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Gemcitabin, Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin oder Cyclophosphamid.
Paclitaxel / Carboplatin
• Verabreichung von Paclitaxel (225 mg/m2) und Carboplatin (AUC = 6) mit Sorafenib (≤ 400 mg zweimal täglich), mit einer 3-tägigen Unterbrechung der Sorafenib-Verabreichung (an den beiden vorangegangenen Tagen und am Tag der Verabreichung von Paclitaxel/Carboplatin ) hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Paclitaxel.
• Die gleichzeitige Gabe von Paclitaxel (225 mg/m2, einmal alle 3 Wochen) und Carboplatin (AUC = 6) mit Sorafenib (400 mg zweimal täglich, ohne Unterbrechung der Sorafenib-Dosierung) führte zu einem Anstieg der Sorafenib-Exposition um 47 %, zu 29 % Erhöhung der Paclitaxel-Exposition und 50 % Erhöhung der 6-OH-Paclitaxel-Exposition Die Pharmakokinetik von Carboplatin wurde nicht beeinflusst.
Diese Daten weisen darauf hin, dass keine Dosisanpassung erforderlich ist, wenn Paclitaxel und Carboplatin zusammen mit Sorafenib mit einer 3-tägigen Unterbrechung der Sorafenib-Gabe (die zwei Tage vor und am Tag der Paclitaxel/Carboplatin-Gabe) angewendet werden erhöhte Sorafenib- und Paclitaxel-Exposition kurz nach gleichzeitiger Anwendung von Sorafenib ohne Einnahmeunterbrechung.
Capecitabin
Die gleichzeitige Gabe von Capecitabin (750-1050 mg/m2 zweimal täglich, Tage 1-14 alle 21 Tage) und Sorafenib (200 oder 400 mg zweimal täglich ohne Dosisunterbrechung) führte zu keinen signifikanten Veränderungen der Sorafenib-Exposition, aber eine 15 -50 % Anstieg der Capecitabin-Exposition und 0-52 % Anstieg der 5-FU-Exposition Die klinische Relevanz dieser geringen, bescheidenen Zunahmen der 5-FU-Exposition ist nicht bekannt Capecitabin und 5-FU bei gleichzeitiger Anwendung mit Sorafenib.
Doxorubicin / Irinotecan
Die gleichzeitige Behandlung mit Sorafenib führte zu einem Anstieg der AUC von Doxorubicin um 21 %. Bei Anwendung mit Irinotecan, dessen Metabolit SN-38 anschließend über den UGT1A1-Weg metabolisiert wird, kam es zu einem 67-120 % Anstieg der „AUC von SN-38 und 26 - 42 % der AUC von Irinotecan." Die klinische Relevanz dieser Daten ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).
Docetaxel
Docetaxel (eine Dosis von 75 oder 100 mg/m2 alle 21 Tage) gleichzeitig mit Sorafenib (200 mg oder 400 mg zweimal täglich an den Tagen 2 bis 19 eines 21-tägigen Therapieverlaufs) mit einer Unterbrechung von 3 Tagen entsprechend Docetaxel Anwendung) führte zu einem Anstieg der AUC und Cmax von Docetaxel um 36 – 80 % bzw. 16 – 32 %. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Sorafenib und Docetaxel ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).
Zusammenarbeit mit anderen Agenten
Neomycin
Die Kombination mit Neomycin, einem nicht systemischen antimikrobiellen Wirkstoff zur Ausrottung der Magen-Darm-Flora, beeinträchtigt die enterohepatische Rezirkulation von Sorafenib (siehe Abschnitt 5.2, Biotransformation und Metabolismus), was zu einer verringerten Sorafenib-Exposition führt Tagen nahm die mittlere Sorafenib-Exposition um 54 % ab. Die Wirkungen anderer Antibiotika wurden nicht untersucht, hängen jedoch höchstwahrscheinlich von ihrer Fähigkeit ab, Mikroorganismen mit Glucuronidase-Aktivität zu beeinflussen.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Sorafenib bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, einschließlich Missbildungen, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Sorafenib und seine Metaboliten sind bei Ratten plazentagängig und es wird erwartet, dass Sorafenib schädliche Wirkungen hat Sorafenib sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich und nur nach sorgfältiger Abwägung der Bedürfnisse der Mutter und des Risikos für den Fötus.
