Wirkstoffe: Rivaroxaban
Xarelto 15 mg Filmtabletten
Xarelto 20 mg Filmtabletten
Xarelto Packungsbeilagen sind für Packungsgrößen erhältlich: - Xarelto 2,5 mg Filmtabletten
- Xarelto 10 mg Filmtabletten
- Xarelto 15 mg Filmtabletten, Xarelto 20 mg Filmtabletten
Warum wird Xarelto verwendet? Wofür ist das?
Xarelto enthält den Wirkstoff Rivaroxaban und wird bei Erwachsenen angewendet bei
- die Bildung von Blutgerinnseln im Gehirn (Schlaganfall) und anderen Blutgefäßen im Körper zu verhindern, wenn Sie eine Art von unregelmäßigem Herzrhythmus haben, die als nicht-valvuläres Vorhofflimmern bezeichnet wird.
- Behandlung von Blutgerinnseln in den Beinvenen (tiefe Venenthrombose) und in den Blutgefäßen der Lunge (Lungenembolie) und verhindern, dass Blutgerinnsel in die Blutgefäße der Beine und/oder der Lunge zurückkehren.
Xarelto gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Antithrombotika bezeichnet werden. Seine Wirkung beruht auf der Blockierung eines Gerinnungsfaktors (Faktor Xa), gefolgt von einer verminderten Neigung des Blutes, Gerinnsel zu bilden.
Kontraindikationen Wenn Xarelto nicht angewendet werden sollte
Xarelto® darf nicht eingenommen werden
- wenn Sie allergisch gegen Rivaroxaban oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind (aufgeführt in Abschnitt 6)
- wenn Sie starke Blutungen (Blutungen) haben
- wenn Sie eine Erkrankung oder einen Zustand in einem Teil Ihres Körpers haben, der das Risiko schwerer Blutungen erhöht (z. B. Magengeschwüre, Wunden oder Blutungen im Gehirn, kürzliche Gehirn- oder Augenoperationen)
- wenn Sie Arzneimittel zur Verhinderung der Blutgerinnung (z. B. Warfarin, Dabigatran, Apixaban oder Heparine) einnehmen, es sei denn, Sie ändern Ihre Antikoagulanzientherapie oder erhalten Heparine über einen venösen oder arteriellen Katheter, um diesen offen zu halten.
- wenn Sie eine Lebererkrankung haben, die das Blutungsrisiko erhöht,
- während der Schwangerschaft oder Stillzeit
Nehmen Sie Xarelto nicht ein und informieren Sie Ihren Arzt, wenn eine der beschriebenen Bedingungen auf Sie zutrifft.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Xarelto beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Xarelto® einnehmen
Seien Sie besonders vorsichtig mit Xarelto
- wenn Sie ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, wie es sein könnte, wenn Sie:
- schwere Nierenerkrankung, da die Nierenfunktion die im Körper aktive Menge des Arzneimittels verändern kann
- wenn Sie andere Arzneimittel zur Vorbeugung von Blutgerinnseln einnehmen (z. B. Warfarin, Dabigatranetexilat, Apixaban oder Heparin), wenn Sie Ihre Antikoagulanzientherapie ändern oder wenn Sie Heparin über einen venösen oder arteriellen Katheter erhalten, um diesen offen zu halten (siehe Abschnitt „Einnahme von Xarelto® zusammen mit anderen Arzneimitteln). ")
- Blutungsstörungen
- sehr hoher Blutdruck, nicht mit Medikamenten kontrolliert
- Erkrankungen des Magens oder Darms, die zu Blutungen führen können, wie Darm- oder Magenentzündung oder Entzündung der Speiseröhre, z. B. verursacht durch gastroösophageale Refluxkrankheit (Erkrankung, bei der die Säure des Magens in die Speiseröhre aufsteigt)
- eine Störung der Blutgefäße im Augenhintergrund (Retinopathie)
- eine Lungenerkrankung mit vergrößerten, mit Eiter gefüllten Bronchien (Bronchiektasen) oder frühere Blutungen aus der Lunge
- ein Tumor in einem kritischen Organ des Körpers
- wenn Sie eine Herzklappenprothese haben
- wenn Ihr Arzt feststellt, dass Ihr Blutdruck instabil ist oder wenn eine andere Behandlung oder Operation zur Entfernung von Blutgerinnseln aus der Lunge geplant ist
Wenn einer der oben genannten Punkte auf Sie zutrifft, informieren Sie Ihren Arzt, bevor Sie Xarelto einnehmen. Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie mit diesem Arzneimittel behandelt werden sollten und ob Sie engmaschig beobachtet werden sollten.
Wenn Sie operiert werden müssen:
- Es ist sehr wichtig, dass Sie Xarelto vor und nach der Operation genau zu den von Ihrem Arzt verordneten Zeiten einnehmen.
Kinder und Jugendliche
Xarelto wird nicht für Personen unter 18 Jahren empfohlen. Es liegen keine ausreichenden Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen vor.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Xarelto® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
- Wenn Sie einnehmen:
- einige Arzneimittel gegen Pilzinfektionen (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol), es sei denn, sie werden nur auf die Haut aufgetragen
- einige antivirale Medikamente gegen HIV / AIDS (z. B. Ritonavir)
- andere Arzneimittel zur Hemmung der Blutgerinnung (z. B. Enoxaparin, Clopidogrel oder Vitamin-K-Antagonisten wie Warfarin und Acenocoumarol)
- entzündungshemmende und schmerzstillende Arzneimittel (z. B. Naproxen oder Acetylsalicylsäure)
- Dronedaron, ein Arzneimittel zur Behandlung von Vorhofflimmern
Wenn eine der beschriebenen Erkrankungen auf Sie zutrifft, informieren Sie vor der Einnahme von Xarelto Ihren Arzt, da die Wirkung von Xarelto verstärkt werden kann.Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie mit diesem Arzneimittel behandelt werden und ob Sie engmaschig überwacht werden sollten.
Wenn Ihr Arzt der Meinung ist, dass Sie ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Magen- oder Darmgeschwüren haben, kann er eine vorbeugende Behandlung von Geschwüren verschreiben.
- Wenn Sie einnehmen:
- einige Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie (Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital)
- Johanniskraut (Hypericum perforatum), ein pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen
- Rifampicin, ein Antibiotikum
Wenn einer der oben genannten Punkte auf Sie zutrifft, informieren Sie Ihren Arzt, bevor Sie Xarelto einnehmen, da die Wirkung von Xarelto abgeschwächt werden kann. Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie mit Xarelto behandelt werden sollten und ob Sie engmaschig beobachtet werden sollten.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Nehmen Sie Xarelto nicht ein, wenn Sie schwanger sind oder stillen.Wenn die Möglichkeit einer Schwangerschaft besteht, wenden Sie während der Einnahme von Xarelto eine zuverlässige Verhütungsmethode an. Wenn Sie während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger werden, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, der über die Fortsetzung der Behandlung entscheidet.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Xarelto kann Schwindel (häufige Nebenwirkung) oder Ohnmacht (gelegentliche Nebenwirkung) verursachen (siehe Abschnitt 4, „Mögliche Nebenwirkungen“). Wenn diese Symptome auftreten, führen Sie kein Fahrzeug und bedienen Sie keine Maschinen.
Xarelto enthält Lactose.
Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Anwendung Wie ist Xarelto anzuwenden: Dosierung
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.
Welche Dosis nehmen?
- Zur Vorbeugung von Blutgerinnseln im Gehirn (Schlaganfall) und anderen Blutgefäßen im Körper Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich eine 20-mg-Tablette.Wenn Sie Nierenprobleme haben, kann die Dosis auf einmal täglich eine 15-mg-Tablette reduziert werden ein Tag.
- Zur Behandlung von Blutgerinnseln in den Beinvenen und in den Blutgefäßen der Lunge und zur Verhinderung der Rückkehr der Blutgerinnsel. Die empfohlene Dosis beträgt in den ersten 3 Wochen zweimal täglich eine 15-mg-Tablette. Nach 3 Wochen beträgt die empfohlene Dosis einmal täglich eine 20-mg-Tablette.Wenn Sie Nierenprobleme haben, kann Ihr Arzt entscheiden, die Behandlungsdosis nach 3 Wochen auf eine 15-mg-Tablette einmal täglich zu reduzieren, wenn das Blutungsrisiko höher ist als das Risiko eines neuen Blutgerinnsels.
Schlucken Sie die Tablette oder Tabletten vorzugsweise mit etwas Wasser. Nehmen Sie Xarelto zu einer Mahlzeit ein.
Wenn Sie Schwierigkeiten haben, die Tablette im Ganzen zu schlucken, fragen Sie Ihren Arzt, wie Sie Xarelto sonst einnehmen sollen. Die Tablette kann unmittelbar vor der Einnahme zerkleinert und mit etwas Wasser oder Apfelmus vermischt werden.
Falls erforderlich, kann Ihr Arzt Ihnen die zerkleinerte Xarelto-Tablette durch eine in den Magen eingeführte Sonde verabreichen.
Wann ist Xarelto® einzunehmen?
Nehmen Sie die Tablette(n) täglich ein, bis Ihr Arzt Ihnen sagt, dass Sie damit aufhören sollen.
Versuchen Sie, die Tablette(n) immer zur gleichen Tageszeit einzunehmen, damit Sie sich leichter erinnern können.
Der Arzt legt die Dauer der Behandlung fest.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Xarelto eingenommen haben?
Wenn Sie eine größere Menge von Xarelto eingenommen haben, als Sie sollten
Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, wenn Sie zu viele Xarelto-Tabletten eingenommen haben. Wenn Sie zu viel Xarelto eingenommen haben, erhöht sich das Blutungsrisiko.
