Wirkstoffe: Tenofovirdisoproxil
Viread 33 mg / g Granulat
Viread Packungsbeilagen sind für Packungsgrößen erhältlich:- Viread 123 mg Filmtabletten
- Viread 163 mg Filmtabletten
- Viread 204 mg Filmtabletten
- Viread 245 mg Filmtabletten
- Viread 33 mg / g Granulat
Indikationen Warum wird Viread verwendet? Wofür ist das?
Viread enthält den Wirkstoff Tenofovirdisoproxil. Dieser Wirkstoff ist ein antiretrovirales oder antivirales Arzneimittel zur Behandlung einer HIV-Infektion Tenofovir ist ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmer, allgemein bekannt als NRTI, und wirkt, indem er die normale Aktivität eines Enzyms (Reverse Transkriptase) stört, das für die Viread zur Behandlung einer HIV-Infektion sollte immer in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet werden.
Viread 33 mg / g Granulat ist eine Behandlung der HIV-Infektion (Humanes Immunschwächevirus). Es ist angegeben für:
- Erwachsene
- Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis unter 18 Jahren, die bereits mit anderen HIV-Arzneimitteln behandelt wurden, die aufgrund einer Resistenzentwicklung nicht mehr voll wirksam sind oder Nebenwirkungen verursacht haben
Viread 33 mg / g Granulat ist auch zur Behandlung der chronischen Hepatitis B, einer HBV-Infektion (Hepatitis-B-Virus) geeignet für:
- Erwachsene
- Jugendliche im Alter von 12 bis unter 18 Jahren
Sie dürfen keine HIV-Infektion haben, um mit Viread gegen HBV behandelt zu werden.
Dieses Arzneimittel stellt kein Heilmittel für eine HIV-Infektion dar. Sie können dennoch während der Einnahme von Viread Infektionen oder andere mit einer HIV-Infektion in Zusammenhang stehende Erkrankungen bekommen. Sie können HIV oder HBV auch an andere weitergeben, daher ist es wichtig, dass Sie Vorkehrungen treffen, um eine Ansteckung anderer Personen zu vermeiden.
Kontraindikationen Wann Viread nicht verwendet werden sollte
Nehmen Sie Viread nicht ein
- wenn Sie allergisch gegen Tenofovir, Tenofovirdisoproxilfumarat oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
Wenn dies auf Sie zutrifft, informieren Sie sofort Ihren Arzt und nehmen Sie Viread nicht ein.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Viread beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Viread einnehmen.
- Achten Sie darauf, dass die Infektion nicht auf andere Personen übertragen wird. Sie können HIV auch während der Einnahme dieses Arzneimittels übertragen, obwohl das Risiko durch die Wirkung einer antiretroviralen Therapie verringert wird. Besprechen Sie mit Ihrem Arzt die notwendigen Vorsichtsmaßnahmen, um eine Übertragung dieses Arzneimittels zu vermeiden die anderen Leute. Viread verringert nicht das Risiko einer Übertragung von HBV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Blutkontamination. Sie müssen weiterhin Vorkehrungen treffen, um dies zu vermeiden.
- Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie eine Nierenerkrankung hatten oder wenn Tests Nierenprobleme gezeigt haben. Viread sollte nicht an Jugendliche verabreicht werden, die bereits Nierenprobleme haben. Vor Beginn der Behandlung kann Ihr Arzt Blutuntersuchungen anordnen, um Ihre Nierenfunktion zu beurteilen kann Ihnen raten, die Tabletten weniger häufig einzunehmen.Verringern Sie die verschriebene Dosis nicht, es sei denn, Ihr Arzt hat es Ihnen gesagt.
Viread darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln eingenommen werden, die Ihre Nieren schädigen können (siehe „Einnahme von Viread zusammen mit anderen Arzneimitteln“). Wenn dies unvermeidbar ist, wird der Arzt einmal pro Woche die Nierenfunktion des Babys überwachen.
- Knochenprobleme Einige erwachsene HIV-Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, können eine Knochenerkrankung entwickeln, die als Osteonekrose bezeichnet wird (Absterben des Knochengewebes durch mangelnde Blutversorgung der Knochen). Die Dauer der antiretroviralen Kombinationstherapie, die Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, unter anderem ein höherer Body-Mass-Index, können einige der zahlreichen Risikofaktoren für die Entstehung dieser Krankheit sein. Anzeichen einer Osteonekrose sind Gelenksteife, Schmerzen (insbesondere in Hüften, Knien und Schultern) und Bewegungsschwierigkeiten. Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie eines dieser Symptome bemerken.
Knochenprobleme (die manchmal zu Frakturen führen) können auch aufgrund einer Schädigung der Röhrenzellen der Nieren auftreten (siehe Abschnitt 4, Mögliche Nebenwirkungen).
- Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals Leberprobleme einschließlich Hepatitis hatten. Patienten mit Leberproblemen, einschließlich chronischer Hepatitis B oder C, die mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden, haben ein höheres Risiko für schwere und lebensbedrohliche Leberkomplikationen.Wenn Sie an Hepatitis B leiden, wird Ihr Arzt sorgfältig das für Sie beste Behandlungsschema abwägen. Wenn Sie eine Lebererkrankung oder chronische Hepatitis B hatten, kann Ihr Arzt Blutuntersuchungen zur Überwachung Ihrer Leberfunktion anordnen.
- Achten Sie auf Infektionen. Wenn Sie HIV (AIDS) im fortgeschrittenen Stadium haben und zu Beginn der Behandlung mit Viread eine „Infektion, können Sie Symptome einer Infektion und Entzündung entwickeln oder die Symptome einer bestehenden Infektion verschlimmern. Diese Symptome können darauf hindeuten, dass das körpereigene Immunsystem Bekämpfung der Infektion. Überprüfen Sie unmittelbar nach Beginn der Einnahme von Viread auf Anzeichen einer Entzündung oder Infektion. Wenn Sie Anzeichen einer Entzündung oder Infektion bemerken, informieren Sie sofort Ihren Arzt.
Neben opportunistischen Infektionen können auch Autoimmunerkrankungen (eine Erkrankung, die auftritt, wenn das Immunsystem gesundes Körpergewebe angreift) auftreten, nachdem Sie mit der Einnahme von Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion begonnen haben. Autoimmunerkrankungen können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten.Wenn Sie Symptome einer Infektion oder andere Symptome wie Muskelschwäche, anfängliche Schwäche der Hände und Füße, die zum Rumpf des Körpers aufsteigen, Herzklopfen, Zittern oder Hyperaktivität bemerken, informieren Sie bitte sofort . Ihren Arzt, um die erforderliche Behandlung zu beantragen.
- Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie über 65 Jahre alt sind. Viread wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht. Wenn Sie über diesem Alter sind und Ihnen Viread verschrieben wurde, wird Ihr Arzt Sie engmaschig überwachen.
Kinder und Jugendliche
Viread 33 mg / g Granulat ist nur angezeigt für:
- HIV-1-infizierte Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis unter 18 Jahren, die bereits mit anderen HIV-Arzneimitteln behandelt wurden, die aufgrund der Resistenzentwicklung nicht mehr voll wirksam sind oder unerwünschte Wirkungen verursacht haben
- Jugendliche im Alter von 12 bis unter 18 Jahren, die mit HBV . infiziert sind
Viread 33 mg/g Granulat ist für folgende Kategorien nicht geeignet:
- nicht angezeigt bei HIV-infizierten Kindern unter 2 Jahren
- nicht angezeigt bei Kindern unter 12 Jahren, die mit HBV (Hepatitis-B-Virus) infiziert sind
Zur Dosierung siehe Abschnitt 3. Wie ist Viread einzunehmen?
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Viread® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.
- Wenn Sie mit Viread beginnen, brechen Sie die Einnahme von von Ihrem Arzt verschriebenen Anti-HIV-Arzneimitteln nicht ab, wenn Sie sowohl eine HBV- als auch eine HIV-Infektion haben.
- Sie dürfen Viread nicht einnehmen, wenn Sie bereits andere Arzneimittel einnehmen, die Tenofovirdisoproxilfumarat oder Tenofoviralafenamid enthalten. Nehmen Sie Viread nicht zusammen mit Arzneimitteln ein, die Adefovirdipivoxil (ein Arzneimittel zur Behandlung von chronischer Hepatitis B) enthalten.
- Es ist besonders wichtig, dass Sie Ihren Arzt informieren, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, die Ihre Nieren schädigen können. Diese beinhalten:
- Aminoglykoside, Pentamidin oder Vancomycin (bei bakterieller Infektion)
- Amphotericin B (bei Pilzinfektion)
- Foscarnet, Ganciclovir oder Cidofovir (bei Virusinfektion)
- Interleukin-2 (zur Behandlung von Krebs)
- Adefovirdipivoxil (für HBV)
- Tacrolimus (zur Unterdrückung des Immunsystems)
- nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs, zur Linderung von Knochen- oder Muskelschmerzen)
- Andere Arzneimittel, die Didanosin enthalten (zur Behandlung einer HIV-Infektion): Die Einnahme von Viread zusammen mit anderen antiviralen Arzneimitteln, die Didanosin enthalten, kann den Didanosinspiegel im Blut erhöhen und die CD4-Zellzahl verringern.Wenn Arzneimittel, die Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin enthalten, zusammen eingenommen werden, kommt es zu Selten wurde über Entzündungen der Bauchspeicheldrüse und Laktatazidose (überschüssige Milchsäure im Blut) berichtet, die manchmal zum Tod führten. Ihr Arzt muss sorgfältig abwägen, ob Sie Tenofovir und Didanosin in Kombination behandeln sollen.