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
Fütterungszeit
Es ist nicht bekannt, ob Sorafenib in die Muttermilch übergeht. Bei Tieren werden Sorafenib und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden Da Sorafenib das Wachstum und die Entwicklung des Neugeborenen beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3), sollten Frauen während der Behandlung mit Sorafenib abstillen.
Fruchtbarkeit
Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Sorafenib die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zur Verkehrstüchtigkeit oder zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es gibt keinen Grund zu der Annahme, dass Sorafenib die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.
04.8 Nebenwirkungen
Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Myokardischämie und -infarkt, Magen-Darm-Perforation, Arzneimittelhepatitis, Blutung und Hypertonie oder hypertensive Krise.
Die häufigsten Nebenwirkungen waren Durchfall, Asthenie, Alopezie, Infektionen, Hand-Fuß-Hautreaktionen (entsprechend in MedDRA dem „palmar-plantaren Erythrodysästhesie-Syndrom“) und Ausschlag.
Nebenwirkungen, die in verschiedenen klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtet wurden, sind in Tabelle 1 aufgelistet, sortiert nach MedDRA und Häufigkeit.Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100,
Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse werden die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge ihres Schweregrades angegeben.
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei Patienten in verschiedenen klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtet wurden.
* Nebenwirkungen können lebensbedrohlich oder tödlich sein. Diese Ereignisse sind entweder selten oder seltener als selten.
** Hand-Fuß-Hautreaktion entspricht dem palmar-plantaren Erythrodysästhesie-Syndrom in MedDRA
Erfahren Sie mehr über einige Nebenwirkungen
Herzinsuffizienz
In einer vom Unternehmen gesponserten klinischen Studie wurde bei 1,9 % der mit Sorafenib behandelten Patienten (n = 2276) eine kongestive Herzinsuffizienz als unerwünschtes Ereignis berichtet. In Studie 11213 (RCC) wurden bei 1,7 % der mit Sorafenib behandelten Patienten und 0,7 % der mit Placebo behandelten Patienten unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit einer kongestiven Herzinsuffizienz berichtet. In der Studie 100554 (HCC) wurden solche Ereignisse bei 0,99 % der mit Sorafenib behandelten Patienten und bei 1,1 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
Zusätzliche Informationen für besondere Bevölkerungsgruppen
In klinischen Studien traten bestimmte unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie Hand-Fuß-Hautreaktion, Durchfall, Alopezie, Gewichtsverlust, Bluthochdruck, Hypokalzämie und Keratoakanthom/Plattenepithelkarzinom der Haut bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom wesentlich häufiger auf als bei Patienten in die Studien zum Nieren- oder Leberzellkarzinom aufgenommen.
Veränderungen der Laborwerte bei Patienten mit HCC (Studie 3) und RCC (Studie 1)
Sehr häufig wurde über einen Anstieg der Lipase und Amylase berichtet Ein Anstieg der Lipase Grad 3 oder 4 Gemeinsame ToxizitätskriterienUnerwünschte Ereignisse (CTCAE) traten bei 11 % bzw. 9 % der Patienten in der Sorafenib-Gruppe in Studie 1 (RCC) bzw. Studie 3 (HCC) auf, gegenüber 7 % bzw. 9 % der Patienten in der Sorafenib-Gruppe In Studie 1 und Studie 3 traten in der Sorafenib-Gruppe 4 % der Amylase-Erhöhungen bei 1 % bzw. 2 % der Patienten auf, gegenüber 3 % der Patienten in beiden Placebo-Gruppen.Klinische Pankreatitis wurde bei 2 von 451 mit Sorafenib behandelten Patienten (CTCAE-Grad 4) in Studie 1, bei 1 von 297 mit Sorafenib behandelten Patienten (CTCAE-Grad 2) in Studie 3 und bei 1 von 451 behandelten Patienten (CTCAE-Grad 2) berichtet mit Placebo in Studie 1.