Wenn Sie die Einnahme von Xarelto vergessen haben
- Wenn Sie einmal täglich eine 20-mg-Tablette oder eine 15-mg-Tablette einnehmen und eine Dosis vergessen haben, nehmen Sie diese ein, sobald Sie sich daran erinnern. Nehmen Sie nicht mehr als eine Tablette an einem Tag ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben. Nehmen Sie die nächste Tablette am nächsten Tag ein und fahren Sie dann einmal täglich mit einer Tablette fort.
- Wenn Sie zweimal täglich eine 15-mg-Tablette einnehmen und eine Dosis vergessen haben, nehmen Sie diese ein, sobald Sie sich daran erinnern. Nehmen Sie nicht mehr als zwei 15 mg Tabletten an einem Tag ein. Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, können Sie zwei 15-mg-Tabletten gleichzeitig einnehmen, um insgesamt zwei Tabletten (30 mg) an einem Tag einzunehmen. Fahren Sie am nächsten Tag mit einer 15-mg-Tablette zweimal täglich fort.
Wenn Sie die Einnahme von Xarelto® abbrechen
Brechen Sie die Einnahme von Xarelto nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt ab, da Xarelto schwere Erkrankungen behandelt und deren Auftreten verhindert.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Xarelto
Wie alle Arzneimittel kann Xarelto Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Wie andere ähnliche Arzneimittel (Antithrombotika) kann Xarelto potenziell lebensbedrohliche Blutungen verursachen. Massive Blutungen können einen plötzlichen Blutdruckabfall (Schock) verursachen. In einigen Fällen kann eine Blutung nicht auftreten.
Mögliche Nebenwirkungen, die auf eine Blutung hinweisen können:
Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken:
- verlängerter oder übermäßiger Blutverlust
- ungewöhnliche Schwäche, Müdigkeit, blasse Haut, Schwindel, Kopfschmerzen, Schwellung unbekannter Ursache, Atemnot, Brustschmerzen oder Angina pectoris, die Anzeichen einer Blutung sein können,
Ihr Arzt wird möglicherweise entscheiden, Sie engmaschig zu überwachen oder die Art der Behandlung zu ändern.
Gesamtliste möglicher Nebenwirkungen:
Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
- Blutungen im Magen oder Darm, urogenitale Blutungen (einschließlich Blut im Urin und starke Menstruation), Nasenbluten, Zahnfleischbluten
- Blutung im Auge (einschließlich Blutung im Weißen des Auges)
- Blutungen in Gewebe oder Körperhöhlen (Hämatom, Blutergüsse)
- Blut husten
- Blutungen aus der Haut oder unter der Haut
- Blutungen nach der Operation
- Verlust von Blut oder Flüssigkeit aus der Operationswunde
- Schwellung in den Gliedmaßen
- Schmerzen in den Gliedern
- Fieber
- Verringerung der Anzahl der roten Blutkörperchen, die Blässe und Schwäche oder Atemnot verursachen können
- Magenschmerzen, Verdauungsstörungen, Übelkeit oder Erbrechen, Verstopfung, Durchfall
- niedriger Blutdruck (Symptome sind Schwindel oder Ohnmacht beim Stehen)
- verminderte Kraft und Energie (Schwäche, Müdigkeit), Kopfschmerzen, Schwindel,
- Hautausschlag, Juckreiz
- Nierenfunktionsstörung (dies kann durch ärztliche Untersuchungen festgestellt werden)
- Anstieg einiger Leberenzyme bei Bluttests
Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
- Blutung im Gehirn oder im Schädel
- Blutungen in einem Gelenk, die Schmerzen und Schwellungen verursachen
- Ohnmacht
- Unwohlsein
- trockener Mund
- schneller Herzschlag
- allergische Reaktionen, einschließlich allergischer Hautreaktionen
- Urtikaria
- Leberfunktionsstörung (dies kann durch ärztliche Untersuchungen festgestellt werden)
- Blutuntersuchungen können einen Anstieg von Bilirubin, einigen Enzymen in der Bauchspeicheldrüse oder Leber oder der Anzahl der Blutplättchen zeigen
Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)
- Blutung in einem Muskel
- lokalisierte Schwellung
- Gelbfärbung der Haut und der Augen (Gelbsucht)
- Bildung einer Blutansammlung (Hämatom) in der Leistengegend als Komplikation einer Herzoperation, bei der ein Katheter in die Beinarterie eingeführt wird (Pseudoaneurysma)
Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
- erhöhter Druck in den Muskeln der Beine oder Arme nach einer „Blutung, die Schmerzen, Schwellungen, Empfindungsveränderungen, Taubheitsgefühl oder Lähmung verursacht (Kompartmentsyndrom nach einer“ Blutung)
- Nierenfunktionsstörung nach schweren Blutungen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden seit der Zulassung des Arzneimittels beobachtet: Angioödem und allergisches Ödem (Schwellung von Gesicht, Lippen, Mund, Zunge oder Rachen).
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem Verfallsdatum, das auf dem Karton und jeder Blisterpackung nach EXP / EXP angegeben ist. Das Ablaufdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Zusammensetzung und Darreichungsform
Was Xarelto enthält
- Der Wirkstoff ist Rivaroxaban. Jede Tablette enthält 15 mg oder 20 mg Rivaroxaban.
- Die anderen Zutaten sind:
Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat.
Tablettenüberzug: Macrogol 3350, Hypromellose, Titandioxid (E 171), rotes Eisenoxid (E 172).
Wie Xarelto aussieht und Inhalt der Packung
Xarelto 15 mg Filmtabletten sind rot, rund, bikonvex, mit der Prägung BAYER auf einer Seite und der Prägung „15“ und einem Dreieck auf der anderen Seite.
Die Tabletten sind in Blisterpackungen in Umkartons mit 14, 28, 42 oder 98 Filmtabletten oder perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen in Umkartons mit 10 x 1 oder 100 x 1 Filmtablette oder in Bündelpackungen mit 10 Packungen mit jeweils 10 x 1 . erhältlich Filmtabletten.
Xarelto 20 mg Filmtabletten sind rotbraun, rund, bikonvex, mit der Prägung BAYER auf einer Seite und der Prägung „20“ und einem Dreieck auf der anderen Seite.
Die Tabletten sind in Blisterpackungen in Umkartons mit 14, 28 oder 98 Filmtabletten oder in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen in Umkartons mit 10 x 1 oder 100 x 1 Filmtablette oder in Bündelpackungen mit 10 Packungen mit jeweils 10 x 1 Film erhältlich -Dragees.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
XARELTO 20 MG TABLETTEN MIT FILM . BESCHICHTET
▼ Arzneimittel, das einer zusätzlichen Überwachung unterliegt. Dies ermöglicht die schnelle Identifizierung neuer Sicherheitsinformationen. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Siehe Abschnitt 4.8 für Informationen zur Meldung von Nebenwirkungen.
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 20 mg Rivaroxaban.
Hilfsstoff mit bekannter Wirkung:
jede Filmtablette enthält 21,76 mg Lactose (als Monohydrat), siehe Abschnitt 4.4.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Filmtablette (Tablette).
Runde, bikonvexe, rotbraune Farbtabletten (Durchmesser 6 mm, Krümmungsradius 9 mm) mit der Prägung BAYER-Kreuz auf einer Seite und der Prägung „20“ und einem Dreieck auf der anderen Seite.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren wie kongestive Herzinsuffizienz, Bluthochdruck, Alter ≥ 75 Jahre, Diabetes mellitus, vorangegangener Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke.
Behandlung von tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) und Prävention des Wiederauftretens von TVT und LE bei Erwachsenen. (siehe Abschnitt 4.4 für hämodynamisch instabile LE-Patienten)
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie
Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg einmal täglich und ist die empfohlene Höchstdosis.
Die Behandlung mit Xarelto sollte langfristig fortgesetzt werden, sofern der Nutzen der Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien das Blutungsrisiko überwiegt (siehe Abschnitt 4.4).
Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient Xarelto sofort einnehmen und am nächsten Tag mit der empfohlenen einmal täglichen Einnahme fortfahren.Eine doppelte Dosis sollte am selben Tag nicht eingenommen werden, um eine vergessene Dosis nachzuholen.
Behandlung von TVT, Behandlung von LE und Prävention des Wiederauftretens von TVT und LE
Die empfohlene Dosis für die Erstbehandlung einer akuten TVT oder LE beträgt 15 mg zweimal täglich während der ersten drei Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich zur Fortsetzung der Behandlung und zur Vorbeugung eines erneuten Auftretens von TVT und EP, wie in der nachstehenden Tabelle angegeben.
Die Therapiedauer sollte nach einer „sorgfältigen Abwägung des Behandlungsnutzens im Verhältnis zum Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 4.4) individualisiert werden. Die kurze Therapiedauer (mindestens 3 Monate) sollte“ auf vorübergehenden Risikofaktoren (z. kürzliche Operation sowie Trauma oder "Immobilisierung"), während eine längere Dauer auf permanenten Risikofaktoren oder idiopathischer TVT oder LE beruhen muss.
Wenn in der Behandlungsphase mit 15 mg zweimal täglich (Tag 1 - 21) eine Dosis ausgelassen wird, sollte der Patient Xarelto sofort einnehmen, um eine tägliche Einnahme von 30 mg Xarelto sicherzustellen. In diesem Fall können sie eingenommen werden Am nächsten Tag sollte der Patient mit der üblichen empfohlenen Einnahme von 15 mg zweimal täglich fortfahren.
Wenn eine Dosis in der einmal täglichen Behandlungsphase (Tag 22 und später) ausgelassen wurde, sollte der Patient Xarelto sofort einnehmen und am nächsten Tag mit der empfohlenen einmal täglichen Einnahme fortfahren.Eine doppelte Dosis sollte nicht am selben Tag eingenommen werden . um eine vergessene Dosis nachzuholen.