- Es ist auch wichtig, Ihren Arzt zu informieren, wenn Sie Ledipasvir/Sofosbuvir zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion einnehmen.
Einnahme von Viread zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
Viread Granulat muss mit einigen weichen Nahrungsmitteln gemischt werden, die nicht gekaut werden sollen (zB Joghurt, Apfelmus, Babynahrung) Beim Kauen hat die Mischung mit dem Granulat einen stark bitteren Geschmack.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
- Sie sollten Viread während der Schwangerschaft nicht einnehmen, es sei denn, dies wurde ausdrücklich mit Ihrem Arzt besprochen. Obwohl nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Viread bei Schwangeren vorliegen, wird es im Allgemeinen nicht angewendet, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich.
- Versuchen Sie zu vermeiden, während der Behandlung mit Viread schwanger zu werden. Sie müssen eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden.
- Wenn Sie wissen, dass Sie schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie Ihren Arzt nach den möglichen Vorteilen und Risiken einer antiretroviralen Therapie für Sie und das Baby.
- Wenn Sie Viread bereits während Ihrer Schwangerschaft eingenommen haben, wird Ihr Arzt möglicherweise regelmäßig Bluttests und andere diagnostische Tests zur Überwachung der Entwicklung des Babys anfordern. Bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft NRTIs einnahmen, überwog der Nutzen des HIV-Schutzes das Risiko von Nebenwirkungen.
- Stillen Sie nicht, während Sie mit Viread behandelt werden. Der Grund dafür ist, dass der Wirkstoff dieses Arzneimittels in die Muttermilch übergeht.
- Wenn Sie eine HIV- oder HBV-infizierte Frau sind, wird empfohlen, nicht zu stillen, um eine Übertragung der Viren auf das Baby durch die Milch zu vermeiden.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Viread kann Schwindel verursachen. Wenn Ihnen während der Einnahme von Viread schwindelig wird, fahren Sie nicht Auto, fahren Sie kein Fahrrad und bedienen Sie keine Werkzeuge oder Maschinen.
Viread Granulat enthält Mannit
Mannitol kann eine leicht abführende Wirkung haben.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Anwendung Wie ist Viread anzuwenden: Dosierung
- Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.
Die empfohlene Dosis beträgt:
- Erwachsene und Jugendliche im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg: 245 mg, entsprechend 7,5 Messlöffel Granulat, einmal täglich.
- Kinder im Alter von 2 bis unter 12 Jahren: Die Tagesdosis bei Kindern hängt vom Körpergewicht ab. Ihr Arzt wird die richtige Dosis Viread Granulat basierend auf dem Gewicht Ihres Kindes ermitteln.
Viread Granulat muss mit dem mitgelieferten Messbecher dosiert werden:
Jeder gestrichene Messlöffel gibt 1 g Granulat ab, das 33 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) enthält.
- Füllen Sie den Messbecher bis zum Rand.
- Verwenden Sie die Klinge eines sauberen Messers, um das überschüssige Granulat zu glätten.
- Für ½ Messlöffel:
- Füllen Sie den Messbecher bis zur Markierung "½" an der Seite.
- Die richtige Anzahl gestrichener Messlöffel Granulat in eine Schüssel geben.
- Das Granulat muss mit weicher Nahrung gemischt werden, die nicht gekaut werden soll, zB Joghurt, Apfelmus, Babynahrung. Ein gestrichener Messlöffel Granulat sollte mit einem Esslöffel (15 ml) weichem Futter gemischt werden. Das Granulat nicht mit flüssigen Stoffen mischen.
- Das mit der Nahrung vermischte Granulat muss sofort geschluckt werden.
- Jedes Mal muss die gesamte vorbereitete Mischung eingenommen werden.
- Nehmen Sie immer die von Ihrem Arzt empfohlene Dosis ein. Damit soll sichergestellt werden, dass die Arzneimittel voll wirksam sind und das Risiko einer Resistenzentwicklung gegen die Behandlung verringert werden. Ändern Sie Ihre Dosis nicht, es sei denn, Ihr Arzt sagt es Ihnen.
- Wenn Sie ein Erwachsener sind und Nierenprobleme haben, kann Ihr Arzt Ihnen verschreiben, die Tagesdosis des Granulats zu reduzieren.
- Wenn Sie HBV haben, kann Ihr Arzt Ihnen einen HIV-Test anbieten, um festzustellen, ob Sie sowohl HBV als auch HIV haben.
Informationen zur Einnahme dieser Arzneimittel finden Sie in den Packungsbeilagen der anderen antiretroviralen Arzneimittel.
und vergessen Sie, Viread einzunehmen
Es ist wichtig, dass Sie keine Viread-Dosis verpassen. Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, berechnen Sie, wie lange es her ist, dass Sie sie vergessen haben.
- Wenn seit der üblichen Einnahme weniger als 12 Stunden vergangen sind, nehmen Sie es so bald wie möglich ein und nehmen Sie dann die nächste Dosis zur gewohnten Zeit ein.
- Wenn seit Ihrer üblichen Einnahme mehr als 12 Stunden vergangen sind, nehmen Sie die vergessene Dosis nicht ein. Warten Sie ab und nehmen Sie die nächste Dosis regelmäßig ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
Wenn Sie sich innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme von Viread übel fühlen, nehmen Sie eine weitere Tablette ein. Sie sollten nach der Einnahme von Viread keine weitere „Tablette, wenn Sie länger als eine“ erbrochen haben, einnehmen.
Wenn Sie die Einnahme von Viread abbrechen
Brechen Sie die Einnahme von Viread nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt ab. Das Absetzen von Viread kann die Wirksamkeit der von Ihrem Arzt verordneten Therapie verringern.
Wenn Sie eine Hepatitis-B-Infektion oder eine HIV- und Hepatitis-B-Infektion zusammen haben (Koinfektion), ist es besonders wichtig, die Behandlung mit Viread nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt abzubrechen Viread: Nach Beendigung der Behandlung müssen Sie möglicherweise die Blutuntersuchungen für mehrere Monate wiederholen. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Absetzen der Behandlung nicht empfohlen, da dies bei einigen Patienten zu einer Verschlechterung der Hepatitis führen kann.
- Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Viread aus irgendeinem Grund „absetzen“, insbesondere wenn bei Ihnen eine Nebenwirkung aufgetreten ist oder Sie an einer anderen Krankheit leiden.
- Melden Sie Ihrem Arzt unverzüglich alle neuen oder ungewöhnlichen Symptome, die nach Beendigung der Behandlung beobachtet werden, insbesondere Symptome, die normalerweise mit einer Hepatitis-B-Infektion verbunden sind.
- Wenden Sie sich an Ihren Arzt, bevor Sie mit der Einnahme von Viread Granulat wieder beginnen.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Viread eingenommen haben?
Wenn Sie versehentlich zu viel Viread eingenommen haben, können Sie das Risiko für mögliche Nebenwirkungen dieses Arzneimittels erhöhen (siehe Abschnitt 4, Mögliche Nebenwirkungen). Wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das nächstgelegene Notfallzentrum. Nehmen Sie die Granulatflasche mit, damit Sie leicht beschreiben können, was Sie eingenommen haben.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Viread
Während der HIV-Therapie kann es zu einer Gewichtszunahme sowie zu einer Erhöhung des Blutfett- und Blutzuckerspiegels kommen, was zum Teil mit der Wiederherstellung der Gesundheit und des Lebensstils und bei Blutfetten manchmal mit den gleichen Medikamenten gegen HIV zusammenhängt. Der Arzt wird das Kind auf diese Veränderungen untersuchen.
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen: Informieren Sie sofort Ihren Arzt
- Laktatazidose (überschüssige Milchsäure im Blut) ist eine seltene (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen), aber schwerwiegende Nebenwirkung, die tödlich sein kann. Die folgenden Nebenwirkungen können Anzeichen einer Laktatazidose sein:
- tiefes und schnelles Atmen
- Schläfrigkeit
- Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen
Wenn Sie vermuten, dass Ihr Kind eine Laktatazidose hat, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt.
Andere mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen treten gelegentlich auf (betreffen bis zu 1 von 100 Behandelten):
- Schmerzen im Bauch (Bauch) durch Entzündung der Bauchspeicheldrüse
- Schädigung bestimmter Zellen in den Nieren (Röhrenzellen)
Die folgenden Nebenwirkungen sind selten (betreffen bis zu 1 von 1.000 Behandelten):
- Nierenentzündung, starker Urin und Durst
- Veränderungen des Urins und Rückenschmerzen aufgrund von Nierenproblemen, einschließlich Nierenversagen
- Erweichung der Knochen (mit Knochenschmerzen und manchmal Frakturen), die durch eine Schädigung der Nierentubuluszellen auftreten können
- Fettleber
Wenn Sie glauben, dass Ihr Kind eine dieser schwerwiegenden Nebenwirkungen hat, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt.
