Wirkstoffe: Dabigatran (Dabigatranetexilat)
Pradaxa 75 mg Hartkapseln
Pradaxa Packungsbeilagen sind für Packungsgrößen erhältlich:- Pradaxa 75 mg Hartkapseln
- Pradaxa 110 mg Hartkapseln
- Pradaxa 150 mg Hartkapseln
Warum wird Pradaxa verwendet? Wofür ist das?
Pradaxa ist ein Arzneimittel, das den Wirkstoff Dabigatranetexilat enthält. Es blockiert die Wirkung einer Substanz im Körper, die an der Bildung von Blutgerinnseln beteiligt ist.
Pradaxa wird angewendet, um die Bildung von Blutgerinnseln in den Venen nach Knie- oder Hüftgelenkersatzoperationen bei Erwachsenen zu verhindern.
Kontraindikationen Wann Pradaxa nicht angewendet werden sollte
Pradaxa® darf nicht eingenommen werden
- wenn Sie allergisch gegen Dabigatranetexilat oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
- wenn Ihre Nierenfunktion stark eingeschränkt ist
- wenn Sie anhaltende Blutungen haben.
- wenn Sie eine Organverletzung haben, die das Risiko schwerer Blutungen erhöht.
- wenn Sie eine erhöhte Blutungsneigung haben, die angeboren sein kann, eine unbekannte Ursache hat oder auf andere Arzneimittel zurückzuführen ist.
- wenn Sie eine stark eingeschränkte Leberfunktion oder eine Lebererkrankung haben, die in irgendeiner Weise zum Tod führen kann.
- wenn Sie Ketoconazol oder Itraconazol oral einnehmen, Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen.
- wenn Sie Ciclosporin einnehmen, ein Arzneimittel zur Vorbeugung von Abstoßungsepisoden nach einer Organtransplantation.
- wenn Sie Dronedaron einnehmen, ein Arzneimittel, das verwendet wird, um zu verhindern, dass das Problem des unregelmäßigen Herzschlags wiederkehrt.
- wenn Sie Arzneimittel zur Vorbeugung von Blutgerinnseln (z. B. Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban oder Heparin) einnehmen, außer wenn Sie von einer gerinnungshemmenden Behandlung zu einer anderen wechseln oder wenn ein arteriell-venöser Katheter gelegt wird und Heparin durch diesen hindurch eingenommen wird, um ihn offen zu halten.
- wenn Ihnen eine künstliche Herzklappe implantiert wurde.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Pradaxa® beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Pradaxa einnehmen. Möglicherweise müssen Sie während der Behandlung mit Pradaxa auch Ihren Arzt aufsuchen, wenn Sie Symptome bemerken oder wenn Sie operiert werden müssen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie an einer Erkrankung oder Krankheit leiden oder gelitten haben, insbesondere an einer der in der folgenden Liste aufgeführten:
- wenn Sie an einer Lebererkrankung leiden, die mit anormalen Blutwerten einhergeht, wird die Anwendung von Pradaxa nicht empfohlen.
- wenn Sie ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, wie es in den folgenden Situationen sein kann:
- wenn Sie kürzlich eine Blutung hatten.
- wenn bei Ihnen im Vormonat eine Biopsie (chirurgische Gewebeentfernung) durchgeführt wurde.
- wenn Sie schwere Verletzungen erlitten haben (z. B. Knochenbrüche, Kopfverletzungen oder Verletzungen, die eine Operation erforderlich machten).
- wenn Sie an einer Entzündung der Speiseröhre oder des Magens leiden.
- wenn Sie Probleme mit dem Rückfluss von Magensaft in die Speiseröhre haben.
- wenn Sie Arzneimittel eingenommen haben, die das Blutungsrisiko erhöhen können, wie z. B. Aspirin (Acetylsalicylsäure), Clopidogrel, Ticagrelor.
- wenn Sie entzündungshemmende Arzneimittel wie Diclofenac, Ibuprofen, Piroxicam einnehmen.
- wenn Sie an einer „Herzinfektion“ (bakterielle Endokarditis) leiden.
- wenn Ihnen bekannt ist, dass Ihre Nierenfunktion eingeschränkt ist oder Sie an Dehydration leiden (Symptome sind Durstgefühl und Urinieren mit reduzierten Mengen an dunklem (konzentriertem) Urin).
- wenn Sie über 75 Jahre alt sind.
- wenn es 50kg oder weniger wiegt.
- wenn Sie einen Herzinfarkt hatten oder bei Ihnen Erkrankungen diagnostiziert wurden, die Ihr Risiko für einen Herzinfarkt erhöhen.
- wenn Sie sich einer geplanten Operation unterziehen. Pradaxa muss wegen des erhöhten Blutungsrisikos während und kurz nach der Operation vorübergehend abgesetzt werden. Wenn möglich, sollte Pradaxa mindestens 24 Stunden vor der Operation abgesetzt werden.Bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko kann der Arzt entscheiden, die Behandlung früher abzubrechen.
- wenn Sie sich einer außerplanmäßigen Operation unterziehen. Wenn möglich, sollte die Operation auf 12 Stunden nach der letzten Pradaxa-Dosis verschoben werden. Wenn die Operation nicht verschoben werden kann, kann das Blutungsrisiko erhöht sein.Ihr Arzt wird das Blutungsrisiko und die Dringlichkeit der Operation beurteilen.
- wenn Sie einen Schlauch (Katheter) in Ihrem Rücken haben: ein Schlauch kann in Ihren Rücken eingeführt werden, z. zur Verabreichung von Anästhetika oder schmerzlindernden Arzneimitteln während oder nach einer Operation Wenn Sie Pradaxa nach dem Entfernen eines Katheters erhalten, wird Ihr Arzt Sie regelmäßig untersuchen.
- Wenn Sie während der Behandlung stürzen oder sich verletzen, insbesondere wenn Sie einen Schlag auf den Kopf bekommen, rufen Sie sofort Ihren Arzt an. Ihr Arzt kann es für erforderlich halten, Sie zu sehen, da Sie möglicherweise einem hohen Blutungsrisiko ausgesetzt sind.
Kinder und Jugendliche
Pradaxa darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Pradaxa® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen. Z.B:
- Arzneimittel, die die Blutgerinnung hemmen (z. B. Warfarin, Phenprocoumon, Heparin, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor, Rivaroxaban)
- Entzündungshemmende und schmerzlindernde Medikamente (z. B. Aspirin)
- Johanniskraut, ein pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen
- Antidepressiva, die als selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer bezeichnet werden
- Rifampicin oder Clarithromycin, zwei Antibiotika
- Arzneimittel zur Behandlung eines veränderten Herzschlags (z. B. Amiodaron, Dronedaron, Chinidin, Verapamil). Wenn Sie Arzneimittel einnehmen, die Amiodaron, Chinidin oder Verapamil enthalten, sollten Sie Pradaxa in einer reduzierten Dosis von 150 mg einmal täglich als 2 Kapseln zu 75 mg einnehmen, da das Blutungsrisiko zunehmen kann. Pradaxa und diese Arzneimittel müssen zusammen eingenommen werden. Wenn Sie Arzneimittel einnehmen, die Verapamil enthalten und Ihre Nierenfunktion um mehr als die Hälfte gesunken ist, sollten Sie eine reduzierte Pradaxa-Dosis von 75 mg einnehmen, da das Blutungsrisiko steigen kann.
- Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol), sofern sie nicht nur auf die Haut aufgetragen werden
- Arzneimittel zur Vorbeugung direkter Episoden nach Organtransplantationen (z. B. Tacrolimus, Ciclosporin)
- Virale Medikamente gegen AIDS (zB Ritonavir)
- Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie (z. B. Carbamazepin, Phenytoin)
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Die Auswirkungen von Pradaxa auf Schwangerschaft und Fötus sind nicht bekannt. Sie sollten Pradaxa nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind, es sei denn, Ihr Arzt sagt Ihnen, dass dies sicher ist. Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, müssen Sie während der Behandlung mit Pradaxa eine Schwangerschaft vermeiden.
Sie dürfen während der Behandlung mit Pradaxa nicht stillen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Pradaxa hat keine bekannten Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Pradaxa enthält Gelborange S (E110)
Dieses Arzneimittel enthält einen Farbstoff namens Gelborange (E110), der allergische Reaktionen hervorrufen kann
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Anwendung Wie ist Pradaxa anzuwenden: Dosierung
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Im Zweifelsfall wenden Sie sich an Ihren Arzt.
Die empfohlene Dosis beträgt 220 mg einmal täglich (eingenommen als 2 Kapseln zu 110 mg).
Wenn Ihre Nierenfunktion um mehr als die Hälfte eingeschränkt ist oder Sie 75 Jahre oder älter sind, beträgt die empfohlene Dosis 150 mg einmal täglich (eingenommen als 2 Kapseln zu 75 mg).
Wenn Sie Arzneimittel einnehmen, die Amiodaron, Chinidin oder Verapamil enthalten, beträgt die empfohlene Dosis 150 mg einmal täglich (eingenommen als 2 Kapseln zu 75 mg).
Wenn Sie verapamilhaltige Arzneimittel einnehmen und Ihre Nierenfunktion um mehr als die Hälfte abgenommen hat, sollten Sie Pradaxa in einer reduzierten Dosis von 75 mg einnehmen, da das Blutungsrisiko zunehmen kann.
Nach einer Kniegelenkersatzoperation
Sie müssen die Behandlung mit Pradaxa innerhalb von 1-4 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen, indem Sie eine einzelne Kapsel einnehmen, danach zwei Kapseln einmal täglich für insgesamt 10 Tage.
Nach einer Hüftersatzoperation
Sie müssen die Behandlung mit Pradaxa innerhalb von 1-4 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen und eine einzelne Kapsel einnehmen, danach zwei Kapseln einmal täglich für insgesamt 28-35 Tage.
