Wirkstoffe: Atorvastatin
ARKAS 10 mg Filmtabletten
ARKAS 20 mg Filmtabletten
ARKAS 40 mg Filmtabletten
Warum wird Arkas verwendet? Wofür ist das?
ARKAS gehört zu einer Gruppe von Medikamenten, die als Statine bekannt sind und den Lipid-(Fett-)Spiegel regulieren.
ARKAS wird verwendet, um die Blutfettwerte, bekannt als Cholesterin und Triglyceride, zu senken, wenn eine fettarme Ernährung und eine Änderung des Lebensstils nicht erfolgreich waren. Wenn Sie ein hohes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben, kann ARKAS auch verwendet werden, um dieses Risiko zu reduzieren, selbst wenn Ihr Cholesterinspiegel normal ist. Während der Behandlung sollte eine Standarddiät zur Senkung des Cholesterinspiegels beibehalten werden.
Kontraindikationen Wenn Arkas nicht verwendet werden sollte
Nehmen Sie ARKAS® nicht ein
- wenn Sie allergisch gegen Atorvastatin oder ähnliche Arzneimittel zur Senkung der Blutfettwerte oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind
- in Absatz 6 aufgeführt.
- wenn Sie eine Lebererkrankung haben oder jemals hatten.
- Wenn die Ergebnisse von Leberfunktionstests unerklärlich veränderte Werte gezeigt haben.
- Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind und keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
- Wenn Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen.
- Wenn Sie stillen.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Arkas beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie ARKAS einnehmen.
Nachfolgend finden Sie die Gründe, warum ARKAS möglicherweise nicht für Sie geeignet ist:
- wenn Sie in der Vorgeschichte einen Schlaganfall mit Hirnblutung hatten oder kleine Flüssigkeitsansammlungen im Gehirn von einem früheren Schlaganfall haben.
- Wenn Sie Nierenprobleme haben.
- wenn Sie an einer schlecht funktionierenden Schilddrüse (Hypothyreose) leiden.
- wenn Sie wiederholte oder unerklärliche Muskelschmerzen hatten, eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte von Muskelproblemen. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker auch, wenn Sie an ständiger Muskelschwäche leiden. Zusätzliche Tests und Medikamente können erforderlich sein, um diesen Zustand zu diagnostizieren und zu behandeln.
- wenn Sie während der Behandlung mit anderen lipidsenkenden Arzneimitteln (z. B. anderen Arzneimitteln der Statin- oder Fibratklasse) früher Muskelprobleme hatten.
- Wenn Sie regelmäßig große Mengen Alkohol trinken.
- Wenn Sie in der Anamnese eine Lebererkrankung haben.
- Wenn Sie über 70 Jahre alt sind.
Während Sie dieses Arzneimittel einnehmen, wird Ihr Arzt sorgfältig prüfen, ob Sie an Diabetes leiden oder ein Risiko für die Entwicklung von Diabetes besteht. Wenn Sie hohe Blutzucker- und Fettwerte haben, übergewichtig sind und hohen Blutdruck haben, besteht ein hohes Risiko, an Diabetes zu erkranken.
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie ARKAS® einnehmen
- Wenn Sie an schwerer Ateminsuffizienz leiden.
Wenn einer dieser Punkte auf Sie zutrifft, muss Ihr Arzt vor und möglicherweise während der Behandlung mit ARKAS eine Blutuntersuchung durchführen, um das Risiko von muskelbedingten Nebenwirkungen vorherzusagen. Das Risiko muskelbedingter Nebenwirkungen (z. B. Rhabdiomyolyse) erhöht sich bekanntermaßen bei gleichzeitiger Einnahme bestimmter Arzneimittel (siehe Abschnitt 2 „Einnahme von ARKAS mit anderen Arzneimitteln“).
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Arkas® beeinflussen?
Einnahme von ARKAS® zusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.
Einige Arzneimittel können die Wirkung von ARKAS verändern oder die Wirkung dieser Arzneimittel kann durch ARKAS verändert werden. Diese Art von Wechselwirkungen kann die Wirkung eines oder beider Arzneimittel verringern oder das Risiko oder die Schwere von Nebenwirkungen erhöhen, einschließlich einer Muskelschwunderkrankung, die als Rhabdiomyolyse bekannt ist und in Abschnitt 4 beschrieben wird.
- Arzneimittel zur Veränderung der Funktionsweise des Immunsystems, z.B. Cyclosporin.
- Einige Antibiotika oder Antimykotika, z. Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol, Posaconazol, Rifampicin, Fusidinsäure.
- Andere Arzneimittel zur Regulierung des Lipidspiegels, z. Gemfibrozil, andere Fibrate, Colestipol.
- Einige Calciumkanalblocker zur Behandlung von Angina pectoris oder Bluthochdruck, zB Amlodipin, Diltiazem, Arzneimittel zur Regulierung des Herzrhythmus, zB Digoxin, Verapamil, Amiodaron.
- Arzneimittel zur Behandlung von HIV, z. B. Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir usw.
- Andere Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie mit ARKAS interagieren, sind Ezetimib (senkt den Cholesterinspiegel), Warfarin (verringert die Bildung von Blutgerinnseln), orale Kontrazeptiva, Stiripentol (ein Antikonvulsivum zur Behandlung von Epilepsie), Cimetidin (gegen Magensäure und Magengeschwüre), Phenazon (ein Schmerzmittel) und Antazida (Verdauungsprodukte, die Aluminium oder Magnesium enthalten).
- Dies gilt auch für Arzneimittel, die Sie ohne Rezept kaufen können: Johanniskraut.
Einnahme von ARKAS zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
Anweisungen zur Einnahme von ARKAS finden Sie in Abschnitt 3. Beachten Sie Folgendes:
Grapefruitsaft
Sie sollten nicht mehr als ein oder zwei kleine Gläser Grapefruitsaft pro Tag trinken, da große Mengen Grapefruitsaft die Wirkung von ARKAS verändern können.
Alkohol
Vermeiden Sie es, während der Einnahme dieses Arzneimittels zu viel Alkohol zu trinken. Weitere Informationen finden Sie in Abschnitt 2. „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Sie sollten ARKAS nicht anwenden, wenn Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen. Sie sollten ARKAS nicht anwenden, wenn Sie vermuten, schwanger zu werden, es sei denn, Sie wenden eine wirksame Verhütungsmethode an.
Nehmen Sie ARKAS nicht ein, wenn Sie stillen.
Die Unbedenklichkeit von ARKAS während der Schwangerschaft und Stillzeit ist noch nicht erwiesen. Fragen Sie vor der Einnahme von Medikamenten Ihren Arzt oder Apotheker.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Das Arzneimittel hat normalerweise keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Fahren Sie jedoch kein Auto, wenn dieses Arzneimittel Ihre Verkehrstüchtigkeit beeinträchtigt. Verwenden Sie keine Werkzeuge oder Maschinen, wenn Ihre Fähigkeit, diese zu benutzen, durch dieses Arzneimittel beeinträchtigt wird.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Verabreichung Wie ist Arkas anzuwenden: Dosierung
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.
Vor Beginn der Behandlung wird Ihr Arzt Sie auf eine cholesterinarme Diät umstellen, die während der Behandlung mit ARKAS fortgesetzt werden muss.
Die übliche Dosis von ARKAS beträgt 10 mg einmal täglich bei Erwachsenen und Kindern ab 10 Jahren. Falls erforderlich, kann diese Dosis von Ihrem Arzt erhöht werden, bis die von Ihnen benötigte Dosis erreicht ist. Ihr Arzt wird die Dosierung in Abständen von 4 oder mehr Wochen anpassen. Die maximale Dosis von ARKAS beträgt 80 mg einmal täglich bei Erwachsenen und 20 mg einmal täglich bei Kindern.
ARKAS Tabletten sollten im Ganzen mit einem Schluck Wasser geschluckt werden und können zu jeder Tageszeit mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.Versuchen Sie jedoch, die Tabletten jeden Tag zur gleichen Zeit einzunehmen.
Die Dauer der Behandlung mit ARKAS wird vom Arzt festgelegt.
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von ARKAS zu stark oder zu schwach ist.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Arkas eingenommen haben?
Wenn Sie eine größere Menge von ARKAS eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie versehentlich zu viele ARKAS-Tabletten (mehr als Ihre übliche Dosis) eingenommen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das nächstgelegene Krankenhaus.
Wenn Sie die Einnahme von ARKAS® vergessen haben
Wenn Sie die Einnahme einer Dosis vergessen haben, nehmen Sie die nächste Dosis zum richtigen Zeitpunkt ein Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
Wenn Sie die Einnahme von ARKAS® abbrechen
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben oder die Behandlung abbrechen möchten, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Arkas
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Wenn eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen auftritt, beenden Sie die Einnahme der Tabletten und wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt oder suchen Sie die nächste Notaufnahme auf.
Selten: betrifft 1 bis 10 Behandelte von 10.000:
- Schwere allergische Reaktion, die ein Anschwellen von Gesicht, Zunge und Luftröhre mit möglichen schwerwiegenden Folgen für die Atemwege verursacht.