Häufigere Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen treten sehr häufig auf (bei mindestens 10 von 100 behandelten Patienten):
- Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Schwindel, Hautausschlag, Schwächegefühl
Labortests zeigten auch:
- Reduzierung von Phosphat im Blut
Andere mögliche Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen treten häufig auf (betreffen bis zu 10 von 100 behandelten Patienten):
- Darmgase
Labortests zeigten auch:
- Leberprobleme
Die folgenden Nebenwirkungen treten gelegentlich auf (betreffen bis zu 1 von 100 Behandelten):
- Muskelabbau, Muskelschmerzen oder Muskelschwäche
Labortests zeigten auch:
- Reduktion von Kalium im Blut
- Anstieg des Kreatinins im Blut
- Bauchspeicheldrüsenprobleme
Muskelabbau, Knochenerweichung (mit Knochenschmerzen und manchmal Frakturen), Muskelschmerzen, Muskelschwäche und verminderter Kalium- oder Phosphatspiegel im Blut können durch eine Schädigung der Nierentubuluszellen auftreten.
Die folgenden Nebenwirkungen sind selten (betreffen bis zu 1 von 1.000 Behandelten):
- Schmerzen im Bauch (Bauch) durch eine Leberentzündung
- Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge oder Rachen
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht nach dem auf der Flasche und dem Karton nach {EXP} angegebenen Verfallsdatum verwenden. Das Ablaufdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
Nicht über 25 °C lagern.
Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel entsorgen, die Sie nicht mehr verwenden.Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Andere Informationen
Was Viread enthält
- Der Wirkstoff ist Tenofovir. Ein Gramm Viread Granulat enthält 33 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat).
- Die sonstigen Bestandteile sind Ethylcellulose (E462), Hydroxypropylcellulose (E463), Mannit (E421) und Siliciumdioxid (E551) Siehe Abschnitt 2 „Viread Granulat enthält Mannit“.
Wie Viread aussieht und Inhalt der Packung
Dieses Arzneimittel besteht aus einem weiß beschichteten Granulat. Das Granulat wird in einer Flasche mit 60 g Granulat geliefert, mit einem Messbecher, der mit der Packung geliefert wird.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
VIREAD 33 MG / G GRANULAT
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jeder Messlöffel enthält ein Gramm Granulat, das 33 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) enthält.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Ein Gramm Granulat enthält 622 mg Mannit.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Granuliert.
Weiß beschichtetes Granulat mit maskiertem Geschmack.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
HIV-1-Infektion
Viread 33 mg/g Granulat ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angezeigt zur Behandlung von pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis
Viread 33 mg/g Granulat ist auch in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bei HIV-1-infizierten Erwachsenen angezeigt, für die eine feste Darreichungsform nicht geeignet ist.
Bei Erwachsenen basiert die Evidenz für den Nutzen von Viread bei einer HIV-1-Infektion auf den Ergebnissen einer Studie an nicht vorbehandelten Patienten, die Patienten mit einer hohen Viruslast (> 100.000 Kopien/ml) einschloss, und Studien, in denen Viread zusätzlich zu einer optimierten Hintergrundtherapie (hauptsächlich Dreifachtherapie) bei Patienten, die zuvor mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt wurden und ein unzureichendes frühes virologisches Ansprechen gezeigt hatten (
Die Entscheidung, Viread zur Behandlung von HIV-1-infizierten Patienten mit vorheriger antiretroviraler Behandlungserfahrung zu verwenden, sollte auf den Ergebnissen einzelner Virusresistenztests und/oder früherer Therapien basieren.
Hepatitis-B-Infektion
Viread 33 mg / g Granulat ist angezeigt zur Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Erwachsenen, für die eine feste Darreichungsform nicht geeignet ist, mit:
• kompensierte Lebererkrankung mit Hinweisen auf eine aktive Virusreplikation, anhaltend erhöhten Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)-Spiegeln und histologischen Hinweisen auf eine aktive Entzündung und/oder Fibrose (siehe Abschnitt 5.1)
• Nachweis eines Lamivudin-resistenten Hepatitis-B-Virus (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).
• dekompensierte Lebererkrankung (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).
Viread 33 mg/g Granulat ist auch angezeigt zur Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Jugendlichen im Alter von 12 bis
• kompensierte Lebererkrankung und Hinweis auf eine aktive Immunerkrankung, dh aktive Virusreplikation, anhaltend erhöhte Serum-ALT und histologische Hinweise auf eine aktive Entzündung und/oder Fibrose (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen und/oder in der Behandlung von chronischer Hepatitis B hat.
Dosierung
HIV-1: Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 6,5 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) pro Kilogramm Körpergewicht und wird zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen. Siehe Tabelle 1.
Bezüglich der Dosierung von 6,5 mg/kg Granulat liegen begrenzte klinische Daten vor. & EGRAVE; Daher ist es notwendig, die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Dosierung sorgfältig zu überwachen.
Tabelle 1: Dosierung für pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis
Viread ist auch als 123 mg, 163 mg und 204 mg Filmtabletten für HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis erhältlich
Viread ist auch als 245 mg Filmtablette zur Behandlung einer HIV-1-Infektion und chronischer Hepatitis B bei Jugendlichen im Alter von 12 Jahren und einem Körpergewicht 35 kg erhältlich.
Erwachsene und Jugendliche im Alter von 12 Jahren und die empfohlene Dosis von Viread zur Behandlung einer HIV-Infektion oder zur Behandlung einer chronischen Hepatitis B beträgt 245 mg, entsprechend 7,5 Messlöffeln Granulat einmal täglich oral mit einer Mahlzeit.
Viread ist auch als 245 mg Filmtablette zur Behandlung von HIV-1-Infektionen und chronischer Hepatitis B bei Erwachsenen erhältlich.
Chronische Hepatitis B: die optimale Behandlungsdauer ist unbekannt. Ein Abbruch der Behandlung kann in folgenden Fällen erwogen werden:
• Bei HBeAg-positiven Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung für mindestens 6-12 Monate nach Bestätigung der HBe-Serokonversion (Verlust von HBeAg und HBV-DNA mit Anti-HBe) oder bis zur HBs-Serokonversion oder bei Verlust der Wirksamkeit erfolgen (siehe Abschnitt ). 4.4). ALT- und HBV-DNA-Spiegel im Serum sollten nach Absetzen der Behandlung bei späten virologischen Rezidiven regelmäßig überwacht werden.
• Bei HBeAg-negativen Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens bis zur HBs-Serokonversion oder bis zum Nachweis eines Wirksamkeitsverlusts erfolgen. Bei längerer Behandlung über 2 Jahre wird empfohlen, die Angemessenheit der gewählten Therapie regelmäßig zu überprüfen.
Verpasste Dosis
Wenn der Patient eine Viread-Dosis innerhalb von 12 Stunden nach der üblichen Zeit verpasst, sollte er Viread so bald wie möglich mit den Mahlzeiten einnehmen und mit dem üblichen Dosierungsschema fortfahren.Wenn der Patient eine Viread-Dosis für mehr als 12 Stunden verpasst und es ist fast Zeit für Ihre nächste Dosis, Sie sollten die vergessene Dosis nicht einnehmen und einfach mit Ihrem üblichen Dosierungsschema fortfahren.
Wenn der Patient innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme von Viread erbricht, sollte er eine weitere Dosis einnehmen. Wenn der Patient mehr als 1 Stunde nach der Einnahme von Viread erbricht, muss er keine weitere Dosis einnehmen.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Ältere Menschen
Es liegen keine Daten vor, auf denen eine Dosisempfehlung für Patienten über 65 Jahre basieren könnte (siehe Abschnitt 4.4).
Nierenfunktionsstörung
Tenofovir wird renal ausgeschieden und die Tenofovir-Exposition erhöht sich bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung.
Erwachsene
Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance, Kreatinin-Clearance zwischen 50 und 80 ml/min). Daher sollte Tenofovirdisoproxilfumarat bei erwachsenen Patienten mit Nierenproblemen nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung die potenziellen Risiken überwiegt. Dosisanpassungen von Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) 33 mg/g Granulat werden bei Patienten mit Kreatinin-Clearance empfohlen
Leichte Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 50 und 80 ml/min)
Nur wenige Daten aus klinischen Studien stützen die Verabreichung einer einmal täglichen Dosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat), entsprechend 7,5 Messlöffel Granulat, bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung.
Tägliche Dosisanpassungen von Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) 33 mg/g Granulat werden bei Patienten mit mittelschwerer (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (pharmakokinetische Kreatinin-Clearance nach einmaliger Gabe bei HIV-negativen Patienten und bei nicht- HBV-infizierte Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion, einschließlich einer hämodialysepflichtigen Nierenerkrankung im Endstadium. Diese pharmakokinetischen Modellierungsdaten wurden nicht durch klinische Studien bestätigt. Daher müssen das klinische Ansprechen auf die Behandlung und die Nierenfunktion bei diesen Patienten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Mittelschwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min)
Es wird empfohlen, einmal täglich 132 mg (4 Messlöffel) Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) 33 mg/g Granulat zu verabreichen.
Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance
Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20-29 ml/min: einmal täglich wird die Gabe von 65 mg (2 Messlöffel) Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) 33 mg/g Granulat empfohlen.
Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 10-19 ml/min: 33 mg (1 Messlöffel) Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) 33 mg/g Granulat einmal täglich wird empfohlen.
Hämodialysepatienten: 16,5 mg (0,5 Messlöffel) Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) 33 mg/g Granulat können nach Abschluss jeder 4-stündigen Hämodialysesitzung verabreicht werden.
