Wirkstoffe: Pioglitazon
Actos 15 mg Tabletten
Actos Packungsbeilagen sind erhältlich für Packungsgrößen:- Actos 15 mg Tabletten
- Actos 30 mg Tabletten
- Actos 45 mg Tabletten
Warum wird Actos verwendet? Wofür ist das?
Actos enthält Pioglitazon. Es ist ein Antidiabetikum zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2 (nicht insulinpflichtig), wenn Metformin nicht geeignet ist oder nicht richtig gewirkt hat. Diese Art von Diabetes tritt normalerweise bei Erwachsenen auf.
Actos hilft bei der Kontrolle des Blutzuckerspiegels bei Typ-2-Diabetes, indem es Ihrem Körper hilft, das produzierte Insulin besser zu nutzen. Ihr Arzt wird 3-6 Monate nach Beginn der Behandlung überprüfen, ob Actos wirkt.
Actos kann allein bei Patienten angewendet werden, die Metformin nicht einnehmen können und bei denen eine Diät und eine Bewegungstherapie keine Blutzuckerkontrolle erzielt haben, oder es kann zu anderen Therapien (wie Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder "Insulin") hinzugefügt werden, der keine ausreichende Blutzuckerkontrolle.
Kontraindikationen Wenn Actos nicht angewendet werden sollte
Nehmen Sie Actos® nicht ein
- wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Pioglitazon oder einen der sonstigen Bestandteile von Actos sind.
- wenn Sie an einer Herzinsuffizienz leiden oder in der Vergangenheit an einer Herzinsuffizienz gelitten haben.
- wenn Sie an Leberproblemen leiden.
- wenn Sie an diabetischer Ketoazidose (einer Komplikation von Diabetes, die zu schnellem Gewichtsverlust, Übelkeit oder Erbrechen führt) gelitten haben.
- wenn Sie Blasenkrebs (Blasenkrebs) haben oder jemals hatten.
- wenn Sie Blut im Urin haben, das Ihr Arzt noch nicht untersucht hat.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Actos beachten?
Seien Sie besonders vorsichtig mit Actos
Informieren Sie Ihren Arzt, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen
- wenn Sie Wasser zurückhalten (Flüssigkeitsretention) oder Probleme mit Herzinsuffizienz haben, insbesondere wenn Sie über 75 Jahre alt sind. Sie sollten Ihren Arzt auch informieren, wenn Sie entzündungshemmende Arzneimittel einnehmen, die auch Flüssigkeitsansammlungen und Schwellungen verursachen können.
- wenn Sie an einer besonderen Form der diabetischen Augenerkrankung namens Makulaödem (Schwellung des Augenhintergrundes) leiden.
- wenn Sie an Ovarialzysten (Syndrom der polyzystischen Ovarien) leiden Die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft kann steigen, da der Eisprung nach der Einnahme von Actos wieder aufgenommen werden kann. Verwenden Sie in diesem Fall eine angemessene Verhütung, um das Risiko einer ungeplanten Schwangerschaft zu vermeiden.
- wenn Sie Leber- oder Herzprobleme haben. Bevor Sie mit der Einnahme von Actos beginnen, erhalten Sie einen Bluttest, um Ihre Leberfunktion zu überprüfen. Dieser Test kann periodisch wiederholt werden. Bei einigen Patienten mit seit langem bestehendem Diabetes mellitus Typ 2 und Herzerkrankungen oder früheren Schlaganfällen, die mit Actos und Insulin behandelt wurden, kam es zu einer Herzinsuffizienz. Informieren Sie Ihren Arzt so schnell wie möglich, wenn Sie Anzeichen einer Herzinsuffizienz wie ungewöhnliche Kurzatmigkeit oder schnelle Gewichtszunahme oder lokalisierte Schwellungen (Ödeme) bemerken.
Wenn Sie Actos zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Diabetes einnehmen, ist es wahrscheinlicher, dass Ihr Blutzucker unter den Normalwert sinkt (Hypoglykämie). Es kann auch zu einer Abnahme der Blutzellzahl (Anämie) kommen.
Knochenbrüche
Bei Patienten wurde eine höhere Anzahl von Knochenbrüchen festgestellt, insbesondere bei Frauen, die Pioglitazon einnahmen. Ihr Arzt wird dies bei der Behandlung Ihres Diabetes berücksichtigen.
Kinder
Die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren wird nicht empfohlen.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Actos® verändern?
Bei Einnahme von Actos zusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
Normalerweise können Sie während der Behandlung mit Actos weiterhin andere Arzneimittel einnehmen.
Allerdings können insbesondere einige Arzneimittel den Blutzuckerspiegel beeinflussen:
- Gemfibrozil (zur Senkung des Cholesterinspiegels)
- Rifampicin (zur Behandlung von Tuberkulose und anderen Infektionen)
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie eines dieser Arzneimittel einnehmen. Ihr Blutzuckerspiegel wird überprüft und Ihre Actos-Dosis muss möglicherweise angepasst werden.
Bei Einnahme von Actos zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
Sie können die Tabletten mit oder ohne Nahrung einnehmen. Sie müssen die Tabletten mit einem Glas Wasser einnehmen.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn
- schwanger sind, wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden.
- Sie stillen oder planen, Ihr Baby zu stillen.
Ihr Arzt wird Ihnen raten, die Einnahme dieses Arzneimittels abzubrechen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Pioglitazon hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, aber seien Sie vorsichtig, wenn Sie Sehstörungen haben.
Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Actos®
Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Bitte nehmen Sie Actos erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Verabreichung Wie ist Actos anzuwenden: Dosierung
Eine Tablette Pioglitazon 15 mg sollte einmal täglich eingenommen werden. Falls erforderlich, kann Ihr Arzt Ihnen eine andere Dosis verschreiben. Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Actos zu schwach ist.
Wenn Actos Tabletten in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes eingenommen werden (wie Insulin, Chlorpropamid, Glibenclamid, Gliclazid, Tolbutamid), wird Ihr Arzt Ihnen mitteilen, ob Sie eine niedrigere Dosis der anderen Arzneimittel einnehmen müssen.
