Wirkstoffe: Raltegravir®
ISENTRESS 400 mg Filmtabletten
Isentress Packungsbeilagen sind für Packungsgrößen erhältlich:- ISENTRESS 400 mg Filmtabletten
- ISENTRESS 100 mg Kautabletten
- ISENTRESS 25 mg Kautabletten
- ISENTRESS 100 mg Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
Indikationen Warum wird Isentress verwendet? Wofür ist das?
Was ist Isentres
Isentress enthält den Wirkstoff Raltegravir. Isentress ist ein antivirales Arzneimittel, das gegen das Humane Immunschwäche-Virus (HIV) wirkt, das das erworbene Immunschwäche-Syndrom (AIDS) verursacht.
So funktioniert Isentress
Das Virus produziert ein Enzym namens HIV-Integrase. Dies hilft dem Virus, sich in den Zellen seines Körpers zu vermehren. Isentress stoppt die Aktivität dieses Enzyms Wenn es zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, kann Isentress die HIV-Menge in Ihrem Blut verringern (dies wird als „Viruslast“ bezeichnet) und die Anzahl Ihrer CD4-Zellen (eine Art von weißen Blutkörperchen, die spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung eines gesunden Immunsystems, um Infektionen zu bekämpfen).
Eine Verringerung der HIV-Menge in Ihrem Blut kann die Funktion Ihres Immunsystems verbessern. Dies bedeutet, dass Ihr Körper die Infektion besser bekämpfen kann.
Isentress hat diese Wirkungen möglicherweise nicht bei allen Patienten.
Isentress ist kein Heilmittel für eine HIV-Infektion.
Wann sollte Isentress verwendet werden?
Isentress wird zur Behandlung von HIV-infizierten Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und Säuglingen ab einem Alter von 4 Wochen angewendet. Ihr Arzt hat Ihnen Isentress verschrieben, um Ihre HIV-Infektion unter Kontrolle zu halten.
Kontraindikationen Wenn Isentress nicht verwendet werden sollte
Isentress nicht einnehmen
wenn Sie allergisch gegen Raltegravir oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Isentress beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Isentress einnehmen.
Denken Sie daran, dass Isentress keine Heilung für eine HIV-Infektion darstellt, was bedeutet, dass Sie weiterhin Infektionen oder andere HIV-assoziierte Krankheiten bekommen können. Suchen Sie weiterhin regelmäßig Ihren Arzt auf, während Sie dieses Arzneimittel einnehmen.
Psychische Probleme
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie in der Vorgeschichte an Depressionen oder psychiatrischen Erkrankungen leiden.Bei einigen Patienten, die dieses Arzneimittel einnehmen, wurde über Depressionen, einschließlich Suizidgedanken und -verhalten, berichtet, insbesondere bei Patienten, die an Depressionen oder psychiatrischen Erkrankungen gelitten haben.
Knochenprobleme
Einige Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, können eine Knochenerkrankung entwickeln, die als Osteonekrose bezeichnet wird (Knochenabsterben aufgrund mangelnder Blutversorgung des Knochens). Die Dauer der antiretroviralen Kombinationstherapie, die Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, eine stark verminderte Aktivität des Immunsystems, ein höherer Body-Mass-Index können unter anderem einige der vielen Risikofaktoren für die Entwicklung dieser Krankheit sein. Anzeichen einer Osteonekrose sind Steifheit, Schmerzen und Schmerzen in den Gelenken (insbesondere in Hüfte, Knie und Schulter) und Mobilitätsschwierigkeiten. Wenn Sie eines dieser Symptome bemerken, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt.
Leberprobleme
Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie in der Vergangenheit Leberprobleme, einschließlich Hepatitis B oder C, hatten. Ihr Arzt kann den Schweregrad Ihrer Lebererkrankung beurteilen, bevor er entscheidet, ob Sie dieses Arzneimittel einnehmen dürfen.
Übertragung von HIV auf andere
Eine HIV-Infektion wird durch Blutkontakt oder sexuellen Kontakt mit einer Person mit HIV übertragen. Sie können HIV auch während der Einnahme dieses Arzneimittels weitergeben, obwohl das Risiko durch die Wirkung einer antiretroviralen Therapie verringert wird. Besprechen Sie mit Ihrem Arzt die notwendigen Vorsichtsmaßnahmen, um dies zu vermeiden Übertragung der Infektion auf andere Personen.
Infektionen
Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie Anzeichen einer Infektion wie Fieber und/oder Übelkeit bemerken früherer Infektionen auftreten können, und diese Symptome werden vermutlich auf eine Verbesserung der Immunantwort des Körpers zurückgeführt, die es ihm ermöglicht, Infektionen zu bekämpfen, die möglicherweise ohne klare Symptome aufgetreten sind.
Neben opportunistischen Infektionen können auch Autoimmunerkrankungen (eine Erkrankung, die auftritt, wenn das Immunsystem gesundes Körpergewebe angreift) auftreten, nachdem Sie mit der Einnahme von Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion begonnen haben. Autoimmunerkrankungen können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten.Wenn Sie Symptome einer Infektion oder andere Symptome wie Muskelschwäche, anfängliche Schwäche der Hände und Füße, die sich bis zum Rumpf des Körpers bewegen, Herzklopfen, Zittern oder Hyperaktivität bemerken, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, um die erforderliche Behandlung anzufordern.
Muskelprobleme
Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie während der Einnahme dieses Arzneimittels unerklärliche Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche verspüren.
Hautprobleme
Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, wenn Sie einen Hautausschlag entwickeln. Bei einigen Patienten, die dieses Arzneimittel einnahmen, wurden schwere, lebensbedrohliche Hautreaktionen und allergische Reaktionen berichtet.
Kinder und Jugendliche
Isentress sollte nicht bei Säuglingen unter 4 Wochen angewendet werden.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Isentress verändern?
Einnahme von Isentress zusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere verschreibungspflichtige Arzneimittel einzunehmen.
Isentress kann mit anderen Arzneimitteln interagieren. Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie Folgendes einnehmen, kürzlich eingenommen haben oder beabsichtigen, Folgendes einzunehmen:
- Antazida. Es wird nicht empfohlen, Isentress zusammen mit einigen Antazida (solche, die Aluminium und / oder Magnesium enthalten) einzunehmen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über andere Antazida, die Sie einnehmen können.
- Rifampicin (Arzneimittel zur Behandlung einiger Infektionen wie Tuberkulose), da es den Isentress-Spiegel senken kann. Ihr Arzt wird möglicherweise eine Erhöhung der Isentress-Dosis in Betracht ziehen, wenn Sie Rifampicin einnehmen.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
- Isentress wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, da es bei schwangeren Frauen nicht untersucht wurde.
- Frauen mit HIV sollten ihre Babys nicht stillen, da sie sich über die Muttermilch mit HIV infizieren können.
Fragen Sie Ihren Arzt, wie Sie Ihr Baby am besten füttern. Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal um Rat, wenn Sie schwanger sind oder stillen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Bedienen Sie keine Maschinen, fahren Sie kein Auto oder fahren Sie kein Fahrrad, wenn Ihnen nach der Einnahme dieses Arzneimittels schwindelig wird.
Isentress Filmtabletten enthalten Lactose
Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Verabreichung Wie ist Isentress anzuwenden: Dosierung
Sie müssen dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal einnehmen.Wenn Sie sich nicht sicher sind, fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Isentress muss in Kombination mit anderen HIV-Medikamenten angewendet werden.
- Es ist sehr wichtig, dass Sie dieses Arzneimittel genau nach Anweisung einnehmen.
Wie viel nehmen
Erwachsene
Die empfohlene Dosis beträgt zweimal täglich eine Tablette (400 mg) zum Einnehmen.
- Ändern Sie nicht Ihre Dosis und brechen Sie die Einnahme dieses Arzneimittels nicht ab, ohne vorher mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal gesprochen zu haben.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die empfohlene Dosis von Isentress beträgt 400 mg zweimal täglich für Jugendliche und Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg.
Isentress ist auch als Kautablette für Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 11 kg und als Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen für Säuglinge und Kinder ab 4 Wochen mit einem Körpergewicht von mindestens 3 kg und weniger als 20 kg erhältlich.