Hypophosphatämie ist ein sehr häufiger Laborbefund und wurde bei 45 % bzw. 35 % der mit Sorafenib behandelten Patienten in Studie 1 bzw. Studie 3 gegenüber 12 % bzw. 11 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. CTCAE-Grad 3 Hypophosphatämie (1–2 mg/dl) trat in Studie 1 bei 13 % der mit Sorafenib behandelten Patienten und bei 3 % der mit Placebo behandelten Patienten auf, während sie in Studie 3 bei 11 % der mit Sorafenib und in behandelten Patienten auftrat 2 % der mit Placebo behandelten Patienten Es wurden keine Fälle von Hypophosphatämie CTCAE-Grad 4 berichtet (Ätiologie der mit Sorafenib assoziierten Hypophosphatämie ist nicht bekannt.
Laboranomalien vom CTCAE-Grad 3 oder 4, einschließlich Lymphopenie und Neutropenie, wurden bei ≥ 5 % der mit Sorafenib behandelten Patienten beobachtet.
Hypokalzämie wurde bei 12 % bzw. 26,5 % der mit Sorafenib behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 7,5 % bzw. 14,8 % der Patienten in der Placebogruppe in Studie 1 bzw. Studie 3. Die Fälle von Hypokalzämie waren mild (CTCAE-Grad 1 und 2) Hypokalzämie CTCAE-Grad 3 (6,0 - 7,0 mg/dl) trat bei 1,1 % und 1,8 % der mit Sorafenib behandelten Patienten und bei 0,2 % und 1,1 % der Patienten in der Placebo-Gruppe auf, und eine Hypokalzämie CTCAE-Grad 4 (
In den Studien 1 und 3 wurde bei 5,4 % bzw. 9,5 % der mit Sorafenib behandelten Patienten eine Verringerung des Kaliums beobachtet, verglichen mit 0,7 % bzw. 5,9 % der Patienten, die Placebo erhielten. Die meisten Fälle von Hypokaliämie waren mild (CTCAE-Grad 1). In diesen Studien trat eine Hypokaliämie CTCAE-Grad 3 bei 1,1 % und 0,4 % der mit Sorafenib behandelten Patienten und 0,2 % bzw. 0,7 % der Patienten in der Placebo-Gruppe auf.
Veränderungen der Laborwerte bei Patienten mit DTC (Studie 5)
Hypokalzämie wurde bei 35,7% der mit Sorafenib behandelten Patienten im Vergleich zu 11,0% der Patienten in der Placebogruppe beobachtet. Die meisten Fälle von Hypokalzämie waren mild im Schweregrad. Eine Hypokalzämie vom CTCAE-Grad 3 trat bei 6,8 % der mit Sorafenib behandelten Patienten und 1,9 % der Patienten in der Placebo-Gruppe auf, während eine Hypokalzämie vom CTCAE-Grad 4 bei 3,4 % der mit Sorafenib behandelten Patienten und bei 1,0 % der Patienten in der Placebo-Gruppe auftrat.
Andere klinisch relevante Laborveränderungen, die in Studie 5 beobachtet wurden, sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2: Behandlungsbedingte Laboranomalien, die bei DTC-Patienten (Studie 5) in der doppelblinden Phase berichtet wurden
* Gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (CTCAE), Version 3.0
** Die Ätiologie der Sorafenib-assoziierten Hypophosphatämie ist unbekannt.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da dies eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über die Website der italienischen Arzneimittelbehörde zu melden : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Überdosierung
Im Falle einer Überdosierung von Sorafenib gibt es keine spezifischen Behandlungen. Die höchste klinisch untersuchte Dosis von Sorafenib beträgt 800 mg zweimal täglich. Die nach dieser Dosierung beobachteten Nebenwirkungen waren hauptsächlich Durchfall und dermatologische Reaktionen. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte Sorafenib abgesetzt und gegebenenfalls eine unterstützende Therapie eingeleitet werden.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinasehemmer.
ATC-Code: L01XE05.
Sorafenib ist ein Kinasehemmer, der sowohl antiproliferative als auch antiangiogene Eigenschaften gezeigt hat in vitro und in vivo.