Ihr Arzt wird Sie bitten, während der Behandlung mit Actos regelmäßig Blutuntersuchungen durchzuführen. Dies dient der Überprüfung der normalen Leberfunktion.
Wenn Sie eine Diabetikerdiät einhalten, müssen Sie diese während der Einnahme von Actos fortsetzen.
Das Gewicht muss in regelmäßigen Abständen überprüft werden; Wenn Ihr Gewicht zunimmt, informieren Sie Ihren Arzt.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Actos® eingenommen haben?
Wenn Sie eine größere Menge von Actos Tabletten eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie versehentlich zu viele Tabletten eingenommen haben oder wenn jemand oder ein Kind Ihre Tabletten einnimmt, sprechen Sie sofort mit Ihrem Arzt oder Apotheker. Ihr Blutzuckerspiegel kann unter den Normalwert sinken und durch die Einnahme von Zucker erhöht werden. Es empfiehlt sich, Würfelzucker, Bonbons, Kekse oder zuckerhaltige Fruchtsäfte mitzunehmen.
Wenn Sie die Einnahme von Actos Tabletten vergessen haben
Versuchen Sie, Actos jeden Tag wie verordnet einzunehmen.Wenn Sie jedoch die Einnahme einer Dosis vergessen haben, fahren Sie mit der nächsten Dosis wie gewohnt fort. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vergessene Tablette vergessen haben.
Wenn Sie die Einnahme von Actos® abbrechen
Actos muss täglich angewendet werden, um richtig zu wirken. Wenn Sie die Anwendung von Actos abbrechen, kann Ihr Blutzucker ansteigen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie die Behandlung abbrechen.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Actos
Wie alle Arzneimittel kann Actos Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Bei einigen Patienten traten insbesondere die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen auf:
Bei Patienten, die Actos in Kombination mit Insulin einnahmen, trat häufig eine Herzinsuffizienz auf (1 bis 10 Behandelte von 100). Symptome sind ungewöhnliche Kurzatmigkeit oder schnelle Gewichtszunahme oder lokalisierte Schwellungen (Ödeme). Wenn bei Ihnen eines dieser Symptome auftritt, insbesondere wenn Sie über 65 Jahre alt sind, suchen Sie sofort einen Arzt auf.
Bei Patienten, die Actos einnahmen, traten gelegentlich Fälle von Blasenkrebs (Blasenkrebs) auf (1 bis 10 von 1000 Patienten). Anzeichen und Symptome sind Blut im Urin, Schmerzen beim Wasserlassen oder plötzlicher Harndrang. Wenn Sie eines dieser Symptome bemerken, wenden Sie sich so schnell wie möglich an Ihren Arzt.
Bei Patienten, die Actos in Kombination mit Insulin einnahmen, traten sehr häufig Fälle von lokalisierter Schwellung (Ödem) auf. Wenn diese Nebenwirkung bei Ihnen auftritt, informieren Sie Ihren Arzt so schnell wie möglich.
Es gab häufige Berichte (1 bis 10 Behandelte von 100) über Knochenbrüche bei Frauen, die Actos einnahmen. Wenn diese Nebenwirkung bei Ihnen auftritt, informieren Sie Ihren Arzt so schnell wie möglich.
Verschwommenes Sehen aufgrund einer Schwellung (oder Flüssigkeit) des Augenhintergrundes (Häufigkeit nicht bekannt) wurde auch bei Patienten, die Actos einnehmen, berichtet. Informieren Sie so bald wie möglich Ihren Arzt, wenn Sie diese Symptome zum ersten Mal bemerken so schnell wie möglich, auch wenn Sie bereits verschwommen sehen und sich die Symptome verschlimmern.
Bei Patienten, die Actos einnahmen, wurde über allergische Reaktionen berichtet (Häufigkeit nicht bekannt). Wenn Sie eine schwere allergische Reaktion haben, einschließlich Nesselsucht und Schwellungen von Gesicht, Lippen, Zunge oder Rachen, die Atem- oder Schluckbeschwerden verursachen können, beenden Sie die Einnahme dieses Arzneimittels und sprechen Sie so bald wie möglich mit Ihrem Arzt.
Die anderen Nebenwirkungen, die bei einigen Patienten unter Actos aufgetreten sind, sind:
häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Patienten)
- Infektionen der Atemwege
- abnormes Sehen
- Gewichtszunahme
- Taubheit
Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 Behandelte von 1.000)
- Entzündung der Nebenhöhlen (Sinusitis)
- Schlafstörungen (Schlaflosigkeit)
nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
- erhöhte Leberenzyme.
- allergische Reaktionen
Die anderen Nebenwirkungen, die bei einigen Patienten bei gleichzeitiger Einnahme von Actos mit anderen Antidiabetika aufgetreten sind, sind:
sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Patienten)
- verminderter Blutzucker (Hypoglykämie)
häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Patienten)
- Kopfschmerzen
- Schwindel
- Gelenkschmerzen
- Impotenz
- Rückenschmerzen
- Kurzatmigkeit
- eine kleine Verringerung der Anzahl der roten Blutkörperchen im Blut
- Blähung
Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 Behandelte von 1.000)
- Zucker im Urin, Eiweiß im Urin
- erhöhte Enzyme
- Drehgefühl (Schwindel)
- Schwitzen
- Müdigkeit
- gesteigerter Appetit
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
Ablauf und Aufbewahrung
Außer Reichweite und Sicht von Kindern aufbewahren.
Actos darf nach Ablauf des auf der Faltschachtel und der Blisterpackung nach dem Wort „EXP“ angegebenen Verfallsdatums nicht mehr verwendet werden.Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Arzneimittel dürfen nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen, um die Umwelt zu schützen.
Zusammensetzung und Darreichungsform
Was Actos enthält
- Der Wirkstoff in Actos ist Pioglitazon. Jede Tablette enthält 15 mg Pioglitazon (als Hydrochlorid).
- Die sonstigen Bestandteile sind Lactose-Monohydrat, Hyprolose, Carmellose-Calcium und Magnesiumstearat.