- Ändern Sie die 400-mg-Tablette nicht in eine Kautablette oder ein Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, ohne dies vorher mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal zu besprechen.
Es wird empfohlen, die Tabletten nicht zu zerkauen, zu zerdrücken oder zu teilen, da dies die Konzentration des Arzneimittels im Körper verändern kann. Dieses Arzneimittel kann mit oder ohne Nahrung oder Getränk eingenommen werden.
Wenn Sie die Einnahme von Isentress vergessen haben
- Wenn Sie die Einnahme einer Dosis vergessen haben, nehmen Sie diese ein, sobald Sie sich daran erinnern.
- Wenn es jedoch Zeit für Ihre nächste Dosis ist, überspringen Sie die vergessene Dosis und kehren Sie zu Ihrem üblichen Zeitplan zurück.
- Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
Wenn Sie die Einnahme von Isentress abbrechen
Es ist wichtig, dass Sie Isentress genau nach Anweisung Ihres Arztes einnehmen. Brechen Sie die Behandlung nicht ab, weil:
- Es ist sehr wichtig, dass Sie alle Ihre HIV-Arzneimittel wie verordnet und zu den richtigen Tageszeiten einnehmen. Dadurch können Ihre Arzneimittel besser wirken. Dies verringert auch die Wahrscheinlichkeit, dass Ihre Arzneimittel HIV nicht mehr bekämpfen können (auch: als „Arzneimittelresistenz“ bezeichnet).
- Wenn Ihr Vorrat an Isentress zu schwinden beginnt, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, denn es ist sehr wichtig, dass Sie das Arzneimittel auch nur für kurze Zeit nicht auslassen. Dies kann bedeuten, dass das HIV-Virus eine Resistenz gegen Isentress entwickelt und die Behandlung schwieriger wird.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Isentress eingenommen haben?
Nehmen Sie nicht mehr Tabletten ein, als von Ihrem Arzt verordnet. Wenn Sie zu viele Tabletten eingenommen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Isentress
Wie alle Arzneimittel kann Isentress Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Schwerwiegende Nebenwirkungen – diese treten gelegentlich auf (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
Suchen Sie sofort Ihren Arzt auf, wenn Sie eines der folgenden Symptome bemerken:
- Herpesinfektionen einschließlich Herpes Zoster
- Anämie einschließlich der Form durch Eisenmangel
- Anzeichen und Symptome einer Infektion oder Entzündung
- Psychische Störung
- Selbstmordabsicht oder -versuch
- Magenentzündung
- Entzündung der Leber
- Leberversagen
- allergischer Hautausschlag
- einige Arten von Nierenproblemen
- Einnahme von Medikamenten in höheren als den empfohlenen Mengen
Suchen Sie sofort Ihren Arzt auf, wenn Sie eine der oben aufgeführten Nebenwirkungen bemerken.
Häufig: Folgendes kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen
- verminderter Appetit
- Schlafstörung; Änderung des Trauminhalts; Albträume; abnormales Verhalten; Gefühle von tiefer Traurigkeit und nicht würdig zu sein
- schwindlig fühlen; Kopfschmerzen
- Gefühl des Gleichgewichtsverlustes
- Schwellung; Bauchschmerzen; Durchfall; übermäßige Blähungen im Magen oder Darm; Übelkeit; Erbrechen; Verdauungsstörungen; Aufstoßen
- bestimmte Arten von Hautausschlag (häufiger in Kombination mit Darunavir)
- Müdigkeit; ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche; Fieber
- erhöhte Leberenzyme im Blut; Veränderung der weißen Blutkörperchen; erhöhte Blutfettwerte; Erhöhung des Enzymspiegels, der von den Speicheldrüsen oder der Bauchspeicheldrüse sezerniert wird
Gelegentlich: Folgendes kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen
- Infektion der Haarwurzeln; beeinflussen; Hautinfektion durch Viren; Erbrechen oder Durchfall aufgrund eines Infektionserregers; Infektionen der oberen Atemwege; Lymphknotenabszess
- Warze
- Schmerzen in den Lymphknoten; geringe Anzahl weißer Blutkörperchen, die Infektionen bekämpfen; geschwollene Drüsen im Nacken, Achselhöhlen und Leiste
- allergische Reaktion
- gesteigerter Appetit; Diabetes; erhöhte Cholesterin- und Fettwerte im Blut; hoher Blutzuckerspiegel; übermäßiger Durst; starker Gewichtsverlust; hohe Blutfettwerte (wie Cholesterin und Triglyceride); gestörtes Körperfett
- sich ängstlich fühlen; verwirrt sein; depressive Stimmung; Stimmungsschwankungen; Panikattacke
- Gedächtnisverlust; schmerzen in der Hand durch Nervenkompression; Aufmerksamkeitsstörung; Schwindel nach schnellen Haltungsänderungen; Geschmacksveränderungen; erhöhte Schläfrigkeit; Energiemangel; Vergesslichkeit, Migräne; Gefühlsverlust; Taubheit oder Schwäche in Armen und/oder Beinen; Kribbeln; Benommenheit; Spannungskopfschmerz Zittern schlechte Schlafqualität
- Sehstörungen
- Klingeln, Zischen, Pfeifen, Klingeln oder andere anhaltende Geräusche in den Ohren
- Herzklopfen; langsame Herzschläge; schneller oder unregelmäßiger Herzschlag
- Hitzewallungen; Bluthochdruck
- raue, schrille oder müde Stimme; Nasenbluten; verstopfte Nase
- Schmerzen im Oberbauch, Beschwerden im Rektum, Verstopfung, Mundtrockenheit, Sodbrennen, Schluckbeschwerden, Entzündung der Bauchspeicheldrüse, Geschwür oder Wunde im Magen oder Oberdarm, Blutungen aus dem Anus; Magenbeschwerden; Zahnfleischentzündung; geschwollene, rote, schmerzhafte Zunge
- Fettansammlung in der Leber
- Akne; anormaler Haarausfall oder Ausdünnung; Rötung der Haut; anormale Verteilung von Körperfett, einschließlich Fettverlust an Beinen, Armen und Gesicht und erhöhtem Bauchfett; übermäßiges Schwitzen; Nachtschweiß; Hautverdickung und Juckreiz durch wiederholtes Kratzen; Hautläsion; trockene Haut
- Gelenkschmerzen, schmerzhafte Gelenkerkrankungen; Rückenschmerzen; Knochen-/Muskelschmerzen; Muskelempfindlichkeit oder -schwäche; Nackenschmerzen; Schmerzen in den Armen oder Beinen; Entzündung der Sehnen; Abnahme der Mineralstoffmenge in den Knochen
- Nierensteine; nächtliches Wasserlassen; Nierenzyste
- erektile Dysfunktion; Brustvergrößerung bei Männern; Symptome der Wechseljahre
- Beschwerden in der Brust; Schüttelfrost; Schwellung des Gesichts; nervös fühlen; allgemeines Unwohlsein; Nackenmasse; Schwellung der Hände, Knöchel oder Füße; schmerzen
- Abnahme der weißen Blutkörperchen; Abnahme der Blutplättchen (ein Zelltyp, der die Gerinnung fördert); Bluttests, die eine eingeschränkte Nierenfunktion zeigen; hoher Blutzuckerspiegel; Anstieg der Muskelenzyme im Blut; Vorhandensein von Zucker im Urin; Vorhandensein von roten Blutkörperchen im Urin; Gewichtszunahme; Erhöhung der Taillenweite; Abnahme der Blutproteine (Albumin); erhöhte Blutgerinnungszeit.
Zusätzliche Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen
- Hyperaktivität
Während der Behandlung mit Isentress wurde über Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche berichtet.
In klinischen Studien wurde bei Patienten, die Isentress erhielten, Krebs mit einer ähnlichen Häufigkeit beobachtet wie bei Patienten, die andere Anti-HIV-Behandlungen erhielten, die kein Isentress enthielten.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies schließt alle möglichen Nebenwirkungen ein, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem melden. Weitere Informationen zur Sicherheit dieses Arzneimittels .
Ablauf und Aufbewahrung
- Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
- Nehmen Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem Verfallsdatum ein, das auf der Flasche nach Verwendbar ist Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
- Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen sollen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Andere Informationen
Was Isentress enthält
Der Wirkstoff ist Raltegravir. Jede Filmtablette enthält 400 mg Raltegravir (als Kalium).