Bei beiden Operationen sollte die Behandlung bei Blutungen an der Operationsstelle nicht begonnen werden.Wenn die Behandlung nicht vor dem Tag nach der Operation begonnen werden kann, sollte mit einer Dosis von 2 Kapseln einmal täglich begonnen werden.
Pradaxa kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Kapsel sollte im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt werden, um eine Freisetzung in den Magen zu gewährleisten. Brechen, kauen oder entfernen Sie das Granulat nicht aus der Kapsel, da dies das Blutungsrisiko erhöhen kann.
Beachten Sie bei der Verwendung von Pradaxa in Blisterpackungen bitte die folgenden Anweisungen
- Nehmen Sie die Kapseln aus der Blisterpackung, indem Sie die Aluminiumfolie auf der Rückseite anheben.
- Drücken Sie die Kapseln nicht durch die Blisterpackung.
- Die Aluminiumfolie des Blisters sollte nur angehoben werden, wenn eine Kapsel entnommen werden soll.
Wenn Sie Pradaxa in Flaschen verpackt verwenden, beachten Sie bitte die folgenden Anweisungen
- Durch Drücken und Drehen des Verschlusses wird die Flasche geöffnet.
Änderung der gerinnungshemmenden Behandlung
- Umstellung von einer Behandlung mit Pradaxa auf eine Behandlung mit Antikoagulanzien durch Injektion: Beginnen Sie die Behandlung mit injizierbaren Antikoagulanzien (z. B. Heparin) nicht vor Ablauf von 24 Stunden seit der letzten Anwendung von Pradaxa.
- Umstellung von einer Behandlung mit Antikoagulanzien, die als Injektion verabreicht werden, auf eine Behandlung mit Pradaxa: Beginnen Sie mit der Einnahme von Pradaxa 0-2 Stunden vor dem Fälligkeitstermin Ihrer nächsten Injektion.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Pradaxa® eingenommen haben?
Wenn Sie eine größere Menge von Pradaxa eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie eine größere Menge von Pradaxa als empfohlen eingenommen haben, besteht möglicherweise ein erhöhtes Blutungsrisiko. Ihr Arzt kann einen Bluttest durchführen, um das Blutungsrisiko zu beurteilen.
Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn Sie eine größere Menge von Pradaxa eingenommen haben als verordnet. Wenn eine Blutungsepisode auftritt, kann eine Operation oder eine Behandlung mit Bluttransfusionen erforderlich sein.
Wenn Sie die Einnahme von Pradaxa® vergessen haben
Fahren Sie am nächsten Tag mit den verbleibenden Tagesdosen von Pradaxa zur gewohnten Zeit fort.
Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
Wenn Sie die Einnahme von Pradaxa® abbrechen
Nehmen Sie Pradaxa genau wie verordnet ein. Brechen Sie die Einnahme von Pradaxa nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt ab Das Absetzen von Pradaxa kann das Risiko der Bildung eines Blutgerinnsels bei Patienten erhöhen, die nach einer Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation behandelt werden.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Pradaxa®?
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Pradaxa wirkt auf das Blutgerinnungssystem, so dass die meisten Nebenwirkungen auf Anzeichen wie Hämatome oder Blutungen zurückzuführen sind.
Es können schwere oder schwere Blutungsereignisse auftreten, dies sind die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die unabhängig vom Ort behindernd, lebensbedrohlich oder sogar tödlich sein können. In einigen Fällen sind diese Blutungen möglicherweise nicht sichtbar.
Wenn bei Ihnen eine Blutung auftritt, die nicht spontan abklingt, oder wenn Sie Symptome einer übermäßigen Blutung bemerken (außergewöhnliche Schwäche, Müdigkeit, blasse Haut, Schwindel, Kopfschmerzen oder unerklärliche Schwellung), suchen Sie sofort Ihren Arzt auf.
Ihr Arzt wird möglicherweise entscheiden, Sie sorgfältig untersuchen zu lassen oder Ihre Behandlung zu ändern.
Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn bei Ihnen eine schwere allergische Reaktion auftritt, die Atembeschwerden oder Schwindel verursacht.
Nebenwirkungen sind unten aufgelistet, gruppiert nach ihrer Häufigkeit.
Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):
- Verringerung der Menge an Hämoglobin im Blut (der in roten Blutkörperchen enthaltenen Substanz)
- Abnormale Ergebnisse des Leberfunktionstests
Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):
- Blutungen, die aus Nase, Magen oder Darm, Penis/Vagina oder Harnwegen auftreten können (einschließlich Blut im Urin, das ihn rosa oder rot macht), aus Hämorrhoiden, in das Rektum, unter die Haut, in ein Gelenk, aus einer Wunde oder nachträglich, nach der Operation
- Hämatombildung oder Hämatom, das nach einer "Operation" auftritt
- Blut im Stuhl, festgestellt durch Laboruntersuchung
- Verringerung der Anzahl der roten Blutkörperchen
- Verringerung des Anteils der roten Blutkörperchen im Blut
- Allergische Reaktion
- Er würgte
- Durchfall mit schlecht geformtem oder flüssigem Stuhl
- Nicht gut fühlen
- Austreten einer kleinen Menge Flüssigkeit aus dem zu chirurgischen Zwecken vorgenommenen Schnitt
- Wundsekret (Absonderung von Flüssigkeit aus der Operationswunde)
Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):
- Blutung
- Blutungen, die im Gehirn auftreten können, von einem "chirurgischen Einschnitt, einer Injektionsstelle oder einer Kathetereinführungsstelle in eine Vene"
- Blutfleckiger Ausfluss aus der Kathetereinführungsstelle in eine Vene
- Auswurf von Blut oder blutbeflecktem Auswurf
- Verringerung der Anzahl der Blutplättchen im Blut
- Verringerung der Anzahl roter Blutkörperchen im Blut nach einer "Operation"
- Schwere allergische Reaktion, die Atembeschwerden oder Schwindel verursacht
- Schwere allergische Reaktion, die ein Anschwellen von Gesicht oder Rachen verursacht
- Auffälliger Hautausschlag mit dunkelroten, geschwollenen, juckenden Beulen aufgrund einer allergischen Reaktion
- Plötzliche Veränderung der Haut, die ihre Farbe und ihr Aussehen ändert
- Juckreiz
- Magen-Darm-Geschwür (einschließlich Geschwür der Speiseröhre)
- Entzündung der Speiseröhre und des Magens
- Rückfluss von Magensäften in die Speiseröhre
- Schmerzen im Unterleib oder Magen
- Verdauungsstörungen
- Schluckbeschwerden
- Flüssigkeit aus einer Wunde
- Flüssigkeit aus einer Wunde nach einer Operation
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):
- Schwierigkeiten beim Atmen oder Keuchen
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem melden. Weitere Informationen zur Sicherheit dieses Arzneimittels.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht nach dem auf dem Karton, Blister oder der Flasche nach Verwendbarkeitsdatum angegebenen Verfallsdatum verwenden.Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
Blister: In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Flasche: Nach dem Öffnen sollte das Arzneimittel innerhalb von 4 Monaten verbraucht werden. Halten Sie die Flasche fest verschlossen. In der Originalverpackung aufbewahren, um das Arzneimittel vor Feuchtigkeit zu schützen.
Werfen Sie Arzneimittel nicht ins Abwasser oder in den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen, um die Umwelt zu schützen.
Zusammensetzung und Darreichungsform
Was Pradaxa enthält
- Der Wirkstoff ist Dabigatran, das in Form von Dabigatranetexilat als Dabigatranetexilatmesylat in einer Dosierung von 75 mg verabreicht wird.
- Die sonstigen Bestandteile sind Weinsäure, Gummi Arabicum, Hypromellose, Dimethicon 350, Talkum und Hydroxypropylcellulose.
- Die Kapselhülle enthält Carrageenan, Kaliumchlorid, Titandioxid, Indigokarmin, Gelborange S (E110), Hypromellose und gereinigtes Wasser.
- Die schwarze Druckfarbe enthält Schellack, N-Butylalkohol, Isopropylalkohol, industrielles denaturiertes Ethanol, schwarzes Eisenoxid, gereinigtes Wasser und Propylenglykol.
Beschreibung wie Pradaxa aussieht und Inhalt der Packung
Pradaxa ist eine Hartkapsel.
Pradaxa 75 mg Hartkapseln haben eine undurchsichtige hellblaue Kappe und ein undurchsichtiges Cremeunterteil. Auf der Kappe ist das Boehringer Ingelheim Logo aufgedruckt und auf dem Kapselkörper der Code "R75".
Pradaxa 75 mg Hartkapseln sind in Packungen mit 10 x 1, 30 x 1 oder 60 x 1 Kapseln in perforierten Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen erhältlich.
Pradaxa 75 mg Hartkapseln sind auch in Packungen mit 60 x 1 Hartkapseln in weißen perforierten Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen erhältlich.
Pradaxa 75 mg Hartkapseln sind auch in Polypropylen-(Kunststoff-)Flaschen mit 60 Hartkapseln erhältlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
PRADAXA 75 MG HARTKAPSELN
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Hartkapsel enthält 75 mg Dabigatranetexilat (als Mesylat).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Jede Hartkapsel enthält 2 µg Gelborange S (E110).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel.
Kapseln mit opaker hellblauer Kappe und opakem Cremekörper der Größe 2, gefüllt mit gelblichen Pellets. Auf dem Kopf ist das Boehringer Ingelheim Logo aufgedruckt, auf dem Körper "R75".
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Primärprävention von thromboembolischen Episoden bei erwachsenen Patienten, die sich einem elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatz unterziehen.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden in der orthopädischen Chirurgie
Patienten, die sich einer elektiven Kniegelenkersatzoperation unterziehen
Die empfohlene Dosis von Pradaxa beträgt 220 mg einmal täglich, eingenommen als 2 Kapseln zu 110 mg. Die Behandlung sollte oral innerhalb von 1-4 Stunden nach Abschluss der Operation mit einer 110-mg-Kapsel beginnen und ab dem nächsten Tag mit 2 Kapseln einmal täglich für insgesamt 10 Tage fortgesetzt werden.
