Wirkstoffe: Docetaxel
TAXOTERE 20 mg / 0,5 ml Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung
Taxotere Packungsbeilagen sind für Packungen erhältlich:- TAXOTERE 20 mg / 0,5 ml Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung
- TAXOTERE 80 mg / 2 ml Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung
- TAXOTERE 20 mg / 1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
- TAXOTERE 80 mg / 4 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
- TAXOTERE 160 mg / 8 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Warum wird Taxotere verwendet? Wofür ist das?
Der Name dieses Medikaments ist TAXOTERE. Der Wirkstoff heißt Docetaxel.
Docetaxel ist eine Substanz, die aus den nadelförmigen Blättern der Eibe gewonnen wird und zur Gruppe der krebsbekämpfenden Taxane gehört.
TAXOTERE wurde von Ihrem Arzt zur Behandlung von Brustkrebs, bestimmten Formen von Lungenkrebs (nicht kleinzelligem Lungenkrebs), Prostatakrebs, Magenkrebs oder Kopf-Hals-Krebs verschrieben:
- Zur Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs kann TAXOTERE allein oder in Kombination mit Doxorubicin oder Trastuzumab oder Capecitabin verabreicht werden.
- Zur Behandlung von Brustkrebs im Frühstadium mit oder ohne Lymphknotenbefall kann TAXOTERE in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid verabreicht werden.
- Zur Behandlung von Lungenkrebs kann TAXOTERE allein oder in Kombination mit Cisplatin verabreicht werden.
- Zur Behandlung von Prostatakrebs wird TAXOTERE in Kombination mit Prednison oder Prednisolon verabreicht.
- Zur Behandlung von metastasierendem Magenkrebs wird TAXOTERE in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil verabreicht.
- Zur Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren wird TAXOTERE in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil gegeben.
Kontraindikationen Wann Taxotere nicht angewendet werden sollte
Sie dürfen TAXOTERE® nicht einnehmen
- wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Docetaxel oder einen der sonstigen Bestandteile von Taxotere sind;
- wenn Ihre Anzahl weißer Blutkörperchen zu niedrig ist;
- wenn Sie schwere Leberprobleme haben;
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Taxotere beachten?
Vor jeder Behandlung mit TAXOTERE müssen die erforderlichen Blutuntersuchungen durchgeführt werden, um festzustellen, ob genügend Blutkörperchen vorhanden sind und ob die Leber aktiv genug ist.Bei Veränderungen der weißen Blutkörperchen können auch Fieber oder Infektionen auftreten.
Informieren Sie Ihren Arzt, Krankenhausapotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie Sehstörungen haben.Wenn Sie Sehstörungen haben, insbesondere verschwommenes Sehen, sollten Sie sofort Ihre Augen und Ihr Sehvermögen überprüfen lassen.
Wenn Sie akute Lungenprobleme entwickeln oder sich Ihre bestehenden Symptome verschlimmern (Fieber, Kurzatmigkeit oder Husten), informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, Krankenhausapotheker oder das medizinische Fachpersonal.Ihr Arzt wird die Behandlung möglicherweise sofort abbrechen.
Sie werden gebeten, einen Tag vor der Anwendung von TAXOTERE eine vorbeugende Behandlung mit oralen Kortikosteroiden wie Dexamethason durchzuführen und danach noch ein oder zwei Tage fortzusetzen, um einige Nebenwirkungen, die nach einer Infusion von TAXOTERE auftreten können, insbesondere allergische Reaktionen und Flüssigkeitsretention (Schwellung der Hände, Füße, Beine oder Gewichtszunahme).
Während der Behandlung benötigen Sie möglicherweise Arzneimittel, um die Anzahl Ihrer Blutkörperchen zu erhalten.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Taxotere . verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Krankenhausapotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Dies liegt daran, dass TAXOTERE oder andere Arzneimittel möglicherweise nicht wie erwartet wirken und Sie möglicherweise anfälliger für Nebenwirkungen sind.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft, Stillzeit und Fruchtbarkeit
Fragen Sie Ihren Arzt um Rat, bevor Sie ein Arzneimittel einnehmen.
TAXOTERE sollte NICHT angewendet werden, wenn Sie schwanger sind, es sei denn, Ihr Arzt hat dies ausdrücklich verordnet.
Sie dürfen während der Behandlung mit diesem Arzneimittel nicht schwanger werden und müssen während der Therapie geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden, da TAXOTERE für das Baby gefährlich sein kann. Wenn Sie während der Behandlung schwanger werden, informieren Sie bitte umgehend Ihren Arzt. Sie sollten während der Einnahme von TAXOTERE nicht stillen.
Wenn Sie ein Mann sind, der mit TAXOTERE behandelt wird, wird empfohlen, sich während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung nicht fortzupflanzen und sich vor der Behandlung nach der Spermienlagerung zu erkundigen, da Docetaxel die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen kann.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Dosierung und Art der Anwendung Wie ist Taxotere anzuwenden: Dosierung
TAXOTERE wird Ihnen von medizinischem Fachpersonal verabreicht.
Übliche Dosierung:
Die Dosierung hängt von Ihrem Gewicht und Ihrem allgemeinen Gesundheitszustand ab. Ihr Arzt wird Ihre Körperoberfläche in Quadratmetern (m2) berechnen und die Dosis bestimmen, die Sie erhalten müssen.
Art und Weise der Verabreichung:
TAXOTERE wird Ihnen als intravenöse Infusion (intravenöse Anwendung) verabreicht. Die Infusion dauert ungefähr 1 Stunde und findet im Krankenhaus statt.
Häufigkeit der Verabreichung:
Die Infusion wird Ihnen normalerweise alle 3 Wochen verabreicht.
Ihr Arzt kann die Dosis und Häufigkeit der Anwendung in Abhängigkeit von Ihren Blutuntersuchungen, Ihrem Allgemeinzustand und Ihrem Ansprechen auf TAXOTERE variieren. Informieren Sie Ihren Arzt insbesondere, wenn Sie Durchfall, Mundschmerzen, Taubheitsgefühl, Kribbeln oder Fieber haben und zeigen Sie die Ergebnisse Ihrer Blutuntersuchungen. Anhand dieser Informationen kann er entscheiden, ob eine Dosisreduktion erforderlich ist. Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Krankenhausapotheker.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Taxotere
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Ihr Arzt wird dies mit Ihnen besprechen und die möglichen Risiken und Vorteile der Behandlung erläutern.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von TAXOTERE allein sind: verminderte Anzahl roter oder weißer Blutkörperchen, Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen, Entzündungen im Mund, Durchfall und Müdigkeit
Wenn Ihnen TAXOTERE in Kombination mit anderen Chemotherapeutika verabreicht wird, kann die Schwere der Nebenwirkungen verstärkt werden.
Die folgenden allergischen Reaktionen können während der Infusion im Krankenhaus auftreten (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):
- Hitzewallungen, Hautreaktionen, Juckreiz
- Engegefühl in der Brust, Atembeschwerden
- Fieber oder Schüttelfrost
- Rückenschmerzen
- niedriger Druck
Schwerere Reaktionen können auftreten.
Ihr Zustand wird während der Behandlung vom Krankenhauspersonal sorgfältig überwacht. Informieren Sie sofort das Krankenhauspersonal, wenn Sie eine dieser Wirkungen bemerken.
Die unten aufgeführten Nebenwirkungen können in der Zeit zwischen zwei TAXOTERE-Infusionen auftreten und die Häufigkeit kann je nach den von Ihnen eingenommenen Kombinationsmedikamenten variieren:
Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):
- Infektionen, verminderte Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie) oder weißer Blutkörperchen (letztere sind wichtig bei der Bekämpfung von Infektionen) und Blutplättchen
- Fieber: In diesem Fall müssen Sie sofort Ihren Arzt informieren
- allergische Reaktionen wie oben beschrieben
- Appetitlosigkeit (Anorexie)
- Schlaflosigkeit
- Taubheitsgefühl oder Kribbeln oder Schmerzen in den Gelenken oder Muskeln
- Kopfschmerzen
- veränderter Geschmackssinn
- Entzündung des Auges oder vermehrtes Tränen des Auges
- Schwellung durch unzureichende Lymphdrainage
- Schwierigkeiten beim Atmen
- Schleimverlust aus der Nase; entzündung des Halses und der Nase; Husten
- Nasenbluten
- Entzündung im Mund
- Magenverstimmung einschließlich Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, Verstopfung
- Bauchschmerzen
- Verdauungsstörungen
- Haarausfall (das Haarwachstum normalisiert sich in den meisten Fällen)
- Rötung und Schwellung der Handflächen oder Fußsohlen, die ein Abschälen der Haut verursachen können (dies kann auch an Armen, Gesicht oder Körper auftreten)
- Farbveränderung der Nägel, die sich ablösen können
- Muskelkater; Rückenschmerzen oder Knochenschmerzen
- Veränderungen oder Ausbleiben der Menstruation
- Schwellung der Hände, Füße, Beine
- Müdigkeit oder Grippesymptome
- Gewichtszunahme oder -verlust
Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):
- orale Candidose
- Austrocknung
- Schwindel
- Schwerhörigkeit
- Blutdruckabfall; unregelmäßiger oder schneller Herzschlag
- Herzfehler
- Ösophagitis
- trockener Mund
- Schwierigkeiten oder Schmerzen beim Schlucken
- Blutung
- erhöhte Leberenzyme (daher die Notwendigkeit regelmäßiger Bluttests)
Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):
- Ohnmacht
- an der Injektionsstelle Hautreaktionen, Venenentzündung (Entzündung der Venen) oder Schwellung
- Entzündung des Dickdarms, Dünndarms; Darmperforation.
- Bildung von Blutgerinnseln
Häufigkeit nicht bekannt:
- interstitielle Lungenerkrankung (Lungenentzündung, die Husten und Atembeschwerden verursachen kann. Eine Lungenentzündung kann sich auch entwickeln, wenn die Behandlung mit Docetaxel gleichzeitig mit einer Strahlentherapie erfolgt)
- Lungenentzündung (Lungeninfektionen)
- Lungenfibrose (Vernarbung und Verdickung der Lunge, die zu Kurzatmigkeit führt)
- verschwommenes Sehen durch Schwellung der Netzhaut im Auge (zystoides Makulaödem)
- Abnahme des Natriums im Blut.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Krankenhausapotheker oder das medizinische Fachpersonal.Dies schließt alle möglichen Nebenwirkungen ein, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden *. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem auf dem Karton, der Blisterpackung und der Durchstechflasche angegebenen Verfallsdatum.
Nicht über 25 °C oder unter 2 °C lagern.
Bewahren Sie das Arzneimittel in der Originalverpackung auf, um es vor direktem Licht zu schützen
Die vorverdünnte Lösung muss unmittelbar nach der Zubereitung verwendet werden, auch wenn die chemisch-physikalische Stabilität dieser Lösung über einen Zeitraum von 8 Stunden bei Lagerung zwischen + 2 °C und + 8 °C oder bei Raumtemperatur (unter 25 °C) nachgewiesen wurde. .
Die Lösung sollte innerhalb von 4 Stunden verwendet werden, wenn sie bei Raumtemperatur (unter 25 ° C) gelagert wird.
Was enthält die Durchstechflasche mit TAXOTERE-Konzentrat:
Der Wirkstoff ist Docetaxel (als Trihydrat). Jeder ml Docetaxel-Lösung enthält 40 mg Docetaxel (wasserfrei). Eine Durchstechflasche enthält 20 mg / 0,5 ml Docetaxel. Die sonstigen Bestandteile sind Polysorbat 80 und Zitronensäure.
Was die Durchstechflasche mit Lösungsmittel enthält:
13% (w/w) 95% Ethanol in Wasser für Injektionszwecke.
Beschreibung wie TAXOTERE aussieht und Inhalt der Packung:
TAXOTERE 20 mg / 0,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine klare, viskose, gelbe bis gelbbraune Lösung.
Jede Packung enthält
- eine Einzeldosis-Durchstechflasche mit Konzentrat und
- eine Einzeldosis-Durchstechflasche mit Lösungsmittel
Die folgenden Informationen sind nur für medizinisches Fachpersonal bestimmt.
ZUBEREITUNGSANLEITUNG FÜR TAXOTERE 20 mg / 0,5 ml KONZENTRAT ZUR INFUSIONSLÖSUNG UND VERWANDTES LÖSUNGSMITTEL FÜR TAXOTERE
Es ist wichtig, dass Sie den gesamten Inhalt dieser Anleitung lesen, bevor Sie sowohl die vorverdünnte TAXOTERE-Lösung als auch die TAXOTERE-Infusionslösung vorbereiten.
1. FORMULIERUNG
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine klare, viskose gelbe bis gelbbraune Lösung, die 40 mg/ml Docetaxel (wasserfrei) in Polysorbat 80 und Zitronensäure enthält. Das TAXOTERE-Lösungsmittel ist eine 13%ige (w / w) Lösung von 95% Ethanol in Wasser für Injektionszwecke.
2. PRÄSENTATION
TAXOTERE wird in Einzeldosis-Durchstechflaschen geliefert.
Jede Packung enthält eine Durchstechflasche TAXOTERE (20 mg / 0,5 ml) und eine Durchstechflasche des entsprechenden Lösungsmittels für TAXOTERE in Blisterpackungen.