Die sonstigen Bestandteile sind: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, wasserfreies dibasisches Calciumphosphat, Hypromellose 2208, Poloxamer 407, Natriumstearylfumarat und Magnesiumstearat. Darüber hinaus enthält die Beschichtung folgende Hilfsstoffe: Polyvinylalkohol, Titandioxid, Polyethylenglykol 3350, Talkum, rotes Eisenoxid und schwarzes Eisenoxid.
Wie Isentress aussieht und Inhalt der Packung
Die Filmtablette ist oval, rosa, mit der Prägung „227“ auf einer Seite. Es stehen zwei Packungsgrößen zur Verfügung: 1 Flasche mit 60 Tabletten und 3 Flaschen mit je 60 Tabletten. D.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu haben, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
ISENTRESS 400 MG TABLETTEN MIT FILM . BESCHICHTET
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 400 mg Raltegravir (als Kalium).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Jede Tablette enthält 26,06 mg Lactose (als Monohydrat).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Rosafarbene, ovale Tablette mit der Prägung „227“ auf einer Seite.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
ISENTRESS ist angezeigt in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV-1) bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und Säuglingen ab einem Alter von 4 Wochen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 5.1 und 5.2).
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung sollte von einem in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahrenen Arzt eingeleitet werden.
Dosierung
ISENTRESS sollte in Kombination mit einer anderen aktiven antiretroviralen Therapie (ART) angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Erwachsene
Die empfohlene Dosis beträgt 400 mg (eine Tablette) zweimal täglich.
Kinder und Jugendliche
Bei Personen mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg beträgt die empfohlene Dosis 400 mg (eine Tablette) zweimal täglich. Bei Personen, die die Tablette nicht schlucken können, sollten Sie die Kautablette verwenden.
ISENTRESS ist auch als Kautablette für Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 11 kg und als Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen für Säuglinge und Kinder ab 4 Wochen mit einem Körpergewicht von mindestens 3 kg und weniger als 20 kg erhältlich. Weitere Informationen zur Dosierung finden Sie in den Europäischen Zusammenfassungen der Produktmerkmale für Kautabletten- und Granulatformulierungen zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.
Die maximale Dosis der Kautablette beträgt 300 mg zweimal täglich. Da die Formulierungen nicht bioäquivalent sind, sollte die 400-mg-Tablette nicht durch die Kautablette oder das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ersetzt werden (siehe Abschnitt 5.2). Kautabletten und Granulate zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurden bei Jugendlichen (12 bis 18 Jahre) oder HIV-infizierten Erwachsenen nicht untersucht.
Senioren
Zur Anwendung von Raltegravir bei älteren Patienten liegen nur begrenzte Informationen vor (siehe Abschnitt 5.2), daher sollte ISENTRESS bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Raltegravir bei Patienten mit zugrunde liegenden schweren Lebererkrankungen sind nicht erwiesen, daher sollte ISENTRESS bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Raltegravir bei Säuglingen unter 4 Wochen ist noch nicht erwiesen.Es liegen keine Daten vor.
Art der Verabreichung
Mündlicher Gebrauch.
ISENTRESS 400 mg Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Die Tabletten sollten aufgrund der zu erwartenden Veränderungen des pharmakokinetischen Profils nicht gekaut, zerdrückt oder geteilt werden.
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die derzeitige antiretrovirale Therapie HIV nicht heilen kann und die Übertragung von HIV auf andere Personen durch das Blut nicht nachweislich verhindert wird Ein Restrisiko kann nicht ausgeschlossen werden.Es sind Vorkehrungen zu treffen, um eine Übertragung gemäß den nationalen Richtlinien zu verhindern.
Insgesamt wurde eine erhebliche inter- und intraindividuelle Variabilität in der Pharmakokinetik von Raltegravir beobachtet (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).
Raltegravir hat eine relativ niedrige genetische Resistenzbarriere. Daher sollte Raltegravir nach Möglichkeit zusammen mit zwei anderen aktiven antiretroviralen Arzneimitteln verabreicht werden, um das Risiko eines virologischen Versagens und der Entwicklung von Resistenzen zu minimieren (siehe Abschnitt 5.1).
In naïZusätzlich zur Behandlung sind klinische Studiendaten zur Anwendung von Raltegravir auf die Anwendung in Kombination mit zwei Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs) (Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat) beschränkt.
Depression
Über Depressionen, einschließlich Suizidgedanken und -verhalten, wurde insbesondere bei Patienten mit einer "Depression oder psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte" berichtet. Bei Patienten mit einer Depression oder einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.
Leberfunktionsstörung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Raltegravir sind bei Patienten mit zugrunde liegenden schweren Lebererkrankungen nicht erwiesen, daher sollte ISENTRESS bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Bei Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung, einschließlich Patienten mit chronischer Hepatitis, treten während einer antiretroviralen Kombinationstherapie häufiger Leberfunktionsstörungen auf und sollten wie üblich überwacht werden. Wenn bei solchen Patienten eine Verschlechterung der Lebererkrankung beobachtet wird, sollte eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein höheres Risiko, schwere und lebensbedrohliche Lebernebenwirkungen zu entwickeln.
Osteonekrose
Obwohl angenommen wird, dass die Ätiologie multifaktoriell ist (einschließlich Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose berichtet, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition einer antiretroviralen Kombinationstherapie Patienten sollten angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn sie Gelenkschmerzen und -schmerzen, Gelenksteifheit oder Mobilitätsschwierigkeiten entwickeln.
Immunreaktivierungssyndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder restliche opportunistische Erreger auftreten und schwere klinische Zustände oder eine Verschlimmerung der Symptome verursachen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) beobachtet. Relevante Beispiele hierfür sind Cytomegalovirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Lungenentzündung Pneumocystis jiroveci (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Alle entzündlichen Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls eine Behandlung eingeleitet werden.
Im Zusammenhang mit der Immunreaktivierung wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow) berichtet; die aufgezeichnete Zeit bis zum Auftreten ist jedoch variabler und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Antazida
Die gleichzeitige Anwendung von ISENTRESS mit aluminium- und magnesiumhaltigen Antazida führte zu verringerten Plasmaspiegeln von Raltegravir. Die gleichzeitige Anwendung von ISENTRESS mit aluminium- und/oder magnesiumhaltigen Antazida wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Rifampicin
Seien Sie vorsichtig, wenn Sie ISENTRESS gleichzeitig mit starken Induktoren der Uridin-Diphospho-Glucuronosyl-Transferase (UGT) 1A1 (z. B. Rifampicin) anwenden. Rifampicin senkt die Plasmaspiegel von Raltegravir; die Auswirkung auf die Wirksamkeit von Raltegravir ist nicht bekannt. Wenn jedoch eine gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin nicht vermieden werden kann, kann eine Verdoppelung der Dosis von ISENTRESS bei Erwachsenen in Betracht gezogen werden des Alters (siehe Abschnitt 4.5).
Myopathie und Rhabdomyolyse
Myopathie und Rhabdomyolyse wurden berichtet. Mit Vorsicht anwenden bei Patienten, die in der Vergangenheit an Myopathie oder Rhabdomyolyse litten oder prädisponierende Erkrankungen haben, einschließlich anderer Arzneimittel, die mit diesen Erkrankungen in Verbindung stehen (siehe Abschnitt 4.8).
Schwere Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen
Bei Patienten, die ISENTRESS erhielten, wurde über schwerwiegende, lebensbedrohliche und tödliche Hautreaktionen berichtet, in den meisten Fällen gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln, die mit diesen Reaktionen in Zusammenhang stehen. Dazu gehören Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse. Überempfindlichkeitsreaktionen, die durch Hautausschlag, systemische Symptome und manchmal Organdysfunktionen, einschließlich Leberversagen, gekennzeichnet sind, wurden ebenfalls berichtet. Brechen Sie die Behandlung mit ISENTRESS und anderen vermuteten Wirkstoffen sofort ab, wenn sich Anzeichen oder Symptome schwerer Hautreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf schweren Hautausschlag oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen , orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem). Der klinische Status, einschließlich der hepatischen Aminotransferase, sollte überwacht und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Eine verzögerte Beendigung der Behandlung mit ISENTRESS oder anderen verdächtigen Wirkstoffen nach dem Auftreten eines schweren Hautausschlags kann zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen.