Patienten, die sich einer elektiven Hüftgelenksersatzoperation unterziehen
Die empfohlene Dosis von Pradaxa beträgt 220 mg einmal täglich, eingenommen als 2 Kapseln zu 110 mg. Die Behandlung sollte oral innerhalb von 1-4 Stunden nach Abschluss der Operation mit einer 110-mg-Kapsel beginnen und ab dem nächsten Tag mit 2 Kapseln einmal täglich für insgesamt 28-35 Tage fortgesetzt werden.
Für die folgenden Gruppen beträgt die empfohlene Tagesdosis von Pradaxa 150 mg einmal täglich, eingenommen als 2 Kapseln zu 75 mg.
Die Behandlung sollte oral innerhalb von 1-4 Stunden nach Abschluss der Operation mit einer 75-mg-Kapsel beginnen und ab dem nächsten Tag mit 2 Kapseln einmal täglich für insgesamt 10 Tage (Knieersatzoperation) bzw. 28 Tage (Hüftgelenkersatz) fortgesetzt werden Operation):
• Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance, CrCL 30-50 ml/min [siehe Nierenfunktionsstörung (Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden bei orthopädischen Eingriffen)]
• Patienten, die gleichzeitig Verapamil, Amiodaron, Chinidin erhalten [siehe Gleichzeitige Anwendung von Pradaxa mit schwachen bis mäßigen P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren wie Amiodaron, Chinidin oder Verapamil (Primärprävention venöser Thromboembolien in der orthopädischen Chirurgie)]
• Patienten im Alter von 75 Jahren und älter [siehe Ältere Patienten (Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden in der orthopädischen Chirurgie)]
Bei beiden Eingriffen sollte der Behandlungsbeginn verschoben werden, wenn die Hämostase nicht normal ist. Wenn die Behandlung am Tag der Operation nicht begonnen wird, sollte sie mit 2 Kapseln einmal täglich begonnen werden.
Beurteilung der Nierenfunktion (Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden in der orthopädischen Chirurgie):
Bei allen Patienten:
• Die Nierenfunktion sollte vor Beginn der Behandlung mit Pradaxa durch Berechnung der Kreatinin-Clearance (CrCL) beurteilt werden, um Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (dh CrCL .) auszuschließen
• Die Nierenfunktion sollte auch bei Verdacht auf eine verminderte Nierenfunktion während der Behandlung untersucht werden (zB Hypovolämie, Dehydratation und bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel).
Die Methode zur Schätzung der Nierenfunktion (CrCL in ml/min) während der klinischen Entwicklung von Pradaxa war die von Cockgroft-Gault. Die Formel lautet wie folgt:
• Für Kreatinin ausgedrückt in mcmol / l:
• Für Kreatinin ausgedrückt in mg / dl:
Diese Methode wird zur Beurteilung der CrCL von Patienten vor und während der Behandlung mit Pradaxa empfohlen.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Nierenfunktionsstörung (Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden in der orthopädischen Chirurgie)
Behandlung mit Pradaxa bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCLr
Die klinische Erfahrung bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL 30-50 ml/min) ist begrenzt. Diese Patienten sollten mit Vorsicht behandelt werden. Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg einmal täglich als 2 Kapseln zu 75 mg (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Gleichzeitige Anwendung von Pradaxa mit schwachen bis mäßigen P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren wie Amiodaron, Chinidin oder Verapamil (Primärprävention venöser Thromboembolien in der orthopädischen Chirurgie)
Bei Patienten, die gleichzeitig Dabigatranetexilat und Amiodaron, Chinidin oder Verapamil erhalten, sollte die Dosis von Pradaxa auf 150 mg einmal täglich als zwei Kapseln zu je 75 mg reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). In diesem Fall müssen Pradaxa und diese Arzneimittel zusammen eingenommen werden.
Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung, die gleichzeitig mit Dabigatranetexilat und Verapamil behandelt werden, sollte eine Dosisreduktion von Pradaxa auf 75 mg pro Tag in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Ältere Menschen (Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden in der orthopädischen Chirurgie)
Die klinische Erfahrung bei älteren Patienten (> 75 Jahre) ist begrenzt. Diese Patienten sollten mit Vorsicht behandelt werden. Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg einmal täglich als zwei 75-mg-Kapseln (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Da bei älteren Menschen (Alter > 75 Jahre) eine Nierenfunktionsstörung häufig auftreten kann, sollte die Nierenfunktion vor Beginn der Behandlung mit Pradaxa durch Berechnung der CrCL beurteilt werden, um Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (d. h.
Leberfunktionsstörung (Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden in der orthopädischen Chirurgie)
Patienten mit Leberenzymwerten, die über das Doppelte des oberen Normwertes (ULN) erhöht waren, wurden von klinischen Studien zur Vorbeugung von VTE nach elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen ausgeschlossen Die Anwendung von Pradaxa wird bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2) Es ist kontraindiziert bei Leberfunktionsstörungen oder Lebererkrankungen, die das Überleben beeinträchtigen können (siehe Abschnitt 4.3).
Gewicht (Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden in der orthopädischen Chirurgie)
Die klinische Erfahrung mit der empfohlenen Dosis bei Patienten mit einem Körpergewicht von 110 kg ist sehr begrenzt. Basierend auf klinischen und kinetischen Daten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2), jedoch wird eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Geschlecht (Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden in der orthopädischen Chirurgie)
Basierend auf den verfügbaren klinischen und kinetischen Daten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Switching (Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden in der orthopädischen Chirurgie)
Von der Behandlung mit Pradaxa zu einem parenteralen Antikoagulans
Es wird empfohlen, 24 Stunden nach der letzten Dosis zu warten, bevor von Pradaxa auf ein parenterales Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).
Von parenteralen Antikoagulanzien zu Pradaxa
Parenterale Antikoagulanzien absetzen und Dabigatranetexilat 0-2 Stunden vor der geplanten nächsten Dosis der ursprünglichen Therapie oder nach Absetzen im Falle einer kontinuierlichen Behandlung (z. B. intravenöses unfraktioniertes Heparin (ENF)) einleiten (siehe Abschnitt 4.5).
Kinder und Jugendliche (Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden in der orthopädischen Chirurgie)
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Pradaxa bei Kindern und Jugendlichen im Anwendungsgebiet: Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden bei Patienten, die sich einer elektiven Hüft-Totalendoprothese oder einer elektiven Knie-Totalendoprothese unterziehen.
Verpasste Dosis (Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden in der orthopädischen Chirurgie)
Es wird empfohlen, die verbleibenden Tagesdosen von Dabigatranetexilat am nächsten Tag zur gleichen Zeit fortzusetzen.
Verdoppeln Sie nicht die Dosis, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
Art der Verabreichung (Primärprävention venöser Thromboembolie-Episoden in der orthopädischen Chirurgie)
Pradaxa kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Pradaxa sollte im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt werden, um die Freisetzung aus dem Magen zu erleichtern.
Die Patienten sollten angewiesen werden, die Kapseln nicht zu öffnen, da dies zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann (siehe Abschnitte 5.2 und 6.6).
04.3 Kontraindikationen
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL
• Klinisch signifikante aktive Blutung
• Verletzungen oder Erkrankungen, wenn sie als signifikanter Risikofaktor für schwere Blutungen angesehen werden. Sie können ein aktuelles oder kürzlich aufgetretenes Magen-Darm-Geschwür, ein hohes Risiko für blutende Neoplasien, eine kürzliche Hirn- oder Wirbelsäulenverletzung, eine kürzliche Gehirn-, Wirbelsäulen- oder Augenoperation, eine kürzliche intrakranielle Blutung, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Malformationen, vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre . sein Anomalien
• Gleichzeitige Behandlung mit anderen Antikoagulanzien wie unfraktioniertem Heparin (ENF), niedermolekularem Heparin (Enoxaparin, Dalteparin usw.), Heparinderivaten (Fondaparinux usw.), oralen Antikoagulanzien (Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban usw.) Umstände einer Änderung der Antikoagulanzientherapie (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn ENF in den Dosen verabreicht wird, die erforderlich sind, um eine Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters aufrechtzuerhalten (siehe Abschnitt 4.5)
• Leberfunktionsstörung oder Lebererkrankung, die das Überleben beeinträchtigen können
• Gleichzeitige Behandlung mit systemischen Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol und Dronedaron (siehe Abschnitt 4.5)
• Herzklappenprothesen, die eine Behandlung mit Antikoagulanzien erfordern (siehe Abschnitt 5.1).
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Leberfunktionsstörung
Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten über das Doppelte des oberen Normwertes wurden von kontrollierten klinischen Studien zur Vorbeugung von VTE nach elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen ausgeschlossen.Es liegen keine Behandlungserfahrungen bei dieser Patientensubpopulation vor und daher wird die Anwendung von Pradaxa nicht empfohlen in dieser Population empfohlen.
Blutungsrisiko
Dabigatranetexilat sollte bei erhöhtem Blutungsrisiko und in Situationen mit gleichzeitiger Anwendung mit Substanzen, die die Hämostase durch Hemmung der Thrombozytenaggregation verändern, mit Vorsicht angewendet werden. Während der Therapie mit Dabigatranetexilat können Blutungen an jeder Körperstelle auftreten / oder Hämatokrit oder Blutdruck sollten eine Suche nach der Blutungsstelle veranlassen.
Faktoren wie verminderte Nierenfunktion (30-50 ml/min CrCL), Alter ≥ 75 Jahre, niedrige Dabigatran-Plasmaspiegel im Körpergewicht (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 5.2).
Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor erhöht die Dabigatran-Exposition und kann zu pharmakodynamischen Wechselwirkungen führen, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen können (siehe Abschnitt 4.5).
Die Einnahme von Acetylsalicylsäure (ASS), Clopidogrel oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) sowie das Vorliegen von Ösophagitis, Gastritis oder gastroösophagealem Reflux erhöhen das Risiko gastrointestinaler Blutungen.Die Gabe eines PPI kann erwogen werden um Magen-Darm-Blutungen vorzubeugen.