Diese Dosisanpassungen wurden in klinischen Studien nicht bestätigt. Daher sollten das klinische Ansprechen auf die Behandlung und die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Für Nicht-Hämodialyse-Patienten mit Kreatinin-Clearance können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden
Pädiatrische Patienten
Die Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat wird bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Wenn die Viread-Therapie bei Patienten mit chronischer Hepatitis B mit oder ohne HIV-Koinfektion abgebrochen wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Exazerbationen der Hepatitis überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei HIV-1-infizierten Kindern unter 2 Jahren ist nicht erwiesen.Es liegen keine Daten vor.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Kindern mit chronischer Hepatitis B im Alter von 2 bis
Art der Verabreichung
Viread Granulat muss mit dem mitgelieferten Messbecher dosiert werden. Ein gestrichener Messlöffel liefert 1 g Granulat, das 33 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) enthält. Viread Granulat muss in einem Behältnis mit weicher Nahrung gemischt werden, die nicht gekaut werden muss, zB Joghurt, Apfelmus, Babynahrung. Ein gestrichener Messlöffel Granulat sollte mit einem Esslöffel (15 ml) weichem Futter gemischt werden. Die Mischung muss sofort und vollständig geschluckt werden. Viread Granulat darf nicht mit flüssigen Stoffen vermischt werden.
Viread ist einmal täglich oral zu einer Mahlzeit einzunehmen.
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Im Allgemeinen
HIV-Antikörpertests sollten allen HBV-infizierten Patienten vor Beginn der Therapie mit Tenofovirdisoproxilfumarat angeboten werden (siehe Abschnitt unten). Koinfektion mit HIV-1 und Hepatitis B).
HIV-1
Obwohl gezeigt wurde, dass eine wirksame Virussuppression mit antiretroviraler Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung signifikant reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Es sollten Vorkehrungen getroffen werden, um eine Übertragung gemäß den nationalen Richtlinien zu verhindern.
Chronische Hepatitis B
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Tenofovirdisoproxilfumarat nicht nachweislich das Risiko einer HBV-Übertragung auf Dritte durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut verhindert. Sie müssen weiterhin entsprechende Vorkehrungen treffen.
Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
• Viread darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxilfumarat enthalten.
• Viread darf nicht zusammen mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.
• Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin führte zu einer 40-60%igen Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Didanosin, was das Risiko von Didanosin-bedingten Nebenwirkungen erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.5).Pankreatitis und Azidose wurden selten berichtet Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin in einer Tagesdosis von 400 mg war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl verbunden, möglicherweise aufgrund einer „intrazellulären Interaktion, die die Spiegel von phosphoryliertem Didanosin (aktiv) erhöht.Die Reduzierung der Dosis von Didanosin, die zusammen mit Tenofovirdisoproxilfumarat verabreicht wird, auf 250 mg wurde in vielen Kombinationen, die zur Behandlung einer HIV-1-Infektion getestet wurden, mit einer „hohen Rate virologischer Versagen“ in Verbindung gebracht.
Dreifachtherapie mit Nukleosiden / Nukleotiden
Wenn Tenofovirdisoproxilfumarat HIV-Patienten in Kombination mit Lamivudin und Abacavir sowie Lamivudin und Didanosin einmal täglich verabreicht wurde, wurde eine „hohe Rate virologischer Versagen und frühes Auftreten von Resistenzen beobachtet.
Auswirkungen auf Nieren und Knochen bei der erwachsenen Bevölkerung
Auswirkungen auf die Niere
Tenofovir wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Bei der Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat in der klinischen Praxis wurden Fälle von Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, erhöhtem Kreatinin, Hypophosphatämie und proximaler Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Überwachung der Nierenfunktion
Die Messung der Kreatinin-Clearance wird bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Tenofovirdisoproxilfumarat empfohlen, während die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) nach zwei bis vier Behandlungswochen, nach drei Behandlungsmonaten und alle drei bis sechs Monate danach bei Patienten ohne renale Risikofaktoren Eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion ist bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung erforderlich.
Management der Nierenfunktion
Bei Serumglukose- und Blutkaliumphosphatkonzentrationen und Glukose im Urin (siehe Abschnitt 4.8, proximale Tubulopathie). Bei erwachsenen Patienten mit verminderter Kreatinin-Clearance sollte auch ein Abbruch der Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat in Erwägung gezogen werden.
Gleichzeitige Anwendung und Risiko einer Nierentoxizität
Die Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat sollte vermieden werden, wenn der Patient behandelt wird oder kürzlich nephrotoxische Arzneimittel eingenommen hat (z. B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2). Fumarat und nephrotoxische Substanzen können nicht vermieden werden Die Nierenfunktion sollte wöchentlich überwacht werden.
Nach Einleitung mehrerer oder hochdosierter nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAIDs) wurden Fälle von akutem Nierenversagen bei mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung berichtet . auf ein NSAR sollte die Nierenfunktion angemessen überwacht werden.
Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosterten Proteasehemmer erhielten, wurde ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit renalen Risikofaktoren sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit einem geboosterten Proteasehemmer sorgfältig erwogen werden.
Es wurde keine klinische Bewertung von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Patienten durchgeführt, die mit Arzneimitteln behandelt wurden, die auf demselben Nierenweg sezerniert werden, einschließlich des Transports von Proteinen über die humanen organischen Anionentransporter 1 und 3 (menschlicher organischer Anionentransporter -hOAT) oder MRP 4 (z. B. Cidofovir, ein Arzneimittel mit bekannten nephrotoxischen Eigenschaften). Diese renalen Proteintransporter können für die tubuläre Sekretion und teilweise für die renale Elimination von Tenofovir und Cidofovir verantwortlich sein. Folglich ist die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel, die über denselben renalen Weg sezerniert werden, einschließlich der Proteintransporter hOAT 1 und 3 oder MRP 4 Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel, die über denselben renalen Weg ausgeschieden werden, wird nicht empfohlen, wenn sie in Kombination verabreicht werden. .
Nierenfunktionsstörung
Die Nierensicherheit von Tenofovirdisoproxildumarat wurde bei erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance
Erwachsene Patienten mit Kreatinin-Clearance
Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor. Daher sollte Tenofovirdisoproxilfumarat nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung die potenziellen Risiken überwiegt. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance
Effekte auf Knochenebene
In einer 144-wöchigen kontrollierten klinischen Studie bei HIV-infizierten Patienten, bei denen Tenofovirdisoproxilfumarat mit Stavudin in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei erwachsenen Patienten, die nicht mit antiretroviralen Arzneimitteln vorbehandelt wurden, verglichen wurde, wurde eine leichte Abnahme der Knochenmineraldichte beobachtet.Knochenmineraldichte, BMD) in der Hüfte und der Wirbelsäule in beiden Gruppen. Abnahmen der BMD in der Wirbelsäule und Veränderungen der Knochenbiomarker gegenüber dem Ausgangswert waren in der Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe in Woche 144 signifikant größer bis Woche 96. Es erhöht jedoch nicht das Risiko von Frakturen oder Anzeichen von signifikanten Knochenanomalien nach 144 Behandlungswochen.
Knochenanomalien (die selten zu Frakturen führen) können mit einer proximalen Nierentubulopathie in Verbindung gebracht werden (siehe Abschnitt 4.8).
Wenn Knochenanomalien vermutet oder festgestellt werden, sollte eine entsprechende Konsultation aufgesucht werden.
Auswirkungen auf Nieren und Knochen bei Kindern und Jugendlichen
Die langfristigen Auswirkungen von Knochen- und Nierentoxizität sind nicht mit Sicherheit bekannt. Darüber hinaus ist es nicht möglich, die Reversibilität der Nierentoxizität vollständig zu ermitteln. Daher wird ein multidisziplinärer Ansatz empfohlen, um das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung im Einzelfall angemessen zu beurteilen, über eine angemessene Überwachung während der Behandlung (einschließlich der Entscheidung zum Abbruch der Behandlung) zu entscheiden und die Notwendigkeit von Ergänzungen abzuwägen.
Auswirkungen auf die Niere
In der klinischen Studie GS-US-104-0352 bei HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis wurden renale Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer proximalen renalen Tubulopathie berichtet
Überwachung der Nierenfunktion
Die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) sollte vor der Behandlung bestimmt und während der Behandlung wie bei Erwachsenen überwacht werden (siehe oben).
Management der Nierenfunktion
Bei bestätigten Serumphosphatkonzentrationen im Urin (siehe Abschnitt 4.8, proximale Tubulopathie). Wenn Nierenanomalien vermutet oder festgestellt werden, sollte eine nephrologische Konsultation aufgesucht werden, um ein mögliches Absetzen der Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat zu beurteilen. Das Absetzen von Tenofovirdisoproxilfumarat sollte auch bei fortschreitender Verschlechterung der Nierenfunktion erwogen werden, wenn keine andere Ursache festgestellt wurde.
Gleichzeitige Anwendung und Risiko einer Nierentoxizität
Es gelten die gleichen Empfehlungen wie für Erwachsene (siehe oben).
Nierenfunktionsstörung
Die Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat wird bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2) Tenofovirdisoproxilfumarat sollte bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht begonnen und bei pädiatrischen Patienten, die während der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil® eine eingeschränkte Nierenfunktion entwickeln, abgesetzt werden Fumarat.
Effekte auf Knochenebene
Viread kann eine verringerte BMD verursachen. Die Auswirkungen von Tenofovirdisoproxilfumarat-assoziierten Veränderungen der Knochendichte auf den langfristigen Knochenzustand und das zukünftige Frakturrisiko sind noch nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.1).
Wenn bei pädiatrischen Patienten Knochenanomalien festgestellt oder vermutet werden, sollte eine Konsultation mit einem Endokrinologen und / oder Nephrologen erfolgen.
Leber erkrankung
Bei Lebertransplantationspatienten liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor.