Wie Actos aussieht und Inhalt der Packung
Actos Tabletten sind weiß bis cremefarben, rund, konvex, mit der Prägung „15" auf der einen Seite und „ACTOS" auf der anderen. Die Tabletten sind in Blisterpackungen in Packungen mit 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 112 oder 196 Tabletten Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
ACTOS 15 mg Tabletten
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Tablette enthält 15 mg Pioglitazon (als Hydrochlorid).
Hilfsstoffe:
Jede Tablette enthält 92,87 mg Lactose-Monohydrat (siehe Abschnitt 4.4).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Tablette.
Die Tabletten sind weiß bis cremefarben, rund, konvex und mit der Prägung „15“ auf einer Seite und „ACTOS“ auf der anderen Seite versehen.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Pioglitazon ist als Zweit- oder Drittlinientherapie bei Typ-2-Diabetes mellitus angezeigt, wie unten beschrieben:
in Monotherapie
• bei erwachsenen Patienten (insbesondere bei übergewichtigen Patienten), die durch Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrolliert werden und für die eine Metformin-Behandlung aufgrund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeit nicht geeignet ist.
In dualer oraler Therapie in Kombination mit
• Metformin bei erwachsenen Patienten (insbesondere bei übergewichtigen Patienten) mit unzureichender Blutzuckerkontrolle trotz der maximal verträglichen Dosis der Metformin-Monotherapie
• ein Sulfonylharnstoff, nur bei erwachsenen Patienten, die eine Unverträglichkeit gegenüber Metformin zeigen oder bei denen Metformin kontraindiziert ist, mit unzureichender Blutzuckerkontrolle trotz der maximal verträglichen Dosis einer Monotherapie mit einem Sulfonylharnstoff
In dreifacher oraler Therapie in Kombination mit
• Metformin und ein Sulfonylharnstoff bei erwachsenen Patienten (insbesondere übergewichtigen Patienten) mit unzureichender Blutzuckerkontrolle trotz dualer oraler Therapie
• Pioglitazon ist auch in Kombination mit Insulin bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus angezeigt, die mit Insulin keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreichen und bei denen die Anwendung von Metformin aufgrund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeit nicht geeignet ist (siehe Abschnitt 4.4).
Nach Beginn der Pioglitazon-Therapie sollten die Patienten nach 3-6 Monaten erneut untersucht werden, um das Angemessenheit des Ansprechens auf die Behandlung (z. B. Senkung des HbA1c) zu überprüfen. Bei Patienten, die nicht ausreichend ansprechen, sollte die Behandlung mit Pioglitazon abgebrochen werden. Angesichts der potenziellen Risiken einer verlängerten Therapie sollte der verschreibende Arzt bei nachfolgenden Besuchen bestätigen, dass der Nutzen der Behandlung mit Pioglitazon erhalten bleibt (siehe Abschnitt 4.4).
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die Behandlung mit Pioglitazon kann mit einer Anfangsdosis von 15 mg oder 30 mg einmal täglich begonnen werden. Die Dosis kann schrittweise auf 45 mg einmal täglich erhöht werden.
In Kombination mit Insulin kann die aktuelle Insulindosis zu Beginn der Behandlung mit Pioglitazon beibehalten werden.Wenn Patienten über eine Hypoglykämie berichten, sollte die Insulindosis reduziert werden.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Senioren
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Ärzte sollten die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen und diese schrittweise erhöhen, insbesondere wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wird (siehe Abschnitt 4.4 Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz).
Nierenversagen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 4 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei Dialysepatienten liegen keine Informationen vor, daher sollte Pioglitazon bei solchen Patienten nicht angewendet werden.
Leberinsuffizienz
Pioglitazon darf bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actos bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist noch nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.
Art der Verabreichung
Pioglitazon-Tabletten werden einmal täglich mit oder ohne Nahrung eingenommen. Die Tabletten sollten mit einem Glas Wasser geschluckt werden.
04.3 Kontraindikationen
Pioglitazon ist kontraindiziert bei Patienten mit:
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (NYHA-Stadien I bis IV)
• Leberversagen
• diabetische Ketoazidose
• aktiver Blasenkrebs oder Blasenkrebs in der Vorgeschichte
• grobe Hämaturie unbestimmter Art
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Wassereinlagerungen und Herzinsuffizienz
Pioglitazon kann Flüssigkeitsansammlungen verursachen, die eine Herzinsuffizienz verschlimmern oder auslösen können. Bei der Behandlung von Patienten mit mindestens einem Risikofaktor für die Entwicklung einer kongestiven Herzinsuffizienz (z. B. früherer Myokardinfarkt, symptomatische koronare Herzkrankheit oder ältere Menschen) sollte der Arzt die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen und die Dosis schrittweise erhöhen. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme oder Ödemen überwacht werden; insbesondere solche mit reduzierter kardialer Reserve.
Nach der Markteinführung gab es Berichte über Herzinsuffizienz, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin oder bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte angewendet wurde. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödemen überwacht werden, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wird. Da sowohl Insulin als auch Pioglitazon mit einer Flüssigkeitsretention verbunden sind, kann die gleichzeitige Anwendung das Ödemrisiko erhöhen. Nach der Markteinführung gab es auch Berichte über periphere Ödeme und Herzinsuffizienz bei Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von Pioglitazon und nichtsteroidalen Antirheumatika, einschließlich selektiver COX-2-Hemmer. Pioglitazon sollte abgesetzt werden, wenn eine Verschlechterung des kardialen Status auftritt.
Eine kardiovaskuläre Outcome-Studie mit Pioglitazon wurde bei Patienten unter 75 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus und vorbestehender schwerer makrovaskulärer Erkrankung durchgeführt. Pioglitazon oder Placebo wurden bis zu 3,5 Jahre lang zu einer laufenden antidiabetischen und kardiovaskulären Therapie hinzugefügt. Diese Studie zeigte eine Zunahme der Berichte über Herzinsuffizienz, dies führte jedoch in dieser Studie nicht zu einer Erhöhung der Mortalität.