Das Blutungsrisiko kann bei Patienten erhöht sein, die gleichzeitig mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) oder mit selektiven Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).
Während der Behandlung wird eine engmaschige klinische Beobachtung (Suche nach Anzeichen einer Blutung oder Anämie) empfohlen, insbesondere wenn die Risikofaktoren kombiniert werden (siehe Abschnitt 5.1).
Tabelle 1 fasst die Faktoren zusammen, die das Blutungsrisiko erhöhen können. Siehe auch Kontraindikationen in Abschnitt 4.3.
Tabelle 1: Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen können
Das Vorliegen von Läsionen, Erkrankungen, Verfahren und/oder Behandlung mit Medikamenten (wie NSAIDs, Thrombozytenaggregationshemmer, SSRIs und SNRIs, siehe Abschnitt 4.5), die das Risiko schwerer Blutungen signifikant erhöhen, erfordert eine sorgfältige „Nutzen-Risiko-Abwägung“. nur gegeben werden, wenn der Nutzen das Blutungsrisiko überwiegt.
Pradaxa erfordert normalerweise keine routinemäßige Überwachung der Gerinnungsparameter. Allerdings kann die Bewertung der Dabigatran-bedingten gerinnungshemmenden Wirkung hilfreich sein, um eine übermäßig hohe Dabigatran-Exposition bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren zu vermeiden. Der INR-Test ist bei Patienten, die Pradaxa erhalten, nicht zuverlässig und ein falsch positiver INR-Anstieg wurde berichtet. Daher sollte der INR-Test nicht durchgeführt werden Verdünnte Plasmathrombinzeit (dTT), Ecarinzeit (ECT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) können liefern nützliche Informationen, aber die Tests sind nicht standardisiert und die Ergebnisse sollten mit Vorsicht interpretiert werden (siehe Abschnitt 5.1).
Tabelle 2 zeigt die Cut-offs zum Zeitpunkt der Gerinnungstests, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden sein können (siehe Abschnitt 5.1).
Tabelle 2: Schwellenwerte zum Tiefpunkt von Gerinnungstests, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden sein können
Patienten, die ein akutes Nierenversagen entwickeln, sollten die Einnahme von Pradaxa abbrechen (siehe Abschnitt 4.3).
Die Daten bei gewichtigen Patienten
Wenn schwere Blutungen auftreten, sollte die Behandlung abgebrochen und die Blutungsquelle untersucht werden (siehe Abschnitt 4.9).
Arzneimittel, die das Blutungsrisiko erhöhen können, sollten nicht gleichzeitig oder mit Vorsicht mit Pradaxa verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Verwendung von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls
Die Anwendung von fibrinolytischen Arzneimitteln zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls kann erwogen werden, wenn der Patient eine dTT, EKT oder aPTT unterhalb der oberen Normgrenze gemäß dem lokalen Referenzbereich hat.
Wechselwirkungen mit P-gp-Induktoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Induktoren (wie Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Carbamazepin oder Phenytoin) kann eine Verringerung der Plasmakonzentrationen von Dabigatran erwartet werden und sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).
Chirurgie und Interventionen
Patienten, die Dabigatranetexilat einnehmen und sich einer Operation oder invasiven Verfahren unterziehen, haben ein erhöhtes Blutungsrisiko. Daher können chirurgische Eingriffe eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung erfordern.
Wenn die Behandlung aufgrund einer Operation vorübergehend ausgesetzt wird, wird Vorsicht und Überwachung der gerinnungshemmenden Aktivität empfohlen.Die Clearance von Dabigatran bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann länger dauern (siehe Abschnitt 5.2). Dieser Aspekt muss vor jedem Verfahren evaluiert werden. In solchen Fällen kann ein Gerinnungstest (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1) helfen festzustellen, ob die Hämostase weiterhin beeinträchtigt ist.
Präoperative Phase
Tabelle 3 fasst die Entzugsregeln vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen zusammen.
Tabelle 3: Entzugsregeln vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen
Wenn dringende Maßnahmen erforderlich sind, sollte Dabigatranetexilat vorübergehend ausgesetzt werden. Die Operation / Intervention sollte, wenn möglich, auf mindestens 12 Stunden nach der letzten Einnahme verschoben werden. Wenn die Operation nicht verschoben werden kann, kann ein erhöhtes Blutungsrisiko bestehen, das gegen die Dringlichkeit der Operation abgewogen werden muss.
Spinalanästhesie / Epiduralanästhesie / Lumbalpunktion
Verfahren wie die Spinalanästhesie erfordern normale hämostatische Funktionen.
Das Risiko eines spinalen oder epiduralen Hämatoms kann bei traumatischen oder wiederholten Punktionen und bei längerer Anwendung von Epiduralkathetern erhöht sein.Nach dem Entfernen eines Katheters sollte ein Abstand von mindestens 2 Stunden vergehen, bevordie erste Dosis Dabigatranetexilat verabreicht wird. Bei diesen Patienten müssen die neurologischen Anzeichen und Symptome eines spinalen oder epiduralen Hämatoms häufig beobachtet werden.
Postoperative Phase
Die Gabe von Dabigatranetexilat sollte so bald wie möglich nach dem invasiven Eingriff oder der Operation wieder aufgenommen werden, sofern festgestellt wurde, dass die klinische Situation eine ausreichende Blutstillung zulässt.
Patienten mit hohem Blutungsrisiko oder Patienten mit Risiko einer Überexposition, insbesondere Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (CrCL 30-50 ml/min), sollten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Patienten mit hohem Mortalitätsrisiko aufgrund von Operationen und mit intrinsischen Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse
Es liegen nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Dabigatran bei diesen Patienten vor und sollten daher mit Vorsicht behandelt werden.
Hüftfrakturoperation
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Pradaxa bei Patienten vor, die sich einer Hüftfrakturoperation unterziehen. Daher wird eine Behandlung nicht empfohlen.
Farbstoffe
Pradaxa Hartkapseln enthalten Gelborange-Farbstoff (E110), der allergische Reaktionen hervorrufen kann.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer
Es liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit den folgenden Behandlungen vor, die das Blutungsrisiko bei gleichzeitiger Anwendung mit Pradaxa erhöhen können: Antikoagulanzien wie unfraktioniertes Heparin (ENF), niedermolekulares Heparin (LMWH) und Heparinderivate (Fondaparinux, Desirudin), thrombolytische Arzneimittel Arzneimittel und Vitamin-K-Antagonisten, Rivaroxaban oder andere orale Antikoagulanzien (siehe Abschnitt 4.3) und Thrombozytenaggregationshemmer wie GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, Ticlopidin, Prasugrel, Ticagrelor, Dextran und Sulfinpyrazon (siehe Abschnitt 4.4).
ENF kann in Dosen verabreicht werden, die erforderlich sind, um einen zentralvenösen oder arteriellen Katheter offen zu halten (siehe Abschnitt 4.3).
Clopidogrel: In einer Phase-I-Studie an gesunden jungen männlichen Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Dabigatranetexilat und Clopidogrel im Vergleich zu Clopidogrel allein nicht zu einer weiteren Verlängerung der kapillaren Blutungszeiten. Darüber hinaus blieben die „AUC?, Ss und Cmax, ss und Gerinnungsmaße für die Wirkung von Dabigatran bzw. Bei einer Initialdosis von 300 mg oder 600 mg Clopidogrel waren AUC, ss und Cmax, ss von Dabigatran um ca. 30-40 % erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
ASS: Die Wirkung einer gleichzeitigen Gabe von Dabigatranetexilat und ASS auf das Blutungsrisiko wurde bei Patienten mit Vorhofflimmern in einer Phase-II-Studie mit randomisierter gleichzeitiger Gabe von ASS untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von ASS und Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich kann das Risiko für jede Art von Blutung von 12 % auf 18 % bzw. 24 % bei 81 mg bzw. 325 mg ASS erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
NSAR: NSAR, die als kurzwirksame Analgetika in der perioperativen Phase verabreicht werden, haben in Kombination mit Dabigatranetexilat kein erhöhtes Blutungsrisiko. Die chronische Anwendung von NSAR erhöhte das Blutungsrisiko um ca. 50 % und Warfarin. Aufgrund des Blutungsrisikos, insbesondere bei NSAR mit einer Eliminationshalbwertszeit > 12 Stunden, wird daher eine engmaschige Beobachtung auf Blutungszeichen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
NMH: Die gleichzeitige Anwendung von NMH wie Enoxaparin und Dabigatranetexilat wurde nicht speziell untersucht Nach Umstellung von einer 3-tägigen Behandlung mit Enoxaparin 40 mg einmal täglich subkutan verabreicht, 24 Stunden nach Verabreichung des NMH Enoxaparin-Dosis war die Dabigatran-Exposition geringfügig niedriger als nach Gabe von Dabigatranetexilat allein (Einzeldosis von 220 mg) Eine stärkere Anti-FXa/FIIa-Wirkung wurde nach Gabe von Dabigatranetexilat vor einer Vorbehandlung mit Enoxaparin im Vergleich zu einer Behandlung mit Dabigatran beobachtet Es wird angenommen, dass dies auf eine treibende Wirkung der Enoxaparin-Behandlung zurückzuführen ist und wird als klinisch nicht relevant angesehen Die Ergebnisse anderer Dabigatran-bezogener Tests zur gerinnungshemmenden Aktivität wurden durch eine Vorbehandlung mit Enoxaparin nicht signifikant verändert.
Wechselwirkungen im Zusammenhang mit dem Stoffwechselprofil von Dabigatranetexilat und Dabigatran
Dabigatranetexilat und Dabigatran werden nicht durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert und haben keine Wirkung. in vitro auf humane Cytochrom-P450-Enzyme. Daher sind Wechselwirkungen mit verwandten Arzneimitteln und Dabigatran nicht zu erwarten.