TAXOTERE-Durchstechflaschen müssen zwischen +2 °C und +25 °C lichtgeschützt gelagert werden.
TAXOTERE darf nach dem auf Umkarton, Blister und Durchstechflasche angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwendet werden.
2.1 Durchstechflaschen mit TAXOTERE 20 mg / 0,5 ml:
- Die Durchstechflasche mit TAXOTERE 20 mg / 0,5 ml hat ein Fassungsvermögen von 7 ml und besteht aus klarem Glas mit einer abnehmbaren grünen Kappe.
- Die Durchstechflasche mit TAXOTERE 20 mg / 0,5 ml enthält eine Lösung von Docetaxel in Polysorbat 80 in einer Konzentration von 40 mg / ml.
- Jede Durchstechflasche TAXOTERE 20 mg / 0,5 ml enthält 0,5 ml einer 40 mg / ml Lösung von Docetaxel in Polysorbat 80 (Füllvolumen: 24,4 mg / 0,61 ml). Diese Überdosierung wurde während der Entwicklung von TAXOTERE festgestellt, um den Flüssigkeitsverlust während der Zubereitung der vorverdünnten Lösung (siehe Abschnitt 4) aufgrund von Schaumbildung, Adhäsion an den Fläschchenwänden und „Totraum" auszugleichen. Diese Überdosierung stellt sicher, dass nach Verdünnung mit dem Gesamtinhalt der Lösungsmittel-Durchstechflasche, die TAXOTERE beiliegt, das minimale extrahierbare Volumen der vorverdünnten Lösung beträgt 2 ml, die 10 mg / ml Docetaxel enthält, was dem auf dem Etikett angegebenen Inhalt von 20 mg / 0,5 ml pro Durchstechflasche entspricht.
2.2 Lösungsmittel für TAXOTERE 20 mg / 0,5 ml Durchstechflaschen:
- Das Lösungsmittel für TAXOTERE 20 mg / 0,5 ml ist in einer 7-ml-Durchstechflasche aus klarem Glas mit einem durchsichtigen Flip-off-Verschluss enthalten.
- Das Lösungsmittel für TAXOTERE 20 mg / 0,5 ml besteht aus einer 13% (w / w) Lösung von 95% Ethanol in Wasser für Injektionszwecke.
- Jede Durchstechflasche mit Lösungsmittel für TAXOTERE 20 mg / 0,5 ml enthält 1,98 ml Lösung. Dieses Volumen wurde basierend auf dem tatsächlichen Volumen der TAXOTERE 20 mg / 0,5 ml Durchstechflaschen berechnet. Die Zugabe des gesamten Inhalts der Lösungsmitteldurchstechflasche zu dem von TAXOTERE 20 mg / 0,5 ml stellt sicher, dass eine vorverdünnte Lösung von 10 mg / ml Docetaxel erhalten wird.
3. EMPFEHLUNGEN ZUR SICHEREN HANDHABUNG
TAXOTERE ist ein antineoplastisches Arzneimittel und wie bei anderen potenziell toxischen Produkten ist bei der Handhabung und Zubereitung von Lösungen Vorsicht geboten. Die Verwendung von Handschuhen wird empfohlen.
Sollte TAXOTERE in konzentrierter, vorverdünnter Form oder Infusionslösung mit der Haut in Kontakt kommen, sofort gründlich mit Wasser und Seife waschen. Sollte TAXOTERE in konzentrierter, vorverdünnter Form oder als Infusionslösung mit Schleimhäuten in Kontakt kommen, sofort gründlich mit Wasser abwaschen.
4. VORBEREITUNG FÜR DIE INTRAVENÖSE VERABREICHUNG
4.1 Zubereitung der vorverdünnten Lösung von TAXOTERE (10 mg Docetaxel / ml)
4.1.1 Wenn die Durchstechflaschen im Kühlschrank aufbewahrt werden, lassen Sie die erforderliche Anzahl von Schachteln TAXOTERE 5 Minuten lang bei Raumtemperatur (unter 25 °C).
4.1.2 Den gesamten Inhalt der Durchstechflasche mit Lösungsmittel für TAXOTERE unter Verwendung einer Spritze mit Graduierung und einer Nadel aseptisch entnehmen, indem die Durchstechflasche teilweise umgedreht wird.
4.1.3 Injizieren Sie den gesamten Inhalt der Spritze in die entsprechende Durchstechflasche mit TAXOTERE®
4.1.4 Entfernen Sie die Spritze und die Nadel und mischen Sie die Lösung manuell, indem Sie sie 45 Sekunden lang mehrmals umdrehen.Nicht schütteln.
4.1.5 Lassen Sie die Durchstechflasche mit der vorverdünnten Lösung 5 Minuten bei Raumtemperatur (unter 25 ° C) stehen und überprüfen Sie dann, ob die Lösung klar und homogen ist (Schaumbildung ist auch nach 5 Minuten normal aufgrund des Polysorbatgehalts von 80 im Text) .
Die vorverdünnte Lösung enthält 10 mg/ml Docetaxel und muss sofort nach der Zubereitung verwendet werden, auch wenn die chemisch-physikalische Stabilität dieser Lösung über einen Zeitraum von 8 Stunden bei Lagerung zwischen +2 °C und +8 °C oder Umgebung nachgewiesen wurde Temperatur (unter 25 C).
4.2 Zubereitung der Infusionslösung
4.2.1 Es können mehrere Durchstechflaschen mit vorverdünnter Lösung erforderlich sein, um die erforderliche Patientendosis zu erhalten. Auf der Grundlage der erforderlichen Patientendosis in mg das entsprechende Volumen der vorverdünnten Lösung, die 10 mg/ml Docetaxel enthält, aseptisch aus einer geeigneten Anzahl von Durchstechflaschen mit einer graduierten Spritze mit Nadel aufziehen. Bei einer Dosis von 140 mg Docetaxel sollten beispielsweise 14 ml der vorverdünnten Docetaxel-Lösung entnommen werden.
4.2.2 Injizieren Sie das erforderliche Volumen der vorverdünnten Lösung in einen 250-ml-Beutel oder eine Flasche mit 5 % Glucoselösung oder 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Infusionslösung. Wenn eine Docetaxel-Dosis von mehr als 200 mg erforderlich ist, verwenden Sie ein größeres Volumen der Infusionslösung, damit die Docetaxel-Konzentration 0,74 mg/ml nicht überschreitet.
4.2.3 Mischen Sie den Beutel oder die Flasche manuell mit einer Drehbewegung.
4.2.4 Die TAXOTERE-Infusionslösung sollte innerhalb von 4 Stunden verbraucht und als 1-stündige Infusion aseptisch bei Raumtemperatur (unter 25 °C) und bei normalen Lichtverhältnissen verabreicht werden. Dokument zur Verfügung gestellt von AIFA am 27.05.2015 243
4.2.5 Wie bei allen Produkten zur parenteralen Anwendung müssen die vorverdünnte Lösung und die Infusionslösung von TAXOTERE vor der Anwendung visuell untersucht werden. Präzipitate enthaltende Lösungen sind zu verwerfen.
5. METHODE DER BESEITIGUNG
Alle Geräte, die zur Verdünnung oder Verabreichung von TAXOTERE verwendet wurden, sollten gemäß den Standardverfahren behandelt werden. Werfen Sie keine Arzneimittel in den Abfluss. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen sollen, um die Umwelt zu schützen.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
TAXOTERE 20 MG / 0,5 ML
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Einzeldosis-Durchstechflasche TAXOTERE 20 mg / 0,5 ml Konzentrat enthält Docetaxel in Form von Trihydrat, entsprechend 20 mg Docetaxel (wasserfrei). Die viskose Lösung enthält 40 mg/ml Docetaxel (wasserfrei).
Sonstiger Bestandteil: Jede Einzeldosis-Durchstechflasche mit Lösungsmittel enthält 13% (w / w) 95% Ethanol in Wasser für Injektionszwecke.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung.
Das Konzentrat ist eine klare, viskose, gelbe bis gelbbraune Lösung.
Das Lösungsmittel ist eine farblose Lösung.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Brustkrebs:
TAXOTERE in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid ist angezeigt zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit:
- funktionsfähiger Lymphknoten-positiver Brustkrebs;
- operativer knotennegativer Brustkrebs.
Bei Patientinnen mit operablem nodal-negativem Brustkrebs sollte die adjuvante Behandlung auf Patientinnen beschränkt werden, die nach internationalen Kriterien für die Primärbehandlung von Brustkrebs im Frühstadium für eine Chemotherapie in Frage kommen. (siehe Abschnitt 5.1).
TAXOTERE in Kombination mit Doxorubicin ist angezeigt zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die keine vorherige zytotoxische Therapie gegen diese Erkrankung erhalten haben.
TAXOTERE als Monotherapie ist angezeigt zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer zytotoxischen Therapie. Eine vorangegangene Chemotherapie muss ein Anthrazyklin oder ein Alkylierungsmittel enthalten haben.
TAXOTERE in Kombination mit Trastuzumab ist angezeigt zur Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs mit HER2-Überexpression, die zuvor keine Chemotherapie gegen metastasierende Erkrankung erhalten haben.
TAXOTERE in Kombination mit Capecitabin ist angezeigt zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie.
Eine vorangegangene Chemotherapie muss ein Anthrazyklin enthalten haben. Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs TAXOTERE ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs nach Versagen einer vorangegangenen Chemotherapie.
TAXOTERE in Kombination mit Cisplatin ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, die keine vorherige Chemotherapie gegen diese Erkrankung erhalten haben.
Prostatakrebs:
TAXOTERE in Kombination mit Prednison oder Prednisolon ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakrebs.
Adenokarzinom des Magens:
TAXOTERE in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit metastasierendem Adenokarzinom des Magens, einschließlich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs, die noch keine Chemotherapie wegen ihrer metastasierten Erkrankung erhalten haben.
Kopf-Hals-Krebs:
TAXOTERE in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil ist angezeigt zur Einleitungsbehandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Anwendung von Docetaxel sollte auf Abteilungen beschränkt werden, die auf die Verabreichung zytotoxischer Therapien spezialisiert sind, und die Verabreichung sollte unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen, der auf die Anwendung von Chemotherapien gegen Krebs spezialisiert ist (siehe Abschnitt 6.6).
Empfohlene Dosis:
Bei Brustkrebs, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Adenokarzinom des Magens und Kopf-Hals-Karzinom, Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid wie Dexamethason 16 mg/Tag (z. B. 8 mg zweimal täglich) für 3 Tage, beginnend 1 Tag vor der Verabreichung von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.4) G-CSF-Prophylaxe kann verwendet werden, um das Risiko einer hämatologischen Toxizität zu reduzieren.
Bei Prostatakrebs ist bei gleichzeitiger Anwendung von Prednison oder Prednisolon die empfohlene Prämedikation orales Dexamethason 8 mg 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Docetaxel-Infusion (siehe Abschnitt 4.4).
Docetaxel wird alle drei Wochen als einstündige Infusion verabreicht.
Brustkrebs:
Für die adjuvante Therapie von operablem knotenpositivem und knotennegativem Brustkrebs beträgt die empfohlene Docetaxel-Dosis 75 mg / m2, verabreicht 1 Stunde nach Doxorubicin 50 mg / m2 und Cyclophosphamid 500 mg / m2 alle 3 Wochen für 6 Zyklen (TAC-Schema .). ) (siehe auch Dosisanpassung während der Behandlung).
Für die Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs beträgt die empfohlene Dosis der Docetaxel-Monotherapie 100 mg/m2. Bei der Erstlinienbehandlung wird Docetaxel 75 mg / m2 in Kombination mit Doxorubicin (50 mg / m2) verabreicht.
In Kombination mit Trastuzumab beträgt die empfohlene Dosis von Docetaxel 100 mg / m2 alle 3 Wochen, wobei Trastuzumab wöchentlich verabreicht wird. In der Zulassungsstudie wurde die anfängliche Docetaxel-Infusion am Tag nach der ersten Trastuzumab-Anwendung begonnen, weitere Docetaxel-Dosen wurden unmittelbar nach der Trastuzumab-Infusion verabreicht, wenn die vorherige Trastuzumab-Dosis gut vertragen wurde. Zur Dosierung und Anwendung von Trastuzumab siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab.
In Kombination mit Capecitabin beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg / m2 alle drei Wochen, in Kombination mit Capecitabin in einer Dosis von 1250 mg / m2 zweimal täglich (innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit) für 2 Wochen, gefolgt von einem Intervall von 1 Woche . Zur Berechnung der Capecitabin-Dosis nach Körperoberfläche siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin.
Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs:
Bei Patienten, die noch nie eine Chemotherapie gegen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs erhalten haben, beträgt die empfohlene Dosis Docetaxel 75 mg/m2, unmittelbar gefolgt von Cisplatin 75 mg/m2 über 30-60 Minuten. Zur Behandlung nach Versagen einer vorangegangenen platinhaltigen Chemotherapie beträgt die empfohlene Dosis 75 mg/m2 als Monotherapie.
Prostatakrebs:
Die empfohlene Dosis von Docetaxel beträgt 75 mg / m2. Prednison oder Prednisolon 5 mg oral zweimal täglich wird für die Dauer der Behandlung verabreicht (siehe Abschnitt 5.1).