Senioren
Die kombinierte Anwendung von Pioglitazon und Insulin sollte bei älteren Patienten aufgrund des erhöhten Risikos einer schweren Herzinsuffizienz mit Vorsicht in Erwägung gezogen werden.
Angesichts altersbedingter Risiken (insbesondere Blasenkrebs, Frakturen und Herzinsuffizienz) sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei älteren Patienten sowohl vor als auch während der Behandlung mit Pioglitazon sorgfältig abgewogen werden.
Blasenkrebs
In einer Metaanalyse kontrollierter klinischer Studien wurden unter Pioglitazon häufiger Fälle von Blasenkrebs berichtet (19 Fälle von 12.506 Patienten, 0,15%) als in Kontrollgruppen (7 Fälle von 10.212 Patienten, 0,07 %) HR = 2,64 (95 % KI; 1,11-6,31; P = 0,029). Nach Ausschluss von Patienten, bei denen die Studienmedikation zum Zeitpunkt der Diagnose des Blasenkrebses weniger als ein Jahr betrug, waren 7 (0,06%) Pioglitazon-Fälle, während 2 (0,02%) in den Kontrollgruppen vorhanden waren. Auch die verfügbaren epidemiologischen Daten deuten auf ein leicht erhöhtes Risiko hin von Blasenkrebs bei diabetischen Patienten, die mit Pioglitazon behandelt werden, insbesondere bei Patienten, die über einen längeren Zeitraum und mit den höheren kumulativen Dosen behandelt werden.Ein mögliches Risiko nach Kurzzeitbehandlungen kann nicht ausgeschlossen werden.
Risikofaktoren für Blasenkrebs sollten vor Beginn der Behandlung mit Pioglitazon evaluiert werden (Risiken sind Alter, Rauchen, Exposition gegenüber bestimmten am Arbeitsplatz verwendeten Substanzen oder Chemotherapie wie Cyclophosphamid oder vorherige Strahlentherapie mit Exposition im Beckenbereich. ). Jede makroskopische Hämaturie sollte vor Beginn der Therapie mit Pioglitazon untersucht werden.
Patienten sollten sofort ihren Arzt aufsuchen, wenn während der Behandlung Symptome wie schwere Hämaturie, Dysurie oder Harndrang auftreten.
Überwachung der Leberfunktion
Nach Markteinführung wurde selten über hepatozelluläre Dysfunktion berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wird daher empfohlen, dass Patienten, die mit Pioglitazon behandelt werden, eine regelmäßige Überwachung der Leberenzyme durchführen. Leberenzyme sollten vor Beginn der Therapie überprüft werden mit Pioglitazon bei allen Patienten Pioglitazon Bei Patienten mit erhöhten Ausgangswerten der Leberenzyme (ALT > 2,5-facher ULN) oder mit Anzeichen einer Lebererkrankung sollte die Therapie nicht begonnen werden.
Nach Beginn der Pioglitazon-Therapie wird empfohlen, die Leberenzyme bei Bedarf in regelmäßigen Abständen klinisch zu kontrollieren.Wenn die ALT-Werte während der Pioglitazon-Therapie um das Dreifache des oberen Normwertes erhöht sind, sollten die Leberenzymwerte so schnell wie möglich neu bestimmt werden Die ALT-Werte bleiben > das 3-fache der oberen Normgrenze, die Therapie sollte abgebrochen werden.Wenn bei einem Patienten Symptome auftreten, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten, wie unerklärliche Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie und/oder dunkler Urin, sollten die Leberenzyme überprüft werden. Die Entscheidung, ob der Patient weiterhin mit Pioglitazon behandelt werden soll, sollte sich nach der klinischen Beurteilung richten, bis die Laboruntersuchungen vorliegen. Wenn Gelbsucht auftritt, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.
Gewichtszunahme
In klinischen Studien mit Pioglitazon gab es Hinweise auf eine dosisabhängige Gewichtszunahme, die auf eine Fettansammlung und in einigen Fällen auf eine Flüssigkeitsretention zurückzuführen sein kann. In einigen Fällen kann eine Gewichtszunahme ein Symptom einer Herzinsuffizienz sein, daher sollte das Gewicht sorgfältig überwacht werden.Die Diätkontrolle ist Teil der Diabetesbehandlung.Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sich strikt an eine kalorienkontrollierte Diät halten müssen.
Hämatologie
Während der Therapie mit Pioglitazon, bestehend aus einer Hämodilution, wurde eine leichte Verringerung des mittleren Hämoglobins (relative Verringerung um 4 %) und des Hämatokrits (relative Verringerung um 4,1 %) beobachtet. Ähnliche Veränderungen wurden bei Patienten beobachtet, die mit Metformin behandelt wurden (relative Verringerung des Hämoglobins um 3–4 % und des Hämatokrits 3,6–4,1 %) und in geringerem Maße bei Patienten, die mit Sulfonylharnstoff und Insulin behandelt wurden (relative Verringerung des Hämoglobins um 1-2 % und Hämatokrit 1 -3,2%) in vergleichenden kontrollierten Studien mit Pioglitazon.
Hypoglykämie
Als Folge einer erhöhten Insulinsensitivität besteht bei Patienten, die Pioglitazon im Rahmen einer oralen dualen oder dreifachen Therapie mit einem Sulfonylharnstoff oder einer dualen Therapie mit Insulin erhalten, das Risiko einer dosisabhängigen Hypoglykämie, und eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs kann erforderlich sein .
Sehstörungen
Nach der Markteinführung wurden unter Thiazolidindionen, einschließlich Pioglitazon, Fälle von Neubeginn oder Verschlechterung eines diabetischen Makulaödems mit verminderter Sehschärfe berichtet. Bei vielen dieser Patienten trat ein begleitendes peripheres Ödem auf. Es ist unklar, ob ein direkter Zusammenhang zwischen Pioglitazon und Makulaödem besteht, aber Ärzte sollten auf die Möglichkeit eines Makulaödems achten, wenn Patienten über Sehschärfestörungen berichten; eine entsprechende augenärztliche Untersuchung sollte in Betracht gezogen werden.