Umstellung von Vitamin K (AVK)-Antagonisten auf Xarelto
Bei Patienten, die sich einer Behandlung zur Vorbeugung von Schlaganfällen und systemischen Embolien unterziehen, sollte die VKA-Behandlung abgebrochen und eine Xarelto-Therapie begonnen werden, wenn die International Normalized Ratio (INR) ≤ 3,0 beträgt.
Bei Patienten, die sich einer Behandlung von TVT, LE und Rezidivprophylaxe unterziehen, sollte die Behandlung mit VKA abgebrochen und eine Xarelto-Therapie begonnen werden, wenn die INR ≤ 2,5 beträgt.
Bei Patienten, die von VKA auf Xarelto wechseln, werden die INR-Werte nach Einnahme von Xarelto fälschlicherweise erhöht. Die INR ist nicht dazu bestimmt, die gerinnungshemmende Wirkung von Xarelto zu messen und sollte daher nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 4.5).
Umstellung von Xarelto auf Vitamin-K-Antagonisten (AVK)
Beim Übergang von Xarelto zu AVK besteht die Möglichkeit einer unzureichenden gerinnungshemmenden Wirkung. Bei jedem Wechsel auf ein anderes Antikoagulans muss eine ausreichende und kontinuierliche Antikoagulation sichergestellt werden. Beachten Sie, dass Xarelto helfen kann, den INR zu erhöhen.
Bei Patienten, die von Xarelto auf VKA umstellen, sollten VKAs in Kombination gegeben werden, bis die INR 2,0 beträgt. In den ersten beiden Tagen der Übergangsphase sollte die VKA-Dosierung die anfängliche Standarddosis sein und danach auf der „INR“ basieren. In der begleitenden Behandlungsphase mit Xarelto und AVK sollte die INR frühestens 24 Stunden nach der vorherigen Dosis von Xarelto, jedoch vor der nächsten Dosis bestimmt werden.Nach Absetzen von Xarelto kann die INR entsprechend bestimmt werden.Zuverlässig nach mindestens 24 Stunden sind seit der letzten Dosis vergangen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).
Umstellung von parenteralen Antikoagulanzien auf Xarelto
Bei Patienten, die mit einem parenteralen Antikoagulans behandelt werden, die Behandlung mit dem parenteralen Antikoagulans abbrechen und die Xarelto-Therapie 0 bis 2 Stunden vor der Fälligkeit des nächsten parenteralen Arzneimittels (z parenterales Arzneimittel (z. B. intravenöses unfraktioniertes Heparin).
Umstellung von Xarelto auf parenterale Antikoagulanzien
Verabreichen Sie die erste Dosis des parenteralen Antikoagulans, wenn die nächste Dosis Xarelto hätte verabreicht werden sollen.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Nierenfunktionsstörung
Begrenzte klinische Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) weisen darauf hin, dass die Plasmakonzentrationen von Rivaroxaban signifikant erhöht sind. Daher sollte Xarelto bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Die Anwendung bei Patienten mit Kreatinin-Clearance wird nicht empfohlen
Bei Patienten mit mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30 – 49 ml/min) oder schwerer (Kreatinin-Clearance 15 – 29 ml/min) Nierenfunktionsstörung gelten folgende Dosierungsempfehlungen:
• Zur Vorbeugung von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern beträgt die empfohlene Dosis 15 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 5.2).
• zur Behandlung von TVT, Behandlung von LE und Vorbeugung des Wiederauftretens von TVT und LE: Die Patienten sollten in den ersten 3 Wochen mit 15 mg zweimal täglich behandelt werden, danach beträgt die empfohlene Dosis 20 mg einmal täglich Eine Dosisreduktion von 20 mg einmal täglich bis 15 mg einmal täglich sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn die Einschätzung des Blutungsrisikos des Patienten höher ist als das Risiko eines erneuten Auftretens von TVT und LE. Die Empfehlung zur Anwendung von 15 mg basiert auf pharmakokinetischen Modellen und wurde im klinischen Umfeld nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2).
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50 - 80 ml/min) sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Xarelto ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen im Zusammenhang mit Gerinnungsstörungen und klinisch signifikantem Blutungsrisiko, einschließlich Patienten mit Zirrhose und Child Pugh B und C (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Ältere Bevölkerung
Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2).
Körpergewicht
Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2).
Sex
Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto bei Kindern im Alter von 0-18 Jahren ist nicht erwiesen.Da keine Daten vorliegen, wird die Anwendung von Xarelto bei Kindern unter 18 Jahren nicht empfohlen.
Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen
Die Behandlung mit Xarelto kann bei Patienten, die eine Kardioversion benötigen, begonnen oder fortgesetzt werden.
Bei transösophagealer Ultraschall (TEE) gesteuerter Kardioversion bei Patienten, die zuvor nicht mit Antikoagulanzien behandelt wurden, sollte die Behandlung mit Xarelto mindestens 4 Stunden vor der Kardioversion begonnen werden, um eine ausreichende Antikoagulation sicherzustellen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). dass Xarelto vor Beginn der Kardioversion wie verordnet eingenommen wurde. Entscheidungen über den Beginn und die Dauer der Behandlung sollten unter Berücksichtigung der Empfehlungen der offiziellen Leitlinien für die Behandlung mit Antikoagulanzien bei Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen, getroffen werden.
Art der Verabreichung
Zur oralen Anwendung.
Die Tabletten sollten mit Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Bei Patienten, die keine Tabletten im Ganzen schlucken können, kann die Xarelto-Tablette unmittelbar vor der Anwendung zerkleinert und mit etwas Wasser oder Apfelmus vermischt und oral verabreicht werden.Nach Einnahme der zerkleinerten Filmtabletten von 15 mg oder 20 mg Xarelto sollte die Dosis unmittelbar gefolgt von Essen.
Nach dem Zerkleinern kann die Xarelto-Tablette auch per Schlundsonde verabreicht werden, sofern die korrekte Platzierung der Sonde bestätigt wurde. Die zerkleinerte Tablette sollte mit einer kleinen Menge Wasser per Schlundsonde verabreicht werden, die dann mit Wasser gespült werden sollte Nach der Einnahme von zerkleinerten Filmtabletten von 15 mg oder 20 mg Xarelto sollte der Dosis sofort die enterale Ernährung folgen (siehe Abschnitt 5.2).
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Klinisch signifikante Blutung im Gange.
Verletzungen oder Zustände, die ein erhebliches Risiko für schwere Blutungen darstellen. Dazu können kürzliche oder anhaltende Magengeschwüre, bösartige Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzliche Hirn- oder Wirbelsäulenverletzungen, Gehirn-, Wirbelsäulen- oder Augenoperationen, kürzliche intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriell-venöse Fehlbildungen, vaskuläre oder schwerwiegende vaskuläre Dysfunktion auf intraspinaler oder intrazerebraler Ebene.
Gleichzeitige Behandlung mit anderen Antikoagulanzien wie unfraktionierten Heparinen, niedermolekularen Heparinen (Enoxaparin, Dalteparin usw.), Heparinderivaten (Fondaparinux usw.), oralen Antikoagulanzien (Warfarin, Dabigatranetexilat, Apixaban usw.), außer in spezifischer Fall einer Änderung der Antikoagulanzientherapie (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn unfraktionierte Heparine in Dosen verabreicht werden, die erforderlich sind, um einen offenen venösen oder arteriellen Zentralkatheter aufrechtzuerhalten (siehe Abschnitt 4.5).
Lebererkrankungen im Zusammenhang mit Gerinnungsstörungen und klinisch signifikantem Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und C (siehe Abschnitt 5.2).
Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Während der gesamten Behandlungsdauer wird eine Überwachung gemäß der üblichen Praxis des Patienten unter Antikoagulanzientherapie empfohlen.
Blutungsrisiko
Wie bei anderen Antikoagulanzien sollten Patienten, die Xarelto einnehmen, engmaschig auf Anzeichen einer Blutung überwacht werden. Es wird empfohlen, es bei erhöhtem Blutungsrisiko mit Vorsicht zu verwenden. Bei starken Blutungen muss die Anwendung von Xarelto abgebrochen werden.
In klinischen Studien wurden während einer Langzeitbehandlung mit Rivaroxaban im Vergleich zur Behandlung mit VKA häufiger Schleimhautblutungen (z. B. Nasenbluten, Zahnfleischbluten, Magen-Darm- und Urogenitalblutungen) und Anämie berichtet. Für eine angemessene klinische Überwachung kann es wichtig sein, ggf. Laborkontrollen von Hämoglobin / Hämatokrit durchzuführen, um okkulte Blutungen zu erkennen.
Mehrere Patientensubpopulationen, die im Folgenden ausführlich beschrieben werden, haben ein erhöhtes Blutungsrisiko. Diese Patienten sollten nach Behandlungsbeginn sorgfältig auf Anzeichen und Symptome von Blutungskomplikationen und Anämie überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).
Ein Abfall des Hämoglobins oder Blutdrucks unbekannter Ursache sollte zur Suche nach einem hämorrhagischen Herd führen.