Ausschlag
Hautausschlag trat häufiger bei behandlungserfahrenen Patienten auf, die ISENTRESS und Darunavir enthielten, als bei Patienten, die ISENTRESS ohne Darunavir oder Darunavir ohne ISENTRESS erhielten (siehe Abschnitt 4.8).
Laktose
ISENTRESS Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Ausbildung in vitro weisen darauf hin, dass Raltegravir kein Substrat von Cytochrom P450 (CYP)-Enzymen ist, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A nicht hemmt, nicht CYP3A4 induziert und diesen P-basierten Transport nicht hemmt Es ist nicht zu erwarten, dass Raltegravir die Pharmakokinetik von Arzneimitteln verändert, die Substrate dieser Enzyme oder des P-Glykoproteins sind.
Basierend auf Studien in vitro Und in vivo, Raltegravir wird hauptsächlich über den UGT1A1-vermittelten Glukuronidierungsweg eliminiert.
Obwohl das Studium in vitro deuten darauf hin, dass Raltegravir kein Inhibitor der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 und 2B7 ist, hat eine klinische Studie ergeben, dass eine teilweise Hemmung von UGT1A1 auftreten könnte in vivo basierend auf den beobachteten Wirkungen auf die Bilirubin-Glucuronidierung. Bei Arzneimittelwechselwirkungen scheint das Ausmaß dieses Effekts jedoch keine klinische Relevanz zu haben.
Es wurde eine erhebliche inter- und intraindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Raltegravir beobachtet. Die folgenden Informationen zu Arzneimittelwechselwirkungen basieren auf geometrischen Mittelwerten, die Wirkung beim einzelnen Patienten kann nicht genau vorhergesagt werden.
Wirkung von Raltegravir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
In Wechselwirkungsstudien hatte Raltegravir keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Etravirin, Maraviroc, Tenofovir, hormonellen Kontrazeptiva, Methadon, Midazolam oder Boceprevir.
In einigen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von ISENTRESS mit Darunavir zu einer leichten Abnahme der Darunavir-Plasmakonzentrationen; der Mechanismus dieses Effekts ist unbekannt. Die Wirkung von Raltegravir auf die Plasmakonzentrationen von Darunavir scheint jedoch klinisch nicht signifikant zu sein.
Wirkung anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Raltegravir
Da Raltegravir hauptsächlich über UGT1A1 metabolisiert wird, ist Vorsicht geboten, wenn ISENTRESS zusammen mit starken Induktoren von UGT1A1 (z. B. Rifampicin) angewendet wird. Rifampicin senkt die Plasmaspiegel von Raltegravir; die Auswirkung auf die Wirksamkeit von Raltegravir ist nicht bekannt. Wenn jedoch die gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin nicht vermieden werden kann, kann eine Verdoppelung der ISENTRESS-Dosis bei Erwachsenen in Betracht gezogen werden 18 Jahre alt (siehe Abschnitt 4.4) Der Einfluss anderer potenter Induktoren arzneimittelmetabolisierender Enzyme wie Phenytoin und Phenobarbital auf UGT1A1 ist nicht bekannt Weniger potente Induktoren (zB Efavirenz, Nevirapin, Etravirin, Rifabutin, Glucocorticoide, St Würze, Pioglitazon) können mit der empfohlenen Dosis von ISENTRESS verwendet werden.
Die gleichzeitige Anwendung von ISENTRESS mit anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren von UGT1A1 sind (z. B. Atazanavir), kann die Plasmaspiegel von Raltegravir erhöhen. Auch weniger starke UGT1A1-Inhibitoren (z. B. Indinavir, Saquinavir) können die Plasmaspiegel von Raltegravir erhöhen, jedoch in geringerem Maße als Atazanavir. Darüber hinaus kann Tenofovir die Plasmaspiegel von Raltegravir erhöhen, der Mechanismus, durch den diese Wirkung auftritt, ist jedoch nicht bekannt (siehe Tabelle 1). In klinischen Studien nahm ein erheblicher Anteil der Patienten Atazanavir und/oder Tenofovir, beides Wirkstoffe, die einen Anstieg der Raltegravir-Plasmaspiegel verursachen, als Teil der optimierten Hintergrundtherapie ein.Das Sicherheitsprofil bei Patienten, die Atazanavir und/oder Tenofovir einnahmen, war im Allgemeinen ähnlich dem Sicherheitsprofil von Patienten, die diese Arzneimittel nicht erhalten haben, und daher ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Die gleichzeitige Anwendung von ISENTRESS mit Antazida, die zweiwertige Metallkationen enthalten, kann die Resorption von Raltegravir durch Chelatbildung verringern, was zu verringerten Raltegravir-Plasmaspiegeln führen kann. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von ISENTRESS mit aluminium- und/oder magnesiumhaltigen Antazida nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von ISENTRESS mit einem Calciumcarbonat enthaltenden Antazida reduzierte die Plasmaspiegel von Raltegravir; diese Wechselwirkung wird jedoch nicht als klinisch signifikant angesehen. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von ISENTRESS mit Calciumcarbonat-haltigen Antazida keine Dosisanpassung erforderlich.
Die gleichzeitige Anwendung von ISENTRESS mit anderen Arzneimitteln, die den pH-Wert des Magens erhöhen (z. B. Omeprazol und Famotidin), kann die Resorptionsrate von Raltegravir erhöhen und zu erhöhten Raltegravir-Plasmaspiegeln führen (siehe Tabelle 1). In den Phase-III-Studien waren die Sicherheitsprofile in der Untergruppe der Patienten, die Protonenpumpenhemmer oder H2-Antagonisten einnahmen, mit denen vergleichbar, die diese Antazida nicht einnahmen. Daher ist bei der Anwendung von Protonenpumpenhemmern oder H2-Antagonisten keine Dosisanpassung erforderlich.
Alle Interaktionsstudien wurden bei Erwachsenen durchgeführt.
Tabelle 1
Pharmakokinetische Interaktionsdaten
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Raltegravir bei Schwangeren vor.Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3) Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. ISENTRESS sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Schwangerschaftsregister mit antiretroviralen Medikamenten
Um die maternal-fetalen Outcomes von Patientinnen zu überwachen, die während der Schwangerschaft versehentlich mit ISENTRESS behandelt wurden, wurde ein Schwangerschaftsregister von Patientinnen unter antiretroviraler Therapie erstellt. Ärzten wird empfohlen, Patienten in dieses Register einzutragen.
Grundsätzlich sollten bei der Entscheidung, antiretrovirale Wirkstoffe zur Behandlung einer HIV-Infektion bei Schwangeren einzusetzen und damit das Risiko einer vertikalen HIV-Übertragung auf das Neugeborene zu reduzieren, Tierdaten sowie die klinischen Erfahrungen bei Schwangeren in um die Sicherheit für den Fötus zu charakterisieren.
Fütterungszeit
Es ist nicht bekannt, ob Raltegravir in die Muttermilch übergeht. Raltegravir geht jedoch in die Milch von säugenden Ratten über. Bei Ratten waren bei einer mütterlichen Dosis von 600 mg / kg / Tag die mittleren Konzentrationen des Wirkstoffs in der Milch etwa dreimal höher als im mütterlichen Plasma. Stillen wird während der Behandlung mit ISENTRESS nicht empfohlen.In der Regel wird HIV-infizierten Müttern empfohlen, ihre Babys nicht zu stillen, um eine HIV-Übertragung zu vermeiden.
Fruchtbarkeit
Bei männlichen und weiblichen Ratten wurde bei Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag keine Auswirkung auf die Fertilität beobachtet, was zu einer 3-fachen Exposition gegenüber der empfohlenen Humandosis führte.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Bei einigen Patienten wurde während der Behandlung mit Behandlungsschemata einschließlich ISENTRESS über Schwindel berichtet. Bei einigen Patienten kann Schwindel die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8).