Sonstiges
In einer „kumulativen Analyse der Nebenwirkungen von Knochenbrüchen, die aus randomisierten, kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien bei über 8.100 Patienten, die länger als 3,5 Jahre mit Pioglitazon behandelt wurden, und 7.400 Patienten, die länger als 3,5 Jahre mit dem Vergleichspräparat behandelt wurden, berichtet wurde“, erhöhte sich die Inzidenz von Knochenbrüchen bei Frauen.
Frakturen wurden bei 2,6% der mit Pioglitazon behandelten Frauen im Vergleich zu 1,7% der mit Vergleichspräparat behandelten Frauen beobachtet. Bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden (1,3%) wurde keine Erhöhung der Inzidenz von Frakturen im Vergleich zur Vergleichsgruppe (1,5%).
Die berechnete Inzidenz von Frakturen betrug 1,9 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei mit Pioglitazon behandelten Frauen und 1,1 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei Frauen, die mit einem Vergleichspräparat behandelt wurden.Daher betrug das erhöhte Risiko für Frakturen für Frauen in diesem Datensatz für Pioglitazon 0,8 Frakturen pro 100 Patientenjahre.
In der 3,5-jährigen kardiovaskulären Risikostudie PROactive erlitten 44/870 (5,1 %; 1,0 Frakturen pro 100 Patientenjahre) der mit Pioglitazon behandelten weiblichen Patienten Frakturen im Vergleich zu 23 / 905 (2,5 %; 0,5 Frakturen pro 100 Patientenjahre). weibliche Patienten, die mit Komparator behandelt wurden. Bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden (1,7%) gab es keine Erhöhung der Inzidenz von Frakturen im Vergleich zu denen, die mit Vergleichspräparat (2,1%) behandelt wurden.
Einige epidemiologische Studien weisen auf ein ähnlich erhöhtes Frakturrisiko bei Männern und Frauen hin.
Bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt werden, sollte bei einer Langzeittherapie das Risiko von Frakturen berücksichtigt werden.
Als Folge der verstärkten Insulinwirkung kann die Behandlung mit Pioglitazon bei Patienten mit polyzystischem Ovarialsyndrom zu einer Wiederaufnahme des Eisprungs führen. Bei diesen Patientinnen besteht möglicherweise ein Schwangerschaftsrisiko. Die Patientinnen sollten sich des Schwangerschaftsrisikos bewusst sein und wenn die Patientin schwanger werden möchte oder eine Schwangerschaft eintritt, sollte die Behandlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.6).
Pioglitazon sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil) oder Induktoren (z. B. Rifampicin) von Cytochrom P450 2C8 mit Vorsicht angewendet werden. Die glykämische Kontrolle muss engmaschig überwacht werden. Eine Dosisanpassung von Pioglitazon innerhalb der empfohlenen Dosierung oder Änderungen der Diabetesbehandlung sollten in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Actos Tabletten enthalten Lactose-Monohydrat und sollten daher nicht an Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption verabreicht werden.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wechselwirkungsstudien haben gezeigt, dass Pioglitazon weder auf die Pharmakokinetik noch auf die Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin, Phenprocoumon und Metformin einen relevanten Einfluss hat. Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Sulfonylharnstoffen scheint die Pharmakokinetik des Sulfonylharnstoffs nicht zu beeinflussen. Studien am Menschen legen nahe, dass es keine Induktion der wichtigsten induzierbaren Cytochrome P450, 1A, 2C8/9 und 3A4 gibt. in vitro zeigte keine Hemmung irgendeines Cytochrom-P450-Subtyps. Es sind keine Wechselwirkungen mit Arzneimitteln zu erwarten, die durch diese Enzyme metabolisiert werden, z. orale Kontrazeptiva, Ciclosporin, Calciumkanalblocker und HMGCoA-Reduktase-Hemmer.
Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Gemfibrozil (einem Cytochrom-P450-2C8-Inhibitor) führte zu einem 3-fachen Anstieg der AUC von Pioglitazon Da eine Zunahme dosisabhängiger unerwünschter Ereignisse möglich ist, kann es erforderlich sein, die Pioglitazon-Dosis zu verringern, wenn Gemfibrozil wird gleichzeitig verabreicht.Eine engmaschige Überwachung der Blutzuckerkontrolle sollte in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4) Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Rifampicin (einem Cytochrom P450 2C8-Induktor) führte zu einer 54 %igen Abnahme der Pioglitazon-AUC. Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin muss die Pioglitazon-Dosis möglicherweise erhöht werden. Eine engmaschige Überwachung der Blutzuckerkontrolle sollte in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten für den Menschen vor, um die Sicherheit von Pioglitazon während der Schwangerschaft zu bestimmen Tierstudien mit Pioglitazon haben eine verlangsamte Entwicklung des Fötus gezeigt. Diese Beobachtung wurde der Wirkung von Pioglitazon bei der Verringerung der mütterlichen Hyperinsulinämie und der erhöhten Insulinresistenz, die während der Schwangerschaft auftritt, zugeschrieben, wodurch die Verfügbarkeit von metabolischen Substraten für das fetale Wachstum verringert wird.
Fütterungszeit
Pioglitazon wurde in der Milch von säugenden Ratten gefunden. Es ist nicht bekannt, ob Pioglitazon in die Muttermilch übergeht. Daher sollte Pioglitazon stillenden Frauen nicht verabreicht werden.
Fruchtbarkeit
In Fertilitätsstudien an Tieren wurden keine Auswirkungen auf die Kopulation, die Befruchtung oder den Fertilitätsindex beobachtet.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Actos hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten mit Sehstörungen sollten jedoch beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein
04.8 Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die in doppelblinden Studien in größerem Ausmaß (> 0,5 %) als bei Placebo und in mehr als einem Einzelfall bei Patienten, die Pioglitazon erhielten, berichtet wurden, sind unten in der MedDRA-Terminologie nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,
1 Bei Patienten, die nach der Markteinführung mit Pioglitazon behandelt wurden, wurden Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, darunter Anaphylaxie, Angioödem und Urtikaria.