Die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxilfumarat sind bei HBV-infizierten Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung und einem Child-Pugh-Turcotte (CPT)-Score > 9 begrenzt. Diese Patienten können ein erhöhtes Risiko für hepatische oder renale Nebenwirkungen haben. Daher sollten bei dieser Patientenpopulation die hepatobiliären und renalen Parameter engmaschig überwacht werden.
Exazerbationen von Hepatitis
Aufflammen während der Behandlung: Spontane Exazerbationen der chronischen Hepatitis B sind relativ häufig und sind durch vorübergehende Erhöhungen der Serum-ALT gekennzeichnet.Nach Beginn einer antiviralen Therapie kann die Serum-ALT bei einigen Patienten ansteigen (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung gehen diese Erhöhungen der Serum-ALT im Allgemeinen nicht mit erhöhten Serumbilirubinkonzentrationen oder einer Leberdekompensation einher. Patienten mit Leberzirrhose können ein höheres Risiko für eine Leberdekompensation nach einer Exazerbation der Hepatitis haben und sollten daher während der Therapie engmaschig überwacht werden.
Exazerbation nach Absetzen der Behandlung: Akute Exazerbationen der Hepatitis wurden auch bei Patienten berichtet, die die Hepatitis-B-Therapie abgesetzt haben tödliche Fälle Die Leberfunktion sollte in wiederholten Abständen mit nachverfolgen sowohl klinisch als auch labormäßig für mindestens 6 Monate nach Absetzen der Hepatitis-B-Therapie. Gegebenenfalls ist eine Wiederaufnahme der Therapie vertretbar. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Abbruch der Behandlung nicht empfohlen, da die "Exazerbation der Hepatitis nach der Behandlung" kann zu einer Leberdekompensation führen.
Leberschübe sind besonders schwerwiegend und bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung manchmal tödlich.
Koinfektion mit Hepatitis C oder D: Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit von Tenofovir bei Patienten mit einer Koinfektion mit dem Hepatitis-C- oder -D-Virus vor.
HIV-1- und Hepatitis-B-Koinfektion: Bei HIV/HBV-koinfizierten Patienten sollte Tenofovirdisoproxilfumarat aufgrund des Risikos einer HIV-Resistenz nur als Teil einer geeigneten antiretroviralen Kombinationstherapie angewendet werden.Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung, einschließlich chronischer aktiver Hepatitis, während einer antiretroviralen Kombination Therapie (antiretrovirale Kombinationstherapie, CART) zeigen eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen und sollten gemäß der üblichen klinischen Praxis überwacht werden. Wenn bei solchen Patienten eine Verschlechterung der Lebererkrankung auftritt, sollte eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.Es sollte jedoch beachtet werden, dass während der Behandlung mit Tenofovir eine ALT-Erhöhung Teil der HBV-Clearance sein kann (siehe oben). Exazerbationen von Hepatitis).
Lipodystrophie
CART wurde mit der Umverteilung von Körperfett (Lipodystrophie) bei Patienten mit HIV in Verbindung gebracht. Die langfristigen Folgen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt. Die Kenntnis des Mechanismus ist unvollständig. Es wurde ein Zusammenhang zwischen viszeraler Lipomatose und Proteasehemmern sowie Lipoatrophie und Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmern vermutet.Ein erhöhtes Lipodystrophierisiko wurde mit dem Vorliegen individueller Faktoren, wie z antiretrovirale Behandlung und damit verbundene Stoffwechselstörungen. Die klinische Untersuchung sollte die Untersuchung auf körperliche Anzeichen einer Fettumverteilung umfassen. Serumlipid- und Nüchternglukosemessungen sollten in Betracht gezogen werden. Störungen des Fettstoffwechsels sollten entsprechend klinisch angemessen behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).
Da Tenofovir strukturell mit Nukleosidanaloga verwandt ist, kann das Risiko einer Lipodystrophie nicht ausgeschlossen werden. Klinische Daten aus 144 Behandlungswochen bei HIV-infizierten erwachsenen Patienten, die nicht mit antiretroviralen Arzneimitteln vorbehandelt wurden, weisen jedoch darauf hin, dass das Risiko einer Lipodystrophie unter Tenofovirdisoproxilfumarat im Vergleich zu Stavudin bei Anwendung mit Lamivudin und Efavirenz geringer war.
Mitochondriale Dysfunktion
Es ist auch bewiesen in vivo das in vitro, dass Nukleosid- und Nukleotidanaloga unterschiedliche Ausmaße an mitochondrialer Schädigung verursachen. Es gab Berichte über mitochondriale Dysfunktion bei exponierten HIV-negativen Säuglingen, in utero und/oder nach der Geburt zu Nukleosidanaloga. Die wichtigsten berichteten Nebenwirkungen sind hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie), Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, Hyperlipasämie). Diese Ereignisse sind oft vorübergehend. Einige neurologische Störungen (Hypertonie, Krämpfe, abnormales Verhalten) wurden als Spätfolgen berichtet. Es ist derzeit nicht bekannt, ob neurologische Störungen vorübergehend oder dauerhaft sind. Für jedes exponierte Kind in utero auf Nukleosid- oder Nukleotidanaloga, auch wenn HIV-negativ, a nachverfolgen klinisch und labormässig und bei relevanten Anzeichen oder Symptomen eine komplette Untersuchung auf mögliche mitochondriale Dysfunktionen. Diese Ergebnisse ändern nicht die aktuellen nationalen Empfehlungen für den Einsatz einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Verhinderung einer vertikalen HIV-Übertragung.
Immunreaktivierungssyndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt der Einleitung einer CART kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder restliche opportunistische Erreger auftreten und schwere klinische Zustände oder eine Verschlechterung der Symptome verursachen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet.Relevante Beispiele hierfür sind Cytomegalovirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii. Alle entzündlichen Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls eine Behandlung eingeleitet werden.
Im Zusammenhang mit der Immunreaktivierung wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow) berichtet; die aufgezeichnete Zeit bis zum Auftreten ist jedoch variabler und diese Ereignisse können sogar viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Osteonekrose
Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell angesehen wird (einschließlich Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose hauptsächlich bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition von CART berichtet Es wird empfohlen, bei Gelenkbeschwerden, Schmerzen und Steifheit oder Bewegungsschwierigkeiten einen Arzt aufzusuchen.
Ältere Menschen
Tenofovirdisoproxilfumarat wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht. Bei älteren Patienten ist eine eingeschränkte Nierenfunktion wahrscheinlicher, daher sollte die Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat bei älteren Patienten mit Vorsicht erfolgen.
Viread Granulat enthält Mannit, das eine leicht abführende Wirkung haben kann.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Basierend auf den Ergebnissen von Experimenten in vitro und bekannten Daten zum Eliminationsweg von Tenofovir ist das Potenzial für CYP450-vermittelte Wechselwirkungen zwischen Tenofovir und anderen Arzneimitteln gering.
Begleittherapien nicht empfohlen
Viread darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxilfumarat enthalten.
Viread darf nicht zusammen mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.
Didanosin
Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und Tabelle 2).
Über die Niere ausgeschiedene Arzneimittel
Da Tenofovir hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, kann die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion herabsetzen oder über die Proteintransporter hOAT 1, hOAT 3 oder MRP 4 um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z. B. Cidofovir), die Serumkonzentrationen erhöhen von Tenofovir und/oder anderen gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln.
Die Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat sollte bei gleichzeitiger oder kürzlicher Anwendung nephrotoxischer Arzneimittel vermieden werden. Einige Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2 (siehe Abschnitt 4.4).
Da Tacrolimus die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, wird bei gleichzeitiger Anwendung mit Tenofovirdisoproxilfumarat eine engmaschige Überwachung empfohlen.
Andere Interaktionen
Wechselwirkungen zwischen Tenofovirdisoproxilfumarat und Proteasehemmern und anderen antiretroviralen Arzneimitteln als Proteasehemmern sind in Tabelle 2 unten aufgeführt („Zunahme wird angezeigt als“ „, Abnahme als“? „, keine Veränderung als“ „ , zweimal täglich als „bid“ , einmal täglich als "qd").
Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen Tenofovirdisoproxilfumarat und anderen Arzneimitteln
Studien mit anderen Arzneimitteln
Bei gleichzeitiger Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit Emtricitabin, Lamivudin, Indinavir, Efavirenz, Nelfinavir, Saquinavir (geboostert mit Ritonavir), Methadon, Ribavirin, Rifestampicin oder Tacrolimus-Hormon, Tacrolimus traten keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen auf.
Tenofovirdisoproxilfumarat sollte mit Nahrung eingenommen werden, da Nahrung die Bioverfügbarkeit von Tenofovir erhöht (siehe Abschnitt 5.2).
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Eine mäßige Datenmenge bei schwangeren Frauen (zwischen 300 und 1.000 exponierten Schwangerschaften) weist darauf hin, dass mit Tenofovirdisoproxilfumarat keine Missbildungen oder fötale / neonatale Toxizität verbunden sind. Tierexperimentelle Studien zeigen keine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat während der Schwangerschaft kann bei Bedarf erwogen werden.
Fütterungszeit
Es wurde gezeigt, dass Tenofovir in die Muttermilch übergeht. Es liegen keine ausreichenden Informationen über die Wirkung von Tenofovir auf Neugeborene/Säuglinge vor. Daher sollte Viread während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Als allgemeine Regel wird empfohlen, dass HIV- und HBV-infizierte Frauen ihre Säuglinge nicht stillen, um eine Übertragung von HIV und HBV auf das Neugeborene zu vermeiden.