Obwohl die Behandlung mit Rivaroxaban keine kontinuierliche Expositionsüberwachung erfordert, kann die Messung der Rivaroxaban-Spiegel mit einem kalibrierten quantitativen Anti-Faktor-Xa-Test in Ausnahmesituationen hilfreich sein, wenn die Kenntnis der Rivaroxaban-Exposition hilfreich sein kann Abschnitte 5.1 und 5.2).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance-Plasmaspiegel von Rivaroxaban können signifikant (im Durchschnitt 1,6-fach) ansteigen), was das Blutungsrisiko erhöhen kann. Xarelto sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 15 und 29 ml/min mit Vorsicht angewendet werden Nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten mit Kreatinin-Clearance
Xarelto sollte auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die andere Arzneimittel einnehmen, die die Plasmakonzentrationen von Rivaroxaban erhöhen, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Die Anwendung von Xarelto wird bei Patienten, die gleichzeitig mit systemischen Azol-Antimykotika (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Protease-Hemmern (zB Ritonavir) behandelt werden, nicht empfohlen kann daher die Plasmakonzentrationen von Rivaroxaban auf ein klinisch relevantes Ausmaß (im Durchschnitt das 2,6-Fache) erhöhen, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann (siehe Abschnitt 4.5).
Seien Sie vorsichtig, wenn Patienten gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die die Hämostase beeinflussen, wie nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs), Acetylsalicylsäure und Thrombozytenaggregationshemmer. Bei Patienten mit einem Risiko für ein Magengeschwür kann eine angemessene prophylaktische Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Andere Blutungsrisikofaktoren
Wie andere Antithrombotika wird Rivaroxaban bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko nicht empfohlen, wie z.
• angeborene oder erworbene Blutungsstörungen
• schwere unkontrollierte arterielle Hypertonie
• andere Magen-Darm-Erkrankungen ohne aktive Ulzeration, die möglicherweise zu Blutungskomplikationen führen können (z. B. entzündliche Darmerkrankungen, Ösophagitis, Gastritis und gastroösophageale Refluxkrankheit) vaskuläre Retinopathie
• Bronchiektasen oder Lungenblutungen in der Vorgeschichte
Patienten mit Klappenprothesen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto wurden bei Patienten mit Herzklappenprothesen nicht untersucht, daher liegen bei dieser Patientenpopulation keine Daten vor, die eine ausreichende gerinnungshemmende Wirkung von Xarelto 20 mg (15 mg bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung) belegen. Die Behandlung mit Xarelto wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Patienten mit hämodynamisch instabiler LE oder Patienten, die eine Lungenthrombolyse oder Embolektomie benötigen.
Xarelto wird nicht als Alternative zu unfraktioniertem Heparin bei Patienten mit Lungenembolie empfohlen, die hämodynamisch instabil sind oder sich möglicherweise einer Lungenthrombolyse oder Embolektomie unterziehen, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto unter diesen klinischen Bedingungen nicht untersucht wurden.
Spinal- / Epiduralanästhesie oder Punktion
Bei einer neuraxialen Anästhesie (Spinal- / Epiduralanästhesie) oder einer Spinal- / Epiduralpunktion besteht bei Patienten, die mit Antithrombotika zur Vorbeugung von thromboembolischen Komplikationen behandelt werden, das Risiko eines epiduralen oder spinalen Hämatoms, das eine verlängerte oder dauerhafte Lähmung verursachen kann. Dieses Risiko kann bei der postoperativen Anwendung von Epiduralverweilkathetern oder der kombinierten Anwendung von Arzneimitteln, die die Hämostase verändern, erhöht sein. Das Risiko kann auch im Falle einer traumatischen oder wiederholten Peridural- oder Spinalpunktion erhöht sein. Die Patienten sollten häufig überwacht werden Anzeichen und Symptome neurologischer Veränderungen (z. B. Taubheit oder Schwäche in den unteren Gliedmaßen, Darm- oder Blasenfunktionsstörung) Bei Vorliegen einer neurologischen Beeinträchtigung ist eine sofortige Diagnose und Behandlung erforderlich bei Patienten, für die eine Antikoagulationstherapie zur antithrombotischen Prophylaxe geplant ist. Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Rivaroxaban 20 mg in diesen Situationen vor.
Um das potenzielle Blutungsrisiko bei gleichzeitiger Anwendung von Rivaroxaban und neuraxialer (Epidural-/Spinal-) Anästhesie oder Spinalpunktion zu verringern, sollte das pharmakokinetische Profil von Rivaroxaban berücksichtigt werden Lendenwirbelsäule, wenn die gerinnungshemmende Wirkung von Rivaroxaban als gering eingeschätzt wird. Der genaue Zeitpunkt, um bei jedem Patienten eine ausreichend geringe gerinnungshemmende Wirkung zu erzielen, ist jedoch nicht bekannt.
Zur Entfernung eines Epiduralkatheters sollte unter Berücksichtigung der allgemeinen PK-Merkmale mindestens die doppelte Halbwertszeit, dh mindestens 18 Stunden bei jungen Patienten und 26 Stunden bei älteren Patienten, nach der letzten Anwendung von Rivaroxaban verstreichen (siehe Abschnitt 5.2).
Nach Entfernung des Katheters müssen mindestens 6 Stunden vergehen, bevor die nächste Dosis Rivaroxaban verabreicht wird.
Im Falle einer traumatischen Punktion sollte die Rivaroxaban-Gabe um 24 Stunden verschoben werden.
Dosierungsempfehlungen vor und nach invasiven Eingriffen und Operationen
Wenn ein invasiver Eingriff oder eine Operation erforderlich ist, sollte die Behandlung mit Xarelto 20 mg, wenn möglich und nach klinischem Ermessen des Arztes, mindestens 24 Stunden vor der Operation abgebrochen werden.
Wenn der Eingriff nicht verschoben werden kann, muss das erhöhte Blutungsrisiko in Bezug auf die Dringlichkeit des Eingriffs bewertet werden.
Die Behandlung mit Xarelto sollte so bald wie möglich nach dem invasiven Eingriff oder der Operation wieder aufgenommen werden, sobald die klinische Situation dies zulässt und nach Einschätzung des Arztes eine ausreichende Blutstillung erreicht wurde (siehe Abschnitt 5.2).
Ältere Bevölkerung
Ein höheres Alter kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen (siehe Abschnitt 5.2).
Informationen zu Hilfsstoffen
Xarelto enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
CYP3A4- und P-gp-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban und Ketoconazol (400 mg einmal täglich) oder Ritonavir (600 mg zweimal täglich) führte zu einem 2,6/2,5-fachen Anstieg der mittleren Rivaroxaban-AUC und einem 1,7/1,6-fachen der mittleren Cmax von Rivaroxaban, mit signifikanten Zunahme der pharmakodynamischen Wirkungen: Dies kann auf ein erhöhtes Blutungsrisiko zurückzuführen sein. Daher wird die Anwendung von Xarelto bei Patienten unter gleichzeitiger systemischer Behandlung mit Azol-Antimykotika wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol oder mit HIV-Protease nicht empfohlen Hemmstoffe. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp (siehe Abschnitt 4.4).
Es wird angenommen, dass Wirkstoffe, die nur einen der Stoffwechselwege von Rivaroxaban, CYP3A4 oder P-gp, signifikant hemmen, die Plasmakonzentrationen von Rivaroxaban in geringerem Maße erhöhen. Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) beispielsweise, das als starker Inhibitor von CYP3A4 und als schwacher bis mäßiger Inhibitor von P-gp gilt, führte zu einem 1,5-fachen Anstieg der mittleren AUC von Rivaroxaban und einem Anstieg um das 1,4-Fache der Cmax wird nicht als klinisch relevant erachtet (bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: siehe Abschnitt 4.4).
Erythromycin (500 mg dreimal täglich), das CYP3A4 und P-gp mäßig hemmt, führte zu einem 1,3-fachen Anstieg der mittleren AUC und der mittleren Cmax von Rivaroxaban. Dieser Anstieg wird als klinisch nicht relevant angesehen.
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung führte Erythromycin (500 mg dreimal täglich) zu einer durchschnittlichen 1,8-fachen Erhöhung der mittleren AUC von Rivaroxaban und einer 1,6-fachen Erhöhung der Cmax im Vergleich zu Patienten mit normaler normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung führte Erythromycin im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion zu einem mittleren 2,0-fachen Anstieg der mittleren AUC von Rivaroxaban und einem 1,6-fachen Anstieg der Cmax. Die Wirkung von Erythromycin addiert sich zu der einer Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4).
Fluconazol (400 mg einmal täglich), das als mäßiger CYP3A4-Inhibitor gilt, erhöhte die mittlere AUC von Rivaroxaban um das 1,4-Fache und die mittlere Cmax um das 1,3-Fache ).
Aufgrund der begrenzten verfügbaren klinischen Daten zu Dronedaron sollte die gleichzeitige Anwendung mit Rivaroxaban vermieden werden.
Antikoagulanzien
Nach gleichzeitiger Gabe von Enoxaparin (40 mg Einzeldosis) und Rivaroxaban (10 mg Einzeldosis) wurde ein additiver Effekt auf die Anti-Faktor-Xa-Aktivität beobachtet, ohne dass andere Effekte auf die Gerinnungstests (PT, aPTT) beobachtet wurden die Pharmakokinetik von Rivaroxaban.
Aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos ist bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Antikoagulanzien Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
NSAIDs / Thrombozytenaggregationshemmer
Nach gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban (15 mg) und Naproxen (500 mg) wurden keine klinisch relevanten Verlängerungen der Blutungszeit beobachtet. Bei manchen Menschen kann jedoch eine ausgeprägtere pharmakodynamische Reaktion auftreten.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Rivaroxaban und 500 mg Acetylsalicylsäure wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet.
Clopidogrel (300 mg Aufsättigungsdosis, gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Rivaroxaban (15 mg), jedoch wurde bei einer Subpopulation von Patienten eine relevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet, unabhängig vom Grad der Thrombozytenaggregation oder Spiegel von P-Selectin oder des GPIIb/IIIa-Rezeptors.
Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit NSAR (einschließlich Acetylsalicylsäure) und Thrombozytenaggregationshemmern behandelt werden, da diese Arzneimittel typischerweise das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
Warfarin
Der Übergang vom Vitamin-K-Antagonisten Warfarin (INR zwischen 2,0 und 3,0) auf Rivaroxaban (20 mg) bzw. von Rivaroxaban (20 mg) auf Warfarin (INR zwischen 2,0 und 3,0) führte zu einer Erhöhung der Prothrombinzeit / INR (Neoplastin) mehr als Additiv (einzelne INR-Werte bis 12 sind zu beobachten), während die Effekte auf aPTT, Hemmung der Faktor-Xa-Aktivität und endogenes Thrombinpotential (ETP) Additive waren.
Wenn die pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban während der Übergangszeit erwünscht sind, können Tests auf Anti-Faktor-Xa-, PiCT- und Heptest-Aktivität durchgeführt werden, da diese durch Warfarin nicht beeinflusst werden PT, aPTT, Hemmung der Faktor-Xa-Aktivität und ETP) spiegeln nur die Wirkung von Rivaroxaban wider.
Wenn die pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin während der Übergangszeit erwünscht sind, kann die INR bei der Talkonzentration (Cvalle) von Rivaroxaban (24 Stunden nach der vorherigen Einnahme von Rivaroxaban) verwendet werden, da dieser Test zu diesem Zeitpunkt durch Rivaroxaban nur minimal beeinflusst wird.
Zwischen Warfarin und Rivaroxaban wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.
CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban und dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin führte zu einer Verringerung der mittleren AUC von Rivaroxaban um etwa 50 % bei gleichzeitiger Reduzierung seiner pharmakodynamischen Wirkungen Johanniskraut (Hypericum perforatum)) kann die Plasmakonzentration von Rivaroxaban verringern. Daher sollte die Gabe starker CYP3A4-Induktoren vermieden werden, es sei denn, der Patient wird sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Thrombose überwacht.
Andere Begleittherapien
Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und Midazolam (CYP3A4-Substrat), Digoxin (P-gp-Substrat), Atorvastatin (CYP3A4- und P-gp-Substrat) oder Omeprazol (Inhibitor der Protonenpumpe) wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Rivaroxaban hemmt oder induziert keine der wichtigsten Isoformen von CYP, wie CYP3A4.
Laborparameter
Gerinnungsparameter (z. B. PT, aPTT, HepTest) werden aufgrund des Wirkmechanismus von Rivaroxaban vorhersagbar verändert (siehe Abschnitt 5.1).
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto bei schwangeren Frauen ist nicht erwiesen Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). In Bezug auf potenzielle Reproduktionstoxizität, inhärentes Blutungsrisiko und Hinweise auf eine Plazentagängigkeit von Rivaroxaban ist Xarelto während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt ). 4.3).
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Rivaroxaban eine Schwangerschaft vermeiden.
Fütterungszeit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto bei stillenden Frauen ist nicht erwiesen. Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Rivaroxaban in die Muttermilch übergeht, daher ist Xarelto während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen abgebrochen oder die Therapie abgebrochen / unterlassen wird.
Fruchtbarkeit
Es wurden keine spezifischen Studien mit Rivaroxaban durchgeführt, um seine Auswirkungen auf die Fertilität bei Männern und Frauen zu untersuchen. In einer männlichen und weiblichen Fertilitätsstudie an Ratten wurden keine Wirkungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Xarelto hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Nebenwirkungen wie Synkope (Häufigkeit: gelegentlich) und Schwindel (Häufigkeit: häufig) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Maschinen bedienen.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Rivaroxaban wurde in elf Phase-III-Studien mit 32.625 Rivaroxaban-exponierten Patienten bestimmt (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Anzahl der untersuchten Patienten, maximale Tagesdosis und Behandlungsdauer in den Phase-III-Studien
* Patienten, die mindestens einer Dosis Rivaroxaban® ausgesetzt waren
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei mit Rivaroxaban behandelten Patienten waren Blutungen (siehe Abschnitt 4.4 und „Beschreibung besonderer Nebenwirkungen“ unten). Die am häufigsten berichteten Blutungen (≥ 4 %) waren Nasenbluten (5,9 %) und Blutungen im Magen-Darm-Trakt (4,2 %).
Insgesamt wurden behandlungsbedingte Nebenwirkungen bei etwa 67 % der Patienten beobachtet, die mindestens eine Dosis Rivaroxaban erhalten hatten. Bei etwa 22 % der Patienten traten unerwünschte Ereignisse auf, die von den Prüfärzten als behandlungsbedingt angesehen wurden. Bei Patienten, die mit 10 mg Xarelto behandelt wurden und sich einer Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation unterzogen, und bei Patienten, die aus medizinischen Gründen ins Krankenhaus eingeliefert wurden, traten bei 6,8 % bzw. 12,6 % der Patienten Blutungen und bei 5,9 % bzw. 2,1 % der Patienten eine Anämie auf . Es wurde über Patienten berichtet, die zweimal täglich mit 15 mg Xarelto gefolgt von 20 mg einmal täglich zur Behandlung von TVT oder LE oder 20 mg einmal täglich zur Vorbeugung eines erneuten Auftretens von TVT und LE behandelt wurden. Bei etwa 27,8% der Patienten traten Blutungen und Anämie auf Bei etwa 2,2 % der Patienten traten Blutungen jeglicher Art und Ausmaßes bei Patienten, die zur Vorbeugung von Schlaganfällen und systemischen Embolien behandelt wurden, von 28 pro 100 Patientenjahre und Anämie mit einer Häufigkeit von 2,5 pro 100 Patientenjahre auf Patienten, die zur Vorbeugung von kardiovaskulärem Tod und Myokardinfarkt behandelt wurden, bei Patienten nach akutem Koronarsyndrom (ACS), Blutungen in jedem Schweregrad, über den sie mit einer Häufigkeit von 22 pro 100 Patientenjahre berichtet wurden. Anämie wurde mit einer Häufigkeit von 1,4 pro 100 Patientenjahre berichtet.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Die mit Xarelto beobachteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 unten aufgeführt, geordnet nach Systemorganen (gemäß MedDRA) und nach Häufigkeit.
Die Frequenzen sind wie folgt definiert:
sehr häufig (≥ 1/10)
häufig (≥ 1/100,
gelegentlich (≥ 1 / 1.000,
selten (≥ 1 / 10.000,
sehr selten (
nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 2: Alle behandlungsbedingten Nebenwirkungen, die bei Patienten in Phase-III-Studien berichtet wurden
A beobachtet bei der Prävention von venösen Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten, die sich einer elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation unterziehen
B bei der Behandlung von TVT und LE und bei der Vorbeugung von Rückfällen als sehr häufig bei Frauen beobachtet
C als selten beobachtet bei der Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten nach ACS (nach perkutaner Koronarintervention)
Beschreibung besonderer Nebenwirkungen
Aufgrund seines pharmakologischen Wirkmechanismus kann die Anwendung von Xarelto mit einem erhöhten Risiko okkulter oder offenkundiger Blutungen in Geweben oder Organen verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Die Anzeichen, Symptome und Schwere (einschließlich tödlichem Ausgang) variieren je nach Ort und Grad oder Ausmaß der Blutung und/oder Anämie (siehe Abschnitt 4.9 Behandlung von Blutungen). In klinischen Studien wurden während einer Langzeitbehandlung mit Rivaroxaban im Vergleich zur Behandlung mit VKA häufiger Schleimhautblutungen (z. B. Nasenbluten, Zahnfleischbluten, Magen-Darm- und Urogenitalblutungen) und Anämie berichtet. Für eine angemessene klinische Überwachung kann es wichtig sein, ggf. Laborkontrollen von Hämoglobin / Hämatokrit durchzuführen, um okkulte Blutungen zu erkennen. Das Blutungsrisiko kann bei bestimmten Patientenkategorien erhöht sein, z. bei Patienten mit schwerer unkontrollierter arterieller Hypertonie und/oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Auswirkungen auf die Hämostase (siehe Hämorrhagisches Risiko in Abschnitt 4.4). Die Menstruation kann von längerer Intensität und/oder Dauer sein. Blutungskomplikationen können sich als Schwäche, Asthenie, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder Schwellungen unbekannter Ursache, Dyspnoe und Schock unbekannter Ursache In einigen Fällen wurden als Folge einer Anämie Symptome einer kardialen Ischämie wie Brustschmerzen oder Angina pectoris beobachtet.
Unter Xarelto wurde über bekannte Komplikationen schwerer Blutungen wie Kompartmentsyndrom und Nierenfunktionsstörung aufgrund von Minderdurchblutung berichtet. Daher sollte bei der Beurteilung des Zustands von Patienten unter Antikoagulanzientherapie die Möglichkeit einer Blutung in Betracht gezogen werden.
Bemerkungen nach der Vermarktung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung im zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung von Xarelto berichtet. Die Häufigkeit dieser nach Markteinführung berichteten Nebenwirkungen kann nicht abgeschätzt werden.
Erkrankungen des Immunsystems: Angioödem und allergisches Ödem (In gepoolten Phase-III-Studien traten diese Ereignisse gelegentlich auf (≥ 1/1.000,
Leber- und Gallenerkrankungen: Cholestase, Hepatitis (einschließlich hepatozellulärer Schädigung) (In gepoolten Phase-III-Studien waren diese Ereignisse selten (≥ 1/10.000,
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Thrombozytopenie (in gepoolten Phase-III-Studien traten diese Ereignisse gelegentlich auf (≥ 1/1.000,
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da dies eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über die italienische Arzneimittelbehörde zu melden. , Website: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Überdosierung
In seltenen Fällen wurde eine Überdosierung von bis zu 600 mg ohne Blutungskomplikationen oder andere Nebenwirkungen berichtet. Aufgrund der begrenzten Resorption ist bei supratherapeutischen Dosen von 50 mg Rivaroxaban oder höher ein Deckeneffekt ohne weiteren Anstieg der mittleren Plasmaexposition zu erwarten.