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Sorafenib ist ein Kinasehemmer, der die Vermehrung von Krebszellen hemmt in vitro. Sorafenib hemmt das Wachstum eines breiten Spektrums menschlicher Tumoren, die in athymische Mäuse transplantiert wurden, was auch zu einer Verringerung der Tumorangiogenese führt.Sorafenib hemmt die Aktivität von Zielen, die in der Tumorzelle vorhanden sind (CRAF, BRAF, V600E BRAF, 3) und in den Blutgefäßen des Tumors (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 und PDGFR-ß). RAF-Kinasen sind Serin/Threonin-Kinasen, während c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 und PDGFR-ß Rezeptor-Tyrosin-Kinasen sind.
Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit und klinische Wirksamkeit von Sorafenib wurden bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (Leberzellkarzinom, HCC), bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (Nierenzellkarzinom, RCC) und bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkrebs (differenziertes Schilddrüsenkarzinom, DTC).
Hepatokarzinom
Studie 3 (Studie 100554) war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, internationale klinische Phase-III-Studie an 602 Patienten mit Leberzellkrebs. Demografische Ausgangswerte und Krankheitsmerkmale waren zwischen der Sorafenib- und der Placebo-Gruppe in Bezug auf die Klassifikation der Estern Cooperative Oncology Group (ECOG) vergleichbar (Grad 0: 54 % versus 54 %; Grad 1: 38 % versus 39 %; Grad 2: 8 % versus ). 7%), zur TNM-Klassifizierung (Stufe I:
Die Studie wurde geschlossen, nachdem eine geplante Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (OS) die vordefinierte Wirksamkeitsgrenze überschritten hatte. Diese OS-Analyse zeigte einen statistisch signifikanten Anstieg des OS bei mit Sorafenib behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (HR: 0,69, p = 0,00058, siehe Tabelle 3).
In dieser Studie liegen nur begrenzte Daten bei Patienten mit Child-Pugh-B-Leberfunktionsstörung vor, und es wurde nur ein Child-Pugh-C-Patient eingeschlossen.
Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse aus Studie 3 (Studie 100554) bei Hepatokarzinom
KI = Konfidenzintervall, HR = Hazard Ratio (Sorafenib gegenüber Placebo)
* statistisch signifikant, da der p-Wert unter der standardmäßigen O "Cutoff-Grenze, eingestellt auf 0,0077 ., lag
** unabhängige radiologische Überprüfung
Eine zweite internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie (Studie 4, 11849) untersuchte den klinischen Nutzen von Sorafenib bei 226 Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs. Diese in China, Korea und Taiwan durchgeführte Studie bestätigte die Ergebnisse von Studie 3 hinsichtlich des günstigen Nutzen-Risiko-Profils von Sorafenib (HR (OS): 0,68, p = 0,01414).
In den vordefinierten Stratifizierungsfaktoren (ECOG-Klassifizierung, Vorhandensein oder Fehlen einer makroskopischen Gefäßinvasion und/oder extrahepatischer Ausbreitung des Tumors) der Studien 3 und 4 war die HR durchweg zugunsten von Sorafenib gegenüber Placebo. Explorative Subgruppenanalysen deuteten auf einen weniger ausgeprägten Behandlungseffekt bei Patienten mit Fernmetastasen bereits zu Studienbeginn hin.
Nierenzellkarzinom
Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Sorafenib bei der Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) wurde in zwei klinischen Studien untersucht:
Studie 1 (Studie 11213) war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-III-Studie mit 903 Patienten. Es wurden nur Patienten mit klarzelligen Nierentumoren und mit niedrigem und mittlerem Risikofaktor gemäß MSKCC eingeschlossen. Die Endpunktprimär waren das Gesamtüberleben (OS, Gesamt Überleben) und progressionsfreies Überleben (PFS, Fortschreiten Kostenlos Überleben).
Etwa die Hälfte der Patienten hatte einen Allgemeinzustand von 0 auf der ECOG-Skala und die Hälfte der Patienten gehörte zur Prognosegruppe mit einem niedrigen Score gemäß der MSKCC-Klassifikation.