- Schwerer Zustand, gekennzeichnet durch starkes Abschälen und Anschwellen der Haut, Blasenbildung mit Beteiligung von Haut, Mund, Augen und Genitalien sowie Fieber. Schwerer Hautausschlag, gekennzeichnet durch rosa-rote Flecken hauptsächlich auf den Handflächen oder Fußsohlen, mit möglicher Blasenbildung.
- Muskelschwäche, -empfindlichkeit oder -schmerzen und insbesondere wenn Sie sich unwohl fühlen oder gleichzeitig Fieber haben, möglicherweise als Folge eines abnormalen, möglicherweise lebensbedrohlichen Muskelabbaus, der zu Nierenproblemen führen kann.
Sehr selten: betrifft weniger als 1 von 10.000 Behandelten:
- Unerwartete oder ungewöhnliche Blutungen oder Blutergüsse können auf ein Leberproblem hinweisen. Konsultieren Sie so schnell wie möglich Ihren Arzt.
Andere von ARKAS berichtete Nebenwirkungen sind
Häufige Nebenwirkungen (betreffen 1 bis 10 Behandelte von 100) sind:
- Entzündung der Nasengänge, Halsschmerzen, Nasenbluten
- Allergische Reaktionen
- Anstieg des Blutzuckerspiegels (wenn Sie Diabetes haben, überwachen Sie den Blutzuckerspiegel genau), Anstieg der Kreatinkinase im Blut
- Kopfschmerzen
- Übelkeit, Verstopfung, Blähungen, Verdauungsstörungen, Durchfall
- Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen und Rückenschmerzen
- Bluttestergebnisse, die eine mögliche Leberfunktionsstörung zeigen
Gelegentliche Nebenwirkungen (betrifft 1 bis 10 Behandelte von 1.000) sind:
- Anorexie (Appetitlosigkeit), Gewichtszunahme, niedriger Blutzuckerspiegel (wenn Sie Diabetes haben, überwachen Sie Ihren Blutzuckerspiegel genau).
- Albträume, Schlaflosigkeit
- Schwindel, Taubheitsgefühl oder Kribbeln in den Zehen und Händen, verminderte Schmerz- oder Berührungsempfindlichkeit, veränderter Geschmackssinn, Gedächtnisverlust
- Verschwommene Sicht
- Klingeln in meinen Ohren oder im Kopf
- Erbrechen, Aufstoßen, Ober- und Unterbauchschmerzen, Pankreatitis (Entzündung der Bauchspeicheldrüse, die Magenschmerzen verursachen kann)
- Hepatitis (Entzündung der Leber)
- Hautausschlag, Hautausschlag und Juckreiz, Nesselsucht, Haarausfall
- Nackenschmerzen, Muskelermüdung
- Müdigkeit, Unwohlsein, Schwäche, Brustschmerzen, Schwellungen insbesondere der Knöchel (Ödeme), erhöhte Temperatur
- Positiver Urintest auf weiße Blutkörperchen
Seltene Nebenwirkungen (betreffen 1 bis 10 Behandelte von 10.000) sind:
- Veränderungen in der Vision
- Unerwartete Blutungen oder blaue Flecken
- Cholestase (Gelbfärbung der Haut und des Weißen der Augen)
- Trauma an den Sehnen
Sehr seltene Nebenwirkungen (betreffen weniger als 1 Behandelten von 10.000) sind:
- Allergische Reaktion - Symptome können plötzliches Keuchen und Brustschmerzen oder Engegefühl in der Brust, Anschwellen der Augenlider, des Gesichts, der Lippen, des Mundes, der Zunge oder des Rachens, Atembeschwerden, Kollaps sein
- Hörverlust
- Gynäkomastie (Brustvergrößerung bei Männern und Frauen)
Nebenwirkungen mit unbekannter Häufigkeit (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):
- ständige Muskelschwäche
Mögliche Nebenwirkungen, die bei einigen Statinen (Arzneimittel derselben Gruppe) berichtet wurden:
- Schwierigkeiten im sexuellen Bereich
- Depression
- Atembeschwerden, einschließlich anhaltender Husten und/oder Kurzatmigkeit oder Fieber.
- Diabetes. Dies ist wahrscheinlicher, wenn Sie hohe Blutzucker- und Fettwerte haben, übergewichtig sind und hohen Blutdruck haben. Ihr Arzt wird Sie während der Einnahme dieses Arzneimittels überwachen.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem unter https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Plastikflasche: Nicht über 25 °C lagern.
Al/Al-Blister: Nicht über 30 °C lagern.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Blisterpackung oder Umkarton nach {exp.} angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Ablaufdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Zusammensetzung und Darreichungsform
Was ARKAS
Der Wirkstoff ist Atorvastatin.
ARKAS 10 mg Filmtabletten
Jede Tablette enthält 10 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Calcium).
ARKAS 20 mg Filmtabletten
Jede Tablette enthält 20 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Calcium).
ARKAS 40 mg Filmtabletten
Jede Tablette enthält 40 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Calcium).
Die sonstigen Bestandteile sind: Mannit, mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Natriumcarbonat, Povidon K30, Methionin und Magnesiumstearat. ARKAS Filmtablettenüberzug enthält Hypromellose 6cP, Titandioxid (E171) und Macrogol 6000.
Beschreibung des Aussehens von ARKAS und des Inhalts der Packung
ARKAS 10 mg Filmtabletten
Weiße, bikonvexe, ovale Filmtabletten mit der Prägung 10 auf einer Seite und A auf der anderen.
ARKAS 20 mg Filmtabletten
Weiße, bikonvexe, ovale Filmtabletten mit der Prägung 20 auf einer Seite und A auf der anderen Seite.
ARKAS 40 mg Filmtabletten
Weiße, bikonvexe, ovale Filmtabletten mit der Prägung 40 auf einer Seite und A auf der anderen Seite.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
ARKAS-TABLETTEN MIT FILM . BESCHICHTET
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
ARKAS 10 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 10 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Calcium).
ARKAS 20 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 20 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Calcium).
ARKAS 40 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 40 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Calcium). Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
ARKAS 10 mg Filmtabletten
Weiße, bikonvexe, ovale Filmtabletten mit der Prägung 10 auf einer Seite und A auf der anderen.
ARKAS 20 mg Filmtabletten
Weiße, bikonvexe, ovale Filmtabletten mit der Prägung 20 auf einer Seite und A auf der anderen Seite.
ARKAS 40 mg Filmtabletten
Weiße, bikonvexe, ovale Filmtabletten mit der Prägung 40 auf einer Seite und A auf der anderen Seite.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Hypercholesterinämie
ARKAS ist zusätzlich zur Diät indiziert zur Senkung hoher Gesamtcholesterinwerte (C-Gesamt),
Low-Density-Lipoprotein (LDL-C), Apolipoprotein B und Triglycerid-Cholesterin bei erwachsenen, jugendlichen und kindlichen Patienten ab 10 Jahren mit primärer Hypercholesterinämie einschließlich familiärer Hypercholesterinämie (heterozygote Variante) oder kombinierter (gemischter) Hyperlipidämie (entsprechend Typ IIa und IIb .) der Fredrickson-Klassifikation), wenn die Reaktion auf eine Diät und andere nicht-pharmakologische Maßnahmen unzureichend ist.
ARKAS ist auch zur Senkung des Gesamtcholesterins und des LDL-Cholesterins bei erwachsenen Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z. B. LDL-Apherese) indiziert oder wenn solche Behandlungen nicht verfügbar sind.
Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten, von denen angenommen wird, dass sie ein hohes Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis haben (siehe Abschnitt 5.1), als Ergänzung zur Korrektur anderer Risikofaktoren.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Vor der Behandlung mit ARKAS sollte der Patient auf eine cholesterinsenkende Standarddiät eingestellt werden
Sie müssen diese Diät während der Behandlung mit ARKAS fortsetzen.
Die Dosierung sollte unter Berücksichtigung der Ausgangswerte des LDL-Cholesterins, des Therapieziels und des Ansprechens des Patienten individuell angepasst werden.
Die übliche Anfangsdosis beträgt 10 mg einmal täglich. Dosisanpassungen sollten in Abständen von 4 Wochen oder länger vorgenommen werden. Die Höchstdosis beträgt 80 mg einmal täglich.
Primäre Hypercholesterinämie und kombinierte (gemischte) Hyperlipidämie
Die meisten Patienten werden mit ARKAS in einer Dosis von 10 mg einmal täglich überwacht. Das therapeutische Ansprechen ist innerhalb von zwei Wochen offensichtlich und das maximale therapeutische Ansprechen wird normalerweise innerhalb von 4 Wochen erreicht. Die therapeutische Wirkung bleibt während der chronischen Behandlung erhalten.
Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie
Die Patienten sollten die Behandlung mit ARKAS in einer Dosis von 10 mg / Tag beginnen. Die Dosierung sollte individuell angepasst und alle 4 Wochen auf bis zu 40 mg pro Tag angepasst werden. Danach kann die Dosis auf maximal 80 mg pro Tag erhöht oder ein Gallensäure-Sequestriermittel zusammen mit 40 mg Atorvastatin einmal täglich verabreicht werden.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
Es liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).
Die Dosierung von Atorvastatin bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie reicht von 10 bis 80 mg/Tag (siehe Abschnitt 5.1). Atorvastatin sollte bei diesen Patienten zusätzlich zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z. B. LDL-Apherese) angewendet werden oder wenn solche Behandlungen nicht verfügbar sind.
Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Die Dosis von 10 mg / Tag wurde in Studien zur Primärprävention verwendet. Um die von den aktuellen Richtlinien geforderten Cholesterinwerte (LDL) zu erreichen, können höhere Dosierungen erforderlich sein.
Nierenfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
Leberfunktionsstörung
ARKAS sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). ARKAS ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Anwendung bei älteren Menschen
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Patienten über 70 Jahren, die mit den empfohlenen Dosierungen behandelt werden, sind denen in der Allgemeinbevölkerung ähnlich.
Pädiatrische Anwendung
Hypercholesterinämie: Die Anwendung bei Kindern sollte Ärzten vorbehalten sein, die auf die Behandlung der pädiatrischen Hyperlipidämie spezialisiert sind, und die Patienten sollten regelmäßig überprüft werden, um den Behandlungsfortschritt zu beurteilen.
Die empfohlene Anfangsdosis bei Patienten ab 10 Jahren beträgt 10 mg Atorvastatin pro Tag mit einer Erhöhung auf bis zu 20 mg / Tag. Bei pädiatrischen Patienten sollte die Dosis entsprechend dem individuellen Ansprechen und der Verträglichkeit erhöht werden. Sicherheitsinformationen für pädiatrische Patienten, die mit Dosen über 20 mg (etwa 0,5 mg/kg) behandelt werden, sind begrenzt.
Die Erfahrungen bei Kindern im Alter von 6 bis 10 Jahren sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1) Atorvastatin ist nicht angezeigt zur Behandlung von Patienten unter 10 Jahren.
Für diese Patientenpopulation können andere pharmazeutische Formulierungen besser geeignet sein.
Art der Verabreichung
ARKAS ist ein oral zu verabreichendes Medikament. Jede Tagesdosis Atorvastatin wird als Einzeldosis verabreicht und kann unabhängig von den Mahlzeiten zu jeder Tageszeit verabreicht werden.
04.3 Kontraindikationen
ARKAS ist kontraindiziert bei Patienten:
- bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen anderen Bestandteil des Tierarzneimittels,
- mit aktiver Lebererkrankung oder unerklärlichen und anhaltenden Erhöhungen der Serumtransaminasen, die mehr als das Dreifache des oberen Normwertes betragen,
- in der Schwangerschaft, während der Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine geeigneten Verhütungsmaßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.6).
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Leberwirkungen
Leberfunktionstests sollten vor Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden. Patienten mit Anzeichen oder Symptomen, die auf eine Leberschädigung hindeuten, sollten auf ihre Leberfunktion überwacht werden. Patienten mit erhöhten Transaminasen sollten auf Normalisierung der Werte überwacht werden.
Wenn ein Anstieg der Transaminasen um mehr als das 3-fache des ULN anhält, wird eine Dosisreduktion oder das Absetzen von ARKAS empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).
ARKAS sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die große Mengen Alkohol konsumieren und/oder bei denen eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte aufgetreten ist.
Schlaganfallprävention durch aggressive Senkung des Cholesterinspiegels (SPARCL-Studie)
Eine „post-hoc-Analyse von Schlaganfall-Subtypen bei Patienten ohne ischämische Kardiomyopathie (KHK), die einen Schlaganfall oder eine kürzliche transitorische ischämische Attacke (TIA) hatten) ergab eine“ höhere Inzidenz von hämorrhagischen Schlaganfällen bei Patienten, die eine Behandlung mit 80 mg Atorvastatin begonnen hatten, verglichen mit mit der Placebogruppe. Das erhöhte Risiko wurde insbesondere bei Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischem Schlaganfall oder lakunarem Infarkt bei Studieneinschluss beobachtet.
Bei Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischen Schlaganfall oder lakunären Infarkt ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Anwendung von Atorvastatin 80 mg unklar und das potenzielle Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls sollte vor Beginn der Behandlung sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitt 5.1).
Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur
Atorvastatin kann, wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, in seltenen Fällen die Skelettmuskulatur beeinträchtigen und Myalgie, Myositis und Myopathie verursachen, die zu Rhabdomyolyse fortschreiten können, einer potenziell tödlichen Erkrankung, die durch einen deutlichen Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK) gekennzeichnet ist (>10-mal .). der oberen Normgrenze), Myoglobinämie und Myoglobinurie, die zu Nierenversagen führen können.
Vor der Behandlung
Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse sollte Atorvastatin mit Vorsicht verschrieben werden. Der Kreatinphosphokinase (CPK)-Spiegel sollte vor Beginn der Behandlung bei folgenden klinischen Zuständen gemessen werden:
- Beeinträchtigte Nierenfunktion
- Hypothyreose
- Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
- Muskeltoxizität in der Anamnese mit Statinen oder Fibraten
- Vorgeschichte von Lebererkrankungen und / oder wenn große Mengen alkoholischer Getränke konsumiert werden
- Im Alter (über 70 Jahre) sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung in Übereinstimmung mit dem Vorliegen anderer prädisponierender Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
- Situationen, in denen erhöhte Plasmaspiegel des Arzneimittels auftreten können, wie z. B. bei Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5) und bei besonderen Populationen, einschließlich genetischer Subpopulationen (siehe Abschnitt 5.2).
In solchen Situationen sollte das Behandlungsrisiko gegen den möglichen Nutzen abgewogen werden, und es wird eine klinische Überwachung des Patienten empfohlen.
Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (> das 5-fache der oberen Normgrenze), sollte die Behandlung nicht eingeleitet werden.
Messung der Kreatinkinase
Der Kreatinkinase (CK)-Spiegel sollte nicht nach anstrengender körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen möglicher alternativer Ursachen für den CK-Anstieg gemessen werden, da dies die Interpretation des erhaltenen Wertes erschwert zu Studienbeginn (> 5-facher ULN) sollten die CK-Werte innerhalb der nächsten 5-7 Tage erneut gemessen werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.
Während der Behandlung
- Die Patienten sollten angewiesen werden, Episoden von Muskelschmerzen, -krämpfen oder -schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn sie mit Unwohlsein oder Fieber einhergehen.
- Wenn diese Symptome während der Behandlung eines Patienten mit Atorvastatin auftreten, sollten die CK-Werte gemessen werden. Wenn diese Werte signifikant erhöht sind (> das 5-fache des ULN), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
- Wenn die Muskelsymptome schwerwiegend sind und tägliche Beschwerden verursachen, sollte ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden, selbst wenn die CK-Werte ≤ das 5-fache des ULN betragen.
- Wenn die Symptome verschwinden und sich die CK-Werte normalisieren, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Atorvastatin oder einem anderen Statin mit der niedrigeren Dosis und eine sorgfältige Überwachung in Betracht gezogen werden.
- Die Behandlung mit Atorvastatin sollte abgebrochen werden, wenn ein klinisch signifikanter Anstieg der CK (> 10 x ULN) auftritt oder wenn eine Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.
Gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln
Das Risiko einer Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Atorvastatin zusammen mit bestimmten Arzneimitteln angewendet wird, die die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin erhöhen können, wie im Fall von starken CYP3A4-Inhibitoren oder Transportproteinen (z.Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol und HIV-Protease-Inhibitoren, einschließlich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir usw.). Das Risiko einer Myopathie kann sich auch bei gleichzeitiger Anwendung von Gemfibrozil und anderen Fibrinsäurederivaten, Erythromycin, Niacin und Ezetimib erhöhen. Als Alternative zu diesen Arzneimitteln sollten nach Möglichkeit alternative (nicht wechselwirkende) Therapien in Betracht gezogen werden. In Fällen, in denen eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Atorvastatin erforderlich ist, sollten Nutzen und Nutzen der Behandlung sorgfältig abgewogen werden. Wenn Patienten Arzneimittel einnehmen, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen, wird eine niedrigere Höchstdosis von Atorvastatin empfohlen.Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern sollte eine niedrigere Anfangsdosis von Atorvastatin in Betracht gezogen und eine angemessene klinische Überwachung dieser Patienten in Betracht gezogen werden wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Fusidinsäure wird nicht empfohlen, daher sollte ein vorübergehendes Absetzen von Atorvastatin während der Behandlung mit Fusidinsäure in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Diabetes Mellitus
Einige Hinweise deuten darauf hin, dass die Statin-Klasse den Blutzucker erhöht und bei einigen Patienten mit hohem Diabetesrisiko eine Hyperglykämie erzeugen kann, die eine formale Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch durch die Verringerung des vaskulären Risikos durch Statine ausgeglichen und sollte daher kein Grund sein, die Behandlung mit Statinen abzubrechen. Risikopatienten (Nüchternglukose 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyceride, Hypertonie) sollten sowohl klinisch als auch biochemisch nach nationalen Richtlinien überwacht werden.
Interstitielle Lungenerkrankung
Ausnahmsweise Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen wurden nach Anwendung einiger Statine, insbesondere im Rahmen einer Langzeittherapie, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).Anfangssymptome können Atemnot, unproduktiver Husten und Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustands sein (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber) Besteht der Verdacht, dass der Patient eine interstitielle Lungenerkrankung entwickelt, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.
Pädiatrische Anwendung
Die Entwicklungssicherheit wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8).