Adenokarzinom des Magens:
Die empfohlene Dosis von Docetaxel beträgt 75 mg/m2 als 1-stündige Infusion, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m2 als 1-3-stündige Infusion (beide nur an Tag 1), gefolgt von 5-Fluorouracil 750 mg/m2 per Tag verabreicht als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion über 5 Tage, beginnend mit dem Ende der Cisplatin-Infusion. Die Behandlung wird alle drei Wochen wiederholt. Die Patienten sollten eine Prämedikation mit Antiemetika und eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr für die Verabreichung von Cisplatin erhalten.
Eine G-CSF-Prophylaxe sollte verwendet werden, um das Risiko hämatologischer Toxizitäten zu mindern (siehe auch Dosisanpassung während der Behandlung).
Kopf-Hals-Krebs:
Die Patienten sollten prämedikationshemmende Antiemetika und eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr erhalten (vor und nach der Verabreichung von Cisplatin) Die G-CSF-Prophylaxe kann so erfolgen, dass das Risiko hämatologischer Toxizitäten gemindert wird Alle mit Docetaxel behandelten Patienten der Studien TAX 323 und TAX 324 erhielten Antibiotika-Prophylaxe.
Induktionschemotherapie gefolgt von Strahlentherapie (TAX 323):
Für die Induktionsbehandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem inoperablem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses (SCCHN) beträgt die empfohlene Dosis von Docetaxel 75 mg/m2 als 1-stündige Infusion, gefolgt von 75 mg/m2 Cisplatin für mehr als 1 Stunde, on Tag 1, gefolgt von 5-Fluorouracil 750 mg / m2 pro Tag, verabreicht als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion für 5 Tage. Dieses Dosierungsschema wird alle 3 Wochen für 4 Zyklen verabreicht. Nach einer Chemotherapie müssen die Patienten eine Strahlentherapie erhalten.
Induktionschemotherapie gefolgt von Radiochemotherapie (TAX 324):
Zur Induktionsbehandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses (SCCHN) (technisch inoperabel, mit geringer Operationserfolgswahrscheinlichkeit und im Hinblick auf den Organerhalt) beträgt die empfohlene Dosis von Docetaxel 75 mg/m2 als 1-stündige Infusion an Tag 1, gefolgt von Cisplatin 100 mg / m2, verabreicht als Infusion von 30 Minuten bis drei Stunden, gefolgt von 5-Fluorouracil 1000 mg / m2 täglich, verabreicht in kontinuierlicher Infusion von 1 - 4 Tagen. Dieses Dosierungsschema wird alle drei Wochen für drei Zyklen verabreicht. Nach der Chemotherapie sollten die Patienten eine Chemo-Strahlentherapie erhalten.
Zu Dosisanpassungen von 5-Fluorouracil und Cisplatin siehe die spezifische Fachinformation. Dosisanpassung während der Behandlung:
Allgemein
Docetaxel sollte verabreicht werden, wenn die Neutrophilenzahl 3 1500 Zellen / mm3 beträgt.
Bei Patienten mit febriler Neutropenie, schwerer peripherer Neutrophilenneuropathie während der Docetaxel-Therapie sollte die Docetaxel-Dosis von 100 mg / m2 auf 75 mg / m2 und / oder von 75 auf 60 mg / m2 reduziert werden. Wenn bei 60 mg / m2 diese Reaktionen beim Patienten weiterhin auftreten, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Adjuvante Therapie bei Brustkrebs:
Bei Patientinnen, die bei Brustkrebs eine adjuvante Therapie mit Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) erhalten, sollte eine primäre G-CSF-Prophylaxe in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit febriler Neutropenie und/oder neutropenischer Infektion sollte die Docetaxel-Dosis in allen folgenden Behandlungszyklen auf 60 mg/m2 reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Bei Patienten mit Stomatitis Grad 3 oder 4 sollte die Dosis auf 60 mg / m2 reduziert werden
In Verbindung mit Cisplatin:
Für Patienten, die anfänglich mit Docetaxel 75 mg/m2 in Kombination mit Cisplatin behandelt wurden und deren Thrombozytenzahl-Nadir im vorherigen Therapieverlauf war
In Kombination mit Capecitabin:
Informationen zur Dosisanpassung von Capecitabin finden Sie in der Fachinformation von Capecitabin.
Bei Patienten, bei denen zum Zeitpunkt der nachfolgenden Verabreichung von Docetaxel/Capecitabin zum ersten Mal eine Toxizität vom Grad 2 auftritt, die anhält, sollte die Behandlung bis zur Rückbildung auf Grad 0-1 verschoben und dann mit 100 % der Anfangsdosis wieder aufgenommen werden.
Bei Patienten, die das zweite Auftreten einer Toxizität vom Grad 2 oder das erste Auftreten einer Toxizität vom Grad 3 zu einem beliebigen Zeitpunkt im Verlauf der Therapie entwickeln, sollte die Behandlung bis zur Rückbildung auf Grad 0-1 verschoben und dann mit Docetaxel 55 mg / m2 wieder aufgenommen werden .
Bei jedem nachfolgenden Auftreten von Toxizität oder bei einer Toxizität vom Grad 4 ist die Behandlung mit Docetaxel abzubrechen.
Informationen zu Dosisanpassungen von Trastuzumab finden Sie in der Fachinformation von Trastuzumab.
In Verbindung mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:
Wenn trotz der Anwendung von G-CSF eine Episode einer febrilen Neutropenie, einer verlängerten Neutropenie oder einer Infektionsneutropenie auftritt, sollte die Docetaxel-Dosis von 75 auf 60 mg/m2 reduziert werden.Wenn weitere Episoden einer komplizierten Neutropenie auftreten, sollte die Docetaxel-Dosis von 60 auf 45 mg / m2 Bei Thrombozytopenie Grad 4 sollte die Docetaxel-Dosis von 75 auf 60 mg / m2 reduziert werden Die Patienten sollten nicht mit weiteren Docetaxel-Zyklen erneut behandelt werden, bis die Neutrophilen wieder auf ein Niveau von > 1.500 Zellen / mm3 und die Thrombozyten zurückkehren auf einen Wert von > 100.000 Zellen / mm3 Behandlung abbrechen, wenn diese Toxizitäten anhalten (siehe Abschnitt 4.4) Empfohlene Dosisanpassungen aufgrund von Toxizität bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (5-FU) behandelt werden:
Zu Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-Fluorouracil siehe die spezifische Fachinformation.
In der zulassungsrelevanten SCCHN-Studie bei Patienten mit komplizierter Neutropenie (einschließlich verlängerter Neutropenie, febriler Neutropenie oder Infektion) wurde die Anwendung von GCSF zur prophylaktischen Abdeckung (z. B. Tage 6-15) in allen nachfolgenden Zyklen vorgeschlagen.
Besondere Bevölkerungsgruppen:
Patienten mit Leberinsuffizienz:
Basierend auf pharmakokinetischen Daten mit Docetaxel in einer Dosierung von 100 mg / m2 als Einzelbehandlung, bei Patienten mit erhöhten Transaminasen (ALT und / oder AST) um mehr als das 1,5-fache der oberen Normgrenze und alkalische Phosphatase um mehr als das 2,5-fache der oberen Normgrenze , beträgt die empfohlene Docetaxel-Dosis 75 mg/m2 (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Für Patienten mit Serumbilirubin über der oberen Normgrenze und/oder ALT und AST > 3,5-mal der oberen Normgrenze in Verbindung mit alkalischer Phosphatase größer als das 6-fache der oberen Normgrenze, kann keine Dosisreduktion empfohlen werden und Docetaxel wird dies nicht tun müssen verabreicht werden, außer in Fällen, in denen es unbedingt angezeigt ist.
In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit Adenokarzinom des Magens schloss die zulassungsrelevante klinische Studie Patienten mit ALT und/oder AST > 1,5-facher Obergrenze des Normalwerts in Verbindung mit einem alkalischen Phosphatase-Wert > 2,5-facher Obergrenze aus des Normalwertes und bei einem Bilirubinwert > das 1-fache der Obergrenze des Normalwertes; bei diesen Patienten kann keine Dosisreduktion empfohlen werden und Docetaxel sollte nicht angewendet werden, es sei denn, es ist strengstens indiziert. Für Patienten mit Leberfunktionsstörung, die in den anderen Indikationen mit Docetaxel in Kombination behandelt werden, liegen keine Daten vor.
Kinder und Jugendliche:
Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAXOTERE bei Nasopharynxkarzinomen bei Kindern im Alter von 1 Monat bis unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten zur Anwendung von TAXOTERE bei Kindern und Jugendlichen in den Indikationen Brustkrebs, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, Prostatakrebs, Magenkrebs sowie Kopf- und Halskrebs vor, mit Ausnahme von weniger differenziertem Nasopharynxkarzinom Typ II und III.
Senioren.
Basierend auf der Populationspharmakokinetik gibt es keine besonderen Anweisungen für die Anwendung bei älteren Menschen.
In Kombination mit Capecitabin wird bei Patienten ab 60 Jahren eine Reduzierung der Anfangsdosis auf 75 % empfohlen (siehe Fachinformation von Capecitabin).
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Docetaxel sollte nicht bei Patienten mit einer anfänglichen Neutrophilenzahl angewendet werden
Docetaxel sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung aufgrund fehlender verfügbarer Daten nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Kontraindikationen für andere Arzneimittel gelten auch in Kombination mit Docetaxel.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Sofern nicht kontraindiziert, Prämedikation mit oralen Kortikosteroiden wie Dexamethason 16 mg täglich (z. B. 8 mg BID) über 3 Tage, beginnend am Tag vor der Docetaxel-Verabreichung, über 3 Tage, beginnend am Tag vor der Docetaxel-Verabreichung bei Brustkrebs und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, kann die Häufigkeit und Schwere von Flüssigkeitsretentionen sowie die Schwere von Überempfindlichkeitsreaktionen verringern. Bei Prostatakrebs ist die Prämedikation Dexamethason oral 8 mg, 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Docetaxel-Infusion (siehe Abschnitt 4.2).
Hämatologie:
Neutropenie ist die häufigste der unter Docetaxel beobachteten Nebenwirkungen. Neutrophile Nadirs traten nach 7 Tagen (Medianwert) auf, aber bei stark vorbehandelten Patienten kann dieses Intervall verkürzt sein. Bei allen Patienten, die Docetaxel erhalten, sollte häufig eine komplette Blutbildkontrolle durchgeführt werden Die Patienten sollten nicht erneut mit Docetaxel behandelt werden, bis der Neutrophilenwert wieder auf 3.500 Zellen/mm3 zurückgekehrt ist (siehe Abschnitt 4.2).
Bei schwerer Neutropenie (
Bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (TCF) behandelt wurden, traten febrile Neutropenie und neutropenische Infektionen mit einer geringeren Inzidenz auf, wenn die Patienten prophylaktisch G-CSF erhielten. Patienten, die mit TCF behandelt werden, sollten G-CSF als Prophylaxe erhalten, um das Risiko einer komplizierten Neutropenie (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder neutropenische Infektion) zu mindern. Patienten, die TCF erhalten, sollten sehr engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC-Schema) behandelt wurden, traten febrile Neutropenie und/oder neutropenische Infektionen mit einer „geringeren Inzidenz auf, wenn Patienten eine primäre G-CSF-Prophylaxe erhielten. Eine primäre G-CSF-Prophylaxe sollte in Betracht gezogen werden bei Patienten eine adjuvante CT-Therapie bei Brustkrebs erhalten, um das Risiko einer komplizierten Neutropenie (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder neutropenische Infektion) zu mindern. Patienten, die eine CT-Untersuchung erhalten, sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Überempfindlichkeitsreaktionen:
Die Patienten sollten engmaschig auf das mögliche Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen überwacht werden, insbesondere während der ersten und zweiten Infusion. Überempfindlichkeitsreaktionen können innerhalb von Minuten nach Beginn der Docetaxel-Infusion auftreten, daher sollten Mittel zur Behandlung von Hypotonie und Bronchospasmus verfügbar sein. Beim Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen mit leichten Symptomen wie Flush oder lokalisierten Hautreaktionen ist ein Abbruch der Therapie nicht erforderlich. Schwere Reaktionen wie schwere Hypotonie, Bronchospasmus oder generalisierter Hautausschlag/Erythem erfordern jedoch ein sofortiges Absetzen der Docetaxel-Infusion und eine entsprechende Behandlung. Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen sollten Docetaxel nicht mehr einnehmen.
Hautreaktionen:
An den Extremitäten (Handfläche und Fußsohle) wurden lokalisierte Hautrötungen mit Ödemen gefolgt von Schuppung beobachtet. Es wurde über schwere Symptome wie Hautausschlag gefolgt von einem Abschälen berichtet, das zu einem vorübergehenden oder dauerhaften Abbruch der Behandlung mit Docetaxel führte (siehe Abschnitt 4.2).