Transporter-Interaktionen
Inhibitoren von P-gp
Dabigatranetexilat ist ein Substrat des Effluxtransporters P-gp. Die gleichzeitige Anwendung mit P-gp-Inhibitoren (wie Amiodaron, Verapamil, Chinidin, Ketoconazol, Dronedaron, Clarithromycin und Ticagrelor) führt wahrscheinlich zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Dabigatran.
Sofern nicht ausdrücklich anders verordnet, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatran mit starken P-gp-Inhibitoren eine engmaschige klinische Überwachung (nach Anzeichen von Blutung oder Anämie) erforderlich. Ein Gerinnungstest hilft bei der Identifizierung von Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko aufgrund einer „erhöhten Dabigatran-Exposition (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).
Die folgenden potenten P-gp-Inhibitoren sind kontraindiziert: Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol und Dronedaron (siehe Abschnitt 4.3) Die gleichzeitige Behandlung mit Tacrolimus wird nicht empfohlen Ticagrelor) sollte mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Ketoconazol: Ketoconazol nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg erhöhte die Gesamt-AUC0-∞ und Cmax von Dabigatran um 138 % bzw. 135 % bzw. 153% bzw. 149 % nach mehrfacher oraler Gabe von 400 mg Ketoconazol einmal Täglich. Die Zeit bis zum Peak, die terminale Halbwertszeit und die mittlere Verweilzeit wurden durch Ketoconazol nicht verändert (siehe Abschnitt 4.4) Die gleichzeitige Anwendung mit systemischem Ketoconazol ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Dronedaron: Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat und Dronedaron stiegen die Gesamtwerte von Dabigatran AUC0-∞ und Cmax nach Mehrfachdosen von 400 um das 2,4- bzw. 2,3-Fache (+ 136% bzw. 125%). mg Dronedaron 2-mal täglich und ungefähr 2,1-fach bzw. 1,9-fach (+ 114 % bzw. 87 %) nach einer Einzeldosis von 400 mg Die terminale Halbwertszeit und die renale Clearance von Dabigatran wurden durch Dronedaron nicht beeinflusst Dronedaron-Dosen wurden 2 Stunden nach Dabigatranetexilat verabreicht, der Anstieg der AUC0-∞ von Dabigatran war 1,3-fach bzw. 1,6-fach. Die gleichzeitige Behandlung mit Dronedaron ist kontraindiziert.
Amiodaron: Bei gleichzeitiger Anwendung von Pradaxa mit einer oralen Einzeldosis von 600 mg Amiodaron blieben Menge und Resorptionsrate von Amiodaron und seinem aktiven Metaboliten DEA im Wesentlichen unverändert. Die AUC und Cmax von Dabigatran stiegen um ca. 60 % bzw. 50 %. Der Wechselwirkungsmechanismus ist nicht vollständig aufgeklärt. In Anbetracht der langen Halbwertszeit von Amiodaron kann die potenzielle Arzneimittelwechselwirkung noch Wochen nach dem Absetzen von Amiodaron bestehen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Bei Patienten, die zur Vorbeugung von VTE nach Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen behandelt werden, sollte die Pradaxa-Dosis bei gleichzeitiger Behandlung mit Dabigatranetexilat und Amiodaron auf 150 mg einmal täglich als 2 x 75 mg Kapseln eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei der Kombination von Dabigatranetexilat mit Amiodaron wird eine sorgfältige klinische Überwachung empfohlen, insbesondere wenn Blutungen auftreten, und bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit besonderer Vorsicht.
Chinidin: Chinidin wurde in Dosen von 200 mg alle 2 Stunden bis zu einer Gesamtdosis von 1.000 mg verabreicht. Dabigatranetexilat wurde an 3 aufeinanderfolgenden Tagen zweimal täglich verabreicht, am dritten Tag mit oder ohne Chinidin. Die AUC, ss und Cmax, ss von Dabigatran waren bei gleichzeitiger Gabe von Chinidin im Durchschnitt um 53 % bzw. 56 % erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Bei Patienten, die nach einer Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation zur Vorbeugung von VTE behandelt werden, sollte die Pradaxa-Dosis bei gleichzeitiger Behandlung mit Dabigatranetexilat und Chinidin auf 150 mg einmal täglich als 2 x 75 mg Kapseln eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2). Eine sorgfältige klinische Überwachung wird empfohlen, wenn Dabigatranetexilat mit Chinidin kombiniert wird, insbesondere wenn Blutungen auftreten, und bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit besonderer Vorsicht.
Verapamil: Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat (150 mg) mit oralem Verapamil stiegen Cmax und AUC von Dabigatran an, aber das Ausmaß dieser Veränderung variierte mit dem Verabreichungszeitpunkt und der Verapamil-Formulierung (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Der maximale Anstieg der Dabigatran-Exposition wurde bei der ersten Dosis einer Verapamil-Formulierung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung beobachtet, die eine Stunde vor der Einnahme von Dabigatranetexilat verabreicht wurde (Anstieg der Cmax um ca. 180 % und der AUC um ca. 150 %). Die Wirkung wurde bei Gabe einer Retardformulierung (Anstieg der Cmax um ca. 90 % und der AUC um ca. 70 %) oder bei mehrfacher Gabe von Verapamil (Anstieg der Cmax um ca. 60 % und Anstieg der AUC um ca 50%).
Daher ist eine sorgfältige klinische Überwachung (nach Anzeichen von Blutung oder Anämie) erforderlich, wenn Dabigatran zusammen mit Verapamil angewendet wird. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nach Hüft- oder Kniegelenkersatz, die gleichzeitig mit Dabigatranetexilat und Verapamil behandelt werden, sollte die Dosis von Pradaxa auf 150 mg einmal täglich als 2 x 75 mg Kapseln eingenommen werden Dabigatranetexilat und Verapamil sollte eine Dosisreduktion von Pradaxa auf 75 mg täglich in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).Eine engmaschige klinische Überwachung wird empfohlen, wenn Dabigatranetexilat mit Verapamil kombiniert wird, insbesondere wenn Blutungen auftreten, und mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung.
Bei Verabreichung von Verapamil 2 Stunden nach Einnahme von Dabigatranetexilat wurden keine signifikanten Wechselwirkungen beobachtet (ca. 10 % Anstieg der Cmax und ca. 20 % Anstieg der AUC), was durch die vollständige Resorption von Dabigatran nach 2 Stunden erklärt wird (siehe Abschnitt 4.4).
Clarithromycin: Bei Gabe von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) in Kombination mit Dabigatranetexilat bei gesunden Probanden wurde ein Anstieg der AUC um ca. 19 % und der Cmax um ca. 15 % ohne Auswirkung auf die klinische Sicherheit beobachtet Dabigatran kann eine klinisch signifikante Wechselwirkung bei Kombination mit Clarithromycin nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte bei der Kombination von Dabigatranetexilat mit Clarithromycin und insbesondere bei Blutungen, insbesondere bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung, eine sorgfältige Überwachung durchgeführt werden.
Ticagrelor: Wenn eine Einzeldosis von 75 mg Dabigatranetexilat gleichzeitig mit einer anfänglichen 180 mg Ticagrelor verabreicht wurde, erhöhten sich die AUC und Cmax von Dabigatran um das 1,73- bzw. 1,95-Fache (+73 % bzw. 95 %). mg Ticagrelor 2-mal täglich erhöht sich die Dabigatran-Exposition um das 1,56- bzw. 1,46-Fache (+ 56 % bzw. 46 %) für AUC und Cmax.
Die gleichzeitige Anwendung einer Anfangsdosis von 180 mg Ticagrelor und 110 mg Dabigatranetexilat (im Steady State) erhöhte die AUC?, Ss und Cmax, ss von Dabigatran um das 1,49-Fache bzw %), verglichen mit der alleinigen Gabe von Dabigatranetexilat.Wenn eine Initialdosis von 180 mg Ticagrelor 2 Stunden nach Gabe von Dabigatranetexilat 110 mg (Steady State) verabreicht wurde, war der Anstieg der Dabigatran-AUC?, Ss und Cmax, ss auf das 1,27-Fache bzw. das 1,23-Fache (+ .) reduziert 27 % und 23 % im Vergleich zur alleinigen Gabe von Dabigatranetexilat. Diese gestaffelte Gabe wird zur Einleitung von Ticagrelor mit einer Anfangsdosis empfohlen.
Die gleichzeitige Gabe von 90 mg Ticagrelor zweimal täglich (Erhaltungsdosis) mit 110 mg Dabigatranetexilat erhöhte die adjustierten AUC?, Ss und Cmax, ss von Dabigatran um das 1,26-Fache bzw. 1,29-Fache im Vergleich zur alleinigen Gabe von Dabigatranetexilat.
Die folgenden potenten P-gp-Inhibitoren wurden nicht klinisch untersucht, basieren jedoch auf den Daten in vitro eine ähnliche Wirkung wie bei Ketoconazol wird erwartet:
Itraconazol und Ciclosporin, die kontraindiziert sind (siehe Abschnitt 4.3).
In vitro hat Tacrolimus eine ähnliche hemmende Wirkung auf P-gp wie Itraconazol und Cyclosporin gezeigt. Dabigatranetexilat wurde in Kombination mit Tacrolimus nicht klinisch untersucht. Die begrenzten klinischen Daten, die mit einem anderen P-gp-Substrat (Everolimus) verfügbar sind, legen jedoch nahe, dass die Hemmung von P-gp mit Tacrolimus schwächer ist als die mit potenten P-gp-Inhibitoren beobachtete. Aufgrund dieser Daten wird eine gleichzeitige Behandlung mit Tacrolimus nicht empfohlen .
Posaconazol hemmt auch teilweise P-gp, wurde jedoch nicht klinisch untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Pradaxa und Posaconazol sollte mit Vorsicht erfolgen.