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wirkung von Arzneimitteln auf gleichzeitig verabreichtes Atorvastatin
Atorvastatin wird durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert und ist ein Substrat von Transportproteinen, wie dem Transporter OATP1B1, der an der hepatischen Aufnahme beteiligt ist mit anderen Arzneimitteln, die das Potenzial haben, eine Myopathie zu induzieren, wie Fibrinsäurederivate und Ezetimib (siehe Abschnitt 4.4).
CYP3A4-Inhibitoren
Es wurde gezeigt, dass starke CYP3A4-Inhibitoren deutlich erhöhte Konzentrationen von Atorvastatin verursachen (siehe Tabelle 1 und spezifische Informationen unten). Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol und HIV-Protease-Inhibitoren, einschließlich Ritonavir, Lopinavir, Indazanavir usw.) sollte vermieden werden.
Falls eine gleichzeitige Behandlung mit diesen Arzneimitteln und Atorvastatin nicht vermieden werden kann, sollten niedrigere Anfangs- und Höchstdosen von Atorvastatin in Betracht gezogen und eine angemessene klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen werden (siehe Tabelle 1).
Mäßige CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Diltiazem, Verapamil und Fluconazol) können die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1). Bei gleichzeitiger Anwendung von Erythromycin und Statinen wurde ein erhöhtes Myopathie-Risiko beobachtet.Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt, um die Wirkung von Amiodaron oder Verapamil auf Atorvastatin zu untersuchen. Sowohl Amiodaron als auch Verapamil sind bekannte Inhibitoren der CYP3A4-Aktivität und die gleichzeitige Anwendung mit Atorvastatin kann zu einer erhöhten Atorvastatin-Exposition führen. Daher wird eine niedrigere Höchstdosis von Atorvastatin in Betracht gezogen und eine angemessene klinische Überwachung dieser Patienten bei gleichzeitiger Behandlung mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren empfohlen. Zu Beginn einer Inhibitorbehandlung oder nach Dosisanpassungen der Inhibitoren wird eine angemessene klinische Überwachung empfohlen.
CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (z. B. Efavirenz, Rifampicin, Johanniskraut) kann zu einer unterschiedlichen Verringerung der Plasmakonzentrationen von Atorvastatin führen. Aufgrund des dualen Wechselwirkungsmechanismus von Rifampicin (Induktion von Cytochrom P450 3A und Hemmung des Transporters OATP1B1 auf Hepatozytenebene) wird die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Anwendung von Atorvastatin nach Rifampicin-Gabe mit eine signifikante Abnahme der Plasmakonzentrationen von Atorvastatin Die Wirkung von Rifampicin auf die Atorvastatin-Konzentration in Hepatozyten ist jedoch nicht bekannt; Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden, um die Wirksamkeit der Behandlung zu überprüfen.
Transporthemmer
Transporthemmer (zB Ciclosporin) können die systemische Exposition von Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1) Die hemmende Wirkung von Transportern, die an der hepatischen Aufnahme beteiligt sind, auf die Atorvastatin-Konzentration in Hepatozyten ist nicht bekannt. Falls eine gleichzeitige Behandlung nicht vermieden werden kann, werden eine Dosisreduktion und eine klinische Überwachung zur Beurteilung der Wirksamkeit empfohlen.
Gemfibrozil / Fibrinsäurederivate
Die alleinige Anwendung von Fibraten ist gelegentlich mit Muskelereignissen einschließlich Rhabdomyolyse verbunden Dieses Risiko kann durch die gleichzeitige Anwendung von Fibrinsäurederivaten und Atorvastatin erhöht werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sollte die niedrigste Dosis von Atorvastatin verwendet werden, die zum Erreichen des Therapieziels erforderlich ist, und der Patient sollte angemessen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Ezetimib
Die alleinige Anwendung von Ezetimib wurde mit Muskelereignissen, einschließlich Rhabdomyolyse, in Verbindung gebracht.
Dieses Risiko kann daher bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin erhöht sein. Eine angemessene klinische Überwachung dieser Patienten wird empfohlen.
Colestipol
Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten waren reduziert (ca. 25 %), wenn Colestipol zusammen mit ARKAS verabreicht wurde. Die Effekte auf die Lipide waren jedoch bei gleichzeitiger Gabe von ARKAS und Colestipol größer als bei alleiniger Gabe.
Fusidinsäure
Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Atorvastatin und Fusidinsäure durchgeführt.Wie bei anderen Statinen wurden muskelbezogene Ereignisse, einschließlich Rhabdomyolyse, nach der Markteinführung nach gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin und Fusidinsäure berichtet. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist unbekannt .
Die Patienten sollten sehr engmaschig überwacht werden und eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Atorvastatin kann angebracht sein.
Wirkung von Atorvastatin auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel
Digoxin
Die gleichzeitige Anwendung von wiederholten Dosen von Digoxin und 10 mg Atorvastatin führte zu einem leichten Anstieg der Digoxin-Konzentrationen im Steady-State im Plasma. Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten angemessen überwacht werden.
Orale Kontrazeptiva
Die gleichzeitige Anwendung von ARKAS und einem oralen Kontrazeptivum führte zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Norethindron und Ethinylestradiol.
Warfarin
In einer klinischen Studie an Patienten unter chronischer Warfarin-Behandlung führte die gleichzeitige Anwendung von 80 mg Atorvastatin / Tag und Warfarin zu einer geringfügigen Verkürzung der Prothrombinzeit um etwa 1,7 Sekunden während der ersten 4 Tage der Therapie, die sich innerhalb von 15 Tagen nach der Behandlung mit Atorvastatin . normalisierte Obwohl klinisch signifikante Wechselwirkungen mit Antikoagulanzien nur sehr selten aufgetreten sind, sollte die Prothrombinzeit bei Patienten, die Cumarin-Antikoagulanzien einnehmen, vor Beginn der Behandlung mit Atorvastatin und mit ausreichender Häufigkeit während der frühen Therapie bestimmt werden, um sicherzustellen, dass keine signifikante Änderung der Prothrombinzeit auftritt.
Sobald eine stabile Prothrombinzeit dokumentiert ist, kann die Prothrombinzeit in den Intervallen überwacht werden, die normalerweise für Patienten unter Cumarin-Antikoagulanzien empfohlen werden. Wenn die Dosis von Atorvastatin geändert oder abgesetzt wird, muss das gleiche Verfahren wiederholt werden. Bei Patienten, die keine Antikoagulanzien erhielten, wurde die Behandlung mit Atorvastatin nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit in Verbindung gebracht.
Kinder und Jugendliche
Interaktionsstudien wurden nur mit Erwachsenen durchgeführt. Das Ausmaß der Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen ist nicht bekannt.Die oben genannten und bei Erwachsenen beobachteten Wechselwirkungen und Warnhinweise im Abschnitt
4.4 sollte für die pädiatrische Population in Betracht gezogen werden.
Tabelle 1: Wirkung gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin
& als x-fache Veränderung dargestellte Daten stellen eine einfache Beziehung zwischen der kombinierten Verabreichung und der Verabreichung von Atorvastatin allein dar (z. B. 1-mal = keine Veränderung). Die als prozentuale Veränderung angezeigten Daten stellen die prozentuale Differenz relativ zu Atorvastatin bei alleiniger Gabe dar (zum Beispiel: 0 % = keine Veränderung).
# Zur klinischen Bedeutung siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.
* Enthält einen oder mehrere Bestandteile, die CYP3A4 hemmen und die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen können, die durch CYP3A4 metabolisiert werden. Die Einnahme einer Menge Grapefruitsaft gleich
240 ml führten auch zu einer 20,4%igen Reduktion der AUC des aktiven ortho-hydroxylierten Metaboliten.Große Mengen Grapefruitsaft (über 1,2 l/Tag über 5 Tage) führten zu einem 2,5-fachen Anstieg der AUC von Atorvastatin und einem Anstieg der AUC des Wirkstoffs (Atorvastatin und Metaboliten).
^ Äquivalente Gesamtaktivität von Atorvastatin
Die "Erhöhung wird mit dem" ↑ "Symbol angezeigt, die Abnahme mit dem" ↓ "Symbol
OD = einmal täglich; SD = Einzeldosis; GEBOT = zweimal täglich; QID = viermal täglich.
Tabelle 2: Wirkung von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln
& die als prozentuale Veränderung angezeigten Daten repräsentieren die prozentuale Differenz relativ zu Atorvastatin
bei alleiniger Gabe (zum Beispiel: 0% = keine Veränderung).
* Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen von Atorvastatin und Phenazon führte zu geringen oder nicht nachweisbaren Auswirkungen auf die Phenazon-Clearance.
Die "Erhöhung wird mit dem Symbol" ↑ " angezeigt, die Abnahme mit dem Symbol" ↓ "OD = einmal täglich; SD = Einzeldosis
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung wirksame Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.3).
Schwangerschaft
ARKAS ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Sicherheit der Anwendung des Arzneimittels bei schwangeren Frauen ist nicht erwiesen. Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit Atorvastatin bei schwangeren Frauen durchgeführt. In seltenen Fällen wurde über angeborene Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern berichtet.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Die mütterliche Behandlung mit Atorvastatin kann den fetalen Spiegel von Mevalonat, einem Vorläufer der Cholesterinbiosynthese, senken. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das übliche Absetzen von cholesterinsenkenden Medikamenten während der Schwangerschaft sollte einen geringen Einfluss auf das Langzeitrisiko einer primären Hypercholesterinämie haben.