Das PFS wurde gemäß den RECIST-Kriterien mit einer verblindeten unabhängigen radiologischen Überprüfung bewertet. Die PFS-Analyse wurde bei 342 Ereignissen bei 769 Patienten durchgeführt.Der mediane PFS-Wert betrug 167 Tage bei den mit Sorafenib behandelten Patienten im Vergleichzu 84 Tagen bei Patienten, die Placebo erhielten (HR = 0,44; 95 %-KI: 0,35–0,55; p
Eine Analyse zwischenzeitlich (zweite Analyse zwischenzeitlich) für das Gesamtüberleben (Gesamt Überleben) wurde bei 367 Todesfällen bei 903 Patienten durchgeführt. Der nominale Alphawert für diese Analyse betrug 0,0094. Die mediane Überlebenszeit betrug 19,3 Monate bei mit Sorafenib behandelten Patienten, verglichen mit 15,9 Monaten bei Patienten, die auf Placebo randomisiert wurden (HR = 0,77; 95 %-KI: 0,63-0,95; p = 0,015). Zum Zeitpunkt der Analyse wechselten etwa 200 Patienten von der Placebogruppe in die Sorafenib-Gruppe.
Studie 2 war eine Phase-II-Studie mit randomisiertem Behandlungsabbruch bei Patienten mit metastasierendem Krebs, einschließlich RCC. Patienten mit stabiler Erkrankung und unter Sorafenib-Therapie wurden randomisiert Placebo oder einer Fortsetzung der Sorafenib-Therapie zugeteilt. Das PFS bei Patienten mit RCC war signifikant höher (163 .). Tage) bei mit Sorafenib behandelten Patienten als bei Patienten beobachtet, die Placebo erhielten (41 Tage) (p = 0,0001, HR = 0,29).
Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (DTC)
Studie 5 (Studie 14295) war eine internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie, die an 417 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem radiojodrefraktärem DTC durchgeführt wurde. Das progressionsfreie Überleben (PFS), das durch eine verblindete unabhängige radiologische Untersuchung basierend auf den RECIST-Kriterien bestimmt wurde, stellte den primären Endpunkt der Studie dar. Sekundäre Endpunkte umfassten das Gesamtüberleben (OS), die Tumoransprechrate und die Dauer des Ansprechens Nach der Progression konnten die Patienten Open-Label-Sorafenib erhalten.
Patienten wurden in die Studie eingeschlossen, wenn sie innerhalb von 14 Monaten vor der Aufnahme in die Studie eine Progression aufwiesen und wenn sie einen DTC-refraktär gegenüber Radiojod hatten (radioaktives Jod, RAI). DTC-refraktär gegenüber RAI wurde definiert als das Vorliegen einer nicht-jodverstärkenden Läsion in der RAI-Szintigraphie oder die kumulative Verabreichung von RAI ≥ 22,2 GBq oder das Fortschreiten nach einer RAI-Behandlung innerhalb der letzten 16 Monate einen maximalen Abstand von 16 Monaten voneinander.
Demographie und Patientencharakteristika zu Studienbeginn waren in den beiden Behandlungsgruppen gut ausgewogen. Metastasen waren bei 86 % der Patienten in der Lunge, bei 51 % in den Lymphknoten und bei 27 % der Patienten im Knochen vorhanden. Die mediane kumulative Radiojodaktivität, die vor der Aufnahme in die Studie verabreicht wurde, betrug ungefähr 14,8 GBq. Die meisten Patienten hatten ein papilläres Karzinom (56,8 %), gefolgt von einem follikulären Karzinom (25,4 %) und einem schlecht differenzierten Karzinom (9,6 %).
Die mediane Zeit bis zum PFS betrug 10,8 Monate in der Sorafenib-Gruppe, verglichen mit 5,8 Monaten in der Placebo-Gruppe. (HR = 0,587; 95 % Konfidenzintervall (KI): 0,454, 0,758; p einseitig
Die Wirkung von Sorafenib auf das PFS war unabhängig von der geografischen Region, dem Alter über oder unter 60 Jahren, dem Geschlecht, der Histologie und dem Vorhandensein oder Fehlen von Knochenmetastasen konstant.