Flüssigkeitsretention:
Patienten mit schwerer Flüssigkeitsretention, wie Pleura-, Perikard- und Aszitesergüsse, sollten engmaschig überwacht werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen:
Bei Patienten, die mit Docetaxel in einer Dosierung von 100 mg/m2 allein behandelt werden und deren Serumtransaminasespiegel (ALT und/oder AST) über dem 1,5-fachen des oberen Normwertes liegen, gleichzeitig mit Serumspiegeln der alkalischen Phosphatase über dem 2,5-Fachen des oberen Normwertes, c „ist ein höheres Risiko für die Entwicklung schwerwiegender Nebenwirkungen wie toxischer Tod, einschließlich gastrointestinaler Sepsis und Blutungen, die tödlich sein können, febriler Neutropenie, Infektionen, Thrombozytopenie, Stomatitis und Asthenie. Daher ist bei Patienten mit hohen Leberfunktionstests die empfohlene Dosis von Docetaxel 75 mg / m2 und Leberfunktionstests sollten vor Behandlungsbeginn und vor jedem Zyklus durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Patienten mit Serumbilirubinwerten über der oberen Normgrenze und/oder ALT- und AST-Werten über dem 3,5-fachen der oberen Normgrenze mit alkalischer Phosphatase über dem 6-fachen der oberen Normgrenze, eine Dosisreduktion kann nicht empfohlen werden und Docetaxel sollte nicht angewendet werden, es sei denn, es wird ausdrücklich darauf hingewiesen.
In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit Adenokarzinom des Magens schloss die zulassungsrelevante klinische Studie Patienten mit ALT und/oder AST > 1,5-facher Obergrenze des Normalwerts in Verbindung mit einem alkalischen Phosphatase-Wert > 2,5-facher Obergrenze aus des Normalwertes und bei einem Bilirubinwert > das 1-fache der Obergrenze des Normalwertes; für diese Patienten kann keine Dosisreduktion empfohlen werden und Docetaxel sollte nicht angewendet werden, es sei denn, es ist strengstens indiziert Es liegen keine Daten zu Patienten mit Leberfunktionsstörung vor, die mit Docetaxel in Kombination in den anderen Indikationen behandelt werden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:
Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die eine Docetaxel-Therapie erhalten, liegen keine Daten vor.
Nervöses System:
Das Auftreten einer schweren peripheren Neurotoxizität erfordert eine Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2).
Herztoxizität:
Herzinsuffizienz wurde bei Patienten beobachtet, die mit Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab behandelt wurden, insbesondere nach einer Chemotherapie mit Anthrazyklinen (Doxorubicin oder Epirubicin).
Es wurde festgestellt, dass dies mittelschwer bis schwer war und mit dem Tod in Verbindung gebracht wurde (siehe Abschnitt 4.8).
Wenn Patienten für Docetaxel in Kombination mit Kontrastuzumab in Frage kommen, sollten sie sich einer kardialen Ausgangsuntersuchung unterziehen. Die Herzfunktion sollte während der Behandlung weiter überwacht werden (z. B. alle drei Monate), um Patienten zu identifizieren, die Herzanomalien entwickeln könnten. Weitere Informationen finden Sie in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab.
Sonstiges:
Sowohl bei Männern als auch bei Frauen sollten während der Behandlung empfängnisverhütende Maßnahmen angewendet werden und bei Männern für mindestens sechs Monate nach dem Absetzen (siehe Abschnitt 4.6).
Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen für die adjuvante Behandlung von Brustkrebs
Komplizierte Neutropenie:
Bei Patienten mit komplizierter Neutropenie (verlängerte Neutropenie, febrile Neutropenie oder Infektion) sollte eine G-CSF-Therapie und eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Gastrointestinale Nebenwirkungen:
Symptome wie Bauchschmerzen und Unwohlsein, Fieber, Durchfall mit oder ohne Neutropenie können frühe Manifestationen einer schweren gastrointestinalen Toxizität sein und sollten sofort untersucht und behandelt werden.
Herzinsuffizienz:
Die Patienten sollten während der Therapie und während der Nachbeobachtungszeit auf Symptome untersucht werden, die zu einer kongestiven Herzinsuffizienz führen können.
Leukämie:
Bei Patienten, die mit Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) behandelt werden, erfordert das Risiko einer verzögerten Myelodysplasie oder myeloischen Leukämie eine hämatologische Nachsorge.
Patienten mit 4 oder mehr positiven Lymphknoten:
Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der CT-Therapie bei Patienten mit 4 oder mehr positiven Lymphknoten ist mit der Zwischenanalyse nicht vollständig geklärt (siehe Abschnitt 5.1).
Senioren:
Für Patienten über 70 Jahre, die mit Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid behandelt wurden, liegen begrenzte Daten vor.
In einer Prostatakrebsstudie mit 333 Patienten, die alle drei Wochen mit Docetaxel behandelt wurden, waren 209 65 Jahre oder älter und 68 Patienten über 75 Jahre alt. bei Patienten ab 65 Jahren um mehr als 10 % höher als bei jüngeren Patienten. Die Inzidenz von arzneimittelbedingtem Fieber, Durchfall, Anorexie und peripheren Ödemen war bei Patienten ab 75 Jahren um mehr als 10 % höher als bei Patienten unter 65 Jahren.
Von den 300 Patienten (221 in der Phase-III-Studie und 79 in der Phase-II-Studie), die in der Magenkrebsstudie mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil behandelt wurden, waren 74 65 Jahre oder älter und 4 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war bei älteren Patienten höher als bei jüngeren Patienten Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war bei älteren Patienten höher als bei jungen Patienten. Die Inzidenz der folgenden unerwünschten Ereignisse (alle Schweregrade): Lethargie, Stomatitis und neutropenische Infektionen traten bei Patienten ab 65 Jahren mit einer Häufigkeit von > 10 % auf im Vergleich zu jüngeren Patienten Ältere Patienten, die mit TCF behandelt werden, sollten sehr sorgfältig überwacht werden.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Metabolismus von Docetaxel durch die gleichzeitige Verabreichung von Verbindungen verändert werden kann, die Cytochrom P450-3A induzieren oder hemmen oder von ihm metabolisiert werden (und daher das Enzym kompetitiv hemmen können), wie z. B. Ciclosporin, Terfenadin, Ketoconazol , Erythromycin und Troleandomycin Daher ist bei der gleichzeitigen Behandlung von Patienten mit solchen Arzneimitteln wegen des potenziellen Risikos wichtiger Wechselwirkungen Vorsicht geboten.
Docetaxel ist stark proteingebunden (> 95 %). Obwohl die mögliche In-vivo-Wechselwirkung zwischen Docetaxel und Begleittherapien nicht speziell untersucht wurde, beeinflussten die In-vitro-Wechselwirkungen zwischen eng proteingebundenen Arzneimitteln wie Erythromycin, Diphenhydramin, Propranolol, Propafenon, Phenytoin, Salicylate, Sulfamethoxazol und Natriumvalproat die Bindung nicht von Docetaxel zu Proteinen. Darüber hinaus verändert Dexamethason die Proteinbindung von Docetaxel nicht. Docetaxel hat keinen Einfluss auf die Bindung von Digitoxin Die Pharmakokinetik von Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid beeinträchtigte während ihrer gleichzeitigen Anwendung nicht. Begrenzte Daten aus einer einzelnen unkontrollierten Studie scheinen auf eine Wechselwirkung zwischen Docetaxel und Carboplatin hinzuweisen.Bei Anwendung in Kombination mit Docetaxel war die Clearance von Carboplatin etwa 50 % höher als zuvor berichtete Werte für die alleinige Anwendung.
Die Pharmakokinetik von Docetaxel in Gegenwart von Prednison wurde bei Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs untersucht. Docetaxel wird durch CYP3A4 metabolisiert und Prednison verursacht die Induktion von CYP3A4. Es wurde keine statistisch signifikante Wirkung von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet.
Docetaxel sollte bei Patienten, die gleichzeitig einen starken CYP3A4-Inhibitor (zB Protease-Inhibitoren wie Ritonavir, Azol-Antimykotika wie Ketoconazol oder Itraconazol) einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden. Eine Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen, die bei Patienten durchgeführt wurde, die Ketoconazol und Docetaxel einnahmen, zeigte, dass die Docetaxel-Clearance aufgrund von Ketoconazol um die Hälfte reduziert ist, möglicherweise weil der Metabolismus von Docetaxel CYP3A4 als vorherrschenden Stoffwechselweg umfasst. Auch bei niedrigen Dosen kann eine beeinträchtigte Verträglichkeit gegenüber Docetaxel auftreten.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine Informationen zur Anwendung von Docetaxel bei schwangeren Frauen vor. In Studien an Ratten und Kaninchen ist Docetaxel embryotoxisch und fetotoxisch und verringert die Fertilität bei Ratten. Wie andere zytotoxische Arzneimittel kann Docetaxel bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen Aus diesem Grund sollte Docetaxel schwangeren Frauen nicht verabreicht werden, es sei denn, es wird ausdrücklich darauf hingewiesen.
Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütung:
Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Docetaxel behandelt werden, sollten angewiesen werden, das Risiko einer Schwangerschaft zu vermeiden und in diesem Fall unverzüglich ihren Arzt zu benachrichtigen.
Während der Behandlung sollte eine wirksame Verhütungsmethode angewendet werden.
In präklinischen Studien hat Docetaxel genotoxische Wirkungen und kann die männliche Fertilität beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird Männern, die mit Docetaxel behandelt werden, empfohlen, sich während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung nicht fortzupflanzen und sich vor der Behandlung nach der Spermienlagerung zu erkundigen.
Fütterungszeit:
Docetaxel ist eine lipophile Substanz, es ist jedoch nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht. Daher sollte das Stillen während der Behandlung mit Docetaxel aufgrund der Möglichkeit von Nebenwirkungen beim Säugling unterbrochen werden.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
04.8 Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Verabreichung von Docetaxel in Zusammenhang stehen, wurden beobachtet bei:
1312 und 121 Patienten, die Docetaxel 100 mg / m2 bzw. 75 mg / m2 als Monotherapie erhielten.
258 Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin erhielten.
406 Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin erhielten.
92 Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab behandelt wurden.
255 Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Capecitabin erhielten.
332 Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon erhielten (klinisch relevante behandlungsbedingte Nebenwirkungen werden dargestellt).
1276 Patienten (744 bzw. 532 in TAX 316 bzw. GEICAM 9805), die Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten (klinisch relevante behandlungsbedingte Nebenwirkungen werden dargestellt).
300 Patienten mit Adenokarzinom des Magens (221 in der Phase-III-Studie und 79 in der Phase-II-Studie), die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil behandelt wurden (klinisch bedeutsame behandlungsbedingte Nebenwirkungen traten auf).
174 Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren, die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil behandelt wurden (bei der Behandlung sind klinisch bedeutsame Nebenwirkungen aufgetreten).
Diese Reaktionen wurden mit den NCI Common Toxicity Criteria (Grad 3 = G3; Grad 3 -4 = G3 / 4; Grad 4 = G4) und mit den Begriffen COSTART und MedDRA beschrieben. Frequenzen sind definiert als:
sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 to
Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse werden Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge ihres Schweregrades berichtet.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der alleinigen Anwendung von Docetaxel sind: Neutropenie (reversibel und nicht kumulativ; mittlerer Tag bis Nadir war Tag 7 und mittlere Dauer schwerer Neutropenie (Anämie, Alopezie, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Durchfall und Asthenie) Nebenwirkungen von Docetaxel können erhöht sein, wenn Docetaxel in Kombination mit anderen Chemotherapeutika verabreicht wird.
Bei der Kombination mit Trastuzumab wurden Nebenwirkungen (alle Schweregrade) mit einem Prozentsatz von 10 % gemeldet. Es gab eine erhöhte Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen (40 %). vs 31 %) und Nebenwirkungen vom Grad 4 (34 %) vs 23 %) in der Trastuzumab-Kombinationsgruppe im Vergleich zur Docetaxel-Monotherapie. Für die Kombination mit Capecitabin werden die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (≥ 5 %) berichtet, die in einer klinischen Phase-III-Studie bei Brustkrebspatientinnen nach Versagen einer Anthrazyklintherapie beobachtet wurden (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin).
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Docetaxel häufig beobachtet:
Erkrankungen des Immunsystems:
Überempfindlichkeitsreaktionen traten normalerweise innerhalb von Minuten nach Beginn der Docetaxel-Infusion auf und waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer. Die am häufigsten berichteten Symptome waren Hitzewallungen, Hautausschlag mit oder ohne Juckreiz, Engegefühl in der Brust, Rückenschmerzen, Atemnot und Fieber oder Schüttelfrost. Schwere Reaktionen waren gekennzeichnet durch Hypotonie und/oder Bronchospasmus oder generalisierten Hautausschlag/Erythem (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen des Nervensystems:
Die Entwicklung einer schweren peripheren Neurotoxizität erfordert eine Dosisreduktion (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Leichte bis mäßige sensorineurale Symptome sind durch Parästhesie, Dysästhesie oder Schmerzen einschließlich Brennen gekennzeichnet. Neuromotorische Ereignisse sind hauptsächlich durch Schwäche gekennzeichnet.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Reversible Hautreaktionen wurden beobachtet und werden im Allgemeinen als leicht bis mittelschwer eingestuft. Die Reaktionen waren gekennzeichnet durch Hautausschlag, einschließlich lokalisierter Eruptionen hauptsächlich in den Füßen und Händen (einschließlich des schweren Hand-Fuß-Syndroms), aber auch in den Armen, im Gesicht oder in der Brust, häufig verbunden mit Pruritus. Eruptionen traten im Allgemeinen innerhalb einer Woche nach der Docetaxel-Infusion auf. Seltener wurden schwere Symptome wie Eruptionen gefolgt von Schuppung berichtet, die selten ein vorübergehendes oder dauerhaftes Absetzen der Behandlung erforderten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Es wurden schwerwiegende Symptome berichtet durch Hypopigmentierung oder Hyperpigmentierung, manchmal Schmerzen und Onycholyse.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Reaktionen an der Infusionsstelle waren im Allgemeinen mild und waren gekennzeichnet durch Hyperpigmentierung, Entzündung, Rötung und Trockenheit der Haut, Venenentzündung oder Extravasation, „erhöhte Permeabilität“ der Vene.