Aus diesen Gründen sollte ARKAS nicht bei Frauen angewendet werden, die schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen oder vermuten. Die Behandlung mit ARKAS sollte für die Dauer der Schwangerschaft ausgesetzt werden oder bis festgestellt wurde, dass die Frau nicht schwanger ist (siehe Abschnitt 4.3).
Fütterungszeit
Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.Bei Ratten ähneln die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten denen in der Muttermilch (siehe Abschnitt 5.3).
Aufgrund des möglichen Auftretens schwerwiegender Nebenwirkungen bei Säuglingen sollten Frauen, die ARKAS erhalten, ihr Kind nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).Atorvastatin ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Fruchtbarkeit
Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Atorvastatin keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität hat (siehe Abschnitt 5.3).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
ARKAS hat keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
04.8 Nebenwirkungen
Aus der Analyse der Daten der placebokontrollierten klinischen Studie zu Atorvastatin mit 16.066 Patienten (8.755 mit Lipitor behandelte vs. 7.311 mit Placebo behandelte) die über einen durchschnittlichen Zeitraum von 53 Wochen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen abbrechen, verglichen mit 4,0 % der mit Placebo behandelten Patienten.
Die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Informationen zum Nebenwirkungsprofil von ARKAS sind auf durchgeführte klinische Studien und umfangreiche Erfahrungen nach der Markteinführung zurückzuführen.
Häufigkeitsgruppierungen werden nach folgender Konvention definiert: gemeinsam (≥1 / 100,
Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
Häufig: Nasopharyngitis
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Selten: Thrombozytopenie
Störungen des Immunsystems
Häufig: Allergische Reaktionen
Sehr selten: Anaphylaxie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hyperglykämie
Gelegentlich: Hypoglykämie, Gewichtszunahme, Anorexie
Psychische Störungen
Gelegentlich: Albträume, Schlaflosigkeit
Nervöse Pathologien
Häufig: Kopfschmerzen
Gelegentlich: Schwindel, Parästhesie, Hypästhesie, Dysgeusie, Amnesie
Selten: Periphere Neuropathie.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Verschwommenes Sehen
Selten: Sehstörungen
Ohr- und Labyrintherkrankungen
Gelegentlich: Tinnitus
Sehr selten: Hörverlust
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Pharyngolaryngealer Schmerz, Nasenbluten
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Verstopfung, Blähungen, Dyspepsie, Übelkeit, Durchfall
Gelegentlich: Erbrechen, Schmerzen im Unter- und Oberbauch, Aufstoßen, Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Hepatitis
Selten: Cholestase
Sehr selten: Leberversagen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus, Alopezie
Selten: Angioneurotisches Ödem, bullöse Dermatitis, einschließlich Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse
Muskel-Skelett- und Bindegewebserkrankungen
Häufig: Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelkrämpfe, Gelenkschwellung, Rückenschmerzen
Gelegentlich: Nackenschmerzen, Muskelermüdung
Selten: Myopathie, Myositis, Rhabdomyolyse, Tendinopathie, manchmal kompliziert durch Ruptur
Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust
Sehr selten: Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Unwohlsein, Asthenie, Brustschmerzen, periphere Ödeme, Müdigkeit, Fieber
Diagnosetest
Häufig: Abnormale Leberfunktionstests, erhöhte Kreatinkinasewerte im Blut
Gelegentlich: Positiver Urin der weißen Blutkörperchen.
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurde bei mit ARKAS behandelten Patienten über einen Anstieg der Serumtransaminasen berichtet. Diese Erhöhungen waren in der Regel leicht und vorübergehend und erforderten kein Absetzen der Behandlung. Bei 0,8% der mit ARKAS behandelten Patienten wurde ein klinisch signifikanter (> 3-facher ULN) Anstieg der Serumtransaminasen beobachtet. Diese Erhöhungen waren bei allen Patienten dosisabhängig und reversibel.
In klinischen Studien wurden bei 2,5 % der mit ARKAS behandelten Patienten, ähnlich wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern, erhöhte Kreatinkinase (CK)-Spiegel über das Dreifache des oberen Normwertes beobachtet. Bei 0,4 % der mit ARKAS behandelten Patienten wurden Werte über dem 10-fachen der oberen Normgrenze beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:
- sexuelle Dysfunktion
- Depressionen
Außergewöhnliche Fälle einer interstitiellen Lungenerkrankung wurden berichtet, insbesondere im Zusammenhang mit einer Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.4).
Diabetes mellitus: Die Häufigkeit hängt vom Vorhandensein oder Fehlen von Risikofaktoren ab (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol / L, BMI > 30 kg / m2, erhöhte Triglyceride, Bluthochdruck in der Vorgeschichte).
Kinder und Jugendliche
Die Datenbank zur klinischen Sicherheit enthält Sicherheitsdaten von 249 pädiatrischen Patienten, die Atorvastatin erhielten, von denen 7 „weniger als 6 Jahre alt, 14“ 6 bis 9 Jahre alt und 228 „zwischen 10 und 17 Jahre alt“ waren.
Nervöse Pathologien
Häufig: Kopfschmerzen
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Bauchschmerzen
Diagnosetest
Häufig: Alanintransferase-Spiegel erhöht, Kreatinphosphokinase-Blutspiegel erhöht.
Auf Grundlage der verfügbaren Daten wird davon ausgegangen, dass Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern mit denen bei Erwachsenen vergleichbar sind. Derzeit sind die Langzeiterfahrungen zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen begrenzt.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels aufgetreten sind, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden. "Adresse https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Überdosierung
Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung von ARKAS. In diesem Fall sollte der Patient symptomatisch und mit geeigneten unterstützenden Maßnahmen behandelt werden. Es sollten Leberfunktionstests durchgeführt und die Serum-CK-Werte überwacht werden. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Atorvastatin ist nicht zu erwarten, dass die Hämodialyse die Clearance von Atorvastatin signifikant erhöht.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Lipidmodifizierende Substanzen, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer.
ATC-Code: C10AA05.
Atorvastatin ist ein selektiver und kompetitiver Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase, dem geschwindigkeitsbestimmenden Enzym der Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym A zu Mevalonsäure, einer Vorstufe von Sterolen, einschließlich Cholesterin. Die in der Leber synthetisierten Triglyceride und Cholesterin werden in Lipoproteine sehr niedriger Dichte (VLDL) eingebaut und in das Plasma zur Verteilung an periphere Gewebe freigesetzt. Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) werden aus VLDL gebildet und hauptsächlich durch den hochaffinen LDL-Rezeptor (LDL-Rezeptor) katabolisiert.
Atorvastatin senkt die Plasmacholesterin- und Serumkonzentrationen von Lipoproteinen, hemmt die HMG-CoA-Reduktase und folglich die Biosynthese von hepatischem Cholesterin und erhöht die Anzahl der auf der Zelloberfläche vorhandenen hepatischen LDL-Rezeptoren, was die Aufnahme und den Katabolismus von LDL erhöht.
Atorvastatin reduziert die Produktion von LDL und die Anzahl der LDL-Partikel. Atorvastatin bewirkt eine auffällige und anhaltende Erhöhung der LDL-Rezeptoraktivität, zusammen mit einer „nützlichen Veränderung der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel". mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, einer Population, die normalerweise nicht auf lipidsenkende Medikamente anspricht.
In einer Dosis-Wirkungs-Studie wurde gezeigt, dass Atorvastatin die Konzentrationen von Gesamtcholesterin (30 % - 46 %), LDL-Cholesterin (41 % - 61 %), Apolipoprotein B (34 % - 50 %) und Triglyceriden (14 % - 33 ) senkt %), die gleichzeitig einen variablen Anstieg des HDL-Cholesterins und des Apolipoproteins A1 verursachen. Diese Ergebnisse wurden bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, nicht-familiären Formen der Hypercholesterinämie und gemischter Hyperlipämie, einschließlich Patienten mit nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus, gezeigt.
Die Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und des Apolipoprotein B reduziert nachweislich das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und die kardiovaskuläre Mortalität.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
An einer 8-wöchigen offenen multizentrischen Compassionate-Use-Studie mit optionaler Verlängerungsphase mit variabler Länge nahmen 335 Patienten teil, von denen 89 als Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie identifiziert wurden. Die mittlere prozentuale Senkung des LDL-Cholesterins betrug bei diesen 89 Patienten etwa 20 %. Atorvastatin wurde in Dosen bis zu 80 mg / Tag verabreicht.
Arteriosklerose
In der Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Senkering Study (REVERSAL) wurde die Wirkung einer aggressiven lipidsenkenden Behandlung mit 80 mg Atorvastatin und einer Standardbehandlung mit 40 mg Pravastatin auf die koronare Atherosklerose mittels intravaskulärem Ultraschall (IVUS) untersucht Angiographie, bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit. In dieser randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, kontrollierten klinischen Studie wurde IVUS bei 502 Patienten zu Studienbeginn und nach 18 Monaten durchgeführt. In der Atorvastatin-Gruppe (n = 253) wurde kein Fortschreiten der Arteriosklerose beobachtet.