Induktivitäten von P-gp
Die gleichzeitige Anwendung eines P-gp-Induktors (wie Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Carbamazepin oder Phenytoin) kann die Dabigatran-Konzentrationen verringern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Rifampicin: Die vorgängige Gabe des Induktors Rifampicin in einer Dosis von 600 mg einmal täglich über 7 Tage reduzierte den gesamten Dabigatran-Peak und die Gesamtexposition um 65,5 % bzw. 67 %. Die Induktionswirkung war vermindert, was zu einer Dabigatran-Exposition nahe dem Referenzwert innerhalb des siebten Tages nach Absetzen der Rifampicin-Behandlung führte. Nach weiteren 7 Tagen wurde keine Erhöhung der Bioverfügbarkeit beobachtet.
Andere Arzneimittel, die P-gp beeinflussen
Protease-Inhibitoren wie Ritonavir und seine Kombinationen mit anderen Protease-Inhibitoren beeinflussen P-gp (sowohl als Inhibitoren als auch als Induktoren). Da sie nicht untersucht wurden, werden sie nicht zur gleichzeitigen Behandlung mit Pradaxa empfohlen.
Substrat von P-gp
Digoxin: In einer Studie mit 24 gesunden Patienten wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Pradaxa und Digoxin weder Veränderungen des Digoxins noch signifikante klinische Veränderungen der Dabigatran-Exposition beobachtet.
Gleichzeitige Anwendung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) oder mit selektiven Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs)
SSRIs und SNRIs erhöhten das Blutungsrisiko in allen Behandlungsgruppen der RE-LY-Studie.
Magen-pH-Wert
Pantoprazol: Wenn Pradaxa in Kombination mit Pantoprazol gegeben wurde, wurde eine Verringerung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Dabigatran um etwa 30 % beobachtet Pantoprazol und andere Protonenpumpenhemmer (PPIs) wurden in klinischen Studien mit Pradaxa angewendet und Die gleichzeitige Behandlung mit PPI schien die Wirksamkeit von Pradaxa nicht zu verringern.
Ranitidin: Die Anwendung von Ranitidin mit Pradaxa hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Resorption von Dabigatran.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütungsmittel für Männer und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Dabigatranetexilat eine Schwangerschaft vermeiden.
Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Dabigatranetexilat bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt.
Pradaxa darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Fütterungszeit
Es liegen keine klinischen Daten zu den Wirkungen von Dabigatran auf gestillte Säuglinge vor.
Das Stillen sollte während der Behandlung mit Pradaxa unterbrochen werden.
Fruchtbarkeit
Beim Menschen liegen keine Daten vor.
In Tierstudien wurde bei einer Dosis von 70 mg/kg (Plasma-Exposition 5-fach höher als die der Patienten) eine Wirkung auf die weibliche Fertilität in Form einer verminderten Implantation und eines erhöhten Präimplantationsverlustes beobachtet. Andere Auswirkungen auf die weibliche Fertilität wurden nicht beobachtet. Es wurde kein Einfluss auf die männliche Fertilität festgestellt. Bei maternal toxischen Dosen (Plasmaexposition 5 bis 10 Mal höher als bei Patienten) wurden bei Ratten und Kaninchen ein verringertes fetales Körpergewicht und eine verminderte embryofetale Lebensfähigkeit mit erhöhten fetalen Veränderungen beobachtet. In prä- und postnatalen Studien wurde ein Anstieg der fetalen Mortalität bei Dosierungen beobachtet, die für die Mütter toxisch waren (eine Dosis, die einer 4-fach höheren Plasmaexposition als der der Patientinnen entsprach).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Pradaxa hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Insgesamt 10.795 Patienten wurden in 6 aktiv kontrollierten VTE-Präventionsstudien mit mindestens einer Stärke des Studienmedikaments behandelt. Von diesen 6.684 Patienten wurden täglich 150 mg oder 220 mg Pradaxa behandelt.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Blutungen, die bei insgesamt etwa 14 % der Patienten auftraten; die Häufigkeit schwerer Blutungen (einschließlich Wundblutungen) weniger als 2 % beträgt.
Obwohl es in klinischen Studien selten vorkommt, können schwere oder schwerwiegende Blutungsereignisse auftreten, die unabhängig vom Ort zur Behinderung, lebensbedrohlich oder sogar zum Tod führen können.
Zusammenfassende Tabelle der Nebenwirkungen
Tabelle 4 zeigt Nebenwirkungen, sortiert nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeit nach der folgenden Konvention: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100,
Tabelle 4: Nebenwirkungen
Blutung
Tabelle 5 gibt die Anzahl (%) der Patienten an, die während der VTE-Präventionsbehandlung in den beiden zulassungsrelevanten klinischen Studien nach Dosis nachteilige Blutungsreaktionen zeigten.
Tabelle 5: Anzahl (%) der Patienten mit unerwünschten Blutungsreaktionen
Die Definitionen der Nebenwirkungen schwerer Blutungen in den Studien RE-NOVATE und RE-MODEL waren wie folgt:
• tödliche Blutung
• klinisch manifeste Blutung verbunden mit einem Abfall des Hämoglobins ≥ 20 g / l (entsprechend 1,24 mmol / l) beides über dem erwarteten
• klinisch manifeste Blutungen, die über das erwartete Maß hinausgehen und eine Transfusion von ≥ 2 Einheiten Erythrozyten oder Vollblut über das erwartete Maß hinaus erfordern
• symptomatische retroperitoneale, intrakranielle, intraokulare oder intraspinale Blutungen
• Blutungen, die ein Absetzen der Behandlung erforderlich machten
• Blutungen, die eine neue Operation erfordert haben.
Objektive Tests waren für retroperitoneale Blutungen (Ultraschall oder Computertomographie (CT)) und intraspinale Blutungen (CT oder Magnetresonanztomographie) erforderlich.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels aufgetreten sind, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden. "Adresse https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Überdosierung
Höhere Dabigatranetexilat-Dosen als die empfohlenen setzen den Patienten einem erhöhten Blutungsrisiko aus.
Bei Verdacht auf eine Überdosierung können Gerinnungstests helfen, das Blutungsrisiko zu bestimmen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Quantitativer kalibrierter dTT-Test oder wiederholte dTT-Messungen ermöglichen die Vorhersage, wann bestimmte Dabigatran-Spiegel erreicht werden (siehe Abschnitt 5.1), auch wenn andere Maßnahmen ergriffen wurden, z. Dialyse.
Eine übermäßige gerinnungshemmende Wirkung kann ein Absetzen der Behandlung mit Pradaxa erforderlich machen. Es gibt kein spezifisches Antidot für Dabigatran. Bei Blutungskomplikationen sollte die Behandlung abgebrochen und die Ursache der Blutung untersucht werden Da Dabigatran hauptsächlich über die Niere ausgeschieden wird, sollte eine ausreichende Diurese aufrechterhalten werden. Eine geeignete unterstützende Behandlung wie chirurgische Blutstillung und Wiederherstellung des Blutvolumens sollte nach Ermessen des Arztes durchgeführt werden.
In Frage kommen Konzentrate des aktivierten Prothrombinkomplexes (zB FEIBA) oder rekombinanter Faktor VIIa oder Konzentrate der Gerinnungsfaktoren II, IX und X. Es gibt einige experimentelle Beweise, die die Rolle dieser Medikamente bei der Bekämpfung der gerinnungshemmenden Wirkung von Dabigatran belegen, aber die Daten zu ihrer Nützlichkeit im klinischen Umfeld und auch zum möglichen Risiko einer Rebound-Thromboembolie sind sehr begrenzt. Gerinnungstests können unzuverlässig werden der Medikamente, die der gerinnungshemmenden Wirkung gegenüberstehen. Bei der Interpretation der Ergebnisse dieser Tests ist Vorsicht geboten. Die Gabe von Thrombozytenkonzentraten sollte auch in Betracht gezogen werden, wenn eine Thrombozytopenie auftritt oder langwirksame Thrombozytenaggregationshemmer verwendet wurden. Alle symptomatischen Behandlungen sollten nach Ermessen des Arztes durchgeführt werden.
Je nach lokaler Verfügbarkeit sollte bei größeren Blutungen die Konsultation eines Gerinnungsexperten in Erwägung gezogen werden.
Da die Proteinbindung gering ist, kann Dabigatran dialysiert werden; die klinische Erfahrung, die den Nutzen dieses Ansatzes in klinischen Studien belegt, ist begrenzt (siehe Abschnitt 5.2).
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotika, direkte Thrombininhibitoren.
ATC-Code: B01AE07.
Wirkmechanismus
Dabigatranetexilat ist ein kleinmolekulares Prodrug, das keine pharmakologische Aktivität ausübt. Nach oraler Gabe wird Dabigatranetexilat schnell resorbiert und durch Esterase-katalysierte Hydrolyse im Plasma und in der Leber in Dabigatran umgewandelt. Dabigatran ist ein potenter direkter, kompetitiver, reversibler Thrombinhemmer und der Hauptwirkstoff im Plasma.
Da Thrombin (Serinprotease) in der Gerinnungskaskade die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin ermöglicht, verhindert seine Hemmung die Thrombusbildung. Dabigatran hemmt freies Thrombin, fibringebundenes Thrombin und Thrombin-induzierte Thrombozytenaggregation.
Pharmakodynamische Wirkungen
Studien an Tieren in-vivo Und Ex-vivo zeigten die antithrombotische Wirksamkeit und gerinnungshemmende Wirkung von Dabigatran nach intravenöser Verabreichung und von Dabigatranetexilat nach oraler Verabreichung in verschiedenen Tiermodellen für Thrombose.
Basierend auf Daten aus Phase-II-Studien besteht eine klare Korrelation zwischen der Plasmakonzentration von Dabigatran und dem Ausmaß der gerinnungshemmenden Wirkung. Dabigatran verlängert die Thrombinzeit (TT), ECT und aPTT.
Der auf die Thrombinzeit (dTT) kalibrierte Assay für Dabigatran in verdünntem Plasma liefert eine Schätzung der Plasmakonzentration von Dabigatran, die mit den erwarteten Plasmakonzentrationen von Dabigatran verglichen werden kann.