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von ISENTRESS basiert auf gepoolten Sicherheitsdaten aus zwei klinischen Phase-III-Studien an behandlungserfahrenen erwachsenen Patienten und einer klinischen Phase-III-Studie an erwachsenen Patienten naïve zur Behandlung. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung waren Kopfschmerzen und Übelkeit, die mit einer Häufigkeit von 5 % oder mehr auftraten. Die am häufigsten berichtete schwerwiegende Nebenwirkung war das Immunrekonstitutionssyndrom.
Bei behandlungserfahrenen Patienten wurde in den beiden randomisierten klinischen Studien die empfohlene Dosis von 400 mg zweimal täglich in Kombination mit einer optimierten Hintergrundtherapie (OBT) bei 462 Patienten angewendet, verglichen mit 237 Patienten, die Placebo in Kombination mit der OBT einnahmen. Während der doppelblinden Behandlung betrug die Gesamtnachbeobachtungszeit 708 Patientenjahre in der Gruppe, die ISENTRESS 400 mg zweimal täglich erhielt, und 244 Patientenjahre in der Placebogruppe.
Bei nicht vorbehandelten Patienten wurde in der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Studie die empfohlene Dosis von 400 mg zweimal täglich in Kombination mit einer festen Dosis von 200 mg (+) Tenofovir 245 mg Emtricitabin bei 281 Patienten verwendet bei 282 Patienten, die 600 mg Efavirenz (EFV) (vor dem Schlafengehen) in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir einnahmen. Während der doppelblinden Behandlung betrug die Gesamtnachbeobachtungszeit 1.104 Patientenjahre in der Gruppe, die ISENTRESS 400 mg zweimal täglich erhielt, und 1.036 Patientenjahre in der Gruppe, die 600 mg Efavirenz vor dem Schlafengehen erhielt.
In der gepoolten Analyse behandlungserfahrener Patienten betrug die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen 3,9 % bei Patienten, die ISENTRESS + OBT erhielten, und 4,6 % bei Patienten, die Placebo + OBT erhielten. Die Abbruchraten bei nicht vorbehandelten Patienten aufgrund von Nebenwirkungen betrugen 5,0 % bei Patienten, die ISENTRESS + Emtricitabin (+) Tenofovir erhielten, und 10,0 % bei Patienten, die Efavirenz + Emtricitabin (+) Tenofovir erhielten.
Tabelle der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die von den Prüfärzten als kausal mit ISENTRESS (allein oder in Verbindung mit anderen ART) in Verbindung gebracht werden, sind unten nach Systemorganklassen aufgelistet. Frequenzen sind als üblich definiert (≥ 1/100,
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Bei behandlungserfahrenen und behandlungsnaiven Patienten, die mit ISENTRESS in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen begonnen hatten, wurden Fälle von Krebs berichtet. Die Arten und Inzidenzen der spezifischen Malignome entsprachen denen, die in der Population mit schwerem Immundefekt erwartet wurden. Das Krebsrisiko in diesen Studien war sowohl in der ISENTRESS- als auch in der Vergleichsgruppe ähnlich.
Bei mit ISENTRESS behandelten Patienten wurden Veränderungen der Kreatinkinase-Laborwerte vom Grad 2 bis 4 beobachtet. Myopathie und Rhabdomyolyse wurden berichtet. Mit Vorsicht anwenden bei Patienten, die in der Vergangenheit eine Myopathie oder Rhabdomyolyse hatten oder prädisponierende Erkrankungen haben, einschließlich anderer Arzneimittel, die mit diesen Erkrankungen in Verbindung stehen (siehe Abschnitt 4.4).
Fälle von Osteonekrose wurden hauptsächlich bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitexposition einer kombinierten antiretroviralen Therapie (CART) berichtet. Die Häufigkeit ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder restliche opportunistische Infektionen auftreten. Es wurde auch über Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow) berichtet: Die aufgezeichnete Zeit bis zum Auftreten ist jedoch variabler und diese Ereignisse können sogar viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Bei jeder der folgenden klinischen Nebenwirkungen ist mindestens ein schwerer Fall aufgetreten: Herpes genitalis, Anämie, Immunrekonstitutionssyndrom, Depression, psychische Störung, Suizidversuch, Gastritis, Hepatitis, Nierenversagen, versehentliche Überdosierung.
In klinischen Studien bei behandlungserfahrenen Patienten wurde Hautausschlag, unabhängig von der Kausalität, häufiger bei ISENTRESS und Darunavir-haltigen Therapien beobachtet als bei ISENTRESS-haltigen Therapien ohne Darunavir oder Darunavir ohne ISENTRESS. Die expositionsadjustierten Inzidenzraten von Hautausschlag (aus allen Ursachen) betrugen 10,9, 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahre (PYR); und für arzneimittelbedingten Hautausschlag betrugen 2,4, 1,1 bzw. 2,3 pro 100 Patientenjahre Die in klinischen Studien beobachteten Hautausschläge waren leicht bis mittelschwer und verursachten keine Erkrankung Abbruch der Therapie (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten, die mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus koinfiziert sind
In Phase-III-Studien behandlungserfahrene Patienten (N = 114/699 oder 16 %; HBV = 6 %, HCV = 9 %, HBV + HCV = 1 %) und therapienaive Patienten (N = 34/563 oder 6 % ; HBV = 4 %, HCV = 2 %, HBV + HCV = 0,2 %) mit aktiver chronischer (aber nicht akuter) Koinfektion von Hepatitis B und/oder Hepatitis C wurden in die Einschreibung aufgenommen, sofern Ausgangswerte von Leberfunktionstests überschritten die Obergrenze des Normbereichs nicht um mehr als das 5. Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil von ISENTRESS bei Patienten mit einer Koinfektion mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Viren ähnlich dem von Patienten ohne Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Viren. oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion, obwohl die Häufigkeit von AST- und ALT-Anomalien in beiden Behandlungsgruppen in der Hepatitis-B- und / oder Hepatitis-Virus-Koinfektions-Untergruppe C relativ höher war. Nach 96 Wochen, bei Patienten mit Behandlungserfahrung, Grad 2 oder größer als Laborwerte von AST, ALT oder bil Gesamt-Irubin, das auf eine Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert hinweist, trat bei 29 %, 34 % bzw. 13 % der mit ISENTRESS behandelten Patienten mit Koinfektion auf, verglichen mit 11 %, 10 % bzw. 9 % aller anderen mit ISENTRESS behandelten Patienten. Nach 240 Wochen traten bei behandlungsnaiven Patienten bei 22 %, 44 % bzw. 17 % der Patienten Laborveränderungen von Grad 2 oder höher von AST, ALT oder Gesamtbilirubin auf, die auf eine Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert hindeuten mit ISENTRESS behandelt wurden, verglichen mit 13 %, 13 % und 5 % aller anderen mit ISENTRESS behandelten Patienten.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung identifiziert, wurden jedoch in randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studien (Protokolle 018, 019 und 021) nicht als arzneimittelbezogen berichtet (Protokolle 018, 019 und 021): Thrombozytopenie, Suizidgedanken, suizidales Verhalten (insbesondere bei Patienten mit psychiatrischer Vorgeschichte), Leberversagen, Stevens-Johnson-Syndrom, Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Rhabdomyolyse.
Kinder und Jugendliche
Kinder und Jugendliche von 2 bis 18 Jahren
In IMPAACT P1066 wurde Raltegravir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen bei 126 HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren mit antiretroviraler Behandlungserfahrung untersucht (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Von den 126 Patienten erhielten 96 die empfohlene Dosis von ISENTRESS.
Bei diesen 96 Kindern und Jugendlichen waren Häufigkeit, Art und Schwere der arzneimittelbedingten Nebenwirkungen bis Woche 48 mit denen bei Erwachsenen vergleichbar.
Ein Patient hatte psychomotorische Hyperaktivität, abnormales Verhalten und Schlaflosigkeit, arzneimittelbedingte klinische Nebenwirkungen Grad 3; ein Patient hatte einen schweren arzneimittelbedingten allergischen Hautausschlag Grad 2.
Ein Patient hatte arzneimittelbedingte Laboranomalien, Grad 4 AST und Grad 3 ALT, die als schwerwiegend angesehen wurden.
Säuglinge und Kinder von 4 Wochen bis unter 2 Jahren
In IMPAACT P1066 wurde Raltegravir in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln auch bei 26 HIV-1-infizierten Säuglingen und Kindern im Alter von mindestens 4 Wochen und unter 2 Jahren untersucht (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).