Fruchtbarkeit
Klinische Daten zur Wirkung von Tenofovirdisoproxilfumarat auf die Fertilität sind begrenzt Tierstudien zeigen keine schädlichen Auswirkungen von Tenofovirdisoproxilfumarat auf die Fertilität.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zur Verkehrstüchtigkeit und zum Bedienen von Maschinen durchgeführt, Patienten sollten jedoch darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat Schwindel beobachtet wurde.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
HIV-1 und Hepatitis B: Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat einnahmen, wurde über seltene Ereignisse, Nierenfunktionsstörung, Nierenversagen und proximale Nierentubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom), die manchmal zu Knochenveränderungen (und selten zu Frakturen) führen, berichtet. Bei Patienten, die Viread einnehmen, wird eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
HIV-1: Bei etwa einem Drittel der Patienten sind Nebenwirkungen nach der Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen zu erwarten. Diese Reaktionen bestehen im Allgemeinen aus leichten oder mittelschweren gastrointestinalen Episoden. Ungefähr 1 % der mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten erwachsenen Patienten brachen die Behandlung aufgrund von gastrointestinalen Wirkungen ab.
Lipodystrophie ist mit Tenofovirdisoproxilfumarat verbunden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).
Die gleichzeitige Anwendung von Viread und Didanosin wird nicht empfohlen, da dies zu einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen führen kann (siehe Abschnitt 4.5) Selten wurde über Pankreatitis und Laktatazidose, manchmal mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Hepatitis B: Bei etwa einem Viertel der Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat einnehmen, können Nebenwirkungen auftreten, von denen die meisten mild sind. In klinischen Studien mit HBV-infizierten Patienten war die häufigste Nebenwirkung Übelkeit (5,4 %).
Akute Exazerbationen der Hepatitis wurden sowohl bei Patienten unter Behandlung als auch bei Patienten, die die Hepatitis-B-Therapie abgebrochen haben, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Zusammenfassende Tabelle der Nebenwirkungen
Die Beurteilung der Nebenwirkungen von Tenofovirdisoproxilfumarat basiert auf Sicherheitsdaten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung Alle Nebenwirkungen sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Klinische Studien zu HIV-1: Die Bewertung von Nebenwirkungen aus klinischen HIV-1-Studien basiert auf den Erfahrungen aus zwei Studien, in denen 653 erwachsene Patienten mit vorheriger Behandlungserfahrung mit Tenofovirdisoproxilfumarat (n = 443) oder Placebo (n = 210) in Kombination mit anderen behandelt wurden antiretrovirale Arzneimittel über 24 Wochen sowie eine doppelblinde kontrollierte Vergleichsstudie, in der 600 nicht vorbehandelte erwachsene Patienten entweder mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) (n = 299) oder Stavudin (n = 301) in . behandelt wurden Kombination mit Lamivudin und Efavirenz für 144 Wochen.
Klinische Studien bei Hepatitis B: Die Bewertung von Nebenwirkungen aus klinischen Studiendaten basiert hauptsächlich auf den Erfahrungen aus zwei doppelblinden, kontrollierten Vergleichsstudien an 641 erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung, die mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) pro Tag (n = 426) oder Adefovirdipivoxil 10 mg täglich (n = 215) über 48 Wochen. Die während einer verlängerten Behandlung von 384 Wochen beobachteten Nebenwirkungen stimmten mit dem Sicherheitsprofil von Tenofovirdisoproxilfumarat überein. unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung) oder -3,9 ml / min / 1,73 m2 (unter Verwendung der Diätänderungsgleichung bei Nierenerkrankungen [Ernährungsumstellung bei Nierenerkrankungen, MDRD]) nach den ersten 4 Behandlungswochen betrug die jährliche Abnahme der Nierenfunktion nach Studienbeginn, die bei mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patienten berichtet wurde, -1,41 ml/min pro Jahr (unter Verwendung der Cockcroft-Gleichung-Gault) und -0,74 ml / min / 1,73 m2 pro Jahr (unter Verwendung der MDRD-Gleichung).
Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung: Das Sicherheitsprofil von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wurde in einer kontrollierten Doppelblindstudie (GS-US-174-0108) untersucht, in der erwachsene Patienten 48 Wochen lang mit Tenofovirdisoproxilfumarat (n = 45) behandelt wurden oder Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxilfumarat (n = 45) oder Entecavir (n = 22).
Im Behandlungsarm mit Tenofovirdisoproxilfumarat brachen 7 % der Patienten die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab; 9% der Patienten hatten einen bestätigten Anstieg des Serumkreatinins ≥ 0,5 mg/dl oder einen bestätigten Serumphosphatwert ≥ 0,5 mg/dl oder einen bestätigten Serumphosphatwert
In Woche 168 betrug die Sterblichkeitsrate in dieser Patientenpopulation mit dekompensierter Lebererkrankung 13 % (6/45) in der Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe, 11 % (5/45) in der Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe und 14 % (3 /22) in der Entecavir-Gruppe Die Rate an hepatozellulärem Karzinom betrug 18 % (8/45) in der Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe, 7 % (3/45) in der Emtricitabin- plus Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe und 9 % (2/22). 22) in der Entecavir-Gruppe.
Patienten mit einem hohen CPT-Wert zu Studienbeginn hatten ein erhöhtes Risiko, schwerwiegende Nebenwirkungen zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit chronischer Lamivudin-resistenter Hepatitis B: In einer randomisierten, doppelblinden Studie (GS-US-174-0121), in der 280 Lamivudin-resistente Patienten mit Tenofovirdisoproxilfumarat (n = 141) oder Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (n = 139) bis 96 . behandelt wurden Wochen wurden keine neuen Nebenwirkungen von Tenofovirdisoproxilfumarat festgestellt.
Nebenwirkungen, bei denen ein vermuteter (oder zumindest möglicher) Zusammenhang mit der Behandlung besteht, sind unten aufgeführt, unterteilt nach Systemorganklassen und Häufigkeit. Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,
Tabelle 3: Zusammenfassende Tabelle der Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Tenofovirdisoproxilfumarat basierend auf klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung
1 Diese Nebenwirkung kann als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten. In Ermangelung dieser Bedingung wird nicht davon ausgegangen, dass es mit Tenofovirdisoproxilfumarat in Zusammenhang steht.
2 Diese Nebenwirkung wurde durch Überwachung nach Markteinführung identifiziert, wurde jedoch nicht in randomisierten kontrollierten klinischen Studien oder Programmen mit erweitertem Zugang zu Tenofovirdisoproxilfumarat beobachtet. Die Häufigkeit wurde durch statistische Berechnungen auf der Grundlage der Gesamtzahl der Patienten bewertet, die Tenofovirdisoproxilfumarat in randomisierten kontrollierten Studien und Extended-Access-Programmen (n = 7319) erhalten hatten.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
HIV-1 und Hepatitis B:
Nierenfunktionsstörung
Da Viread Nierenschäden verursachen kann, wird eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Zusammenfassung des Sicherheitsprofils). Die proximale Nierentubulopathie ging im Allgemeinen nach Absetzen von Tenofovirdisoproxilfumarat zurück oder besserte sich. Bei einigen Patienten ging die verringerte Kreatinin-Clearance jedoch trotz Absetzen von Tenofovirdisoproxilfumarat nicht vollständig zurück.Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (wie Patienten mit renalen Ausgangsrisikofaktoren, HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel einnehmen) Erholung der Nierenfunktion Trotz Absetzen von Tenofovirdisoproxilfumarat ist die Funktionsfähigkeit eher unvollständig (siehe Abschnitt 4.4).
HIV-1:
Wechselwirkungen mit Didanosin
Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin wird nicht empfohlen, da sie zu einer 40-60%igen Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Didanosin führt und zu einem erhöhten Risiko für Didanosin-bedingte Nebenwirkungen führen kann (siehe Abschnitt 4.5). In seltenen Fällen wurde über Pankreatitis und Laktatazidose, manchmal mit tödlichem Ausgang, berichtet.
Lipide, Lipodystrophie und Stoffwechselveränderungen
CART wurde mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).
CARt wurde bei HIV-infizierten Patienten mit der Umverteilung von Körperfett (Lipodystrophie) in Verbindung gebracht, einschließlich Verlust von peripherem und subkutanem Fett im Gesicht, erhöhtem abdominalem und viszeralem Fett, "Brusthypertrophie und" dorsozervikaler Fettansammlung (Büffelhöcker) (siehe Abschnitt 4.4).
In einer 144-wöchigen kontrollierten Studie, die an nicht mit antiretroviralen Arzneimitteln vorbehandelten erwachsenen Patienten durchgeführt wurde, in der Tenofovirdisoproxilfumarat mit Stavudin in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz verglichen wurde, hatten Patienten, die mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelt wurden, eine signifikant geringere Inzidenz von Lipodystrophie im Vergleich zu Patienten, die mit Stavudin behandelt Der Tenofovirdisoproxilfumarat-Arm zeigte auch einen signifikant niedrigeren mittleren Anstieg der Triglyceride und des Gesamtnüchtern-Cholesterins im Vergleich zum Vergleichsarm.
Immunreaktivierungssyndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt der Einleitung der ART kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder verbleibende opportunistische Infektionen auftreten.Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow) wurden ebenfalls berichtet, jedoch wurde die Zeit bis zum Auftreten aufgezeichnet sie ist variabler und diese Ereignisse können noch viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Osteonekrose
Fälle von Osteonekrose wurden hauptsächlich bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeit-CART-Exposition berichtet. Die Häufigkeit solcher Fälle ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).