Flüssigkeitsretention, die Fälle von peripherem Ödem und seltener Fälle von Pleura, Perikardergüssen, Aszites und Gewichtszunahme umfasst. Periphere Ödeme beginnen in der Regel an den unteren Extremitäten und können sich bei einer Gewichtszunahme von 3 kg oder mehr generalisieren.Flüssigkeitsretention ist kumulativ in Häufigkeit und Intensität (siehe Abschnitt 4.4).
TAXOTERE 100 mg / m2 als Monotherapie
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Selten: Blutungsepisoden im Zusammenhang mit einer Thrombozytopenie Grad 3/4.
Erkrankungen des Nervensystems
Reversibilitätsdaten liegen bei 35,3 % der Patienten vor, die nach einer Behandlung mit Docetaxel 100 mg/m2 als Monotherapie eine Neurotoxizität entwickelten. Die Ereignisse waren innerhalb von 3 Monaten spontan reversibel.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr selten: ein Fall von nicht reversibler Alopezie am Ende der Studie. 73 % der Hautreaktionen waren innerhalb von 21 Tagen reversibel.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Die mittlere kumulative Dosis bei Behandlungsabbruch betrug mehr als 1.000 mg / m2 und die mediane Zeit bis zur Reversibilität der Flüssigkeitsretention betrug 16,4 Wochen (Bereich 0 bis 42 Wochen). Der Beginn einer mittelschweren bis schweren Retention (mittlere kumulative Dosis: 818,9 mg / m2) ist bei Patienten, die eine Prämedikation erhalten haben, im Vergleich zu Patienten ohne Prämedikation (mittlere kumulative Dosis: 489,7 mg / m2) verzögert; bei einigen Patienten wurde jedoch während der ersten Therapiezyklen darüber berichtet.
TAXOTERE 75 mg / m2 als Monotherapie
TAXOTERE 75 mg / m2 in Kombination mit Doxorubicin
TAXOTERE 75 mg / m2 in Kombination mit Cisplatin
TAXOTERE 100 mg / m2 in Kombination mit Trastuzumab
Herzerkrankungen
Eine symptomatische Herzinsuffizienz wurde bei 2,2 % der Patienten berichtet, die Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab erhielten, verglichen mit 0 % der Patienten, die Docetaxel allein erhielten. In der Docetaxel- und Trastuzumab-Gruppe hatten 64 % der Patienten zuvor Anthrazykline als adjuvante Therapie erhalten, verglichen mit 55 % der Patienten, die nur mit Docetaxel behandelt wurden.
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr häufig: Die hämatologische Toxizität war bei Patienten, die mit Trastuzumab und Docetaxel behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die nur mit Docetaxel behandelt wurden, erhöht (Neutropenie Grad 3/4 32 % vs. 22 % gemäß NCI-CTC-Kriterien). Beachten Sie, dass dies wahrscheinlich eine Unterschätzung ist, da bekannt ist, dass Docetaxel allein in einer Dosis von 100 mg / m2 bei 97% der Patienten zu Neutropenie führt, Grad 4 bei 76%, basierend auf dem Tiefpunkt der Neutrophilenzahl. Die Inzidenz von febriler Neutropenie/neutropenischer Sepsis war bei mit Herceptin und Docetaxel behandelten Patienten ebenfalls erhöht (23 % gegenüber 17 % der mit Docetaxel allein behandelten Patienten).
TAXOTERE 75 mg / m2 in Kombination mit Capecitabin
TAXOTERE 75 mg / m2 in Kombination mit Prednison oder Prednisolon
Adjuvante Therapie mit TAXOTERE 75 mg/m2 in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid bei Patientinnen mit knotenpositivem (TAX 316) und knotennegativem (GEICAM 9805) Brustkrebs – kumulative Daten:
Erkrankungen des Nervensystems
Während des Follow-up wiesen 12 der 83 Patienten, die am Ende der Chemotherapie eine periphere sensorische Neuropathie erlitten hatten, immer noch Symptome einer peripheren sensorischen Neuropathie auf.
Herzerkrankungen
Im Nachbeobachtungszeitraum wurde bei 18 von 1276 Patienten eine Herzinsuffizienz (CHF) berichtet. In der nodal-positiven Studie (TAX316) verstarb ein Patient in jeder Behandlungsgruppe an Herzinsuffizienz.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Während des Follow-up hatten 25 der 736 Patienten, bei denen am Ende der Chemotherapie Alopezie auftrat, immer noch Alopezie.
Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust
Während der Nachuntersuchung hatten 140 der 251 Patienten, bei denen am Ende der Chemotherapie eine Amenorrhoe auftrat, immer noch Amenorrhoe-Symptome.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Während der Nachuntersuchung hatten 18 der 112 Patienten, die am Ende der Chemotherapie ein peripheres Ödem in der Studie TAX 316 aufwiesen, immer noch Symptome eines peripheren Ödems, während 4 der 5 Patienten, die am Ende der Chemotherapie ein Lymphödem aufwiesen, in GEICAM 9805 immer noch Symptome aufwiesen eines peripheren Ödems Symptome eines Lymphödems.
Akute Leukämie / Myelodysplastisches Syndrom.
Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 77 Monaten trat bei 1 von 532 (0,2 %) Patienten, die Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid in GEICAM 9805 erhielten, akute Leukämie auf. Bei Patienten, die Fluorouracil, Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten, wurden keine Fälle berichtet. In keiner der Behandlungsgruppen wurde ein myelodysplastisches Syndrom diagnostiziert. Die folgende Tabelle zeigt, dass die Inzidenz von Neutropenie Grad 4, febriler Neutropenie und neutropenischer Infektion bei Patienten, die eine primäre G-CSF-Prophylaxe erhielten, nachdem diese im TAC-Arm – GEICAM-Studie obligatorisch wurde, reduziert wurde.
Neutropenische Komplikationen bei Patienten, die eine CT mit oder ohne primäre G-CSF-Prophylaxe erhielten (GEICAM 9805)
TAXOTERE 75 mg / m2 in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil für Adenokarzinom des Magens
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Unabhängig von der Anwendung von G-CSF traten bei 17,2 % bzw. 13,5 % der Patienten febrile Neutropenie und eine neutropenische Infektion auf. G-CSF wurde bei 19,3 % der Patienten (10,7 % der Kurse) zur Sekundärprophylaxe eingesetzt. Febrile Neutropenie und neutropenische Infektion traten bei 12,1 % bzw. 3,4 % der Patienten auf, die G-CSF als Prophylaxe erhielten, bei 15,6 % bzw. 12,9 % der Patienten ohne G-CSF-Prophylaxe (siehe Abschnitt 4.2).
TAXOTERE 75 mg / m2 in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil bei Kopf- und Halskrebs
Induktionschemotherapie gefolgt von Strahlentherapie (TAX 323)
Induktionschemotherapie gefolgt von Chemostrahlentherapie (TAX324)
Erfahrung nach dem Marketing:
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)
Sehr seltene Fälle von akuter myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom wurden berichtet, wenn Docetaxel in Kombination mit anderen Chemo- und/oder Strahlentherapeutika angewendet wurde.
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Knochenmarksuppression und andere hämatologische Nebenwirkungen wurden berichtet. In Verbindung mit Sepsis oder Multiorganversagen wurde häufig über eine disseminierte intravaskuläre Gerinnung berichtet.
Störungen des Immunsystems
Es wurden einige Fälle von anaphylaktischem Schock, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet.
Erkrankungen des Nervensystems
In seltenen Fällen wurden nach der Verabreichung von Docetaxel Krämpfe oder vorübergehende Bewusstlosigkeit beobachtet. Diese Reaktionen treten manchmal während der Infusion auf.
Augenerkrankungen
Sehr selten traten während der Infusion des Arzneimittels typischerweise vorübergehende visuelle Veränderungen (Blitze, Lichtblitze, Skotom) und in Verbindung mit Überempfindlichkeitsreaktionen auf, die nach Absetzen der Infusion reversibel waren. Selten wurde über Fälle von Tränenfluss mit oder ohne Konjunktivitis berichtet, z.
Ohr- und Labyrintherkrankungen
Seltene Fälle von Ototoxizität, Hörbeeinträchtigung und/oder Hörverlust wurden berichtet.
Herzerkrankungen
Seltene Fälle von Myokardinfarkt wurden berichtet.
Gefäßpathologien
Venöse thromboembolische Ereignisse wurden selten berichtet.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten wurde über akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Pneumonie und Lungenfibrose berichtet. Seltene Fälle von strahleninduzierter Pneumonie wurden bei Patienten berichtet, die sich auch einer Strahlentherapie unterziehen.
Gastrointestinale Störungen
In seltenen Fällen wurde als Folge von Magen-Darm-Störungen, Magen-Darm-Perforationen, ischämischer Kolitis, Kolitis und neutropenischer Enterokolitis über Dehydratation berichtet. Seltene Fälle von Ileum- und Darmverschluss wurden berichtet.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr seltene Fälle von Hepatitis, manchmal mit tödlichem Ausgang, wurden hauptsächlich bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung berichtet.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Fälle von Lupus erythematodes Haut- und bullöse Eruptionen wie Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse. In einigen Fällen können andere Begleitfaktoren zur Entwicklung dieser Wirkungen beigetragen haben. Während der Behandlung mit Docetaxel wurde über Schlerodermie-ähnliche Manifestationen berichtet, denen in der Regel ein peripheres Lymphödem vorausging.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Strahlungserinnerungsphänomene wurden selten berichtet.
Flüssigkeitsretention war nicht mit akuten Episoden von Oligurie oder Hypotonie verbunden. Dehydration und Lungenödem wurden selten berichtet.
04.9 Überdosierung
Es wurden einige Fälle von Überdosierung berichtet.Es gibt kein bekanntes Gegenmittel für eine Überdosierung von Docetaxel. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient in einer spezialisierten Abteilung untergebracht und die Vitalfunktionen engmaschig überwacht werden Im Falle einer Überdosierung ist mit einer Verschlimmerung der Nebenwirkungen zu rechnen. Die bei einer Überdosierung zu erwartenden Hauptkomplikationen sind Knochenmarksuppression, periphere Neurotoxizität und Mukositis. Patienten sollten nach Anzeichen einer Überdosierung so bald wie möglich therapeutisches G-CSF erhalten. Andere geeignete symptomatische Maßnahmen sollten nach Bedarf ergriffen werden.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Taxane, ATC-Code: L01CD 02
Präklinische Daten:
Docetaxel ist ein antineoplastisches Arzneimittel, das wirkt, indem es die Aggregation von Tubulin zu stabilen Mikrotubuli fördert und deren Abbau hemmt, was zu einer signifikanten Abnahme des freien Tubulins führt.Die Bindung von Docetaxel an Mikrotubuli verändert die Anzahl der Protofilamente nicht in vitro es bricht das zelluläre Mikrotubulussystem auf, das für lebenswichtige Zellfunktionen wie Mitose und Interphase unerlässlich ist.
Das Docetaxel in vitro es ist zytotoxisch gegenüber verschiedenen Maus- und menschlichen Tumorlinien und menschlichen Tumoren, die kürzlich in den durchgeführten klonogenen Tests entfernt wurden. Docetaxel erreicht hohe und lang anhaltende intrazelluläre Konzentrationen. Darüber hinaus ist Docetaxel auf einigen Zelllinien (aber nicht allen) aktiv, die einen Überschuss an p-Glycoprotein exprimieren, das vom Gen für Mehrfachresistenz kodiert wird. In vivo, hat Docetaxel experimentell ein breites Wirkungsspektrum gegen fortgeschrittene Mäusetumore und transplantierte menschliche Tumoren, unabhängig vom Dosierungsschema.
Klinische Daten:
Brustkrebs
TAXOTERE in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid: adjuvante Behandlung.
Patientinnen mit operablem Lymphknoten-positivem Brustkrebs (TAX 316)
Daten aus einer offenen, randomisierten multizentrischen Studie unterstützen die Anwendung von Docetaxel als adjuvante Behandlung bei Patientinnen mit operablem Lymphknoten-positivem Brustkrebs und KPS 3 80 % im Alter von 18 bis 70 Jahren Nach Stratifizierung nach Anzahl positiver Lymphknoten (1-3 , mehr als 4), 1491 Patienten wurden randomisiert und erhielten Docetaxel 75 mg / m2, verabreicht 1 Stunde nach Doxorubicin 50 mg / m2 und Cyclophosphamid 500 mg / m2 (TAC-Gruppe) oder Doxorubicin 50 mg / m2, gefolgt von Fluorouracil 500 mg / m2 und Cyclophosphamid 500 mg/m2 (FAC-Gruppe). Beide Schemata wurden einmal alle 3 Wochen über 6 Zyklen verabreicht. Docetaxel wurde als 1-stündige Infusion verabreicht, alle anderen Arzneimittel wurden als intravenöser Bolus an Tag 1 verabreicht. G-CSF wurde als verabreicht Sekundärprophylaxe bei Patienten mit komplizierter Neutropenie (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder Infektion).