Es ist kein spezifisches Antidot verfügbar, das die pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban antagonisieren kann.
Im Falle einer Überdosierung von Rivaroxaban kann die Anwendung von Aktivkohle in Erwägung gezogen werden, um die Resorption zu reduzieren.
Behandlung von Blutungen
Falls bei einem mit Rivaroxaban behandelten Patienten eine Blutungskomplikation auftritt, sollte die nachfolgende Anwendung von Rivaroxaban gegebenenfalls verschoben oder die Behandlung abgebrochen werden. Rivaroxaban hat eine Halbwertszeit von ca. 5 bis 13 Stunden (siehe Abschnitt 5.2) Die Behandlung des Patienten sollte je nach Schweregrad und Ort der Blutung individuell erfolgen. Bei Bedarf kann eine geeignete symptomatische Behandlung wie mechanische Kompression (z. abhängig von assoziierter Anämie oder Koagulopathie) oder Thrombozyten.
Wenn die Blutung durch die beschriebenen Maßnahmen nicht kontrolliert werden kann, kann die Gabe eines spezifischen Prokoagulans zur Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung wie Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC), aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat (APCC) erwogen werden. ) oder rekombinanter Faktor VIIa (r -FVIIa).
Bisher liegen jedoch nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit der Anwendung dieser Produkte bei Patienten vor, die mit Rivaroxaban behandelt werden. Die Empfehlung basiert auch auf begrenzten präklinischen Daten. Eine wiederholte Gabe von rekombinantem Faktor VIIa sollte in Betracht gezogen werden, wobei die Dosierung je nach Besserung der Blutung angepasst wird. Bei größeren Blutungen sollte je nach lokaler Verfügbarkeit ein Gerinnungsexperte hinzugezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).
Es wird nicht erwartet, dass Protaminsulfat und Vitamin K die gerinnungshemmende Wirkung von Rivaroxaban beeinflussen. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Tranexamsäure bei Patienten vor, die mit Rivaroxaban behandelt wurden, während es keine Erfahrungen mit Aminocapronsäure und Aprotinin gibt. Es gibt keine wissenschaftliche Begründung für einen möglichen Nutzen oder eine mögliche Erfahrung mit dem systemischen Hämostatikum Desmopressin bei Patienten, die mit Rivaroxaban behandelt werden.Aufgrund seiner hohen Plasmaproteinbindung ist Rivaroxaban wahrscheinlich nicht dialysierbar.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Direkter Faktor-Xa-Inhibitor, ATC-Code: B01AF01
Wirkmechanismus
Rivaroxaban ist ein direkter und hochselektiver Faktor-Xa-Inhibitor mit oraler Bioverfügbarkeit. Die Hemmung von Faktor Xa unterbricht die intrinsischen und extrinsischen Wege der Gerinnungskaskade und hemmt sowohl die Thrombinbildung als auch die Thrombusentwicklung Rivaroxaban hemmt kein Thrombin (aktivierter Faktor II) und hat keine Wirkung auf die Thrombozyten.
Pharmakodynamische Wirkungen
Eine dosisabhängige Hemmung der Faktor-Xa-Aktivität wurde beim Menschen beobachtet. Die Prothrombinzeit (PT) wird durch Rivaroxaban dosisabhängig beeinflusst, wenn sie mit Neoplastin getestet wird, mit einer engen Korrelation mit den Plasmakonzentrationen (r gleich 0,98) Ergebnisse werden mit anderen Reagenzien erhalten Der PT muss in Sekunden ausgedrückt werden, da der INR (International Normalized Ratio) nur für Cumarine kalibriert und validiert ist und nicht für andere Antikoagulanzien verwendet werden kann.
Bei Patienten, die mit Rivaroxaban zur TVT, LE und zur Rückfallprävention behandelt wurden, wurden die 5/95-Perzentile für PT (Neoplastin) 2 - 4 Stunden nach Einnahme der Tabletten (dh wenn die Wirkung am stärksten war) eingeschlossen, zwischen 17 und 32 s für 15 mg Rivaroxaban zweimal täglich und zwischen 15 und 30 s für 20 mg Rivaroxaban einmal täglich Bei minimaler Wirkung (8 - 16 Stunden nach Einnahme der Tablette) lagen die Perzentile 5/95 für 15 mg zweimal täglich zwischen 14 und 24 s, während für 20 mg einmal täglich (18 bis 30 Stunden nach Tabletteneinnahme) reichte von 13 bis 20 s.
Bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die mit Rivaroxaban zur Vorbeugung von Schlaganfällen und systemischen Embolien behandelt wurden, lagen die 5/95-Perzentile für PT (Neoplastin) 1 – 4 Stunden nach Einnahme der Tablette (dh zum Zeitpunkt des Wirkungsmaximums) zwischen 14 bis 40 s bei Patienten, die mit 20 mg einmal täglich behandelt wurden, und 10 bis 50 s bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung, die mit 15 mg einmal täglich behandelt wurden. Bei minimaler Wirkung (16 - 36 Stunden nach Tabletteneinnahme) lagen die 5/95-Perzentile für 20 mg einmal täglich zwischen 12 und 26 s und bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung, die mit 15 mg einmal täglich behandelt wurden 12 und 26 s.
In einer klinisch-pharmakologischen Studie, in der das Potenzial zur Antagonisierung der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban bei gesunden erwachsenen Probanden (n = 22) untersucht wurde, wurden die Wirkungen von Einzeldosen (50 IE/kg) von zwei verschiedenen PCC-Typen, einem PCC mit 3 Faktoren (Faktoren II, IX und X) und ein 4-Faktor-PCC (Faktoren II, VII, IX und X). Das 3-Faktor-PCC reduzierte die mittleren PT-Werte mit Neoplastin innerhalb von 30 Minuten um etwa 1,0 Sekunden, verglichen mit der Reduktion von etwa 3,5 Sekunden, die mit dem 4-Faktor-PCC beobachtet wurde. Im Gegensatz dazu hatte ein 3-Faktor-PCC einen größeren und schnelleren Gesamteffekt der antagonisierenden Veränderungen der endogenen Thrombinbildung als ein 4-Faktor-PCC (siehe Abschnitt 4.9). Sie werden jedoch nicht zur Bewertung der pharmakodynamischen Wirkung von Rivaroxaban empfohlen.
In der klinischen Praxis ist eine Überwachung der Gerinnungsparameter während der Behandlung mit Rivaroxaban nicht erforderlich. Bei klinischer Indikation können die Rivaroxaban-Plasmaspiegel jedoch mit einem entsprechend kalibrierten Anti-Faktor-Xa-Test gemessen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern
Das klinische Programm von Xarelto wurde entwickelt, um seine Wirksamkeit bei der Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern zu demonstrieren.
In der zulassungsrelevanten Doppelblindstudie ROCKET AF wurden 14.264 Patienten Xarelto 20 mg einmal täglich (15 mg einmal täglich bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 – 49 ml/min) oder Warfarin titriert auf einen INR-Zielwert von 2,5 ( therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0). Die mediane Behandlungsdauer betrug 19 Monate und die maximale Gesamtbehandlungsdauer 41 Monate.
34,9 % der Patienten wurden mit Acetylsalicylsäure und 11,4 % mit Antiarrhythmika der Klasse III, einschließlich Amiodaron, behandelt.
Xarelto war Warfarin in Bezug auf den primären kombinierten Endpunkt aus Schlaganfall und nicht-ZNS-systemischer Embolie nicht unterlegen.In der Per-Protokoll-Population in der Behandlung wurden bei 188 mit Rivaroxaban behandelten Patienten Schlaganfälle oder systemische Embolien beobachtet (1,71 % pro Jahr) und in 241 Patienten, die Warfarin (2,16 % pro Jahr) erhielten (HR 0,79; 95 % KI, 0,66-0,96; p
Bei mit Warfarin behandelten Patienten lagen die INR-Werte in durchschnittlich 55 % der Fälle im therapeutischen Bereich (2,0 bis 3,0) (Median 58 %; Interquartilbereich 43 bis 71). Die Wirkung von Rivaroxaban unterschied sich nicht als Funktion des zentralen TTR-Wertes (Time in Target INR Range 2.0 bis 3.0) in gleich großen Quartilen (p = 0,74 pro Interaktion). zu Warfarin betrug 0,74 (95% CI, 0,49 bis 1,12).
Die Inzidenzraten für den wichtigsten Sicherheitsendpunkt (klinisch relevante schwere und nicht schwerwiegende Blutungsereignisse) waren in den beiden Behandlungsgruppen ähnlich (siehe Tabelle 4).
Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse aus der Phase-III-Studie ROCKET AF
Tabelle 4: Sicherheitsergebnisse der Phase-III-Studie ROCKET AF
Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen
Eine prospektive, randomisierte, offene, multizentrische, verblindete explorative Studie (X-VERT) wurde bei 1504 Patienten (neu oder bereits unter oraler Antikoagulationstherapie) mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, die eine programmierte Kardioversion erhielten, durchgeführt war der Vergleich von Rivaroxaban mit dosisangepasster AVK (2: 1-Randomisierung) zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse.Die verwendeten Strategien waren TEE-gesteuerte Kardioversion (1-5 Tage vor der Behandlung) oder konventionelle Kardioversion (mindestens drei Wochen vor der Behandlung). Behandlung).Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (alle Schlaganfallarten, transitorische ischämische Attacke, nicht-zentrale systemische Embolie, Herzinfarkt und kardiovaskulärer Tod) trat bei 5 (0,5 %) Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe (n = 978) und bei 5 (1,0 %) auf. Patienten in der AVK-Gruppe (n = 492; RR 0,50; 95 %-KI 0,15-1,73; modifizierte ITT-Population) Das wichtigste Sicherheitsergebnis (schwere Blutungen) trat bei 6 (0,6 %) und 4 (0,8 %) Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe auf Gruppe (n = 988) bzw. AVK-Gruppe (n = 499) (RR 0,76; 95 %-KI 0,21–2, 67; Sicherheitspopulation) Diese explorative Studie zeigte ein vergleichbares Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil zwischen den Behandlungsgruppen mit Rivaroxaban und AVK im Rahmen der Kardioversion.