Hepatitis B:
Exazerbationen der Hepatitis während der Behandlung
In Studien mit nicht mit Nukleosid vorbehandelten Patienten traten während der Behandlung bei 2,6 % der mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patienten ALT-Erhöhungen > 10 mal ULN, ULN und > 2 mal Ausgangswert auf. Der Anstieg der ALT hielt im Mittel 8 Wochen an, verschwand bei fortgesetzter Therapie und war in den meisten Fällen mit einer Abnahme der Viruslast um ≥ 2 log 10 Kopien/ml verbunden, die dem Anstieg der ALT vorausging oder zusammenfiel. Während der Behandlung wird eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Exazerbationen der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung
Bei Patienten mit HBV-Infektion sind nach Absetzen der HBV-Therapie klinische und laborchemische Hinweise auf Hepatitis-Exazerbationen aufgetreten (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
HIV-1
Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf zwei randomisierten Studien (Studien GS-US-104-0321 und GS-US-104-0352), die an 184 pädiatrischen Patienten (2 Jahre und Zusammenfassung der Nebenwirkungen und 5.1) durchgeführt wurden.
Bei pädiatrischen Patienten wurde über eine Verringerung der BMD berichtet. Bei HIV-1-infizierten Jugendlichen waren die BMD-Z-Scores bei Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat einnahmen, niedriger als bei Patienten, die Placebo erhielten. Bei HIV-1-infizierten Kindern waren die BMD-Z-Scores bei Patienten, die auf Tenofovirdisoproxilfumarat umgestellt wurden, niedriger als bei Patienten, die weiterhin mit Stavudin oder Zidovudin behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Von 89 Patienten (im Alter von 2 bis
Chronische Hepatitis B
Die Bewertung der Nebenwirkungen basiert auf einer randomisierten Studie (Studie GS-US-174-0115), die an 106 jugendlichen Patienten (12 Jahre und Zusammenfassung der Nebenwirkungen und 5.1) durchgeführt wurde.
Bei HBV-infizierten Jugendlichen wurde eine Verringerung der BMD beobachtet. Die BMD Z-Scores, die bei Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat einnahmen, beobachtet wurden, waren niedriger als bei Patienten, die Placebo erhielten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Andere besondere Bevölkerungsgruppen
Ältere Menschen
Tenofovirdisoproxilfumarat wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht. Bei älteren Patienten ist die Wahrscheinlichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion höher, daher sollte Tenofovirdisoproxilfumarat bei der Behandlung dieser Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Da Tenofovirdisoproxilfumarat Nierentoxizität verursachen kann, wird bei erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die mit Viread behandelt werden, eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2). Die Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat wird bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden:
Italienische Arzneimittelbehörde
Website: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9 Überdosierung
Symptome
Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3) und, falls erforderlich, die übliche unterstützende Behandlung angewendet werden.
Verwaltung
Tenofovir kann durch Hämodialyse entfernt werden; die mediane Clearance für die Hämodialyse beträgt 134 ml / min. Es ist nicht bekannt, ob Tenofovir durch Peritonealdialyse eliminiert werden kann.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; Nukleoside und Reverse-Transkriptase-hemmende Nukleotide, ATC-Code: J05AF07
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Tenofovirdisoproxilfumarat ist das Fumaratsalz des Prodrugs Tenofovirdisoproxil. Tenofovirdisoproxil wird resorbiert und in den Wirkstoff Tenofovir umgewandelt, bei dem es sich um ein Monophosphat (Nukleotid)-Nukleosid-Analogon handelt. Tenofovir wird dann durch konstitutiv exprimierte zelluläre Enzyme in den aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat, einen obligaten Terminator der Kette, umgewandelt. Tenofovirdiphosphat hat eine intrazelluläre Halbwertszeit von 10 Stunden in aktivierten mononukleären Zellen des peripheren Bluts (PBMC) und 50 Stunden in ruhenden Zellen. Tenofovirdiphosphat hemmt die reverse Transkriptase von HIV-1 und virale HBV-Polymerasen, indem es in direkter Konkurrenz mit dem natürlichen Substrat Desoxyribonukleotid und über die DNA-Endkette nach Einbau in die DNA selbst bindet. Ist Tenofovirdiphosphat ein schwacher Inhibitor zellulärer Polymerasen?,? Und ?. Tenofovir zeigte in Tests keine Wirkung auf die mitochondriale DNA-Synthese oder die Milchsäureproduktion in vitro, bei Konzentrationen bis 300 mcmol / l.
Daten zu HIV
In-vitro-Aktivität von antiviralen HIV-Medikamenten: Die Tenofovir-Konzentration, die für eine 50%ige (EC50) Hemmung von Wildtyp Labor HIV-1IIIB ist 1-6 μmol / l in lymphoiden Zelllinien und 1,1 μmol / l gegen primäre HIV-1-Subtyp-B-Isolate in PBMCs. Tenofovir ist auch gegen HIV-1-Subtypen A, C, D, E, F, G und O sowie gegen HIVBaL in primären Monozyten-/Makrophagenzellen wirksam. Tenofovir ist aktiv in vitro gegen HIV-2, mit einer EC50 von 4,9 μmol / l in MT-4-Zellen.
Widerstand: Sie wurden ausgewählt in vitro und bei einigen Patienten (siehe Klinische Wirksamkeit und Sicherheit) HIV-1-Stämme mit geringerer Tenofovir-Empfindlichkeit und einer K65R-Mutation in der reversen Transkriptase. Tenofovirdisoproxilfumarat sollte bei antiretroviral vorbehandelten Patienten mit K65R-Mutation vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Darüber hinaus wurde mit Tenofovir eine K70E-Substitution in der reversen Transkriptase von HIV-1 ausgewählt, was zu einer leicht verringerten Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir führte.
Klinische Studien an vorbehandelten Patienten haben die Anti-HIV-Wirkung von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) gegen Nukleosid-Inhibitor-resistente HIV-1-Stämme geschätzt. TAMs), die entweder die M41L- oder die L210W-Reverse-Transkriptase-Mutation enthielten, zeigten eine verringerte Anfälligkeit für eine Therapie mit 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat).
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei HIV-1-infizierten Patienten mit vorheriger Behandlungserfahrung und bei nicht vorbehandelten Patienten wurde in klinischen Studien mit einer Dauer von 48 Wochen bzw. 144 Wochen nachgewiesen.
In der Studie GS-99-907 erhielten 550 erwachsene Patienten mit vorheriger Behandlungserfahrung 24 Wochen lang entweder Placebo oder 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat). Die mittlere CD4-Zahl zu Studienbeginn betrug 427 Zellen / mm3, die mittlere HIV-1-RNA im Plasma zu Studienbeginn betrug 3,4 log10 Kopien / ml (78% der Patienten hatten eine Viruslast von
In Woche 24 betrug die zeitgewichtete mittlere Veränderung der Plasma-HIV-1-RNA-Spiegel von log10 (DAVG24) gegenüber dem Ausgangswert -0,03 log10 Kopien/ml und -0,61 log10 Kopien/ml bei Patienten, die Placebo und Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat ) (P
Die 144-wöchige, doppelblinde, kontrollierte Phase der Studie GS-99-903 untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat). gegen Stavudin in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten, die zuvor nicht mit einer antiretroviralen Therapie behandelt wurden. Die mittlere CD4-Zellzahl zu Studienbeginn betrug 279 Zellen/mm3, die mittlere HIV-1-RNA im Plasma zu Studienbeginn betrug 4,91 log10 Kopien/ml, 19% der Patienten hatten eine symptomatische HIV-Infektion und 18% hatten AIDS. Die Patienten wurden nach HIV-1-RNA und CD4 . zu Studienbeginn stratifiziert 43% der Patienten hatten eine Ausgangsviruslast von > 100.000 Kopien/ml und 39% hatten eine CD4-Zellzahl
Aus der "Intent-to-Treat"-Analyse (fehlende Daten und Switches in der antiretroviralen Therapie (ART) wurden als Versagen gewertet), der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA unter 400 Kopien/ml und 50 Kopien/ml nach 48 Behandlungswochen, er betrug 80 % bzw. 76 % im Tenofovirdisoproxil-245-mg-Arm (als Fumarat), verglichen mit 84 % bzw. 80 % im Stavudin-Arm. ml und 50 Kopien/ml betrugen 71 % bzw. 68 % im Tenofovirdisoproxil-245-mg-Arm (als Fumarat) gegenüber 64 % bzw. 63 % im Stavudin-Arm.
Die mittlere Veränderung der HIV-1-RNA- und CD4-Zahl gegenüber dem Ausgangswert in Behandlungswoche 48 war in beiden Gruppen ähnlich (-3,09 und -3,09 log10 Kopien/ml; +169 bzw. 167 Zellen/mm3. Gruppe, die mit Tenofovirdisoproxil 245 . behandelt wurde) mg (als Fumarat) und in der mit Stavudin behandelten Gruppe). Nach 144 Behandlungswochen blieb die mediane Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in beiden Gruppen ähnlich (-3,07 und -3,03 log10 Kopien/ml; +263 bzw. +283 Zellen/mm3 in den Tenofovirdisoproxil-Gruppen (wie Fumarat) und Stavudin ). Auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) wurde unabhängig von den Ausgangswerten der HIV-1-RNA- und CD4-Zahlen ein konsistentes Ansprechen beobachtet.