Bei diesen 26 Säuglingen und Kindern waren Häufigkeit, Art und Schwere der arzneimittelbedingten Nebenwirkungen bis Woche 48 mit denen bei Erwachsenen vergleichbar.
Ein Patient entwickelte einen schweren arzneimittelbedingten allergischen Hautausschlag Grad 3, der zum Abbruch der Behandlung führte.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da dies eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über die italienische Arzneimittelbehörde zu melden. , Website: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Überdosierung
Zur Behandlung einer Überdosierung von ISENTRESS liegen keine spezifischen Informationen vor.
Im Falle einer Überdosierung ist es sinnvoll, übliche unterstützende Maßnahmen zu ergreifen, z. Entfernen Sie nicht resorbiertes Material aus dem Magen-Darm-Trakt, überwachen Sie den Patienten klinisch (einschließlich einer EKG-Spur) und leiten Sie gegebenenfalls unterstützende Behandlungen ein. Es sollte beachtet werden, dass Raltegravir als Kaliumsalz für die klinische Anwendung vorkommt Die Dialysierbarkeit von Raltegravir ist nicht bekannt.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Virostatika zur systemischen Anwendung, andere Virostatika, ATC-Code: J05AX08.
Wirkmechanismus
Raltegravir ist ein Inhibitor der Aktivität von Strangübergabe Integrase, die gegen das humane Immunschwächevirus (HIV-1) aktiv ist. Raltegravir hemmt die katalytische Aktivität von Integrase, einem von HIV kodierten Enzym, das für die Virusreplikation notwendig ist. Die Hemmung der Integrase verhindert die kovalente Insertion oder Integration des HIV-Genoms in das Wirtszellgenom Viruspartikel, daher verhindert die Hemmung der Integration die Ausbreitung der Virusinfektion.
Antivirale Aktivität in vitro
Raltegravir in Konzentrationen von 31 ± 20 nM führte zu einer 95 %igen Hemmung (IC95) der HIV-1-Replikation (im Vergleich zu einer virusinfizierten, unbehandelten Kultur) in Kulturen humaner T-Lymphoidzellen, die mit einer H9IIIB-Variante des adaptierten HIV . infiziert waren -1 Darüber hinaus hemmte Raltegravir die Virusreplikation in kultivierten Mitogen-aktivierten menschlichen mononukleären Zellen des peripheren Blutes, die mit mehreren primären klinischen HIV-1-Isolaten infiziert waren, darunter Isolate von 5 Nicht-Subtypen B und Isolaten, die gegen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und Protease-Inhibitoren resistent waren. In einem einzigen Infektionszyklus hemmte Raltegravir die Infektion von 23 HIV-Isolaten, die 5 Nicht-B-Subtypen und 5 zirkulierende rekombinante Formen mit einer variablen IC50 von 5 bis 12 nM repräsentierten.
Widerstand
Die meisten Viren, die von Patienten isoliert wurden, die auf Raltegravir nicht ansprachen, wiesen eine hohe Resistenz gegen Raltegravir auf, was auf das Auftreten von zwei oder mehr Mutationen hinweist. Die meisten hatten eine Schlüsselmutation bei Aminosäure 155 (N155 modifiziert zu H), Aminosäure 148 (Q148 modifiziert zu H, K oder R) oder Aminosäure 143 (Y143 modifiziert zu H, C oder R), zusammen mit einem oder mehreren zusätzlichen Integrase-Mutationen (zB L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Wichtige Mutationen verringern die virale Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir und das Hinzufügen weiterer Mutationen führt zu einer weiteren Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir.Zu den Faktoren, die die Wahrscheinlichkeit einer Resistenzentwicklung verringerten, gehörten eine niedrigere Ausgangsviruslast und die Verwendung anderer aktiver antiretroviraler Wirkstoffe. Mutationen, die eine Resistenz gegen Raltegravir verleihen, verleihen im Allgemeinen auch eine Resistenz gegen den Aktivitätshemmer Strangübergabe Mutationen in Aminosäure 143 verleihen eine größere Resistenz gegen Raltegravir als gegen Elvitegravir und die E92Q-Mutation verleiht eine größere Resistenz gegen Elvitegravir als gegen Raltegravir. Viren, die eine Mutation bei Aminosäure 148 aufweisen, können zusammen mit einer oder mehreren Mutationen, die zu einer Resistenz gegen Raltegravir führen, ebenfalls eine klinisch signifikante Resistenz gegen Dolutegravir aufweisen.
Klinische Erfahrung
Die Evidenz für die Wirksamkeit von ISENTRESS basierte auf der Datenanalyse aus zwei 96-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien (BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2, Protokolle 018 und 019) bei erwachsenen Patienten, die mit einer antiretroviralen Behandlung mit HIV-1 infiziert waren Erfahrungen und Datenanalyse aus einer 240-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie (STARTMRK, Protokoll 021) bei HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten, die keine antiretrovirale Behandlung erhielten.
Wirksamkeit
Behandlungserfahrene erwachsene Patienten
Die Sicherheit und antiretrovirale Aktivität von ISENTRESS 400 mg zweimal täglich im Vergleich zu Placebo in Kombination mit optimierter Hintergrundtherapie (OBT) wurde mit BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 untersucht (multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien). , bei HIV-infizierten Patienten ab 16 Jahren mit dokumentierter Resistenz gegen mindestens ein Medikament aus jeder der 3 antiretroviralen Therapieklassen (NRTIs, NNRTIs, PIs) Vor der Randomisierung wurde die OBT vom Forscher anhand der Vorgeschichte Behandlungen, die vom Patienten durchgeführt werden, sowie auf den Ausgangstests der genotypischen und phänotypischen Virusresistenz.
Patientendemographie (Geschlecht, Alter und Rasse) und Ausgangscharakteristika waren zwischen den beiden Gruppen, die ISENTRESS 400 mg zweimal täglich und Placebo erhielten, vergleichbar. Die Patienten hatten zuvor im Median 12 antiretrovirale Behandlungen über eine mediane Dauer von 10 Jahren erhalten. Im OBT wurde eine mediane Anzahl von 4 ART verwendet.
Ergebnisse der Analyse nach 48 Wochen und nach 96 Wochen
Die dauerhaften Ergebnisse (in Woche 48 und Woche 96) von Patienten, die mit der empfohlenen Dosis von 400 mg ISENTRESS zweimal täglich behandelt wurden, aus den insgesamt ausgewerteten Studien BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Wirksamkeitsergebnisse in Woche 48 und 96
† Nicht-Abschluss gilt als Misserfolg: Patienten, die die Behandlung vorzeitig abbrachen, wurden anschließend als Misserfolg registriert. Der Prozentsatz der Patienten, die mit einem 95-%-Konfidenzintervall auf die Therapie ansprachen, wird angegeben.
‡ Bei der Analyse prognostischer Faktoren wurde der Ansatz bei virologischem Versagen angewendet vortragen für Baseline-Vortragsprozentsätze.
§ Der genotypische Sensitivitätsscore (GSS) wurde definiert als die gesamten oralen ARTs, die in der optimierten Hintergrundtherapie (OBT) vorhanden waren, für die das Virusisolat des Patienten eine genotypische Sensitivität zeigte, basierend auf dem genotypischen Resistenztest. L Verwendung von Enfuvirtid im OBT-Setting bei Enfuvirtid-naiven Patienten wurde als aktives OBT-Medikament gezählt. Ebenso wurde die Anwendung von Darunavir in der OBT-Einstellung bei Darunavir-naiven Patienten als aktives OBT-Medikament gezählt.
Raltegravir erzielte virologische Reaktionen (unter Verwendung des Ansatzes „Nicht abgeschlossen = Versagen“) der HIV-RNA
Umstellung auf Raltegravir
Die SWITCHMRK-Studien 1 und 2 (Protokolle 032 und 033) untersuchten HIV-infizierte Patienten, die eine Suppressionstherapie (HIV-RNA-Screening; stabiles Schema > 3 Monate) mit Lopinavir 200 mg (+) Ritonavir 50 mg 2 Tabletten zweimal täglich plus mindestens 2 Nukleosid-Reverse . erhielten Transkriptasehemmer und randomisiert 1:1, um mit Lopinavir (+) Ritonavir 2 Tabletten zweimal täglich (n = 174 bzw. n = 178) fortzufahren oder Lopinavir (+) Ritonavir durch Raltegravir 400 mg zweimal täglich (n = 174 und n .) zu ersetzen = 176). Patienten mit virologischem Versagen in der Vorgeschichte wurden nicht ausgeschlossen und die Anzahl der vorherigen antiretroviralen Therapien war nicht begrenzt.