Patienten in der TAC-Gruppe erhielten eine Antibiotikaprophylaxe mit Ciprofloxacin 500 mg oral oder gleichwertigen Antibiotika zweimal täglich für 10 Tage, beginnend am Tag 5 jedes Zyklus. In beiden Gruppen erhielten Patienten mit positivem Östrogen- und/oder Gestagen-Rezeptor nach der letzten Chemotherapie 5 Jahre lang Tamoxifen 20 mg/Tag.Die adjuvante Strahlentherapie wurde gemäß den in jedem teilnehmenden Zentrum gültigen Richtlinien verordnet und bis 69 . verabreicht % der Patienten, die TAC erhielten, und 72 % der Patienten, die FAC erhielten.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55 Monaten wurde eine Zwischenanalyse durchgeführt, wobei das krankheitsfreie Überleben in der TAC-Gruppe im Vergleich zur FAC-Gruppe signifikant verlängert war.
Die 5-Jahres-Rezidivinzidenz war bei Patienten, die TAC erhielten, im Vergleich zu denen, die FAC erhielten, reduziert (25% bzw. 32%), dh eine absolute Risikoreduktion von 7% (p = 0,001). Das Gesamtüberleben nach 5 Jahren war ebenfalls signifikant erhöht mit TAC im Vergleich zu FAC (87 % bzw. 81 %) dh eine absolute Reduzierung des Sterberisikos um 6 % (p = 0,008). Analysiert wurden die Untergruppen von Patienten, die mit TAC gemäß den a priori definierten wichtigsten prognostischen Faktoren behandelt wurden:
* Hazard Ratio von weniger als 1 weist darauf hin, dass TAC mit einem krankheitsfreien Überleben verbunden ist und das Gesamtüberleben dem FAC . überlegen ist
Bei der Zwischenanalyse wurde der therapeutische Vorteil von TAC bei Patienten mit 4 oder mehr Lymphknoten (37% der Bevölkerung) nicht nachgewiesen Der therapeutische Vorteil von TAC scheint weniger offensichtlich zu sein als bei Patienten mit 1 bis 3 positiven Lymphknoten Daher war das Risiko-Nutzen-Verhältnis bei Patienten mit 4 oder mehr positiven Lymphknoten zu diesem Zeitpunkt der Analyse noch nicht vollständig definiert.
Patientinnen mit operablen nodal-negativen Brustkrebskandidaten für eine Chemotherapie (GEICAM 9805):
Daten aus einer multizentrischen, offenen, randomisierten Studie unterstützen die Anwendung von TAXOTERE zur adjuvanten Therapie bei Patientinnen mit operablem nodal-negativem Brustkrebs, die Kandidaten für eine Chemotherapie sind.1060 Patientinnen wurden randomisiert und erhielten TAXOTERE 75 mg/m2 1 Stunde nach Doxorubicin verabreicht 50 mg/m2 und Cyclophosphamid 500 mg/m2 (539 Patienten im TAC-Arm) oder Doxorubicin 50 mg/m2 gefolgt von Fluorouracil 500 mg/m2 und Cyclophosphamid 500 mg/m2 (521 Patienten im FAC-Arm) als adjuvante Therapie bei Krebs des operablen brustnegativen Lymphknotens mit hohem Rezidivrisiko nach den St. Gallen Kriterien von 1998 (Tumorgröße > 2 cm und/oder ER und PR negativ und/oder hoher histologischer/nuklearer Grad (Grad 2 bis 3) und/oder Alter
Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 77 Monate. Für den TAC-Arm wurde eine statistisch signifikante Erhöhung des krankheitsfreien Überlebens im Vergleich zum FAC-Arm nachgewiesen. Bei Patienten, die mit TAC behandelt wurden, war das Rückfallrisiko um 32 % niedriger als bei Patienten, die mit FAC behandelt wurden (Hazard Ratio = 0,68, 95 % CI (0,49–0,93), p = 0,01). Das Gesamtüberleben (OS) war im TAC-Arm ebenfalls länger, mit einer um 24 % geringeren Sterberate bei Patienten, die mit TAC im Vergleich zu FAC behandelt wurden (Hazard Ratio = 0,76, 95 % CI (0,46-1, 26, p = 0,29) Die Verteilung des Gesamtüberlebens unterschied sich jedoch nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen.
Untergruppen von Patienten, die mit TAC behandelt wurden, wurden analysiert, unterteilt nach prospektiv definierten Hauptprognosefaktoren (siehe Tabelle unten):
Subgruppenanalyse - Studie zur adjuvanten Therapie bei Patientinnen mit nodal-negativem Brustkrebs (Intent-to-Treat-Analyse)
* Ein Hazard Ratio (TAC / FAC) von weniger als 1 weist darauf hin, dass TAC mit einem längeren krankheitsfreien Überleben verbunden ist als FAC.
Explorative Subgruppenanalysen zum krankheitsfreien Überleben bei Patienten, die die St. Gallen Kriterien für Chemotherapie 2009 erfüllten - (ITT-Population) wurden durchgeführt und sind in der folgenden Tabelle dargestellt:
TAC = Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid
FAC = 5-Fluorouracil, Doxorubicin und Cyclophosphamid
KI = Konfidenzintervall; ER = Östrogenrezeptor
PR = Progesteronrezeptor
a ER / PR-negativ oder Grad 3 oder Tumorgröße > 5 cm
Die Hazard-Ratio wurde mit dem Cox-Proportional-Hazard-Modell unter Verwendung der Therapiegruppe als Faktor geschätzt.
TAXOTERE als einzige Behandlung
Bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs wurden zwei randomisierte Vergleichsstudien der Phase III mit Docetaxel in den empfohlenen Dosierungen und einer Dosierung von 100 mg / m2 alle 3 Wochen durchgeführt, davon 326 nach Versagen einer alkylierenden Behandlung und 392 nach Versagen einer Behandlung mit Anthrazyklinen.
Bei Patienten, bei denen sich eine Behandlung mit Alkylierungsmitteln als unwirksam erwies, wurde Docetaxel mit Doxorubicin (75 mg / m2 alle 3 Wochen) verglichen. Docetaxel erhöhte die Ansprechrate (52 % vs. 37 %, p = 0,01) und verringerte die Ansprechzeit (12 Wochen vs. 23 Wochen, p = 0,007), ohne die Überlebenszeit zu verändern (15 Monate für Docetaxel vs. 14 Monate für Doxorubicin, p = 0,38) oder Zeit bis zur Progression (27 Wochen für Docetaxel versus 23 Wochen für Doxorubicin, p = 0,54). Drei mit Docetaxel behandelte Patienten (2%) mussten die Behandlung aufgrund von Flüssigkeitsretention abbrechen, während 15 mit Doxorubicin behandelte Patienten (9 %) die Behandlung aufgrund von Herztoxizität (drei Todesfälle durch kongestive Herzinsuffizienz) abbrechen mussten.
Bei Patienten, deren Anthrazyklin-Behandlung unwirksam war, wurde Docetaxel mit der Kombination von Mitomycin C und Vinblastin (12 mg / m2 alle 6 Wochen und 6 mg / m2 alle 3 Wochen) verglichen. Docetaxel erhöhte die Ansprechrate (33 % vs. 12 %, p
Das Verträglichkeitsprofil von Docetaxel während dieser beiden Phase-III-Studien entsprach dem Verträglichkeitsprofil der Phase-II-Studien (siehe Abschnitt 4.8).
Eine randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Studie zum Vergleich einer Docetaxel-Monotherapie mit Paclitaxel wurde zur Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs bei Patientinnen durchgeführt, bei denen die Vortherapie bereits ein "Anthrazyklin" enthielt. Insgesamt wurden 449 Patientinnen randomisiert einer der beiden Docetaxel-Monotherapien 100 . zugeteilt mg/m2 als 1-stündige Infusion oder Paclitaxel 175 mg/m2 als 3-stündige Infusion, wobei die beiden Behandlungen alle 3 Wochen verabreicht werden.
Docetaxel verlängerte die mediane Zeit bis zur Progression (24,6 Wochen vs. 15,6 Wochen; p
TAXOTERE in Kombination mit Doxorubicin
Bei 429 Patienten mit nicht vorbehandeltem metastasiertem Krebs wurde eine randomisierte Phase-III-Studie zum Vergleich von Doxorubicin (50 mg/m2) in Kombination mit Docetaxel (75 mg/m2) (AT-Arm) mit Doxorubicin (60 mg/m2) durchgeführt Cyclophosphamid (600 mg / m2) (AC-Arm). Beide Schemata wurden alle drei Wochen an Tag 1 verabreicht.
Die Zeit bis zur Progression (TTP) war im AT-Arm im Vergleich zum AC-Arm signifikant verlängert, p = 0,0138. Die mediane TTP betrug 37,3 Wochen (95%-KI: 33,4–42,1) im AT-Arm und 31,9 Wochen (95%-KI: 27,4–36,0) im AC-Arm.
Die beobachtete Ansprechrate war im AT-Arm signifikant höher als im AC-Arm, p = 0,009. Diese Rate betrug 59,3 % (95 %-KI: 52,8 – 65,9) im AT-Arm im Vergleich zu 46,5 % (95 %-KI: 39,8 – 53,2) im AC-Arm.
In dieser Studie hatte der AT-Arm eine höhere Inzidenz als der AC-Arm von schwerer Neutropenie (90 % vs. 68,6 %), febrile Neutropenie (33,3 % vs. 10 %), Infektionen (8 % vs. 2,4 %), Durchfall (7,5 % vs 1,4 %), Asthenie (8,5 % vs. 2,4 %) und Schmerzen (2,8 % vs. 0 %). Andererseits zeigte der AC-Arm eine höhere Inzidenz schwerer Anämie als der AT-Arm (15,8% vs. 8,5%) und eine höhere Inzidenz kardialer Toxizität: kongestive Herzinsuffizienz (3,8% vs. 2,8%), absolute Abnahme der LVEF 3 20 % (13,1 % vs. 6,1 %), absolute Abnahme der LVEF ≥ 30 % (6,2 % vs. 1,1 %). Der toxische Tod trat bei 1 Patienten im AT-Arm (kongestive Herzinsuffizienz) und bei 4 Patienten im AC-Arm auf (1 wegen septischem Schock und 3 wegen kongestiver Herzinsuffizienz).
In beiden Armen war die mit dem EORTC-Fragebogen gemessene Lebensqualität während der Behandlung und Nachsorge vergleichbar und stabil.
TAXOTERE in Kombination mit Trastuzumab
Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab wurde bei der Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs untersucht, die HER2 überexprimieren und die keine vorherige Chemotherapie gegen metastasierende Erkrankung erhalten haben. 186 Patienten wurden randomisiert, um Docetaxel (100 mg / m2) mit oder ohne Trastuzumab zu erhalten; 60 % der Patienten erhielten zuvor eine adjuvante Chemotherapie mit Anthrazyklinen. Docetaxel mit Trastuzumab war bei Patienten wirksam, die zuvor eine adjuvante Anthrazyklintherapie erhalten hatten oder nicht. Der am häufigsten verwendete Test zur Bestimmung der HER2-Positivität in dieser zulassungsrelevanten Studie war die Immunhistochemie (IHC). Fluoreszenz-in-situ-Assay (FISH) wurde für eine kleinere Anzahl von Patienten verwendet.In dieser Studie hatten 87 % der Patienten eine IHC 3+-Erkrankung und 95 % der eingeschlossenen Patienten hatten eine IHC 3+-Erkrankung und/oder FISH-positiv Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
TTP = Zeit bis zur Progression; "ne" bedeutet, dass es nicht geschätzt werden kann oder noch nicht war
erreichte.
1 Intent-to-treat-Population
2 Geschätzte mediane Überlebenszeit
TAXOTERE in Kombination mit Capecitabin
Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie stützen die Anwendung von Docetaxel in Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie mit Anthrazyklin. In dieser Studie wurden 255 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Docetaxel (75 mg / m2 als 1-stündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) und Capecitabin (1250 mg / m2 zweimal täglich für 2 Wochen gefolgt von einer 1-wöchigen Ruhephase) zugeteilt. 256 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Docetaxel allein (100 mg/m2 als 1-stündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) zugeteilt. Das Überleben war im Docetaxel + Capecitabin-Kombinationsarm überlegen (p = 0,0126). Die mediane Überlebenszeit betrug 442 Tage (Docetaxel + Capecitabin) im Vergleich zu 352 Tagen (Docetaxel allein). Die objektive Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population (Bewertung durch den Prüfarzt) betrug 41,6 % (Docetaxel + Capecitabin) gegenüber 29,7 % (Docetaxel allein), p = 0,0058. Die Zeit bis zur Krankheitsprogression war im Docetaxel + Capecitabin-Kombinationsarm überlegen (p
Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs
Patienten, die zuvor mit Chemotherapie mit oder ohne Strahlentherapie behandelt wurden
In einer klinischen Phase-III-Studie wurden bei vorbehandelten Patienten die Zeit bis zur Progression (12,3 Wochen vs. 7 Wochen) und das Überleben mit Docetaxel bei 75 mg/m2 im Vergleich zur besten unterstützenden Behandlung (MTS) signifikant verlängert.
Die 1-Jahres-Überlebensrate war mit Docetaxel (40%) signifikant höher als mit MTS (16%).