2 Sehstörungen wurden hauptsächlich zu Beginn der Behandlung berichtet und stehen im Zusammenhang mit Veränderungen des Blutzuckers aufgrund einer vorübergehenden Veränderung der Trübung und des Brechungsindex der Linse, wie sie bei anderen Antidiabetika beobachtet wurde
3 In kontrollierten klinischen Studien wurde bei 6-9 % der Patienten, die ein Jahr lang mit Pioglitazon behandelt wurden, über Ödeme berichtet. Die Ödemraten in den Vergleichsgruppen (Sulfonylharnstoff, Metformin) lagen bei 2-5%. Die Fälle von Ödemen waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer und erforderten in der Regel keinen Abbruch der Behandlung.
4 In kontrollierten klinischen Studien war die Häufigkeit von Herzinsuffizienz-Berichten, die unter einer Behandlung mit Pioglitazon berichtet wurden, die gleiche wie in der Placebo-, Metformin- und Sulfonylharnstoff-Gruppe, war jedoch erhöht, wenn Pioglitazon in Kombinationstherapie mit Insulin angewendet wurde. Bei bestehender schwerer makrovaskulärer Erkrankung war die Inzidenz schwerer Herzinsuffizienz unter Pioglitazon um 1,6 % höher als unter Placebo, wenn es zusätzlich zu einer Therapie mit Insulin eingesetzt wurde. Dies führte jedoch in dieser Studie nicht zu einer Erhöhung der Mortalität Pioglitazon und Insulin erhielten, wurde bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ein höherer Prozentsatz von Patienten mit Herzinsuffizienz beobachtet als bei Patienten unter 65 Jahren (9 (7 % gegenüber 4,0 %). Herzinsuffizienz war 8 , 2 % bei Patienten 65 Jahre, verglichen mit 4,0 % bei Patienten unter 65 Jahren. Herzinsuffizienz wurde während der Markteinführung von Pioglitazon und häufiger bei Anwendung von Pioglitazon in Kombination mit Insulin oder bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte berichtet.
5 Eine „kumulative Analyse der Nebenwirkungen von Knochenbrüchen, die aus randomisierten, komparatorkontrollierten, doppelblinden klinischen Studien berichtet wurden, wurde bei über 8.100 Patienten, die mit Pioglitazon und 7.400 mit Komparator behandelt wurden, über einen Zeitraum von mehr als 3,5 A durchgeführt wurde bei Frauen beobachtet, die mit Pioglitazon behandelt wurden (2,6 %) als bei Frauen, die mit Vergleichspräparat behandelt wurden (1,7 %). Bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden (1,3%) gab es keine Erhöhung der Inzidenz von Frakturen im Vergleich zu denen, die mit Vergleichspräparat (1,5 %) behandelt wurden.
In der 3,5-Jahres-Studie PROactive erlitten 44/870 (5,1 %) weibliche Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, Frakturen im Vergleich zu 23/905 (2,5 %) weiblichen Patienten, die mit Vergleichsarzneimitteln behandelt wurden. Bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden (1,7%) gab es keine Erhöhung der Inzidenz von Frakturen im Vergleich zu denen, die mit Vergleichspräparat (2,1%) behandelt wurden.
6 In aktiv kontrollierten Studien betrug die durchschnittliche Gewichtszunahme mit Pioglitazon als Monotherapie 2 bis 3 kg über ein Jahr.Dieses Ergebnis war ähnlich wie in der Sulfonylharnstoff-Vergleichsgruppe.Die durchschnittliche Gewichtszunahme betrug 1,5 kg in Studien, in denen Pioglitazon kombiniert wurde mit Metformin und 2,8 kg in Studien, in denen Pioglitazon über mehr als ein Jahr mit Sulfonylharnstoff kombiniert wurde. In den Vergleichsgruppen führte der Zusatz von Sulfonylharnstoff zu Metformin zu einer durchschnittlichen Gewichtszunahme von 1,3 kg und der Zusatz von Metformin zum Sulfonylharnstoff zu einem durchschnittlichen Gewichtsverlust von 1,0 kg.
7 In klinischen Studien mit Pioglitazon war die Inzidenz von ALT-Erhöhungen um das Dreifache der oberen Normgrenze gleich der von Placebo, aber niedriger als die in den Metformin- oder Sulfonylharnstoff-Vergleichsgruppen beobachtete Nach Markteinführung traten erhöhte Leberenzymwerte und hepatozelluläre Dysfunktion auf. Obwohl in sehr seltenen Fällen über tödliche Ereignisse berichtet wurde, ist der kausale Zusammenhang nicht nachgewiesen.
04.9 Überdosierung
In klinischen Studien nahmen Patienten Pioglitazon in einer höheren Dosis als der empfohlenen Höchstdosis von 45 mg pro Tag ein. Die maximal berichtete Dosis von 120 mg / Tag für vier Tage und anschließend 180 mg / Tag für sieben Tage war mit keinerlei Symptomen verbunden.
Hypoglykämie kann in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin auftreten. Im Falle einer Überdosierung sollten symptomatische und allgemeine unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes, Arzneimittel zur Senkung des Blutzuckers, ausgenommen Insuline; ATC-Code: A10BG03.
Die Wirkungen von Pioglitazon können durch eine Verringerung der Insulinresistenz vermittelt werden. Pioglitazon scheint durch die Aktivierung spezifischer Rezeptoren im Zellkern (aktivierter Gammarezeptor für die Peroxisomenproliferation) zu wirken, was zu einer Erhöhung der Insulinempfindlichkeit der Leber-, Fett- und Skelettmuskelzellen führt bei Tieren. Es wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Pioglitazon die hepatische Glukoseproduktion reduziert und die periphere Glukoseverfügbarkeit im Falle einer Insulinresistenz erhöht.