Die ECT kann ein direktes Maß für die Aktivität direkter Thrombininhibitoren liefern.
Der aPTT-Test ist weit verbreitet und stellt einen ungefähren Hinweis auf die Intensität der mit Dabigatran erzielten gerinnungshemmenden Wirkung dar. Der aPTT-Test zeichnet sich jedoch durch eine begrenzte Sensitivität aus und ist insbesondere bei hohen Plasmakonzentrationen nicht zur genauen Quantifizierung der gerinnungshemmenden Wirkung indiziert .von Dabigatran. Erhöhte aPTT-Werte sind mit Vorsicht zu interpretieren.
Im Allgemeinen kann argumentiert werden, dass diese Messungen der gerinnungshemmenden Aktivität die Dabigatran-Spiegel widerspiegeln und eine Orientierungshilfe für die Beurteilung des Blutungsrisikos bieten können, d mit erhöhtem Blutungsrisiko.
Im Steady State (nach 3 Tagen) betrug der geometrische Mittelwert der Dabigatran-Plasmakonzentration zur Spitzenzeit, gemessen etwa 2 Stunden nach der Verabreichung von 220 mg Dabigatranetexilat, 70,8 ng/ml mit einem Bereich von 35, 2-162 ng/ml ( 25.-75. Perzentil).
Der geometrische Mittelwert der Dabigatran-Konzentration zur Talsohle, gemessen am Ende des Dosierungszeitraums (d. h. 24 Stunden nach einer 220-mg-Dosis Dabigatran), betrug im Durchschnitt 22,0 ng/ml mit einem Bereich von 13, 0-35,7 ng/ml ( 25.-75. Perzentil).
Bei Patienten, die zur Vorbeugung von VTE nach Hüft- oder Kniegelenkersatz mit 220 mg Dabigatranetexilat einmal täglich behandelt wurden,
• die 90. Perzentile der Dabigatran-Plasmakonzentrationen, gemessen zur Talsohle (20-28 Stunden nach der vorherigen Dosis), 67 ng/ml betrug (siehe Abschnitte 4.4 und 4.9).
• das 90. Perzentil der aPTT zum Zeitpunkt des Talschlusses (20-28 Stunden nach der vorherigen Dosis) 51 Sekunden oder das 1,3-fache der oberen Normgrenze betrug.
Bei Patienten, die zur Vorbeugung von VTE nach Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen mit 220 mg Dabigatranetexilat einmal täglich behandelt wurden, wurde keine ECT gemessen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Ethnische Ursprünge
Es wurden keine relevanten interethnischen Unterschiede zwischen kaukasischen, afroamerikanischen, hispanischen, japanischen oder chinesischen Patienten beobachtet.
Klinische Studien zur Prophylaxe von venösen Thromboembolien (VTE) nach größeren Gelenkersatzoperationen
In 2 großen, randomisierten, doppelblinden Parallelgruppen-Doppelblindstudien mit Bestätigung der Dosis wurden Patienten, die für einen größeren orthopädischen Eingriff vorgesehen waren (eine für eine Kniegelenksersatzoperation und eine für eine Hüftgelenksersatzoperation), mit Pradaxa 75 mg oder 110 mg innerhalb von 1 – 2 Stunden behandelt. 4 Stunden nach der Operation und dann mit 150 oder 220 mg pro Tag bei normal beurteilter Hämostase oder mit 40 mg Enoxaparin am Tag vor der Operation und somit täglich.
In der RE-MODEL-Studie (Knieersatz) betrug die Behandlungsdauer 6-10 Tage und in der RE-NOVATE-Studie (Hüftersatz) 28-35 Tage, insgesamt wurden 2.076 (Hüftgelenksersatz) behandelt. und 3.494 (Hüftersatz) Patienten.
Die Kombination aller VTE-Episoden (einschließlich LE, proximale und distale TVT, sowohl symptomatisch als auch asymptomatisch mit routinemäßiger Venographie erkannt) und die Gesamtmortalität waren die primären Endpunkte beider Studien.
Die Kombination aller wichtigen Episoden von VTE (einschließlich LE, sowohl symptomatische als auch asymptomatische proximale TVT, die mit routinemäßiger Venographie erkannt wurden) und VTE-bedingte Mortalität waren ein sekundärer Endpunkt, der als von größerer klinischer Relevanz angesehen wurde.
Die Ergebnisse beider Studien zeigten, dass die antithrombotische Wirkung von Pradaxa 220 mg und 150 mg statistisch der von Enoxaparin hinsichtlich der Gesamt-VTE und der Gesamtmortalität nicht unterlegen war mg-Dosis war etwas schlechter als bei Enoxaparin (Tabelle 6) Bessere Ergebnisse wurden mit der 220-mg-Dosis erzielt, bei der die geschätzte Inzidenz schwerer VTE-Episoden etwas besser war als bei Enoxaparin (Tabelle 6).
Klinische Studien wurden an einer Patientenpopulation mit einem Durchschnittsalter von > 65 Jahren durchgeführt.
In den klinischen Phase-3-Studien wurden keine Unterschiede in Wirksamkeit und Sicherheit zwischen Männern und Frauen gefunden.
Von der Patientenpopulation, die an den Studien RE-MODEL und RE-NOVATE teilnahm (5.539 behandelte Patienten), litten 51 % an gleichzeitiger Hypertonie, 9 % an gleichzeitiger Diabetes, 9 % an koronarer Herzkrankheit und 20 % hatten eine Vorgeschichte von venöser Insuffizienz . Für keine dieser Erkrankungen wurde gezeigt, dass sie die Wirkung von Dabigatran auf die Vorbeugung von VTE oder die Häufigkeit von Blutungen beeinträchtigt.
Die Daten für den Endpunkt der Haupt-VTE und der VTE-bezogenen Mortalität waren in Bezug auf den primären Wirksamkeitsendpunkt homogen und sind in Tabelle 6 dargestellt.
Endpunktdaten für die Gesamt-VTE und die Gesamtmortalität sind in Tabelle 7 aufgeführt.
Die Daten für die Endpunkte der als schwerwiegend eingestuften Blutungen sind in Tabelle 8 unten aufgeführt.
Tabelle 6: Analyse der schweren VTE- und VTE-bedingten Mortalität während des Behandlungszeitraums in den orthopädischen Chirurgiestudien RE-MODEL und RE-NOVATE
Tabelle 7: Analyse der Gesamt-VTE und Gesamtmortalität während des Behandlungszeitraums der orthopädischen Chirurgiestudien RE-NOVATE und RE-MODEL
Tabelle 8: Episoden schwerer Blutungen (ESM) nach der Behandlung in den einzelnen RE-MODEL- und RE-NOVATE-Studien
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen mit Pradaxa in allen Untergruppen der pädiatrischen Population zur Prävention von thromboembolischen Episoden im zugelassenen Anwendungsgebiet verzichtet (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).
Klinische Studien zur Prävention von Thromboembolien bei Patienten mit Herzklappenprothesen
In einer Phase-II-Studie wurden Dabigatranetexilat und Warfarin bei insgesamt 252 Patienten untersucht, die sich einer teils kürzlichen mechanischen Klappenoperation (d. h. während eines Krankenhausaufenthalts) und teils einer mechanischen Herzklappenoperation für mehr als drei Monate unterzogen hatten. Unter Dabigatranetexilat wurden mehr thromboembolische Ereignisse (hauptsächlich Schlaganfall und symptomatische/asymptomatische Klappenthrombose) und mehr Blutungsereignisse beobachtet als unter Warfarin. Bei Patienten unmittelbar nach der Operation manifestierten sich schwere Blutungen hauptsächlich als hämorrhagische Perikardergüsse, insbesondere bei Patienten, die kurz (dh am Tag 3) nach einer Herzklappenprothesenoperation mit Dabigatranetexilat begannen (siehe Abschnitt 4.3).
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach oraler Gabe wird Dabigatranetexilat schnell und vollständig in Dabigatran, die aktive Form im Plasma, umgewandelt. Die vorherrschende Stoffwechselreaktion ist die Spaltung des Prodrugs Dabigatranetexilat durch Esterase-katalysierte Hydrolyse zum Wirkstoff Dabigatran. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dabigatran nach oraler Gabe von Pradaxa beträgt ca. 6,5 %.
Nach oraler Verabreichung von Pradaxa an gesunde Freiwillige ist das pharmakokinetische Profil von Dabigatran im Plasma durch einen schnellen Anstieg der Plasmakonzentrationen gekennzeichnet, wobei Cmax 0,5 - 2,0 Stunden nach der Einnahme erreicht wird.
Absorption
Eine Studie, in der die postoperative Resorption von Dabigatranetexilat 1-3 Stunden nach der Operation untersucht wurde, zeigte eine relativ langsame Resorption im Vergleich zu der bei gesunden Freiwilligen und zeigte ein Plasmakonzentrations-Zeit-Profil ohne hohe Plasmaspitzenkonzentrationen. Maximale Plasmakonzentrationen werden 6 Stunden nach der Verabreichung in einer postoperativen Phase aufgrund von Faktoren wie Anästhesie, Darmparese und chirurgischen Auswirkungen unabhängig von der oralen Darreichungsform des Arzneimittels erreicht. In einer weiteren Studie wurde gezeigt, dass eine langsame und verzögerte Resorption in der Regel nur am Tag der Operation auftritt.In den Tagen danach erfolgt die Resorption von Dabigatran schnell, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen 2 Stunden nach Verabreichung des Arzneimittels erreicht werden.
Nahrung verändert die Bioverfügbarkeit von Dabigatranetexilat nicht, verzögert jedoch die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration um 2 Stunden.