Weniger Morphin wurde bei Patienten verwendet, die mit Docetaxel bei 75 mg / m2 behandelt wurden (p Nicht-Morphin-Analgetika (p
Bei auswertbaren Patienten betrug die Gesamtansprechrate 6,8 % und die mittlere Ansprechdauer 26,1 Wochen.
TAXOTERE in Kombination mit Platinderivaten bei Patienten, die nie mit Chemotherapie behandelt wurden
In einer Phase-III-Studie wurden 1218 Patienten mit inoperablem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IIIB oder IV mit einem Karnofsky-Leistungsstatus von 70 % und mehr, die keine vorherige Chemotherapie für diese Erkrankung erhalten hatten, randomisiert auf Docetaxel (T) 75 mg / m2 als einstündige Infusion gefolgt von Cisplatin (TCis) 75 mg / m2 über 30-60 Minuten alle drei Wochen, Docetaxel 75 mg / m2 als einstündige Infusion in Kombination mit Carboplatin (AUC 6 mg / ml. min) über 30-60 Minuten alle drei Wochen oder Vinorelbin (VCis) 25 mg/m2 über 6-10 Minuten verabreicht an den Tagen 1, 8, 15, 22 gefolgt von Cisplatin 100 mg/m2 verabreicht am ersten Tag des wiederholten Zyklus alle 4 Wochen.
Die Daten zum Überleben, zur mittleren Zeit bis zur Progression und zur Ansprechrate für zwei Studienarme sind in der folgenden Tabelle dargestellt.
*: Korrigiert um Mehrfachvergleiche und adjustiert um Stratifizierungsfaktoren (Krankheitsstadium und Behandlungsregion), basierend auf der auswertbaren Patientenpopulation.
Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Veränderung der Schmerzen, die globale Bewertung der Lebensqualität durch EuroQoL-5D, die Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) und die Veränderung des Karnofsky-Leistungsstatus. Die Ergebnisse dieser Ziele bestätigten die Ergebnisse der primären Ziele.
Für die Docetaxel/Carboplatin-Kombination konnte weder eine Gleichwertigkeit noch eine Nichtunterlegenheit der Wirksamkeit gegenüber der Referenzbehandlung, der VCis-Kombination, nachgewiesen werden.
Prostatakrebs
Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Docetaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon bei Patienten mit hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakarzinom wurden in einer multizentrischen randomisierten Phase-III-Studie untersucht. Insgesamt 1006 Patienten mit KPS 60 wurden in die folgenden Therapiegruppen randomisiert:
Docetaxel 75 mg / m2 alle 3 Wochen für 10 Zyklen.
Docetaxel 30 mg / m2 wöchentlich in den ersten 5 Wochen eines 6-wöchigen Zyklus für insgesamt 5 Zyklen verabreicht.
Mitoxantron 12 mg / m2 alle 3 Wochen für 10 Zyklen.
Alle drei Schemata wurden in Kombination mit Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich kontinuierlich verabreicht.
Patienten, die alle drei Wochen Docetaxel erhielten, zeigten ein signifikant längeres Gesamtüberleben als Patienten, die mit Mitoxantron behandelt wurden. Die in der mit Docetaxel behandelten Gruppe jede Woche beobachtete Erhöhung des Überlebens war im Vergleich zu der mit Mitoxantron behandelten Kontrollgruppe statistisch nicht signifikant Die in den mit Docetaxel behandelten Gruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe erhaltenen Wirksamkeitsparameter sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
† Stratifizierter Log-Rank-Test
* Grenzwert für statistische Signifikanz = 0,0175
** PSA: Prostata-spezifisches Antigen
Da Docetaxel jede Woche ein etwas besseres Verträglichkeitsprofil aufwies als Docetaxel alle 3 Wochen, ist es möglich, dass einige Patienten von einer wöchentlichen Docetaxel-Therapie profitieren.
Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied in der allgemeinen Lebensqualität zwischen den Behandlungsgruppen.
Adenokarzinom des Magens
Eine multizentrische, randomisierte, offene Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Magens, einschließlich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs, die zuvor keine Chemotherapie wegen ihrer metastasierten Erkrankung erhalten hatten, zu untersuchen. Insgesamt wurden 445 Patienten mit KPS > 70 mit Docetaxel (T) (75 mg/m2 am Tag 1) in Kombination mit Cisplatin (C) (75 mg/m2 am Tag 1) und 5-Fluorouracil (F) (750 .) behandelt mg / m2 pro Tag für 5 Tage) oder mit Cisplatin (100 mg / m2 am Tag 1) und 5-Fluorouracil (1000 mg / m2 pro Tag für 5 Tage). Die Dauer eines Behandlungszyklus betrug 3 Wochen für den TCF-Arm und 4 Wochen für den CF-Arm. Die durchschnittliche Anzahl der pro Patient verabreichten Zyklen betrug 6 (mit einer Spanne von 1–16) für den TCF-Arm und 4 (mit einer Spanne von 1–12) für den CF-Arm. Die Zeit bis zur Progression (TTP) war der primäre Endpunkt. Die Reduktion des Progressionsrisikos betrug 32,1 % und war mit einer signifikant längeren TTP (p = 0,0004) für den TCF-Arm verbunden. Auch das Gesamtüberleben war signifikant länger (p = 0,0201) für den TCF-Arm mit einer Risikoreduktion der Mortalität von 22,7% Die Wirksamkeitsergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
Wirksamkeit von Docetaxel bei der Behandlung von Patienten mit Adenokarzinom des Magens
* Ungeschichteter Logrank-Test
Subgruppenanalysen für Alter, Geschlecht und Rasse bevorzugten den TCF-Arm durchweg gegenüber dem CF-Arm.
Eine aktualisierte Überlebensanalyse mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 41,6 Monaten zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied mehr, wenn auch immer zugunsten des TCF-Schemas und verdeutlichte, dass der Vorteil von TCF gegenüber CF offensichtlich ist -hoch.
Insgesamt zeigten die Ergebnisse zur Lebensqualität (QoL) und zum klinischen Nutzen durchweg eine Verbesserung zugunsten des TCF-Arms. Mit TCF behandelte Patienten hatten eine um 5 % längere Zeit bis zur Verschlechterung des Gesundheitszustands im QLQ-C30-Fragebogen (p = 0,0121) und eine längere Zeit bis zur definitiven Verschlechterung des Karnofsky-Leistungsstatus (p = 0, 0088) im Vergleich zu Patienten, die mit CF . behandelt wurden .
Kopf-Hals-Krebs
Induktionschemotherapie gefolgt von Strahlentherapie (TAX 323)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionsbehandlung von Patienten mit Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses (SCCHN) wurden in einer offenen, multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie (TAX323) untersucht, in der 358 Patienten mit lokal fortgeschrittene inoperable SCCHN mit WHO-Leistungsstatus 0 - 1 wurden randomisiert in ein bis zwei Arme Patienten, die Docetaxel (T) 75 mg / m2 gefolgt von Cisplatin (P) 75 mg / m2 gefolgt von 5-Fluorouracil (F) 750 mg / m2 täglich als kontinuierliche Infusion über 5 Tage Dieses Dosierungsschema wird alle drei Wochen über 4 Zyklen verabreicht, ein minimales Ansprechen (> 25 % Tumorschrumpfung gemessen in zwei Dimensionen) wurde nach 2 Zyklen beobachtet Mindestintervall von 4 Wochen und maximal 7 Wochen, Patienten, bei denen die Krankheit nicht fortschreitet, erhalten 7 Wochen lang eine Strahlentherapie (RT) gemäß den institutionellen Richtlinien. und (TPF/RT). Patienten im Vergleichsarm erhielten Cisplatin (P) 100 mg/m2 gefolgt von 5-Fluorouracil (F) 1000 mg/m2 täglich über 5 Tage. Dieses Dosierungsschema wurde alle drei Wochen über 4 Zyklen verabreicht, wenn nach 2 Zyklen mindestens eine Reaktion (≥ 25% Reduktion der gemessenen zweidimensionalen Tumorgröße) beobachtet wurde. Nach Abschluss der Chemotherapie mit einem minimalen Intervall von 4 Wochen und einem maximalen Intervall von 7 Wochen erhielten Patienten, bei denen die Krankheit nicht fortgeschritten war, 7 Wochen lang eine Strahlentherapie (RT) gemäß der Leitlinie (PF / RT). Die lokoregionäre Strahlentherapie wurde bei einer konventionellen Fraktion (1,8 Gy-2,0 Gy einmal täglich, 5 Tage pro Woche für eine Gesamtdosis von 66 bis 70 Gy) oder bei akzelerierten/hyperfraktionierten Strahlentherapieschemata (zweimal täglich, mit einem Mindestintervall von Bruchteile von 6 Stunden, von 5 Tagen pro Woche). Insgesamt wurden 70 Gy für die beschleunigten Schemata und 74 Gy für die hyperfraktionierten Schemata vorgeschlagen. Die chirurgische Resektion ist nach einer Chemotherapie, vor oder nach einer Strahlentherapie zulässig. Patienten im TPF-Arm erhielten oral Ciprofloxacin 500 mg zweimal täglich für 10 Tage ab Tag 5 jedes Zyklus oder gleichwertig zur Prophylaxe. Der primäre Endpunkt in dieser Studie, das progressionsfreie Überleben (PFS), war im TPF-Arm signifikant länger als im PF-Arm, p = 0,0042 (medianes PFS: 11,4 bzw. 8,3 Monate) mit einer medianen Zeit von 33,7 Monaten Das Überleben war auch im TPF-Arm im Vergleich zum PF signifikant länger (medianes OS: 18,6 bzw. 14,5 Monate) mit einer 28 %igen Reduktion des Mortalitätsrisikos, p = 0,0128. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt:
Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionsbehandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem inoperablem SCCHN. (Intent-to-Treat-Analyse).
Hazard Ratio kleiner als 1 zugunsten der Kombination Docetaxel + Cisplatin + 5-FU
* Cox-Modell (Anpassung für Primärtumorort, Staging auf T und N und PS-WHO)
** Logrank-Test
*** Chi-Quadrat-Test
Parameter zur Definition der Lebensqualität.
Patienten, die mit TPF behandelt wurden, zeigen eine signifikant geringere Verschlechterung ihres allgemeinen Gesundheitszustands im Vergleich zu denen, die mit PF behandelt wurden (p = 0,01, unter Verwendung der EORTC QLQ-C30-Skala).
Parameter zur Definition des klinischen Nutzens
Die Leistungsskala für Kopf und Hals (PSS-HN), die darauf abzielte, das Sprachverstehen, die Möglichkeit des Essens in der Öffentlichkeit und die Normalität der Ernährung zu messen, fiel signifikant zugunsten des TPF-Arms im Vergleich zum PF-Arm aus . Die mediane Zeit bis zur ersten Verschlechterung des WHO-Leistungszustands war im TPF-Arm im Vergleich zum PF-Arm signifikant länger. Die Schmerzintensitätsskala zeigt in beiden Gruppen eine Verbesserung während der Behandlung, was darauf hindeutet, dass die Schmerzbehandlung angemessen ist.
Induktionschemotherapie gefolgt von Chemo-Strahlentherapie (TAX324)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionsbehandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) wurde in einer randomisierten, offenen, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie (TAX 324) untersucht lokal fortgeschrittene SCCHN mit WHO-Performance-Status 0 oder 1 wurden randomisiert einem der beiden Arme zugeteilt.Die Studienpopulation umfasste auch technisch inoperable Patienten, Patienten mit geringer Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen chirurgischen Resektion und Patienten mit dem Ziel einer Organerhaltung Das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil berücksichtigte nur die Überlebensendpunkte, während der Erfolg bei der Organerhaltung formal nicht berücksichtigt wurde.
Mit Docetaxel behandelte Patienten erhielten Docetaxel (T) 75 mg/m2 als intravenöse Infusion an Tag 1, gefolgt von Cisplatin (P) 100 mg/m2 als intravenöse Infusion über 30 Minuten bis drei Stunden, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 5 Fluorouracil (F) 1000 mg / m2 / Tag von Tag 1 bis Tag 4. Zyklen wurden alle drei Wochen für 3 Zyklen wiederholt.
Alle Patienten, die keine Krankheitsprogression aufwiesen, sollten eine Chemo-Strahlentherapie (CRT) gemäß Protokoll (TPF / CRT) erhalten. Patienten im Vergleichsarm erhielten Cisplatin (P) 100 mg/m2 als Infusion von 30 Minuten bis drei Stunden am Tag 1, gefolgt von 5-Fluorouracil (F) 1000 mg/m2 / Tag von Tag 1 bis Tag Die Zyklen wurden alle drei Wochen für 3 Zyklen wiederholt. Alle Patienten ohne Krankheitsprogression sollten protokollkonforme CRTs (PF/CRT) erhalten.