Die Nüchtern- und postprandiale Blutzuckerkontrolle ist bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. Diese verbesserte Blutzuckerkontrolle ist mit einer Verringerung sowohl der Nüchtern- als auch der postprandialen Plasmainsulinkonzentration verbunden. Eine klinische Studie mit Pioglitazon vs Die Gliclazid-Monotherapie wurde auf zwei Jahre verlängert, um die Zeit bis zum Therapieversagen zu beurteilen (definiert als HbA1c ≥ 8,0 % nach den ersten sechs Monaten der Therapie). Die Kaplan-Meier-Analyse zeigte bei Patienten, die mit Gliclazid behandelt wurden, eine kürzere Zeit bis zum Therapieversagen als bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden.Nach zwei Jahren war die glykämische Kontrolle (definiert als HbA1c
In einer placebokontrollierten Studie wurden Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle trotz einer 3-monatigen optimierten Insulintherapie für 12 Monate auf Pioglitazon oder Placebo randomisiert. Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, hatten eine durchschnittliche Senkung des HbA1c um 0,45 % im Vergleich zu denen, die Insulin allein weitergaben, und eine Verringerung der Insulindosis in der Pioglitazon-Gruppe.
Die HOMA-Analyse zeigt, dass Pioglitazon die Betazellfunktion verbessert sowie die Insulinsensitivität erhöht. Klinische Studien über zwei Jahre haben die Aufrechterhaltung dieser Wirkung gezeigt.
In einjährigen klinischen Studien führte Pioglitazon durchweg zu einer statistisch signifikanten Reduktion des Albumin/Kreatinin-Verhältnisses gegenüber dem Ausgangswert.
Die Wirkung von Pioglitazon (Monotherapie 45 mg vs Placebo) wurde in einer kleinen 18-wöchigen Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes untersucht.Pioglitazon war mit einer signifikanten Gewichtszunahme verbunden. Das viszerale Fett war signifikant verringert, während die extraabdominale Fettmasse zugenommen hatte Diese Veränderungen der Körperfettverteilung unter Pioglitazon wurden von einer Erhöhung der Insulinsensitivität begleitet. In den meisten klinischen Studien wurden im Vergleich zu Placebo eine Abnahme des Gesamtplasmastriglyceridspiegels und der freien Fettsäuren sowie ein Anstieg des HDL-Cholesterinspiegels beobachtet, wobei der LDL-Cholesterinspiegel geringfügig, aber nicht klinisch signifikant ansteigt.
In klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu zwei Jahren reduzierte Pioglitazon die Gesamtplasmatriglyceride und freien Fettsäuren und erhöhte den HDL-Cholesterinspiegel im Vergleich zu Placebo, Metformin und Gliclazid. Pioglitazon verursachte im Vergleich zu Placebo keinen statistisch signifikanten Anstieg des LDL-Cholesterinspiegels, während bei Metformin und Gliclazid eine Verringerung beobachtet wurde. In einer 20-wöchigen Studie reduzierte Pioglitazon zusätzlich zur Senkung der Nüchterntriglyceride die postprandiale Hypertriglyceridämie mit einer Wirkung sowohl auf resorbierte als auch auf hepatisch synthetisierte Triglyceride Diese Wirkungen waren unabhängig von den Wirkungen von Pioglitazon auf den Blutzucker und unterscheiden sich statistisch signifikant von Glibenclamid.
In PROactive, einer kardiovaskulären Outcome-Studie, wurden 5238 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und vorbestehender schwerer makrovaskulärer Erkrankung zusätzlich zu einer laufenden antidiabetischen und kardiovaskulären Therapie über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren auf Pioglitazon oder Placebo randomisiert. Die Studienpopulation hatte ein mittleres Alter von 62 Jahren, die mittlere Diabetesdauer betrug 9,5 Jahre Etwa ein Drittel der Patienten nahm Insulin in Kombination mit Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff ein der folgenden Erkrankungen: Myokardinfarkt, Schlaganfall, perkutane Herzoperation oder koronare Bypass-Operation, akutes Koronarsyndrom, koronare Herzkrankheit oder periphere obstruktive arterielle Verschlusskrankheit Fast die Hälfte der Patienten hatte einen früheren Myokardinfarkt und etwa 20 % hatten eine Etwa die Hälfte der Studienpopulation hatte mindestens zwei der Einschlusskriterien zur kardiovaskulären Vorgeschichte. Fast alle Studienteilnehmer (95 %) nahmen kardiovaskuläre Arzneimittel (Betablocker, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, Kalziumkanalblocker, Nitrate, Diuretika, Aspirin, Statine, Fibrate) ein.
Obwohl die Studie den primären Endpunkt, der ein zusammengesetzter Endpunkt aus Gesamtmortalität, nicht tödlichem Myokardinfarkt, Schlaganfall, akutem Koronarsyndrom, schwerer Beinamputation, Koronar- und Beinrevaskularisation war, nicht erreichte, deuten die Ergebnisse darauf hin, dass es keine langfristigen kardiovaskulären Probleme bei der Anwendung von Pioglitazon. Allerdings war die Häufigkeit von Ödemen, Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz erhöht. Es wurde kein Anstieg der Mortalität aufgrund von Herzinsuffizienz beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen von der Verpflichtung entbunden, die Ergebnisse von Studien mit Actos in allen Untergruppen der pädiatrischen Population mit Diabetes mellitus Typ 2 vorzulegen (Informationen zur pädiatrischen Anwendung finden Sie in Abschnitt 4.2).
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption
Nach oraler Verabreichung wird Pioglitazon schnell resorbiert und maximale Plasmakonzentrationen von unverändertem Pioglitazon werden im Allgemeinen 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Bei Dosierungen von 2 bis 60 mg wurde ein proportionaler Anstieg der Plasmakonzentration beobachtet. Der Steady-State wird nach 4-7 Tagen der Verabreichung erreicht. Wiederholte Dosierung führt nicht zu einer Akkumulation des Arzneimittels oder der Metaboliten. Die Aufnahme wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt mehr als 80%.
Verteilung
Das geschätzte Verteilungsvolumen beim Menschen beträgt 0,25 l / kg.
Pioglitazon und alle aktiven Metaboliten werden weitgehend an Plasmaproteine gebunden (> 99 %).