Diese Studien wurden nach der primären Wirksamkeitsanalyse in Woche 24 abgeschlossen, da sie keine Nichtunterlegenheit von Raltegravir gegenüber Lopinavir (+) Ritonavir zeigten.In beiden Studien in Woche 24 wurde die Suppression der HIV-RNA bei weniger als 50 Kopien/ml in 84,4% der Patienten in der Raltegravir-Gruppe im Vergleich zu 90,6% der Patienten in der Lopinavir (+)-Ritonavir-Gruppe (mit dem Ansatz „Nicht abgeschlossen = Versagen“) Siehe Abschnitt 4.4 zur Notwendigkeit der Anwendung von Raltegravir mit zwei anderen Wirkstoffen.
Therapienaive erwachsene Patienten
STARTMRK (multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie) bewertete das Sicherheitsprofil und die antiretrovirale Aktivität von ISENTRESS 400 mg zweimal täglich im Vergleich zur Behandlung mit Efavirenz 600 mg vor dem Schlafengehen in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir, in therapienaive HIV-infizierte Patienten mit HIV-RNA > 5.000 Kopien / ml. Die Randomisierung wurde nach HIV-RNA-Spiegeln (≤ 50.000 Kopien / ml; und > 50.000 Kopien / ml) und einem Hepatitis B- oder C-Test (positiv oder negativ) stratifiziert.
Patientendemographie (Geschlecht, Alter und Rasse) und Ausgangscharakteristika waren zwischen der ISENTRESS 400 mg zweimal täglich-Gruppe und der Efavirenz 600 mg vor dem Schlafengehen-Gruppe vergleichbar.
Ergebnisse der Analyse nach 48 Wochen und nach 240 Wochen
Im Vergleich zum primären Wirksamkeitsendpunkt ist der Anteil (%) der Patienten, die HIV-RNA-Werte erreichten
Tisch 3
Wirksamkeitsergebnisse in Woche 48 und 240
† Wenn die Behandlung nicht abgeschlossen wird, gilt dies als Versagen: Patienten, die die Behandlung vorzeitig abbrachen, wurden entsprechend als Versäumnis betrachtet. Der Prozentsatz der Patienten, die mit einem 95-%-Konfidenzintervall auf die Therapie ansprachen, wird angegeben.
‡ Bei der Analyse prognostischer Faktoren wurde der Ansatz bei virologischem Versagen angewendet vortragen für Baseline-Vortragsprozentsätze.
Hinweise: Die Analyse basiert auf allen verfügbaren Daten.
ISENTRESS und Efavirenz wurden zusammen mit Emtricitabin (+) Tenofovir verabreicht.
Kinder und Jugendliche
Kinder und Jugendliche von 2 bis 18 Jahren
IMPAACT P1066 ist eine multizentrische offene Phase-I/II-Studie zur Bewertung des pharmakokinetischen Profils, der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Raltegravir bei HIV-infizierten Kindern. In diese Studie wurden 126 Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren eingeschlossen Behandlungserfahrung Die Patienten wurden nach Alter stratifiziert, wobei zuerst Jugendliche und dann jüngere Kinder aufgenommen wurden Die Patienten erhielten entweder die 400-mg-Tablettenformulierung (6 bis 18 Jahre) oder die Kautablettenformulierung (2 bis unter 12 Jahre) Raltegravir® wurde mit einem optimierten Hintergrundregime verabreicht.
Die Anfangsphase von Dosisfindung es beinhaltete eine intensive pharmakokinetische Bewertung. Die Dosisauswahl basierte auf dem Erreichen einer Raltegravir-Plasma-Exposition und -Talkonzentration ähnlich denen bei Erwachsenen und einem akzeptablen Kurzzeit-Sicherheitsprofil Nach der Dosisauswahl wurden weitere Patienten für eine Langzeitbewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit der 126 Patienten, 96 erhielten die empfohlene Dosis von ISENTRESS (siehe Abschnitt 4.2).
Tabelle 4
Ausgangsmerkmale und Wirksamkeitsergebnisse in Woche 24 und 48 aus der IMPAACT-Studie P1066 (2 bis 18 Jahre)
Säuglinge und Kinder von 4 Wochen bis unter 2 Jahren
In der Studie IMPAACT P1066 HIV-infizierte Säuglinge und Kinder im Alter von mindestens 4 Wochen bis unter 2 Jahren, die zuvor mit einer prophylaktischen antiretroviralen Therapie zur Verhinderung einer Mutter-Kind-Übertragung (PMTCT) und/oder als antiretrovirale Kombinationstherapie behandelt wurden zur Behandlung einer HIV-Infektion Raltegravir wurde als Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen unabhängig von der Nahrungsaufnahme in Kombination mit einer optimierten Hintergrundtherapie, die Lopinavir plus Ritonavir umfasste, bei zwei Dritteln der Patienten verabreicht.
Tabelle 5
Ausgangsmerkmale und Wirksamkeitsergebnisse in Woche 24 und 48 von IMPAACT P1066 (4 Wochen bis unter 2 Jahre)
* Ein Patient hatte eine Mutation in Position 155.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit ISENTRESS in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Population bei Infektionen mit dem humanen Immunschwächevirus verschoben (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern).
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption
Raltegravir wird schnell resorbiert, mit einer Tmax von ungefähr 3 Stunden nach einer Dosis, wie bei gesunden Freiwilligen gezeigt wurde, die im Nüchternzustand orale Einzeldosen von Raltegravir eingenommen haben. Die AUC und Cmax von Raltegravir erhöhen die Dosis proportional über einen Zeitraum von 1 Bereich Dosis von 100 mg bis 1.600 mg. Die C12 h steigt proportional zur Dosis im Bereich von a Bereich Dosisbereich von 100 mg bis 800 mg und steigt geringfügig weniger als eine dosisproportionale Erhöhung über den Dosisbereich von 100 mg bis 1.600 mg. Eine Dosisproportionalität wurde bei Patienten nicht nachgewiesen.
Bei einer zweimal täglichen Dosisformulierung wird der Gleichgewichtszustand der Pharmakokinetik innerhalb von ungefähr den ersten 2 Tagen der Behandlung schnell erreicht. AUC und Cmax zeigen eine geringe oder keine Akkumulation, während in C12 h eine geringe Akkumulation auftritt Die absolute Bioverfügbarkeit von Raltegravir ist nicht erwiesen.
ISENTRESS kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. In den Pilotstudien zur Wirksamkeit und Sicherheit bei HIV-positiven Patienten wurde Raltegravir mit oder ohne Nahrung verabreicht. Die mehrfache Gabe von Raltegravir nach einer mäßig fettreichen Mahlzeit veränderte die AUC in keinem klinisch relevanten Ausmaß, mit einem Anstieg um 13 % gegenüber der Einnahme im Nüchternzustand. Die C12 h von Raltegravir war 66 % höher und die Cmax war nach einer mäßig fettreichen Mahlzeit um 5 % höher als bei Einnahme im nüchternen Zustand erhöhte C12 h um das 4,1-fache. Die Gabe von Raltegravir nach einer fettarmen Mahlzeit reduzierte AUC und Cmax um 46 % bzw. 52 %, C12h blieb im Wesentlichen unverändert.
Insgesamt wurde eine erhebliche Variabilität in der Pharmakokinetik von Raltegravir beobachtet. Für die in BENCHMRK 1 und 2 beobachteten C12 h beträgt der Variationskoeffizient (VK) für die interindividuelle Variabilität 212 %, während der VK für die intraindividuelle Variabilität 122 % beträgt.Ursachen für die Variabilität können Unterschiede bei der gleichzeitigen Nahrungsaufnahme und der Medikamenteneinnahme sein.