Patienten in beiden Behandlungsarmen erhielten 7 Tage CRT nach der Induktionschemotherapie mit einem Mindestintervall von 3 Wochen und nicht länger als 8 Wochen nach Beginn des letzten Zyklus (Tag 22 bis Tag 56). Während der Strahlentherapie wurde Carboplatin (AUC 1,5) verabreicht als einstündige intravenöse Infusion für bis zu 7 Dosen. Die Bestrahlung wurde mit einem Hochspannungsgerät unter Verwendung einer täglichen Fraktionierung (2 Gy pro Tag, 5 Tage pro Woche für 7 Wochen, für eine Gesamtdosis von 70-72 Gy) verabreicht. Eine Operation an der Primärtumorstelle und / oder am Hals könnte jederzeit nach Abschluss der CRT erwogen werden. Alle Studienpatienten im Docetaxel-Arm erhielten eine Antibiotikaprophylaxe. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt dieser Studie, das Überleben (OS) war signifikant länger (Log-Rank-Test p = 0,0058) mit dem Docetaxel-haltigen Regime im Vergleich zu PF (medianes OS: 70,6 bzw. 30,1 Monate), mit einer 30-prozentigen Reduktion des Sterberisikos durch PF (Hazard Ratio (HP) = 0,70, 95 % Konfidenzintervall (CI) = 0,54–0,90) bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 41,9 Monaten Der sekundäre Endpunkt PFS zeigte eine 29 %ige Reduktion der Progressions- oder Sterberisiko und eine Verbesserung des medianen PFS von 22 Monaten (35,5 Monate für TPF und 13,1 für PF). Dies war auch statistisch signifikant mit einer HR von 0,71, 95 % CI 0,56-0,90; Log-Rank-Test p = 0,004. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt:
Hazard Ratio kleiner als 1 zugunsten der Kombination von Docetaxel + Cisplatin + 5-Fluorouracil
* Anpassung des Log-Rank-Tests
** Anpassung des Log-Rank-Tests, keine Anpassung für Mehrfachvergleiche
*** Chi-Quadrat-Test, keine Anpassung für Mehrfachvergleiche
N / a nicht anwendbar
Die Europäische Arzneimittel-Agentur verzichtet auf die Verpflichtung, die Ergebnisse von Studien mit TAXOTERE an allen Untergruppen von Patienten der pädiatrischen Bevölkerung mit Brustkrebs, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Prostatakrebs, Magenkrebs und Kopf-Hals-Krebs bereitzustellen. ausgenommen weniger differenzierte Nasopharynxkarzinome vom Typ II und Typ III (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern).
05.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde bei Krebspatienten nach Verabreichung von 20-115 mg/m2 in Phase-I-Studien untersucht a, b und b jeweils von 4 min., 36 min. und 11,1 Stunden. Die späte Phase ist teilweise auf die relativ langsame Rückkehr von Docetaxel aus dem peripheren Kompartiment zurückzuführen. Nach Verabreichung von 100 mg/m2 als einstündige Infusion wurde ein mittlerer Spitzenplasmaspiegel von 3,7 µg/ml mit einer entsprechenden AUC von 4,6 h µg/ml erreicht 21 1 / h / m2 und 113 L. Die interindividuellen Veränderungen der Gesamtclearance betrugen etwa 50% Docetaxel ist zu mehr als 95% an Plasmaproteine gebunden.
Eine Studie mit 14C-Docetaxel wurde an drei Krebspatienten durchgeführt. Docetaxel wurde sowohl im Urin als auch in den Fäzes durch Cytochrom P 450-vermittelte Oxidation der tert-Butylestergruppe eliminiert; Innerhalb von sieben Tagen werden ca. 6 % bzw. 75 % der verabreichten Radioaktivität mit dem Urin bzw. den Fäzes ausgeschieden. Ungefähr 80 % der im Stuhl gefundenen Radioaktivität werden innerhalb der ersten 48 Stunden als ein Hauptmetabolit und drei inaktive Nebenmetaboliten sowie in sehr geringen Mengen der Muttersubstanz ausgeschieden.
An 577 Patienten wurde eine populationspharmakokinetische Studie durchgeführt. Die vom Modell berechneten pharmakokinetischen Parameter waren den in den Phase-I-Studien beobachteten sehr ähnlich. Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde nicht durch das Alter oder das Geschlecht des Patienten verändert. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten (n = 23) mit biochemischen Ergebnissen Dysfunktion (ALAT, ASAT 3 1,5-fache Obergrenze des Normbereichs, assoziiert mit alkalischer Phosphatase 3 2,5 Obergrenze des Normbereichs), Gesamtclearance im Durchschnitt um 27 % verringert (siehe Abschnitt 4.2). Die Docetaxel-Clearance wird bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Flüssigkeitsretention Für Patienten mit schwerer Flüssigkeitsretention liegen keine Daten vor.
In Kombination hat Docetaxel keinen Einfluss auf die Clearance von Doxorubicin und die Plasmaspiegel von Doxorubicinol (einem Metaboliten von Doxorubicin). Die Pharmakokinetik von Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid wird durch ihre gleichzeitige Anwendung nicht beeinflusst.
Eine Phase-I-Studie, in der die Auswirkungen von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel und umgekehrt untersucht wurden, zeigte, dass Capecitabin keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Docetaxel (Cmax und AUC) hat und dass Docetaxel keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik eines Metaboliten hat. relevant von Capecitabin, 5"-DFUR.
Die Clearance von Docetaxel in der Kombinationstherapie mit Cisplatin war ähnlich der während der Monotherapie beobachteten. Das pharmakokinetische Profil von Cisplatin, das kurz nach der Docetaxel-Infusion verabreicht wird, ist dem von Cisplatin allein beobachteten ähnlich.
Die kombinierte Gabe von Docetaxel, Cisplatin und 5-Fluorouracil bei 12 Patienten mit soliden Tumoren hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der einzelnen Arzneimittel.
Die Wirkung von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel, das mit einer Standardprämedikation mit Dexamethason verabreicht wurde, wurde bei 42 Patienten untersucht.Es wurde keine Wirkung von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Das karzinogene Potenzial von Docetaxel wurde nicht untersucht.
Docetaxel erwies sich im Test als mutagen in vitro der Chromosomenaberration in CHO-K1-Zellen e in vivo im Maus-Mikronukleus-Test. Docetaxel ist jedoch im Ames-Test oder im CHO/HGPRT-Genmutationstest nicht mutagen. Diese Ergebnisse stimmen mit der pharmakologischen Aktivität von Docetaxel überein.
Nebenwirkungen auf die männlichen Genitalorgane, die in Toxizitätsstudien an Nagetieren beobachtet wurden, deuten darauf hin, dass Docetaxel die männliche Fertilität beeinträchtigen kann.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Fläschchen mit Konzentrat:
Polysorbat 80, Zitronensäure.
Lösungsmittelfläschchen:
95% Ethanol, Wasser für Injektionszwecke.
06.2 Inkompatibilität
Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln außer den in Abschnitt 6.6 genannten gemischt werden.
06.3 Gültigkeitsdauer
2 Jahre.
Vorgemischte Lösung: Die vorverdünnte Lösung enthält 10 mg/ml Docetaxel und muss sofort nach der Zubereitung verwendet werden, auch wenn die chemisch-physikalische Stabilität dieser Lösung über einen Zeitraum von 8 Stunden bei Lagerung zwischen + 2 °C nachgewiesen wurde C und +8 °C oder bei Raumtemperatur (unter 25 °C).
Infusionslösung: Die bei Raumtemperatur (unter 25 °C) gelagerte Infusionslösung sollte innerhalb von 4 Stunden verbraucht werden.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C oder unter 2 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Lichteinfall zu schützen.
Lagerbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Jeder Blister enthält:
eine Einzeldosis-Durchstechflasche mit Konzentrat und eine Einzeldosis-Durchstechflasche mit Lösungsmittel.
Durchstechflasche mit TAXOTERE 20 mg / 0,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
7-ml-Durchstechflasche aus klarem Glas Typ I mit grünem Flip-Off-Verschluss.
Die Durchstechflasche enthält eine Lösung von Docetaxel in 0,5 ml Polysorbat 80 und einer Konzentration von 40 mg/ml (Füllvolumen: 24,4 mg/0,61 ml). Dieses Füllvolumen wurde bei der Entwicklung von TAXOTERE festgelegt, um den Flüssigkeitsverlust bei der Herstellung der vorverdünnten Lösung durch Schaumbildung, Anhaftung an den Fläschchenwänden und „Totraum" auszugleichen. Die Überfüllung sorgt dafür, dass nach dem Verdünnen mit dem gesamten Inhalt der Lösungsmittel-Durchstechflasche, die TAXOTERE beiliegt, beträgt das extrahierbare Mindestvolumen der vorverdünnten Lösung 2 ml, die 10 mg / ml Docetaxel enthält, was dem auf dem Etikett angegebenen Inhalt von 20 mg / 0,5 ml pro Durchstechflasche entspricht.
Lösungsmittelfläschchen:
Durchstechflasche aus Klarglas Typ I mit 7 ml und farblosem, klarem Flip-Off-Verschluss.
Die Durchstechflasche mit Lösungsmittel enthält 1,5 ml einer 13%igen (w / w) Lösung von 95% Ethanol in Wasser für Injektionszwecke (Füllvolumen: 1,98 ml). Durch Zugabe des gesamten Inhalts der Durchstechflasche mit Lösungsmittel zu dem von TAXOTERE 20 mg / 0,5 ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, wird sichergestellt, dass eine vorgemischte Lösung mit einer Konzentration von 10 mg / ml Docetaxel erhalten wird.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
TAXOTERE ist ein antineoplastisches Arzneimittel und wie bei anderen potenziell toxischen Produkten ist bei der Handhabung und Zubereitung von Lösungen Vorsicht geboten. Das Tragen von Handschuhen wird empfohlen. Wenn TAXOTERE in konzentrierter, vorverdünnter Form oder Infusionslösung mit der Haut in Kontakt kommt, sofort gründlich mit Wasser und Seife waschen.Wenn TAXOTERE in konzentrierter, vorverdünnter Form oder Infusionslösung sollten mit Schleimhäuten in Kontakt kommen, sofort gründlich mit Wasser abwaschen.
Vorbereitung zur intravenösen Verabreichung
a) Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung von TAXOTERE (10 mg Docetaxel / ml)
Wenn die Durchstechflaschen im Kühlschrank aufbewahrt werden, lassen Sie die erforderliche Anzahl von Schachteln TAXOTERE 5 Minuten lang bei Raumtemperatur (unter 25 ° C).
Entnehmen Sie den gesamten Inhalt der Durchstechflasche mit Lösungsmittel für TAXOTERE mit einer Spritze mit Graduierung und Nadel, indem Sie die Durchstechflasche teilweise umdrehen.
Injizieren Sie den gesamten Inhalt der Spritze in die entsprechende Durchstechflasche mit TAXOTERE.
Entfernen Sie die Spritze und die Nadel und mischen Sie die Lösung manuell, indem Sie sie 45 Sekunden lang mehrmals umdrehen.Nicht schütteln.
Lassen Sie das Fläschchen mit der vorverdünnten Lösung 5 Minuten bei Raumtemperatur (unter 25 ° C) stehen und überprüfen Sie dann, ob die Lösung klar und homogen ist. (Aufgrund des Polysorbat 80-Gehalts in der Formulierung ist auch nach 5 Minuten ein Aufschäumen normal).
Die vorverdünnte Lösung enthält 10 mg/ml Docetaxel und muss unmittelbar nach der Zubereitung verwendet werden, auch wenn die chemisch-physikalische Stabilität dieser Lösung über einen Zeitraum von 8 Stunden bei Lagerung zwischen +2°C und +8°C nachgewiesen wurde oder bei Raumtemperatur (unter 25 ° C).
b) Zubereitung der Infusionslösung
Es können mehrere Durchstechflaschen mit vorverdünnter Lösung erforderlich sein, um die erforderliche Patientendosis zu erhalten. Auf der Grundlage der für den Patienten benötigten Dosis, ausgedrückt in mg, das entsprechende Volumen der vorverdünnten Lösung, die 10 mg/ml Docetaxel enthält, unter Verwendung einer graduierten Spritze mit Nadel aseptisch aus einer geeigneten Anzahl von Durchstechflaschen mit vorverdünnter Lösung entnehmen. Bei einer Dosis von 140 mg Docetaxel sollten beispielsweise 14 ml der vorverdünnten Docetaxel-Lösung entnommen werden. Injizieren Sie das erforderliche Volumen der vorverdünnten Lösung in einen 250-ml-Beutel oder eine Flasche mit 5 % Glucoselösung oder Infusionslösung mit 9 mg/ml Natriumchlorid (0,9 %).
Wenn eine Docetaxel-Dosis von mehr als 200 mg erforderlich ist, verwenden Sie ein größeres Volumen der Infusionslösung, damit die Docetaxel-Konzentration 0,74 mg/ml nicht überschreitet. Mischen Sie den Beutel oder die Flasche manuell mit einer Drehbewegung.
Die TAXOTERE-Infusionslösung sollte innerhalb von 4 Stunden verwendet und als 1-stündige Infusion aseptisch bei Raumtemperatur (unter 25 °C) und bei normalen Lichtverhältnissen verabreicht werden.
Wie bei allen Produkten zur parenteralen Anwendung müssen die vorverdünnte Lösung und die Perfusionslösung von TAXOTERE vor der Anwendung visuell untersucht werden, Lösungen, die Präzipitate enthalten, müssen verworfen werden.
Nicht verwendete Produkte und Abfälle dieses Arzneimittels müssen gemäß den örtlichen gesetzlichen Bestimmungen entsorgt werden.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Aventis Pharma S.A., 20 Avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Frankreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/95/002/001
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 27. November 1995
Datum der letzten Verlängerung: 27. November 2005.