Biotransformation
Pioglitazon wird in großem Umfang von der Leber durch Hydroxylierung aliphatischer Methylengruppen metabolisiert. Dies geschieht hauptsächlich über Cytochrom P450 2C8, obwohl andere Isoformen in geringerem Maße beteiligt sein können. Drei der sechs identifizierten Metaboliten sind aktiv (M-II, M-III und M-IV). Unter Berücksichtigung von Aktivität, Konzentration und Proteinbindung tragen Pioglitazon und der Metabolit M-III gleichermaßen zur Wirksamkeit bei. Auf dieser Grundlage ist der Beitrag von M-IV zur Wirksamkeit etwa dreimal so hoch wie der von Pioglitazon, während die relative Wirksamkeit von M-II minimal ist.
Ausbildung in vitro zeigten nicht, dass Pioglitazon irgendeinen Subtyp von Cytochrom P450 hemmt. Es gibt keine Induktion der wichtigsten induzierbaren Isoenzyme von P450 beim Menschen, 1A, 2C8 / 9 und 3A4.
Wechselwirkungsstudien haben gezeigt, dass Pioglitazon weder auf die Pharmakokinetik noch auf die Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin, Phenprocoumon und Metformin einen relevanten Einfluss hat. Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Gemfibrozil (einem Cytochrom-P450-2C8-Inhibitor) oder Rifampicin (einem Cytochrom-P450-2C8-Induktor) verursachte einen Anstieg bzw. eine Abnahme der Plasmakonzentrationen von Pioglitazon (siehe Abschnitt 4.5).
Beseitigung
Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Pioglitazon wurde beim Menschen der größte Teil der markierten Substanz im Stuhl (55%) und eine geringe Menge im Urin (45%) wiedergefunden. Bei Tieren ist nur eine geringe Menge unverändertes Pioglitazon nachweisbar Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit beim Menschen beträgt 5–6 Stunden für unverändertes Pioglitazon und 16–23 Stunden für seine gesamten aktiven Metaboliten.
Senioren
Die Steady-State-Pharmakokinetik ist bei Patienten ab 65 Jahren und bei jungen Probanden ähnlich.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind die Plasmakonzentrationen von Pioglitazon und seinen Metaboliten niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, aber mit ähnlicher oraler Clearance für das Mutterarzneimittel. Somit bleibt die Konzentration von freiem (ungebundenem) Pioglitazon unverändert.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Die Gesamtplasmakonzentration von Pioglitazon ist unverändert, jedoch mit einem erhöhten Verteilungsvolumen. Folglich ist die intrinsische Clearance reduziert, verbunden mit einem höheren Anteil an ungebundenem Pioglitazon.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
In toxikologischen Studien kam es bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen nach wiederholter Verabreichung durchweg zu einer Zunahme des Plasmavolumens mit Hämodilution, Anämie und reversibler exzentrischer Herzhypertrophie. Darüber hinaus wurde eine erhöhte Fettablagerung und -infiltration beobachtet. Diese Ergebnisse wurden speziesübergreifend bei Plasmakonzentrationen beobachtet ≤ 4-fache klinische Exposition. In Studien mit Pioglitazon an Tieren trat ein vermindertes fetales Wachstum auf. Dies ist auf die Wirkung von Pioglitazon bei der Verringerung der mütterlichen Hyperinsulinämie und auf die während der Schwangerschaft auftretende erhöhte Insulinresistenz zurückzuführen, wodurch die Verfügbarkeit von metabolischen Substraten für das fetale Wachstum verringert wird.
Pioglitazon war in einer umfassenden Reihe von durchgeführten Genotoxizitätstests ohne genotoxisches Potenzial in vivo und in vitro. Bei Ratten, die bis zu 2 Jahre lang mit Pioglitazon behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz von Hyperplasien (Männchen und Weibchen) und Tumoren (Männchen) des Harnblasenepithels beobachtet.
Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Bildung und Anwesenheit von Harnsteinen mit anschließender Reizung und Hyperplasie die mechanistische Grundlage der bei männlichen Ratten beobachteten tumorigenen Reaktion ist.
Eine 24-monatige mechanistische Studie an männlichen Ratten zeigte, dass die Verabreichung von Pioglitazon zu einer erhöhten Inzidenz von hyperplastischen Veränderungen in der Blase führte Die Ansäuerung der Nahrung reduzierte die Inzidenz von Tumoren signifikant, beseitigte sie jedoch nicht. Das Vorhandensein von Mikrokristallen verstärkte die hyperplastische Reaktion, war aber stellt nicht die Hauptursache für hyperplastische Veränderungen dar. Die Relevanz der bei männlichen Ratten beobachteten tumorigenen Effekte für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden.
Es gab keine tumorigene Reaktion bei beiden Geschlechtern der Mäuse. Bei Hunden oder Affen, die bis zu 12 Monate lang mit Pioglitazon behandelt wurden, wurde keine Blasenhyperplasie beobachtet.
In einem Tiermodell der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) erhöhte die Behandlung mit zwei anderen Thiazolidindionen die Multiplizität von Dickdarmkrebs. Die Relevanz dieses Befundes ist unbekannt.
Umweltrisikobewertung: Es wird nicht erwartet, dass die klinische Anwendung von Pioglitazon Auswirkungen auf die Umwelt hat.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Calciumcarmellose
Hyprolose
Lactose-Monohydrat
Magnesiumstearat.
06.2 Inkompatibilität
Unzutreffend.
06.3 Gültigkeitsdauer
3 Jahre.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Aluminium-/Aluminium-Blisterpackungen in Packungen mit 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 112 und 196 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Keine besonderen Anweisungen.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Takeda Pharma A / S
Langebjerg 1
DK-4000 Roskilde
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/00/150/001
034946018
EU / 1/00/150/002
034946020
EU / 1/00/150/003
034946032
EU / 1/00/150/007
034946071
EU / 1/00/150/009
034946095
EU / 1/00/150/016
034946160
EU / 1/00/150/017
034946172
EU / 1/00/150/018
034946184
EU / 1/00/150/025
EU / 1/00/150/026
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 13.10.2000
Datum der letzten Verlängerung: 31.08.2010
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
D.CCE November 2013