In einer Gesamtüberlebensanalyse, die 9 Monate nach dem Stichtag für die endgültige PFS-Analyse durchgeführt wurde, zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den Behandlungsgruppen (HR 0,884; KI 95 %: 0,633; 1,236, einseitig p- Wert von 0,236). Das mediane OS wurde im Sorafenib-Arm nicht erreicht, während es im Placebo-Arm 36,5 Monate betrug.Einhundertsiebenundfünfzig Patienten (75 %) randomisiert auf Placebo und 61 Patienten (30 %) randomisiert auf Sorafenib erhielten offenes Sorafenib.
Die mediane Therapiedauer in der doppelblinden Phase betrug 46 Wochen (Bereich 0,3–135) bei Patienten, die Sorafenib erhielten, und 28 Wochen (Bereich 1,7–132) bei Patienten, die Placebo erhielten.
Es wurde kein vollständiges Ansprechen beobachtet (vollständige Antwort, CR) nach RECIST-Kriterien. Die Gesamtansprechrate (CR + partielles Ansprechen, Teilantwort (PR)), bestimmt durch eine unabhängige radiologische Untersuchung, war in der Sorafenib-Gruppe (24 Patienten, 12,2%) höher als in der Placebo-Gruppe (1 Patient, 0,5%), p einseitig
Eine Post-Post-Analyse von Subgruppen basierend auf der maximalen Tumorgröße zeigte einen Behandlungseffekt auf das PFS zugunsten von Sorafenib im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit einer maximalen Tumorläsionsgröße von 1,5 cm oder mehr (HR 0,54 (95%-KI: 0,41 – 0,71)) , während ein zahlenmäßig geringerer Effekt bei Patienten mit einer maximalen Tumorläsionsgröße von weniger als 1,5 cm (HR 0,87 (95%-KI: 0,40 - 1,89)) verzeichnet wurde.
Eine Post-hoc-Analyse basierend auf Schilddrüsenkrebs-bezogenen Symptomen, die bei Studienbeginn vorhanden waren, zeigte einen Behandlungseffekt auf das PFS zugunsten von Sorafenib gegenüber Placebo sowohl bei symptomatischen als auch bei asymptomatischen Patienten Der HR-Wert für die Progression des freien Überlebens betrug 0,39 (95%-KI: 0,21 - 0,72) für Patienten mit Symptomen zu Studienbeginn und 0,60 (95 %-KI: 0,45 - 0,81) für Patienten ohne Symptome unter basalen Bedingungen.
Verlängerung des QT-Intervalls
In einer klinisch-pharmakologischen Studie wurde QT/QTc bei 31 Patienten zu Studienbeginn (vor der Behandlung) und nach der Behandlung gemessen. Nach einem 28-tägigen Behandlungszyklus zum Zeitpunkt der maximalen Sorafenib-Konzentration war das QTcB um 4 ± 19 ms und das QTcF um 9 ± 18 ms im Vergleich zum Ausgangswert der Placebogruppe verlängert. Kein Patient zeigte während der EKG-Überwachung nach der Behandlung einen QTcB- oder QTcF-Wert von > 500 ms (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen in allen Untergruppen der pädiatrischen Population zu Nieren- und Nierenbeckenkrebs (ausgenommen Nephroblastom, Nephroblastomatose, klarzelliges Sarkom, mesoblastisches Nephrom, medulläres Nierenkarzinom und Rhabdoide Tumor der Niere) verzichtet. und Karzinom der Leber und des intrahepatischen Gallengangs (außer Hepatoblastom) und differenziertes Schilddrüsenkarzinom (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern).
05.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften
Aufnahme und Verteilung
Nach Verabreichung von Sorafenib-Tabletten beträgt die mittlere relative Bioverfügbarkeit 38 - 49 % im Vergleich zu einer Lösung zum Einnehmen. Die absolute Bioverfügbarkeit ist nicht bekannt. Nach oraler Gabe erreicht Sorafenib nach etwa 3 Stunden maximale Plasmaspiegel. Bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit wird die Resorption von Sorafenib im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand um etwa 30 % reduziert.