Verteilung
Raltegravir wird in a . zu etwa 83 % an menschliche Plasmaproteine gebunden Bereich von Konzentrationen von 2 bis 10 mcM.
Raltegravir passierte bei Ratten leicht die Plazenta, drang jedoch nicht in nachweisbaren Mengen in das Gehirn ein.
In zwei Studien mit HIV-1-infizierten Patienten, die Raltegravir 400 mg zweimal täglich erhielten, wurde Raltegravir leicht im Liquor cerebrospinalis nachgewiesen. In der ersten Studie (n = 18) betrug die mediane Liquorkonzentration 5,8 % (Bereich 1 bis 53,5%) der entsprechenden Plasmakonzentration. In der zweiten Studie (n = 16) betrug die mediane Liquorkonzentration 3 % (Bereich 1 bis 61 %) der entsprechenden Plasmakonzentration. Diese Mediananteile sind etwa 3- bis 6-mal niedriger als der freie Anteil von Raltegravir im Plasma.
Biotransformation und Ausscheidung
Die scheinbare terminale Halbwertszeit von Raltegravir beträgt ca. 9 Stunden mit einer kürzeren Phase? die Dosis wurde mit den Fäzes bzw. Urin ausgeschieden Nur Raltegravir war in den Fäzes vorhanden, von denen die meisten wahrscheinlich aus der Hydrolyse von Raltegravir-Glucuronid stammen, das in die Galle ausgeschieden wurde, wie in präklinischen Studien beobachtet wurde. Zwei Bestandteile, die als Raltegravir und Raltegravir-Glucuronid identifiziert wurden, wurden in etwa 9 % bzw. 23 % der Dosis im Urin nachgewiesen. Die wichtigste zirkulierende Einheit war Raltegravir und machte etwa 70 % der Gesamtradioaktivität aus; die verbleibende im Plasma nachgewiesene Radioaktivität wurde durch Raltegravir-Glucuronid repräsentiert. Studien mit selektiven Isoformen chemischer Inhibitoren und der durch cDNA exprimierten UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) zeigen, dass UGT1A1 das primäre Enzym ist, das für die Bildung von Raltegravir-Glucuronid verantwortlich ist .
Polymorphismus von UGT1A1
Bei einem Vergleich von 30 Probanden mit * 28 / * 28 Genotyp vs. 27 Probanden mit Wildtyp-Genotyp betrug das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 % KI) der AUC 1,41 (0,96-2,09) und das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von C12 h war 1,91 (1,43-2,55) Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit UGT1A1-Aktivität aufgrund eines genetischen Polymorphismus nicht als notwendig erachtet.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Kinder und Jugendliche
Basierend auf einer Formulierungsvergleichsstudie an gesunden erwachsenen Freiwilligen haben die Kautablette und das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen eine höhere orale Bioverfügbarkeit als die 400-mg-Tablette. In dieser Studie führte die Einnahme der Kautablette zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit zu einer durchschnittlichen Verringerung der AUC um 6 %, der Cmax um 62 % und einer Erhöhung der C12h um 188 % im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand mit einer fettreichen Mahlzeit beeinflusst die Pharmakokinetik von Raltegravir nicht in klinisch relevanter Weise und die Kautablette kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme verabreicht werden. Der Einfluss von Nahrung auf das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurde nicht untersucht.
Tabelle 6 zeigt die pharmakokinetischen Parameter für die 400-mg-Tablette, Kautablette und Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bezogen auf das Körpergewicht.
Tabelle 6
Pharmakokinetische Parameter von IMPAACT P1066 von Raltegravirin nach Verabreichung der in Abschnitt 4.2 aufgeführten Dosen
Die Pharmakokinetik von Raltegravir bei Säuglingen unter 4 Wochen wurde nicht untersucht.
Senioren
Es gab keinen klinisch signifikanten Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Raltegravir in der Bereich des untersuchten Alters (19 - 71 Jahre, mit einer begrenzten Anzahl von Probanden über 65 Jahren).
Geschlecht, Rasse und BMI
Bei Erwachsenen wurden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Unterschiede gefunden, die auf Geschlecht, Rasse oder Body-Mass-Index (BMI) zurückzuführen sind.
Nierenfunktionsstörung
Die renale Clearance des unveränderten Arzneimittels stellt einen kleinen Teil des Eliminationsweges dar. Bei Erwachsenen gab es keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und gesunden Probanden (siehe Abschnitt 4.2). Da nicht bekannt ist, inwieweit Raltegravir dialysiert werden kann, sollte die Verabreichung vor einer Dialysesitzung vermieden werden.
Leberfunktionsstörung
Raltegravir wird in der Leber hauptsächlich durch Glucuronidierung eliminiert. Bei Erwachsenen gab es keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden. Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Raltegravir wurde nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
An Mäusen, Ratten, Hunden und Kaninchen wurden präklinische Toxikologiestudien einschließlich konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, embryo-fetaler Toxizität und juveniler Toxizität mit Raltegravir durchgeführt. Wirkungen bei Expositionswerten, die ausreichend über den klinischen Expositionswerten liegen, weisen nicht auf ein besonderes Risiko für den Menschen hin.
Mutagenität
In den (Ames) mikrobiellen Mutagenesetests wurden keine Hinweise auf Mutagenität und Genotoxizität beobachtet. in vitro, in alkalischen Elutionstests in vitro zum DNA-Abbau und in Chromosomenaberrationsstudien in vitro Und in vivo.
Karzinogenität
Eine Kanzerogenitätsstudie von Raltegravir an Mäusen zeigte kein kanzerogenes Potenzial. Bei den höchsten Dosierungen, 400 mg/kg/Tag bei Weibchen und 250 mg/kg/Tag bei Männchen, war die systemische Exposition ähnlich wie bei der klinischen Dosis von 400 mg zweimal täglich, bei Ratten wurden sie identifiziert Zellkarzinom) der Nase / des Nasopharynx mit Dosen von 300 und 600 mg / kg / Tag bei Frauen und 300 mg / kg / Tag bei Männern Diese Tumoren können auf Ablagerung und / oder Aspiration des Arzneimittels auf Schleimhautniveau zurückzuführen sein Nasenschleimhaut/Nasopharynx während der Verabreichung einer Schlundsonde und anschließender chronischer Reizung und Entzündung; sie haben wahrscheinlich eine geringe Relevanz bei der klinischen Anwendung.Die systemische Exposition gegenüber NOAEL war ähnlich der der klinischen Dosis von 400 mg zweimal täglich. Standardgenotoxizitätsstudien zur Bewertung von Mutagenität und Klastogenität waren negativ.
Embryo-fetale Toxizität
In Studien zur embryo-fetalen Toxizität an Ratten und Kaninchen war Raltegravir nicht teratogen. Ein leichter Anstieg der überzähligen Rippen wurde bei neugeborenen Ratten von Müttern beobachtet, deren Exposition gegenüber Raltegravir ungefähr das 4,4-Fache der Exposition des Menschen bei 400 mg zweimal täglich betrug, berechnet auf der Grundlage einer AUC0-24 h. Keine Auswirkungen auf die Entwicklung wurden bei Expositionen beobachtet, die 3,4-mal höher waren als die menschliche Exposition bei 400 mg zweimal täglich, berechnet auf der Grundlage der AUC0-24 h (siehe Abschnitt 4.6).Ähnliche Daten wurden bei Kaninchen nicht beobachtet.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Innenseite des Tablets
• Mikrokristalline Cellulose
• Lactose-Monohydrat
• Wasserfreies dibasisches Calciumphosphat
• Hypromellose 2208
• Poloxamer 407
• Natriumstearylfumarat
• Magnesiumstearat
Tablettenbeschichtung
• Polyvinylalkohol
• Titandioxid
• Polyethylenglykol 3350
• Talkum
• Rotes Eisenoxid
• Schwarzes Eisenoxid
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
30 Monate
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen.
Es stehen zwei Packungsgrößen zur Verfügung: 1 Flasche mit 60 Tabletten und 3 Flaschen mit 60 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Keine besonderen Hinweise zur Entsorgung.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/07/436/001
EU / 1/07/436/002
038312017
038312029
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 20. Dezember 2007
Datum der letzten Verlängerung: 14. Mai 2014
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
14. November 2016
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