Behandlung von TVT, LE und Prävention des Wiederauftretens von TVT und LE
Das klinische Programm von Xarelto wurde entwickelt, um seine Wirksamkeit bei der Erst- und Fortführung der Behandlung von akuter TVT und LE sowie bei der Vorbeugung des Wiederauftretens von TVT und LE zu demonstrieren.
Über 9.400 Patienten wurden in drei randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studien (Einstein-DVT, Einstein-PE und Einstein-Extension) untersucht, und es wurde auch eine vordefinierte gepoolte Analyse der Einstein-DVT- und Einstein-PE-Studien durchgeführt. Die maximale Gesamtbehandlungsdauer betrug in allen Studien 21 Monate.
In der Einstein-TVT-Studie wurden 3.449 Patienten mit akuter TVT zur Behandlung von TVT und zur Vorbeugung des Wiederauftretens von TVT und LE untersucht (Patienten mit symptomatischer LE wurden von der Studie ausgeschlossen). Die Behandlungsdauer betrug je nach klinischer Einschätzung des Prüfarztes 3, 6 oder 12 Monate.
Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich wurde während der ersten 3 Wochen der akuten TVT-Behandlung verabreicht. Anschließend wurde Rivaroxaban 20 mg einmal täglich verabreicht.
In der Einstein-LE-Studie wurden 4.832 Patienten mit akuter LE zur Behandlung der LE und zur Rezidivprophylaxe von TVT und LE untersucht, die Behandlungsdauer betrug 3,6 bzw. 12 Monate, je nach ärztlicher Einschätzung.
Zur Erstbehandlung der akuten LE wurde Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über drei Wochen verabreicht, gefolgt von Rivaroxaban 20 mg einmal täglich.
Sowohl in der Einstein-TVT-Studie als auch in der Studie bestand das Vergleichsregime aus der Verabreichung von Enoxaparin über mindestens 5 Tage in Kombination mit Vitamin-K-Antagonisten, bis ein PT/INR im therapeutischen Bereich (≥ 2,0) erreicht wurde des Vitamin-K-Antagonisten titriert, um die PT/INR-Werte im therapeutischen Bereich zwischen 2,0 und 3,0 zu halten.
In der Einstein Extension-Studie wurden 1.197 Patienten mit TVT oder LE zur Vorbeugung eines erneuten Auftretens von TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer wurde bei Patienten, die eine 6 bis 12-monatige Behandlung wegen venöser Thromboembolien abgeschlossen hatten, um 6 oder 12 Monate verlängert, basierend auf der klinischen Beurteilung des Prüfarztes. Xarelto 20 mg einmal täglich wurde mit Placebo verglichen.
In allen Phase-III-Studien wurden die gleichen vordefinierten primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte verwendet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war rezidivierende symptomatische VTE, definiert als die Kombination von rezidivierter TVT und tödlicher oder nicht-tödlicher LE. Der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt wurde als die Kombination aus rezidivierter TVT, nicht-tödlicher LE und Gesamtmortalität definiert.
In der Einstein-TVT-Studie (siehe Tabelle 5) zeigte sich, dass Rivaroxaban Enoxaparin/VKA beim primären Wirksamkeitsendpunkt (p
Die Inzidenzraten für die primären (klinisch relevanten schwerwiegenden oder nicht schwerwiegenden Blutungsereignisse) und sekundären (schwere Blutungsereignisse) Sicherheitsendpunkte waren in den beiden Behandlungsgruppen ähnlich.
b) Enoxaparin für mindestens 5 Tage, gleichzeitig und gefolgt von AVK * p
In der Einstein-PE-Studie (siehe Tabelle 6) zeigte sich, dass Rivaroxaban Enoxaparin/VKA für den primären Wirksamkeitsendpunkt nicht unterlegen ist (p = 0,0026 (Test auf Nichtunterlegenheit); Hazard Ratio: 1,123 (0,749 – 1,684)). Der standardmäßige klinische Nettonutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungsereignisse) wurde mit einer Hazard Ratio von 0,849 ((95 %-KI: 0,633 – 1,139), nominaler p-Wert = 0,275) berichtet die Zeit für eine mittlere Behandlungsdauer von 215 Tagen bzw. 57 %, 62 % bzw. 65 % der Zeit in den Gruppen, deren erwartete Behandlungsdauer 3, 6 und 12 Monate betrug Beziehung zwischen dem mittleren TTR-Wert des Zentrums (Zeit im Ziel-INR-Bereich zwischen 2,0 und 3,0) in den Tertilen gleicher Größe und der Inzidenz von schubförmiger VTE (p = 0,082 pro Interaktion). In der Mitte betrug das Hazard Ratio von Rivaroxaban zu Warfarin 0,642 (95%-KI 0,277 – 1,484).
Die Inzidenzraten für den primären Sicherheitsendpunkt (klinisch relevante schwere oder nicht schwerwiegende Blutungsereignisse) waren in der Rivaroxaban-Gruppe (10,3 % (249/2412)) etwas niedriger als in der Enoxaparin/VKA-Gruppe (11,4 % (274/2405) Die Inzidenz des sekundären Sicherheitsendpunkts (schwere Blutungsereignisse) war in der Rivaroxaban-Gruppe (1,1 % (26/2412)) niedriger als in der Enoxaparin-Gruppe/AVK (2,2 % (52/2405)) mit einem Hazard Ratio von 0,493 (95%-KI: 0,308 - 0,789).
b) Enoxaparin für mindestens 5 Tage, gleichzeitig und gefolgt von AVK
Zu den Endpunkten der Einstein-TVT- und PE-Studien wurde eine vordefinierte Poolanalyse durchgeführt (siehe Tabelle 7).
b) Enoxaparin für mindestens 5 Tage, gleichzeitig und gefolgt von AVK
Der standardmäßige klinische Nettonutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungsereignisse) wurde in der gepoolten Analyse mit einer Hazard Ratio von 0,771 ((95 %-KI: 0,614 – 0,967), nominaler p-Wert = 0,0244) berichtet.
In der Einstein-Erweiterungsstudie (siehe Tabelle 8) war Rivaroxaban Placebo hinsichtlich der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte überlegen. Für den primären Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungsereignisse) wurde bei Patienten, die mit Rivaroxaban 20 mg einmal täglich behandelt wurden, eine zahlenmäßig, aber nicht signifikant höhere Inzidenzrate im Vergleich zu Placebo beobachtet, für den sekundären Sicherheitsendpunkt (klinisch relevante schwere oder nicht schwerwiegende Blutungsereignisse) höhere Bei Patienten, die mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich behandelt wurden, wurden die Raten im Vergleich zu Placebo beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Xarelto in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Population zur Behandlung von thromboembolischen Ereignissen verschoben. Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen mit Xarelto in allen Untergruppen der pädiatrischen Population zur Prävention thromboembolischer Ereignisse verzichtet (Informationen zur Anwendung bei Kindern siehe Abschnitt 4.2).
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption
Rivaroxaban wird schnell resorbiert und Spitzenkonzentrationen (Cmax) werden 2 - 4 Stunden nach Einnahme der Tablette erreicht.
Die orale Resorption von Rivaroxaban ist nahezu vollständig und die orale Bioverfügbarkeit der 2,5 mg- und 10 mg-Tabletten ist hoch (80 - 100 %), unabhängig von Fasten oder Nahrungsaufnahme. Die Einnahme mit Nahrung hat keinen Einfluss auf die AUC oder Cmax von Rivaroxaban in der 2,5 mg- und 10 mg-Dosis.
Aufgrund der verminderten Resorption wurde für die 20-mg-Tablette eine orale Bioverfügbarkeit von 66 % unter Nüchternbedingungen ermittelt. Bei Einnahme der Xarelto 20 mg Tabletten zusammen mit Nahrung wurde ein Anstieg der mittleren AUC um 39 % im Vergleich zur Einnahme der Tablette im nüchternen Zustand beobachtet; dies weist auf eine fast vollständige Absorption und eine hohe orale Bioverfügbarkeit hin. Xarelto 15 mg und 20 mg Tabletten sollten mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Die Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist bis etwa 15 mg einmal täglich unter Fastenbedingungen annähernd linear. Bei Nahrungsaufnahme ist die Pharmakokinetik von Xarelto 10 mg, 15 mg und 20 mg Tabletten dosisproportional.Bei höheren Dosen wird die Resorption durch Auflösung eingeschränkt, was zu einer verringerten Bioverfügbarkeit und Resorptionsrate führt, wenn die Dosis ansteigt.
Die Variabilität der Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist moderat, mit einer interindividuellen Variabilität (CV%) von 30% bis 40%.
Die Resorption von Rivaroxaban ist abhängig von der Freisetzungsstelle im Magen-Darm-Trakt. Bei Freisetzung von Rivaroxaban-Granulat in den proximalen Dünndarm wurde über eine 29- bzw. 56-prozentige Verringerung der AUC und Cmax im Vergleich zur Tablette berichtet. Die Exposition wird weiter reduziert, wenn Rivaroxaban in den distalen Dünndarm oder aufsteigenden Dickdarm freigesetzt wird. Daher sollte die Verabreichung von Rivaroxaban distal des Magens vermieden werden, da die Resorption von Rivaroxaban und damit die Exposition reduziert werden kann.
Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) war für 20 mg Rivaroxaban, die oral als zerkleinerte Tablette gemischt mit Apfelmus oder in Wasser resuspendiert und per Schlundsonde gefolgt von einer flüssigen Mahlzeit verabreicht wurden, vergleichbar mit der der ganzen Tablette. Angesichts des vorhersagbaren und dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Rivaroxaban sind die in dieser Studie erhaltenen Ergebnisse zur Bioverfügbarkeit wahrscheinlich auch für niedrigere Rivaroxaban-Dosen gültig.
Verteilung
Beim Menschen ist die Plasmaproteinbindung hoch und erreicht etwa 92% bis 95%.Der Hauptbestandteil der Bindung ist Serumalbumin. Das Verteilungsvolumen ist moderat mit einem Vss von ca. 50 Litern.
Biotransformation und Elimination
Ungefähr 2/3 der verabreichten Rivaroxaban-Dosis werden metabolisch abgebaut; die eine Hälfte wird dann über die Niere und die andere Hälfte über den Stuhl ausgeschieden, das restliche 1/3 der verabreichten Dosis wird als unveränderter Wirkstoff direkt über die Niere mit dem Urin ausgeschieden, hauptsächlich durch aktive Nierensekretion.
Rivaroxaban wird über CYP3A4, CYP2J2 und durch von CYP unabhängige Mechanismen metabolisiert. Der oxidative Abbau der Morpholinongruppe und die Hydrolyse der Amidbindungen stellen die wichtigsten Orte der Biotransformation dar. Basierend auf den erhaltenen Daten in vitro, Rivaroxaban ist ein Substrat der Transportproteine P-gp (P-Glykoprotein) und Bcrp (Brustkrebs-Resistenzprotein).
Unverändertes Rivaroxaban ist die Hauptverbindung im menschlichen Plasma, in der keine wichtigen oder aktiven zirkulierenden Metaboliten nachgewiesen werden. Mit einer systemischen Clearance von ca. 10 l/h kann Rivaroxaban als Substanz mit geringer Clearance bezeichnet werden. Nach intravenöser Gabe einer Dosis von 1 mg beträgt die Eliminationshalbwertszeit ca. 4,5 Std. Nach oraler Gabe ist die Elimination durch die Resorptionsgeschwindigkeit begrenzt. Die Elimination von Rivaroxaban aus dem Plasma erfolgt mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 - 9 Stunden bei jungen Probanden und 11 - 13 Stunden bei älteren Patienten.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Sex
Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zwischen männlichen und weiblichen Patienten.
Ältere Bevölkerung
Bei älteren Patienten wurden höhere Plasmakonzentrationen als bei jungen Patienten beobachtet, wobei die mittleren AUC-Werte etwa 1,5-mal höher waren, hauptsächlich aufgrund einer (scheinbaren) verringerten Gesamt- und Nierenclearance. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Gewichtsklassen
Extremes Körpergewicht (120 kg) hatte nur einen „reduzierten“ Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Rivaroxaban (weniger als 25 %) Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Interethnische Unterschiede
Zwischen kaukasischen, afroamerikanischen, hispanischen, japanischen oder chinesischen Patienten wurden keine klinisch relevanten interethnischen Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Rivaroxaban beobachtet.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberzirrhose mit leichter Leberfunktionsstörung (klassifiziert als Child Pugh A) wurden nur geringfügige Veränderungen der Pharmakokinetik von Rivaroxaban (mittlere 1,2-fache Erhöhung der Rivaroxaban-AUC) beobachtet, fast vergleichbar mit denen in der gesunden Kontrollgruppe. klassifiziert als Child Pugh B) war die mittlere AUC von Rivaroxaban im Vergleich zu gesunden Probanden um das 2,3-Fache signifikant erhöht. Die ungebundene AUC war um das 2,6-Fache erhöht.Diese Patienten hatten auch eine verminderte renale Elimination von Rivaroxaban, ähnlich wie bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.
Die Hemmung der Faktor-Xa-Aktivität war bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Freiwilligen um das 2,6-Fache erhöht; Die PT-Verlängerung war ebenfalls um das 2,1-Fache erhöht. Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung reagierten empfindlicher auf Rivaroxaban, was zu einer Zunahme der Steigung der PK/PD-Korrelationslinie zwischen Konzentration und PT führte.
Xarelto ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko einhergehen, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und C (siehe Abschnitt 4.3).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 50 – 80 ml/min), mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30) Nierenfunktionsstörung – 49 ml/min) kam es zu einem Anstieg der Rivaroxaban-Exposition im Zusammenhang mit einer verminderten Nierenfunktion, basierend auf der Bestimmung der Kreatinin-Clearance. und schwer (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) waren die Plasmakonzentrationen (AUC) von Rivaroxaban um das 1,4-, 1,5- bzw. 1,6-Fache erhöht. Entsprechende pharmakodynamische Wirkungen waren ausgeprägter Die Hemmung der Faktor-Xa-Aktivität war im Vergleich zu gesunden Probanden um das 1,5-, 1,9- bzw. 2,0-Fache erhöht, die PT ebenfalls um das 1,3-, 2,2- bzw. 2,4-Fache erhöht Für Patienten mit Kreatinin-Clearance liegen keine Daten vor
Aufgrund seiner hohen Plasmaproteinbindung ist von Rivaroxaban nicht zu erwarten, dass es dialysierbar ist.
Die Anwendung bei Patienten mit Kreatinin-Clearance wird nicht empfohlen
Pharmakokinetische Daten bei Patienten
Bei Patienten, die Rivaroxaban zur Behandlung einer akuten tiefen Venenthrombose (TVT) erhalten und einmal täglich 20 mg erhielten, wurde der geometrische Mittelwert der Konzentration (Vorhersagebereich 90 %) nach 2-4 Stunden und etwa 24 Stunden nach der Einnahme (was ungefähr der maximalen und minimalen Konzentration in der Aufnahmebereich) betrug 215 (22 - 535) bzw. 32 (6 - 239) mcg / l.
Pharmakokinetische / pharmakodynamische Beziehung
Die pharmakokinetische/pharmakodynamische (FC/FD) Beziehung zwischen der Rivaroxaban-Plasmakonzentration und verschiedenen FD-Endpunkten (Faktor-Xa-Hemmung, PT, aPTT, HepTest) wurde nach Verabreichung eines breiten Dosisspektrums (5 - 30 mg zweimal täglich) untersucht. Die Beziehung zwischen Rivaroxaban-Konzentration und Faktor-Xa-Aktivität lässt sich am besten durch ein Emax-Modell beschreiben. Für PT beschreibt das lineare Regressionsmodell im Allgemeinen die Daten am besten. Je nach verwendetem Reagenz unterscheidet sich die Steigung erheblich. Wenn Neoplastin für den PT verwendet wurde, die Basislinie PT betrug ca. 13 s und die Steigung ca. 3-4 s / (100 mcg / l) Die Ergebnisse der Analyse von FC / DF in Phase II und III sind mit den Daten an gesunden Probanden vergleichbar.
Kinder und Jugendliche
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen bis 18 Jahre sind nicht verifiziert.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaliger Gabe, Phototoxizität, Genotoxizität, kanzerogenem Potenzial und juveniler Toxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Die in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe beobachteten Wirkungen waren hauptsächlich auf die übermäßige pharmakodynamische Aktivität von Rivaroxaban zurückzuführen.Bei Ratten wurden erhöhte Plasmaspiegel von IgG und IgA bei klinisch relevanten Expositionsspiegeln beobachtet.
Bei Ratten wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität im Zusammenhang mit dem pharmakologischen Wirkmechanismus von Rivaroxaban gezeigt (z. B. Blutungskomplikationen).Bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen wurde embryo-fetale Toxizität (Postimplantationsverlust, verzögerte/progressive Ossifikation) beobachtet.mehrere helle Leberflecken ), erhöhte Inzidenz häufiger Missbildungen und Plazentaanomalien In der prä- und postnatalen Studie an Ratten wurde bei maternaltoxischen Dosen eine Verringerung der Lebensfähigkeit der Nachkommen beobachtet.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Kern des Tablets
Mikrokristalline Cellulose
Croscarmellose-Natrium
Lactose-Monohydrat
Hypromellose
Natriumlaurylsulfat
Magnesiumstearat
Beschichtungsfilm
Macrogol 3350
Hypromellose
Titandioxid (E 171)
Rotes Eisenoxid (E 172)
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
3 Jahre
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
PP/Aluminium-Blisterpackungen in Kartons mit 14, 28 oder 98 Filmtabletten oder perforierte Blister zur Abgabe von Einzeldosen in Kartons mit 10 x 1 Filmtablette, 100 x 1 Filmtablette oder Bündelpackungen mit 100 Filmtabletten (10 Packungen mit 10x1).
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Keine besonderen Hinweise zur Entsorgung.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Bayer Pharma AG
13342 Berlin
Deutschland
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
14 Filmtabletten Blister (PP / Alu) EU / 1/08/472/017 038744177 / E
28 Filmtabletten Blister (PP / Alu) EU / 1/08/472/018 038744189 / E
98 Filmtabletten Blister (PP / Alu) EU / 1/08/472/019 038744191 / E
10 x 1 Filmtablette Blister (PP / Alu) EU / 1/08/472/020 038744203 / E
100 x 1 Filmtabletten Blister (PP / Alu) EU / 1/08/472/021 038744215 / E
10 x 10 x 1 Filmtabletten Blister (PP / Alu) EU / 1/08/472/024 038744241 / E
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 30. September 2008
Datum der letzten Verlängerung: 22. Mai 2013
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
05/2015