Die mittlere Cmax und die AUC steigen bei Dosen über 400 mg zweimal täglich weniger als proportional an. Plasmaproteinbindung von Sorafenib in vitro beträgt 99,5%.
Die wiederholte Gabe von Sorafenib über 7 Tage führte zu einer 2,5- bis 7-fachen Akkumulation im Vergleich zur Einzelgabe. Der Steady-State von Sorafenib wird innerhalb von 7 Tagen erreicht, mit einem Verhältnis von mittleren Spitzen- zu Tiefst-Plasmakonzentrationen von weniger als 2.
Bei Patienten mit DTC, RCC und HCC wurden die Gleichgewichtskonzentrationen von Sorafenib in einer Dosierung von 400 mg zweimal täglich bestimmt.Die höchste mittlere Konzentration wurde bei Patienten mit DTC beobachtet (etwa das Doppelte der bei Patienten mit RCC und HCC beobachteten), aber die Variabilität war für alle Tumorarten Die Ursache dieser höheren Konzentration bei DTC-Patienten ist unbekannt.
Biotransformation und Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit von Sorafenib beträgt etwa 25 bis 48 Stunden. Sorafenib wird hauptsächlich in der Leber über CYP3A4-vermittelte oxidative Metabolisierung und UGT1A9-vermittelte Glucurono-Konjugation metabolisiert. Konjugiertes Sorafenib kann im Magen-Darm-Trakt durch die Glucuronidase-Aktivität einiger Bakterien freigesetzt werden, wodurch die Resorption des unkonjugierten Wirkstoffs ermöglicht wird.Die Kombination mit Neomycin stört diesen Prozess und verringert die mittlere Bioverfügbarkeit von Sorafenib um 54 %.
Sorafenib macht etwa 70 - 85 % der im Steady-State-Plasma zirkulierenden Analyten aus. Acht Metaboliten von Sorafenib wurden identifiziert, von denen fünf im Plasma gefunden wurden. Der im Plasma zirkulierende Hauptmetabolit von Sorafenib, Pyridin-N-oxid, weist eine Potenz aufin vitro ähnlich wie bei Sorafenib. Dieser Metabolit macht etwa 9 - 16 % der im Steady State zirkulierenden Analyten aus.
Nach oraler Gabe einer 100-mg-Dosis Sorafenib-Lösung wurden 96 % der Dosis innerhalb von 14 Tagen wiedergefunden: 77 % in den Fäzes und 19 % im Urin als Glucuronatmetaboliten. Unverändertes Sorafenib, das 51 % der Dosis ausmacht, wurde im Stuhl, aber nicht im Urin wiedergefunden, was darauf hindeutet, dass die biliäre Ausscheidung des nicht metabolisierten Wirkstoffs zur Elimination von Sorafenib beitragen kann.
Pharmakokinetik in bestimmten Kategorien von Patienten
Die Analyse demografischer Daten zeigte, dass keine Korrelation zwischen Pharmakokinetik und Alter (bis 65 Jahre), Geschlecht oder Körpergewicht besteht.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Pharmakokinetik von Sorafenib bei pädiatrischen Patienten zu überprüfen.
Wettrennen
Es gibt keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen kaukasischen und asiatischen Patienten.
Nierenfunktionsstörung
In vier klinischen Phase-I-Studien war die Sorafenib-Exposition im Steady-State bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion In einer klinisch-pharmakologischen Studie (400 mg Sorafenib-Einzeldosis) wurde kein Zusammenhang zwischen Sorafenib-Exposition und Nierenfunktion bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung. Für dialysepflichtige Patienten liegen keine Daten vor.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) und mit Leberfunktionsstörung, bewertet als Child-Pugh A oder B (leicht bis mäßig), waren die Expositionswerte vergleichbar und lagen innerhalb des bei Patienten ohne Leberfunktionsstörung beobachteten Bereichs. Die Pharmakokinetik von Sorafenib bei Child-Pugh A- und B-Patienten ohne HCC war ähnlich wie bei gesunden Probanden. Für Patienten mit schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Sorafenib wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden und die Exposition kann bei dieser Patientenpopulation erhöht sein.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Das präklinische Sicherheitsprofil von Sorafenib wurde bei Mäusen, Ratten, Hunden und Kaninchen untersucht.
Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe haben Veränderungen in verschiedenen Organen (Degeneration und Regeneration) bei Expositionen gezeigt, die unter denen der in klinischen Studien verwendeten Dosierungen liegen (basierend auf einem AUC-Vergleich).
Nach wiederholter Gabe bei jungen und heranwachsenden Hunden wurden bei Expositionen unterhalb der in klinischen Studien verwendeten Dosierungen Auswirkungen auf Knochen und Zähne beobachtet. Diese Effekte bestanden in einer ungleichmäßigen Verdickung der Wachstumsfuge des Femurs, einer Markhypoplasie im Bereich der veränderten Wachstumsfugen und einer Veränderung der Dentinzusammensetzung. Ähnliche Effekte wurden beim erwachsenen Hund nicht induziert.
Das Standardprogramm von Genotoxizitätsstudien wurde durchgeführt und es wurden positive Ergebnisse erzielt, da in einem Assay eine Zunahme chromosomaler struktureller Aberrationen festgestellt wurde. in vitro in Säugerzellen (Ovarien des chinesischen Hamsters) zur Messung der Klastogenität bei metabolischer Aktivierung. Sorafenib war weder im Ames-Test noch im Mikronukleus-Test genotoxisch in vivo bei der Maus. Ein Zwischenprodukt des Herstellungsprozesses, das auch im endgültigen Wirkstoff enthalten ist (in vitro an Bakterienzellen (Ames-Test). Darüber hinaus enthielt die in der genotoxischen Standardbatterie getestete Charge von Sorafenib 0,34% PAPE.
Mit Sorafenib wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
Es wurden keine spezifischen Tierstudien mit Sorafenib durchgeführt, um die Wirkung auf die Fertilität zu bewerten. Eine nachteilige Wirkung auf die männliche und weibliche Fertilität ist jedoch zu erwarten, da Tierstudien mit wiederholter Gabe Veränderungen der männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane bei Expositionen gezeigt haben, die unterhalb der in klinischen Studien verwendeten Dosierungen (basierend auf der AUC) liegen Anzeichen von Degeneration und verzögerter Entwicklung von Hoden, Nebenhoden, Prostata und Samenbläschen bei Ratten Weibliche Ratten zeigten eine zentrale Nekrose der Corpora lutei und eine Blockade der Follikelentwicklung in den Eierstöcken Hunde zeigten eine tubuläre Degeneration in den Eierstöcken, Hoden und Oligospermie.
Es hat sich gezeigt, dass Sorafenib embryotoxisch und teratogen ist, wenn es Ratten und Kaninchen bei Expositionen verabreicht wird, die unter denen der in klinischen Studien verwendeten Dosierungen liegen. Zu den beobachteten Effekten gehörten eine Abnahme des mütterlichen und fetalen Körpergewichts, eine Zunahme der Anzahl fetaler Resorptionen und eine erhöhte Anzahl externer und viszeraler Fehlbildungen.
Studien zur Umweltrisikobewertung haben gezeigt, dass Sorafenibtosylat potenziell persistent, bioakkumulativ und umwelttoxisch ist. Informationen zur Umweltrisikobewertung sind im Europäischen Öffentlichen Bewertungsbericht (EPAR) für dieses Arzneimittel verfügbar (siehe Abschnitt 6.6).
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Kern des Tablets:
Croscarmellose-Natrium
Mikrokristalline Cellulose
Hypromellose
Natriumlaurylsulfat
Magnesiumstearat
Tablettenbeschichtung:
Hypromellose
Macrogol
Titandioxid (E 171)
Rotes Eisenoxid (E 172)
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
3 Jahre.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Karton mit 112 Filmtabletten (4 x 28) in durchsichtiger Blisterpackung (PP / Aluminium).
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Dieses Arzneimittel stellt ein potenzielles Risiko für die Umwelt dar. Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Bayer Pharma AG
13342 Berlin
Deutschland
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/06/342/001
037154010
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 19. Juli 2006
Datum der letzten Verlängerung: 21. Juli 2011
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
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