Wenn die Pellets ohne die (Hydroxypropylmethylcellulose) HPMC-Kapsel eingenommen werden, kann die orale Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Referenzformulierung mit Kapsel um 75 % steigen. Daher muss die Integrität der HPMC-Kapseln während der klinischen Anwendung stets erhalten bleiben, um eine unbeabsichtigte Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Dabigatranetexilat zu vermeiden. Daher sollte den Patienten geraten werden, die Kapseln nicht zu öffnen und ihren Inhalt nicht allein (z. B. über das Essen gestreut oder in ein Getränk gegossen) einzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).
Verteilung
Eine niedrige Konzentrationsunabhängige Bindung (34-35%) von Dabigatran an menschliche Plasmaproteine wurde beobachtet. Das Verteilungsvolumen von Dabigatran von 60-70 l übersteigt das Volumen der gesamten Körperflüssigkeiten, was auf eine mäßige Gewebeverteilung von Dabigatran hindeutet.
Cmax und Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve waren dosisproportional Die Plasmakonzentrationen von Dabigatran zeigten bei gesunden älteren Probanden einen biexponentiellen Abfall mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 11 Stunden. Nach Mehrfachdosierung wurde eine „terminale Halbwertszeit von ca. 12 – 14 Stunden“ beobachtet, wobei die Halbwertszeit dosisunabhängig war. Die Halbwertszeit verlängert sich bei eingeschränkter Nierenfunktion, wie in Tabelle 9 gezeigt.
Biotransformation
Metabolismus und Ausscheidung von Dabigatran wurden nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis radioaktiven Dabigatran an gesunde männliche Probanden untersucht. Nach intravenöser Gabe wurde die von Dabigatran abgeleitete Radioaktivität hauptsächlich über den Urin ausgeschieden (85 %). Die fäkale Ausscheidung wurde auf 6 % der verabreichten Dosis geschätzt.Die Gesamtrückgewinnung der Radioaktivität lag innerhalb von 168 Stunden nach der Verabreichung zwischen 88 und 94 % der verabreichten Dosis.
Dabigatran unterliegt einer Konjugation unter Bildung von pharmakologisch aktiven Acylglucuroniden. Es gibt vier Positionsisomere 1-O, 2-O, 3-O, 4-O der Acylglucuronide, von denen jedes auf weniger als 10 % des gesamten Dabigatran im Plasma geschätzt wird. Spuren anderer Metaboliten sind nur mit hochempfindlichen analytischen Methoden nachweisbar. Dabigatran wird im Wesentlichen unverändert mit einer Rate von ca. 100 ml/min entsprechend der glomerulären Filtrationsrate über den Urin ausgeschieden.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Nierenversagen
In Phase-I-Studien ist die Exposition (AUC) von Dabigatran nach oraler Verabreichung von Pradaxa bei Probanden mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (CrCL zwischen 30 und 50 ml/min) etwa 2,7-fach höher als bei Probanden ohne Nierenfunktionsstörung.
Bei einer kleinen Anzahl von Freiwilligen mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCL 10 - 30 ml/min) war die Dabigatran-Exposition (AUC) etwa 6-mal höher und die Halbwertszeit etwa 2-mal länger als bei einer Population ohne Niereninsuffizienz (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).
Tabelle 9: Halbwertszeit von Gesamt-Dabigatran bei gesunden Probanden und Probanden mit eingeschränkter Nierenfunktion.
Die Clearance von Dabigatran durch Hämodialyse wurde bei 7 Patienten mit chronischem Nierenversagen im Endstadium (ESRD) ohne Vorhofflimmern untersucht. Die Dialyse wurde bei einer Dialysatflussrate von 700 ml/min für eine Dauer von vier Stunden und bei einer Blutflussrate von sowohl 200 ml/min als auch 350–390 ml/min durchgeführt. Dies führte zu einer Entfernung von 50 % bzw. 60 % der Dabigatran-Konzentrationen. Die durch die Dialyse entfernte Substanzmenge ist bis zu 300 ml/min proportional zur Blutflussrate. Die gerinnungshemmende Wirkung von Dabigatran nahm mit abnehmenden Plasmakonzentrationen ab und die pharmakokinetische/pharmakodynamische Beziehung wurde durch das Verfahren nicht verändert.
Ältere Patienten
Spezifische pharmakokinetische Studien der Phase I, die an älteren Probanden durchgeführt wurden, zeigten einen Anstieg der AUC um 40 bis 60 % und der Cmax um mehr als 25 % im Vergleich zu jungen Probanden.
Der Einfluss des Alters auf die Dabigatran-Exposition wurde in der RE-LY-Studie mit einer höheren Talspiegelkonzentration von ca. 31 % bei Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren und mit einer niedrigeren Talspiegelkonzentration von ca. 22 % bei Patienten im Alter von bestätigt
Leberfunktionsstörung
Bei 12 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh B) wurde im Vergleich zu 12 Kontrollpersonen keine Veränderung der Dabigatran-Exposition festgestellt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Körpergewicht
Die Dabigatran-Konzentrationen zum Zeitpunkt der Talsohle waren bei Patienten mit einem Körpergewicht > 100 kg etwa 20 % niedriger als bei Patienten mit einem Körpergewicht zwischen 50 und 100 kg. Die meisten Patienten (80,8%) hatten ein Körpergewicht von ≥ 50 kg und
Typ
Die Wirkstoffexposition in Studien zur primären VTE-Prävention war bei weiblichen Patienten um etwa 40 bis 50 % höher, und es wird keine Dosisanpassung empfohlen.
ethnischer Hintergrund
Hinsichtlich der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Dabigatran wurden keine relevanten interethnischen Unterschiede zwischen Kaukasiern, Afroamerikanern, Hispanics, Japanern oder Chinesen beobachtet.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Das Prodrug Dabigatranetexilat ist ein Substrat des Efflux-Transporters P-gp, nicht jedoch Dabigatran. Aus diesem Grund gleichzeitige Anwendung mit Inhibitoren des P-gp-Transporters (Amiodaron, Verapamil, Clarithromycin, Chinidin, Dronedaron, Ticagrelor und Ketoconazol) und mit Induktoren (Rifampicin) (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).
Die Interaktionsstudien in vitro zeigten keine Hemmung oder Induktion der wichtigsten Cytochrom-P450-Isoenzyme. Dies wurde durch In-vivo-Studien an gesunden Freiwilligen bestätigt, in denen keine Wechselwirkung zwischen dieser Behandlung und den folgenden Wirkstoffen gezeigt wurde: Atorvastatin (CYP3A4), Digoxin (Wechselwirkung mit dem Transporter P-gp) und Diclofenac (CYP2C9) .
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen Daten aus präklinischen Studien keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Die in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe beobachteten Wirkungen waren auf die verstärkte pharmakodynamische Wirkung von Dabigatran zurückzuführen.
Eine Wirkung auf die weibliche Fertilität in Form einer verminderten Implantation und eines erhöhten Präimplantationsverlustes wurde bei Dosen von 70 mg/kg (5-fache Plasmaexposition bei Patienten) beobachtet. Bei maternal toxischen Dosen (das 5- bis 10-fache der Plasmaexposition bei Patienten) wurde bei Ratten und Kaninchen eine Abnahme des Körpergewichts und der Lebensfähigkeit des Fötus mit einer Zunahme der fetalen Veränderungen beobachtet. In einer prä- und postnatalen Studie wurde ein Anstieg der fetalen Mortalität bei maternal toxischen Dosen beobachtet (die Dosis entspricht einer 4-fach höheren Plasmaexposition als bei Patienten beobachtet).
In lebenslangen Toxizitätsstudien an Ratten und Mäusen gab es keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Dabigatran bis zu einer maximalen Dosis von 200 mg/kg.
Dabigatran, das aktive Molekül von Dabigatranetexilat-Mesylat, ist in der Umwelt persistent.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Kapselinhalt
• Weinsäure
• Arabischer gummi
• Hypromellose
• Dimethicon 350
• Talk
• Hydroxypropylcellulose
Kapsel
• Carrageenan
• Kaliumchlorid
• Titandioxid
• Indigokarmin (E132)
• Sonnenuntergang gelb (E110)
• Hypromellose
Schwarze Tinte zum Drucken
• Schellack
• Schwarzes Eisenoxid (E172)
• Kaliumhydroxid
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
Blister und Flasche: 3 Jahre.
Nach dem Öffnen der Flasche sollte das Arzneimittel innerhalb von 4 Monaten verwendet werden.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Blase
In der Originalverpackung aufbewahren, um das Arzneimittel vor Feuchtigkeit zu schützen.
Flasche
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen Flasche fest verschlossen halten.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Packungen mit 10 x 1, 30 x 1 oder 60 x 1 Hartkapseln in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen. Zusätzlich Packungen mit 6 weißen Aluminium-Blisterstreifen, teilbar nach Einzeldosis (60 x 1). Der Blister besteht in Kontakt mit dem Produkt aus einer oberen Aluminiumschicht, die mit Polyvinylchlorid-Polyvinylacetat-Copolymeren (PVCAC-Acrylaten) beschichtet ist, und einer unteren Aluminiumschicht, die mit dem Produkt in Kontakt mit Polyvinylchlorid (PVC) beschichtet ist.
Polypropylen-Flasche mit Schraubverschluss mit 60 Hartkapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Bei der Anwendung von Pradaxa in Blisterpackungen sind die folgenden Anweisungen zu beachten:
• Die Hartkapsel muss durch Anheben der Aluminiumfolie auf der Rückseite aus der Blisterpackung entnommen werden.
• Die Hartkapsel darf nicht durch die Blisterpackung geschoben werden.
• Die Aluminiumfolie des Blisters sollte nur angehoben werden, wenn eine Hartkapsel benötigt wird.
Bei der Verwendung der flaschenverpackten Kapseln sind folgende Hinweise zu beachten:
• Die Flasche wird durch Drücken und Drehen des Verschlusses geöffnet.
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/08/442/001
038451011
EU / 1/08/442/002
038451023
EU / 01.08.442/003
038451035
EU / 1/08/442/004
038451047
EU / 01.08.442/017
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 18. März 2008
Datum der letzten Verlängerung: 17. Januar 2013
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
18. Dezember 2014