Die medianen prozentualen Veränderungen des gesamten Atheromvolumens (Hauptziel der Studie) gegenüber dem Ausgangswert betrugen -0,4 % (p = 0,98) für die Atorvastatin-Gruppe und + 2,7 % (p = 0,001) für die Pravastatin-Gruppe (n = 249) von Atorvastatin gegenüber Pravastatin war statistisch signifikant (p = 0,02). Die Wirkung einer aggressiven lipidsenkenden Behandlung auf kardiovaskuläre Endpunkte (z. B. Notwendigkeit einer Revaskularisierung, nicht tödlicher Myokardinfarkt, koronarer Tod) wurde in dieser Studie nicht untersucht.
In der Atorvastatin-Gruppe sank das LDL-Cholesterin auf einen Mittelwert von 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg / dl ± 30) von einem Ausgangswert von 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dl ± 28) und in der Pravastatin-Gruppe sank das LDL-Cholesterin auf einen Mittelwert von 2,85 mmol / L ± 0,7 (110 mg / dl ± 26) von einem Ausgangswert von 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dl ± 26) (pPCR gleich 36,4 % in der Atorvastatin-Gruppe im Vergleich zum 5,2 % Reduktion in der Pravastatin-Gruppe beobachtet (p
Die Ergebnisse der Studie wurden mit der 80-mg-Dosis erhalten und können daher nicht auf die niedrigeren Dosierungen übertragen werden.
Die Sicherheits- und Verträglichkeitsprofile waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar.
Die Wirkung einer aggressiven lipidsenkenden Behandlung auf wichtige kardiovaskuläre Endpunkte wurde in dieser Studie nicht untersucht, daher ist die klinische Bedeutung dieser bildgebenden Befunde für die Primär- und Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse unbekannt.
Akutes Koronar-Syndrom
In der MIRACL-Studie wurde Atorvastatin 80 mg bei 3.086 Patienten (Atorvastatin n = 1,538; Placebo n = 1,548) mit akutem Koronarsyndrom (Nicht-Q-Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris) untersucht.Die Behandlung wurde in der Akutphase nach Krankenhausaufnahme eingeleitet und dauerte 16 Wochen. Die Behandlung mit Atorvastatin 80 mg/Tag verlängerte die Zeit bis zum Auftreten des kombinierten primären Endpunkts, definiert als Tod jeglicher Ursache, nicht tödlicher Myokardinfarkt, Herzstillstand mit Reanimation oder Angina pectoris mit Anzeichen einer myokardialen Ischämie, die eine Krankenhauseinweisung erforderte, was auf ein 16 . hinweist % Risikoreduktion (p = 0,048) Dies war hauptsächlich auf eine 26 %ige Reduktion des Rehospitalisierungsrisikos wegen Angina pectoris mit Hinweis auf eine myokardiale Ischämie zurückzuführen (p = 0,018) Andere sekundäre Endpunkte erfüllten einzeln keine statistische Signifikanz ( insgesamt: Placebo: 22,2%; Atorvastatin: 22,4%).
Das Sicherheitsprofil von Atorvastatin in der MIRACL-Studie entsprach dem in Abschnitt 4.8 beschriebenen.
Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht-tödliche koronare Herzkrankheiten wurde im lipidsenkenden Arm der Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, untersucht. Patienten mit Bluthochdruck im Alter von 40 bis 79 Jahren ohne vorangegangene Myokardinfarkte oder Behandlung von Angina pectoris und Gesamtcholesterinspiegel (CT) ≤ 6,5 mmol / l (251 mg / dl) Alle Patienten hatten mindestens 3 des vordefinierten Risikos Faktoren Herz-Kreislauf: männlich, Alter = 55 Jahre, Rauchen, Diabetes, Vorgeschichte einer koronaren Herzkrankheit bei Verwandten ersten Grades, CT: HDL > 6, periphere Gefäßerkrankung, linksventrikuläre Hypertrophie, frühere zerebrovaskuläre Ereignisse, spezifische EKG-Veränderungen, Proteinurie/Albuminurie. Nicht alle eingeschlossenen Patienten hatten ein hohes Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis.
Die Patienten wurden mit einer blutdrucksenkenden Therapie (Amlodipin- oder Atenolol-basiertes Regime) und 10 mg Atorvastatin / Tag (n = 5.168) oder Placebo (n = 5.137) behandelt.
Die Wirkung von Atorvastatin auf die absolute und relative Risikoreduktion ist wie folgt:
1 Basierend auf der Differenz der Ereignishäufigkeiten, die über die mediane Nachbeobachtungszeit von 3,3 Jahren auftraten.
KHK = koronare Herzkrankheit, MI = Myokardinfarkt.
Die Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Mortalität verringerten sich nicht signifikant (185 vs. 212 Ereignisse, p = 0,17 und 74 vs. 82 Ereignisse, p = 0,51). In den Subgruppenanalysen nach Geschlecht (81 % Männer, 19 % Frauen) zeigte sich ein positiver Effekt von Atorvastatin bei Männern, konnte aber bei Frauen nicht festgestellt werden, möglicherweise aufgrund der geringen Ereignisraten in der Subgruppe der Frauen. Die Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Mortalität waren bei den Frauen zahlenmäßig höher (38 vs. 30 und 17 vs. 12), dies war jedoch nicht statistisch signifikant.
Es gab eine signifikante Behandlungsinteraktion aufgrund der antihypertensiven Therapie zu Studienbeginn. Der primäre Endpunkt (tödliche KHK und nicht-tödlicher Myokardinfarkt) wurde durch Atorvastatin bei mit Amlodipin behandelten Patienten signifikant reduziert (HR 0,47 (0,32-0,69) p = 0,00008), jedoch nicht bei den mit Atenolol behandelten (HR 0,83 (0,59-1,17 .). ), p = 0,287).
Die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht-tödliche Herzerkrankungen wurde auch in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, der Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), die bei Patienten mit Typ-2-Diabetes im Alter durchgeführt wurde, untersucht. 75 Jahre, ohne Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und mit LDL-C = 4,14 mmol/l (160 mg/dl) und TG = 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Alle Patienten hatten mindestens einen der folgenden Risikofaktoren: Bluthochdruck, anhaltendes Rauchen, Retinopathie, Mikroalbuminurie oder Makroalbuminurie. Die Patienten wurden mit 10 mg Atorvastatin / Tag (n = 1.428) oder Placebo (n = 1.410) für eine mediane Nachbeobachtungszeit von 3,9 Jahren behandelt.
Die Wirkung von Atorvastatin auf die absolute und relative Risikoreduktion ist wie folgt:
1 Basierend auf der Differenz der Ereignishäufigkeiten, die über die mediane Nachbeobachtungszeit von 3,9 Jahren auftraten.
AMI = akuter Myokardinfarkt, CABG = Koronararterien-Bypass-Operation, KHK = Koronararterienerkrankung, MI = Myokardinfarkt; PTCA = perkutane transluminale Koronarangioplastie.
Es wurden keine Unterschiede in der Behandlungswirkung in Bezug auf Geschlecht, Alter oder LDL-C-Ausgangsspiegel beobachtet. Bei der Sterblichkeitsrate wurde ein positiver Trend beobachtet (82 Todesfälle in der Placebo-Gruppe vs. 61 Todesfälle in der Atorvastatin-Gruppe, p = 0,0592).
Wiederkehrender Schlaganfall
In der Studie „Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels“ (SPARCL) wurden die Auswirkungen von Atorvastatin 80 mg einmal täglich oder Placebo auf Schlaganfälle bei 4.731 Patienten untersucht, die in den letzten 6 Monaten einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke (TIA) hatten und keine Vorgeschichte von Herzerkrankungen (KHK) 60 % der Patienten waren männlich im Alter von 21 bis 92 Jahren (Durchschnittsalter 63) mit einem mittleren LDL-Ausgangswert von 133 mg/dl (3,4 mmol/l) Der mittlere LDL-C-Wert betrug 73 mg/dl (1,9 mmol/l) während der Behandlung mit Atorvastatin und 129 mg/dl (3,3 mmol/l) während der Behandlung mit Placebo.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 4,9 Jahre.
80 mg Atorvastatin reduzierte das Risiko des primären Endpunkts eines tödlichen oder nicht-tödlichen Schlaganfalls um 15 % (HR 0,85; 95-%-KI 0,72-1,00; p = 0,05 oder 0,84; 95-%-KI 0,71-0,99; p = 0,03 nach Anpassung an Ausgangsfaktoren) im Vergleich zu Placebo.Die Gesamtmortalität betrug 9,1 % (216/2365) für Atorvastatin gegenüber 8,9 % (211/2366) für Placebo.
Eine Post-hoc-Analyse ergab, dass 80 mg Atorvastatin die Inzidenz von ischämischen Schlaganfällen reduziert (218/2365, 9,2 % vs. 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) und die Inzidenz von hämorrhagischen 33/2366, 1,4 %, 1,4 %) gegenüber Placebo.
Das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls war bei Patienten, die mit vorangegangenem hämorrhagischen Schlaganfall in die Studie aufgenommen wurden, erhöht (7/45 Atorvastatin versus 2/48 Placebo; HR 4,06; 95 %-KI 0,84 - 19,57) und das Risiko eines ischämischen Schlaganfalls ist bei beiden ähnlich Gruppen (3/45 Atorvastatin versus 2/48 Placebo; HR 1,64; 95 % KI, 0,27 - 9,82).
Das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls war bei Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden und die einen lakunären Infarkt hatten, erhöht (20/708 Atorvastatin versus 4/701 Placebo; HR 4,99; 95 %-KI 1,71–14,61), aber auch bei diesen Patienten war das Risiko reduziert des ischämischen Schlaganfalls (79/708 Atorvastatin versus 102/701 Placebo; HR 0,76; 95 % KI 0,57-1,02). Es ist möglich, dass das Netto-Schlaganfallrisiko bei Patienten mit vorangegangenem lakunären Infarkt, die 80 mg/Tag einnahmen, höher ist.Die Gesamtmortalität betrug 15,6 % (7/45) in der Atorvastatin-Gruppe im Vergleich zu 10,4 % (5/48) in der Untergruppe der Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischem Schlaganfall Die Gesamtmortalität betrug 10,9 % (77/708) für Atorvastatin gegenüber 9,1 % (64/701) für Placebo in der Untergruppe der Patienten mit vorausgegangenem lakunärem Infarkt.
Kinder und Jugendliche
Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6-17 Jahren.
Es wurde eine 8-wöchige offene Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Verträglichkeit von Atorvastatin bei Kindern und Jugendlichen mit genetisch bestätigter heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie und LDL-Ausgangswerten von = 4 mmol / L durchgeführt. Insgesamt 39 Kinder und Jugendliche zwischen Im Alter von 6 und 17 Jahren wurden eingeschrieben. Gruppe A umfasste 15 Kinder im Alter von 6-12 Jahren und Tanner Stage 1. Gruppe B umfasste 24 Kinder im Alter von 10-17 und Tanner Stage = 2.
Die Anfangsdosis von Atorvastatin war eine 5-mg-Kautablette pro Tag in Gruppe A und eine 10-mg-Tablette pro Tag in Gruppe B. Wenn eine Person den Ziel-LDL-Cholesterinspiegel nicht erreichte
Die Mittelwerte von LDL-Cholesterin, Gesamtcholesterin, VLDL-Cholesterin und Apolipoprotein B waren in der 2. Woche bei allen Probanden erniedrigt. Bei Probanden, bei denen die Dosis verdoppelt wurde, wurden bereits zu Beginn der 2. Woche, erste Auswertung nach Dosiserhöhung, weitere Reduktionen beobachtet. Die mittlere prozentuale Reduktion der Lipidparameter war für beide Gruppen ähnlich, unabhängig davon, ob die Probanden die Anfangsdosis beibehalten oder die Anfangsdosis verdoppelt haben. In Woche 8 betrug die prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für LDL und Gesamtcholesterin durchschnittlich 40 % bzw. 30 % über den gesamten Arzneimittelexpositionsbereich.
Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren.
In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie, gefolgt von einer offenen Phase, 187 Jungen und Mädchen (Post-Menarche-Phase) im Alter von 10-17 Jahren (Durchschnittsalter 14,1 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (FH) oder schwerer Hypercholesterinämie wurden randomisiert einer Behandlung mit Atorvastatin (n = 140) oder Placebo (n = 47) für 26 Wochen zugeteilt und anschließend alle 26 Wochen mit Atorvastatin behandelt. Die Dosierung von Atorvastatin (einmal täglich) betrug in den ersten 4 Wochen 10 mg und wurde dann schrittweise auf 20 mg erhöht, wenn der LDL-Cholesterinspiegel > 3,36 mmol/l betrug. Atorvastatin reduzierte die Plasmaspiegel von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyceriden und Apolipoprotein B in der 26-wöchigen doppelblinden Phase signifikant.Das durchschnittlich erreichte LDL-Cholesterin betrug 3,38 mmol/l (Bereich: 1,81-6,26 mmol/l) bei der Behandlung mit Atorvastatin Gruppe im Vergleich zu 5,91 mmol / l (Bereich: 3,93-9,96 mmol / l) in der Placebo-Gruppe in der 26-wöchigen doppelblinden Phase.
Eine weitere pädiatrische Studie mit Atorvastain im Vergleich zu Colestipol bei Patienten mit Hypercholesterinämie im Alter von 10 bis 18 Jahren zeigte, dass Atorvastatin (N = 25) in Woche 26 (p
Eine Compassionate-Use-Studie bei Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie (einschließlich homozygoter Hypercholesterinämie) umfasste 46 Patienten, die mit Atorvastatin titriert basierend auf dem Ansprechen auf die Behandlung behandelt wurden (einige Patienten wurden mit 80 mg Atorvastatin täglich behandelt). Die Studie dauerte 3 Jahre: LDL-Cholesterin wurde gesenkt um 36 %.
Die langfristige Wirksamkeit einer pädiatrischen Behandlung mit Atorvastatin zur Verringerung der Morbidität und Mortalität bei Erwachsenen ist nicht erwiesen.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen mit Atorvastatin bei Kindern im Alter von 0 Jahren und zur Behandlung der heterozygoten Hypercholesterinämie sowie bei Kindern im Alter von 0 bis verzichtet
05.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption
Atorvastatin wird nach oraler Gabe schnell resorbiert, maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden innerhalb von 1 bis 2 Stunden erreicht.
Das Ausmaß der Resorption nimmt proportional zur Dosis von Atorvastatin zu. Nach oraler Gabe beträgt die Bioverfügbarkeit der Filmtabletten 95 - 99 % bezogen auf die orale Atorvastatin-Lösung. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt ca. 12 % und die systemische Verfügbarkeit der HMG-CoA-Reduktase-hemmenden Aktivität beträgt ca. 30 %. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der Magen-Darm-Schleimhaut und/oder dem First-Pass-Lebermetabolismus zugeschrieben.
Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ungefähr 381 l. Atorvastatin ist zu 98 % oder mehr an Plasmaproteine gebunden.
Biotransformation
Atorvastatin wird durch Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und para-hydroxylierten Derivaten und verschiedenen Beta-Oxidationsprodukten metabolisiert.Neben anderen Stoffwechselwegen werden diese Produkte auch über Glucuronisierung metabolisiert.In-vitro-Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und para -hydroxylierte Metaboliten entsprechen denen von Atorvastatin Etwa 70 % der zirkulierenden Hemmwirkung der HMG-CoA-Reduktase werden aktiven Metaboliten zugeschrieben.
Ausscheidung
Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Metabolisierung hauptsächlich über die Galle ausgeschieden. Das Arzneimittel scheint jedoch keine signifikante enterohepatische Rezirkulation zu durchlaufen. Beim Menschen beträgt die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit von Atorvastatin etwa 14 Stunden. Die Halbwertszeit von Die Hemmaktivität der HMG-CoA-Reduktase beträgt aufgrund des Beitrags aktiver Metaboliten etwa 20 - 30 Stunden.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Ältere Patienten: Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seiner aktiven Metaboliten sind bei gesunden älteren Menschen höher als bei jungen Erwachsenen, während die Auswirkungen auf die Lipide mit denen bei jüngeren Patientenpopulationen vergleichbar sind.
Pädiatrie: In einer 8-wöchigen offenen Studie an pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren, Tanner-Stadium 1 (N = 15) und Tanner-Stadium ≥ 2 (N = 24), mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie und LDL-Ausgangscholesterin ≥ 4 mmol / L wurden einmal täglich mit Atorvastatin 5 mg bzw. 10 mg Kautabletten bzw. Atorvastatin 10 mg bzw. 20 mg Filmtabletten behandelt. Das Körpergewicht stellte die einzige signifikante Kovariante im populationspharmakokinetischen Modell von Atorvastatin dar. Die scheinbare orale Clearance von Atorvastatin bei pädiatrischen Patienten war ähnlich wie bei Erwachsenen unter Verwendung allometrischer Gleichungen basierend auf dem Körpergewicht.Über den Dosisbereich der Exposition gegenüber Atorvastatin und o-Hydroxyiatorvastatin wurde eine signifikante Verringerung des LDL-Cholesterins und des Gesamtcholesterins beobachtet.
Sex: Die Konzentrationen von Atorvastatin und seiner aktiven Metaboliten bei Frauen unterscheiden sich von denen bei Männern (Frauen: ca. 20 % höhere Cmax und ca. 10 % niedrigere AUC) Diese Unterschiede waren nicht von klinischer Bedeutung und führten zu keinen klinisch signifikanten Unterschieden der Wirkungen auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.
Nierenversagen: Nierenerkrankungen haben keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration oder die lipidsenkende Wirkung von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten.
Leberversagen: Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seiner aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit chronischer alkoholischer Lebererkrankung (Child-Pugh B) deutlich erhöht (ungefähr das 16-fache der Cmax und ungefähr das 11-fache der AUC).
Polymorphismus von SLCO1B1. Die hepatische Aufnahme aller HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, einschließlich Atorvastatin, erfolgt über den OATP1B1-Transporter.Bei Patienten mit SLCO1B1-Polymorphismus besteht das Risiko einer erhöhten Exposition gegenüber Atorvastatin, was zu einem erhöhten Risiko einer Rhabdomyolyse führt (siehe Abschnitt 4.4). Polymorphismus im Gen, das für OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) kodiert, ist mit einem 2,4-fach höheren Anstieg der Atorvastatin-Exposition (AUC) verbunden als bei Personen ohne diese Genotyp-Variante (c.521TT).Bei diesen Patienten ist es auch eine genetisch eingeschränkte Leberaufnahme von Atorvastatin ist möglich Die möglichen Auswirkungen auf die Wirksamkeit sind nicht bekannt.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Atorvastatin zeigte in einer Serie von 4 In-vitro-Tests und einem In-vivo-Test kein mutagenes und klastogenes Potenzial. Atorvastatin war bei Ratten nicht krebserregend, die Verabreichung hoher Dosen bei Mäusen (mit einer AUC 0-24h 6-11 mal höher als beim Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis) führte jedoch zum Auftreten hepatozellulärer Adenome Leberzellkarzinome bei Frauen.
Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die Entwicklung von Embryonen oder Föten beeinflussen können. Atorvastatin zeigte bei Ratten, Kaninchen und Hunden keinen Einfluss auf die Fertilität und zeigte keine teratogenen Wirkungen. Bei Ratten und Kaninchen wurde jedoch nach Verabreichung maternal toxischer Dosen fötale Toxizität beobachtet. Nach Exposition gegenüber hohen Dosen von Atorvastatin war die Entwicklung von Rattenwelpen verzögert und das postnatale Überleben verringert. Bei Ratten wurden Hinweise auf eine Übertragung der Plazenta gefunden.
Bei Ratten ähneln die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin denen in der Muttermilch. Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Kern des Tablets:
Mannit
Mikrokristalline Cellulose
Crospovidon
Natriumcarbonat wasserfrei
Povidon K30
Methionin
Magnesiumstearat
Glasur:
Hypromellose 6cP
Titandioxid (E 171)
Macrogol 6000
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
2 Jahre.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Plastikflasche: Nicht über 25 °C lagern.
Al/Al-Blister: Nicht über 30 °C lagern.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Al / Al Blisterpackungen oder Flaschen aus HDPE-Kunststoff und einer runden weißen Kunststoff-LDPE-Kappe mit Aufreißöffnung und Dichtring und HDPE-Kunststoffbehälter gefüllt mit Silikagel als Trockenmittel, enthaltend:
Blisterpackungen mit 7 oder 10 Tabletten: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 100, 112, 126, 140, 168, 500
Flaschen:
10 mg: 10, 28, 30, 100, 200 Tabletten
20 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 100 Tabletten
40 mg: 10, 14, 28, 30, 50,56, 100 Tabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
CRINOS S.p.A., Via Pavia, 6 - 20136 Mailand
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
ARKAS 10 mg Filmtabletten, 7 Tabletten Al / Al Blister AIC n. 041460015
ARKAS 10 mg Filmtabletten, 10 Tabletten Blister Al / Al AIC n. 041460027
ARKAS 10 mg Filmtabletten, 14 Tabletten Al / Al Blister AIC n. 041460039
ARKAS 10 mg Filmtabletten, 28 Tabletten Al / Al Blister AIC n. 041460041
ARKAS 10 mg Filmtabletten, 30 Tabletten Al / Al Blister AIC n. 041460054
ARKAS 10 mg Filmtabletten, 50 Tabletten Al / Al Blister AIC n. 041460066
ARKAS 10 mg Filmtabletten, 56 Tabletten Al / Al Blisterpackungen AIC n. 041460078
ARKAS 10 mg Filmtabletten, 84 Tabletten Blister Al / Al AIC n. 041460080
ARKAS 10 mg Filmtabletten, 100 Tabletten Al / Al-Blisterpackungen AIC n. 041460092
ARKAS 10 mg Filmtabletten, 112 Tabletten Al / Al Blisterpackungen AIC n. 041460104
ARKAS 10 mg Filmtabletten, 126 Tabletten Blister Al / Al AIC n. 041460116
ARKAS 10 mg Filmtabletten, 140 cpr Al / Al Blister AIC n. 041460128
ARKAS 10 mg Filmtabletten, 168 cpr Blister Al / Al AIC n. 041460130
ARKAS 10 mg Filmtabletten, 500 Tabletten Al / Al Blister AIC n. 041460142
ARKAS 10 mg Filmtabletten, 10 Tabletten HDPE-Flasche AIC n. 041460155
ARKAS 10 mg Filmtabletten, 28 Tabletten HDPE-Flasche AIC n. 041460167
ARKAS 10 mg Filmtabletten, 30 Tabletten HDPE-Flasche AIC n. 041460179
ARKAS 10 mg Filmtabletten, 100 Tabletten HDPE-Flasche AIC n. 041460181
ARKAS 10 mg Filmtabletten, 200 Tabletten HDPE-Flasche AIC n. 041460193
ARKAS 20 mg Filmtabletten, 7 Tabletten Blister Al / Al AIC n. 041460205
ARKAS 20 mg Filmtabletten, 10 Tabletten Al / Al-Blisterpackungen AIC n. 041460217
ARKAS 20 mg Filmtabletten, 14 Tabletten Al / Al Blister AIC n. 041460229
ARKAS 20 mg Filmtabletten, 28 Tabletten Al / Al Blister AIC n. 041460231
ARKAS 20 mg Filmtabletten, 30 Tabletten Al / Al Blister AIC n. 041460243
ARKAS 20 mg Filmtabletten, 50 Tabletten Al / Al Blister AIC n. 041460256
ARKAS 20 mg Filmtabletten, 56 Tabletten Al / Al Blister AIC n. 041460268
ARKAS 20 mg Filmtabletten, 84 Tabletten Blister Al / Al AIC n. 041460270
ARKAS 20 mg Filmtabletten, 100 Tabletten Al / Al-Blisterpackungen AIC n. 041460282
ARKAS 20 mg Filmtabletten, 112 Tabletten Al / Al Blisterpackungen AIC n. 041460294
ARKAS 20 mg Filmtabletten, 126 Tabletten Al / Al-Blisterpackungen AIC n. 041460306
ARKAS 20 mg Filmtabletten, 140 Tabletten Al / Al Blister AIC n. 041460318
ARKAS 20 mg Filmtabletten, 168 Tabletten Al / Al Blister AIC n. 041460320
ARKAS 20 mg Filmtabletten, 500 Tabletten Al / Al Blister AIC n. 041460332
ARKAS 20 mg Filmtabletten, 7 Tabletten HDPE-Flasche AIC n. 041460344
ARKAS 20 mg Filmtabletten, 10 Tabletten HDPE-Flasche AIC n. 041460357
ARKAS 20 mg Filmtabletten, 14 Tabletten HDPE-Flasche AIC n. 041460369
ARKAS 20 mg Filmtabletten, 28 Tabletten HDPE-Flasche AIC n. 041460371
ARKAS 20 mg Filmtabletten, 30 Tabletten HDPE-Flasche AIC n. 041460383
ARKAS 20 mg Filmtabletten, 100 Tabletten HDPE-Flasche AIC n. 041460395
ARKAS 40 mg Filmtabletten, 7 Tabletten Al / Al Blister AIC n. 041460407
ARKAS 40 mg Filmtabletten, 10 Tabletten Al / Al Blisterpackungen AIC n. 041460419
ARKAS 40 mg Filmtabletten, 14 Tabletten Al / Al Blister AIC n. 041460421
ARKAS 40 mg Filmtabletten, 28 Tabletten Al / Al Blister AIC n. 041460433
ARKAS 40 mg Filmtabletten, 30 Tabletten Al / Al Blister AIC n. 041460445
ARKAS 40 mg Filmtabletten, 50 Tabletten Al / Al Blister AIC n. 041460458
ARKAS 40 mg Filmtabletten, 56 Tabletten Al / Al Blisterpackungen AIC n. 041460460
ARKAS 40 mg Filmtabletten, 84 Tabletten Blister Al / Al AIC n. 041460472
ARKAS 40 mg Filmtabletten, 100 Tabletten Al / Al Blister AIC n. 041460484
ARKAS 40 mg Filmtabletten, 112 Tabletten Al / Al Blister AIC n. 041460496
ARKAS 40 mg Filmtabletten, 126 Tabletten Al / Al-Blisterpackungen AIC n. 041460508
ARKAS 40 mg Filmtabletten, 140 Tabletten Al / Al Blister AIC n. 041460510
ARKAS 40 mg Filmtabletten, 168 Tabletten Al / Al Blister AIC n. 041460522
ARKAS 40 mg Filmtabletten, 500 Tabletten Al / Al Blister AIC n. 041460534
ARKAS 40 mg Filmtabletten, 10 Tabletten HDPE-Flasche AIC n. 041460546
ARKAS 40 mg Filmtabletten, 14 Tabletten HDPE-Flasche AIC n. 041460559
ARKAS 40 mg Filmtabletten, 28 Tabletten HDPE-Flasche AIC n. 041460561
ARKAS 40 mg Filmtabletten, 30 Tabletten HDPE-Flasche AIC n. 041460573
ARKAS 40 mg Filmtabletten, 50 Tabletten HDPE-Flasche AIC n. 041460585
ARKAS 40 mg Filmtabletten, 56 Tabletten HDPE-Flasche AIC n. 041460597
ARKAS 40 mg Filmtabletten, 100 Tabletten HDPE-Flasche AIC n. 041460609
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
22. März 2012
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