Die K65R-Mutation trat bei einem etwas höheren Anteil von Patienten in der Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe auf als in der aktiven Kontrollgruppe (2,7% gegenüber 0,7%).In allen Fällen ging eine Efavirenz- oder Lamivudin-Resistenz entweder vor oder gleichzeitig mit der Entwicklung von K65R ein. Acht Patienten stellten sich mit HIV mit K65R im Tenofovirdisoproxil-245-mg-Arm (als Fumarat) vor; bei 7 davon trat es während der ersten 48 Behandlungswochen und in der letzten nach 96 Wochen auf. Keine weitere Entwicklung von K65R wurde bis zu 144 Wochen beobachtet. Ein Patient im Tenofovirdisoproxil (als Fumarat)-Arm entwickelte die Substitution. K70E in Virus Weder eine genotypische noch eine phänotypische Analyse ergab Hinweise auf eine andere Resistenz gegen Tenofovir.
Daten zum „HBV
Antivirale HBV-Aktivität in vitro: Die antivirale Aktivität in vitro von Tenofovir gegenüber HBV wurde in der Zelllinie HepG2 2.2.15 bewertet.Die EC50-Werte für Tenofovir lagen im Bereich von 0,14 bis 1,5 μmol/l,mit CC50-Werten (50% zytotoxische Konzentration) > 100 μmol/l .
Widerstand: Es wurden keine HBV-Mutationen im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Tenofovirdisoproxilfumarat identifiziert (siehe Klinische Wirksamkeit und Sicherheit). In zellulären Assays zeigten HBV-Stämme, die die rtV173L-, rtL180M- und rtM- und SUP2-04I/V-Mutationen im Zusammenhang mit Lamivudin- und Telbivudin-Resistenz exprimierten, eine Anfälligkeit gegenüber Tenofovir im Bereich von 0,7 bis 3,4 Mal höher als die des Wildtyp-Virus.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
HBV-Stämme, die die Mutationen rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM & SUP2; 04V und rtM & SUP2; 50V in Verbindung mit Entecavir-Resistenz exprimieren, zeigten eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir im 0,6- bis 6,9-fachen Bereich des Wildtypvirus rtA181V- und rtN236T-Mutationen im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Adefovirdipivoxil zeigten eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir im Bereich des 2,9- bis 10-fachen im Vergleich zum Wildtyp-Virus. Viren mit der rtA181T-Mutation bleiben empfindlich gegenüber Tenofovir mit EC-Werten
Der Nachweis des Nutzens von Tenofovirdisoproxilfumarat bei kompensierter und dekompensierter Erkrankung basiert auf virologischen, biochemischen und serologischen Reaktionen bei der Behandlung von Erwachsenen mit HBeAg-positiver und HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B. Behandelte Patienten umfassten nicht vorbehandelte Patienten, Patienten mit vorheriger Behandlung mit Lamivudin, Patienten mit vorheriger Behandlung mit Adefovirdipivoxil und Patienten mit Lamivudin- und/oder Adefovirdipivoxil-Resistenzmutationen zu Studienbeginn. Der Nutzen wurde auch anhand des histologischen Ansprechens bei kompensierten Patienten nachgewiesen.
Erfahrungen bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung in Woche 48 (Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103)
Die 48-Wochen-Ergebnisse aus zwei doppelblinden randomisierten Phase-III-Studien zum Vergleich von Tenofovirdisoproxil und Adefovirdipivoxil bei erwachsenen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung sind in Tabelle 4 unten dargestellt. Studie GS-US-174-0103 wurde an 266 HBeAg-positiven Patienten (randomisiert und behandelt) durchgeführt, während Studie GS-US-174-0102 an 375 Patienten (randomisiert und behandelt) negativ für HBeAg und positiv für HBeAb durchgeführt wurde.
In beiden Studien wurde festgestellt, dass Tenofovirdisoproxilfumarat Adefovirdipivoxil im Hinblick auf den primären Wirksamkeitsendpunkt des vollständigen Ansprechens (definiert als HBV-DNA-Spiegel) signifikant überlegen war.
In der Studie GS-US-174-0103 erreichte ein signifikant höherer Anteil von Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat erhielten, im Vergleich zur Adefovirdipivoxil-Gruppe eine ALT-Normalisierung und einen HBsAg-Verlust in Woche 48 (siehe Tabelle 4 unten) 0,50 1,5-mal so hoch wie beim Wildtyp Virus.
Tabelle 4: Wirksamkeitsparameter nach 48 Wochen bei HBeAg-negativen und HBeAg-positiv kompensierten Patienten
* p-Wert gegen Adefovirdipivoxil
a Vollständiges Ansprechen, definiert als HBV-DNA-Spiegel
b Verbesserung des nekroinflammatorischen Index nach Knodell um mindestens 2 Punkte ohne Verschlechterung der Knodell-Fibrose.
c Die mittlere Veränderung der HBV-DNA gegenüber dem Ausgangswert spiegelt lediglich die Differenz zwischen der „HBV-DNA bei Ausgangswert und der Nachweisgrenze“ (Nachweisgrenze, LOD) des Tests.
d Die für die ALT-Normalisierungsanalysen verwendete Population umfasste nur Patienten mit ALT über dem Normalwert (ULN) zu Studienbeginn.
n / a = nicht zutreffend.
Tenofovirdisoproxilfumarat war mit einem signifikant höheren Anteil von Patienten mit nicht nachweisbarer HBV-DNA (
Bei Kombination der Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 war das Ansprechen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat bei mit Nukleosid vorbehandelten Patienten (n = 51), bei nicht mit Nukleosid vorbehandelten Patienten (n = 375) vergleichbar. und bei Patienten mit normalen (n = 21) und nicht normalen (n = 405) ALT zu Studienbeginn. Neunundvierzig der 51 mit Nukleosid vorbehandelten Patienten waren zuvor mit Lamivudin behandelt worden. 73 % der mit Nukleosid vorbehandelten Patienten und 69 % der nicht vorbehandelten Patienten erreichten ein vollständiges Ansprechen auf die Behandlung; 90 % der mit Nukleosid vorbehandelten Patienten und 88 % der nicht vorbehandelten Patienten erreichten eine Suppression der HBV-DNA
Erfahrung über 48 Wochen hinaus in den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103
In den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 wurden die Patienten nach 48-wöchiger Doppelblindbehandlung (sowohl Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) als auch Adefovirdipivoxil 10 mg) ohne Unterbrechung gewechselt der Behandlung bis hin zur offenen Therapie mit Tenofovirdisoproxilfumarat. 77 % bzw. 61 % der Patienten, die an den Studien GS-US-174-0102 bzw. GS-US-174-0103 teilnahmen, setzten die Studie über 384 Wochen fort.In den Wochen 96, 144, 192, 240, 288 und 384 virologisch Suppression, biochemische und serologische Reaktionen wurden bei längerer Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat aufrechterhalten (siehe Tabellen 5 und 6 unten).
Tabelle 5: Wirksamkeitsparameter nach 96, 144, 192, 240, 288 und 384 Wochen offener Behandlung bei HBeAg-negativen kompensierten Patienten
Studie 174-0102 (HBeAg negativ)
Basierend auf dem Algorithmus Langzeitbewertung (LTE-Analyse) - Patienten, die die Therapie vor Woche 384 aufgrund eines definierten Protokollziels abgebrochen haben, sowie diejenigen, die die Therapie bis Woche 384 abgeschlossen haben, werden in den Nenner aufgenommen.
b 48 Wochen doppelblindes Tenofovirdisoproxilfumarat, gefolgt von 48 Wochen Open-Label.
c 48 Wochen doppelblindes Adefovirdipivoxil, gefolgt von 48 Wochen offenem Tenofovirdisoproxilfumarat.
d Die für die ALT-Normalisierungsanalysen verwendete Population umfasste nur Patienten mit ALT über dem normalen Ausgangswert.
und 48 Wochen doppelblindes Tenofovirdisoproxilfumarat, gefolgt von 96 Wochen Open-Label.
f 48 Wochen doppelblindes Adefovirdipivoxil, gefolgt von 96 Wochen offenem Tenofovirdisoproxilfumarat.
g 48 Wochen doppelblindes Tenofovirdisoproxilfumarat, gefolgt von 144 Wochen Open-Label.
h 48 Wochen doppelblindes Adefovirdipivoxil, gefolgt von 144 Wochen offenem Tenofovirdisoproxilfumarat.
48 Wochen doppelblindes Tenofovirdisoproxilfumarat, gefolgt von 192 Wochen Open-Label.
48 Wochen doppelblindes Adefovirdipivoxil, gefolgt von 192 Wochen offenem Tenofovirdisoproxilfumarat.
k Ein Patient in dieser Gruppe wurde zum ersten Mal bei der Visite in Woche 240 HBsAg-negativ und nahm zum Zeitpunkt des Datenschnitts noch an der Studie teil. Der HBsAg-Verlust des Probanden wurde jedoch beim nächsten Besuch definitiv bestätigt.
l 48 Wochen doppelblindes Tenofovirdisoproxilfumarat, gefolgt von 240 Wochen Open-Label.
m 48 Wochen doppelblindes Adefovirdipivoxil, gefolgt von 240 Wochen offenem Tenofovirdisoproxilfumarat.
n Die angegebenen Zahlen beziehen sich auf kumulative Prozentsätze basierend auf einer Kaplan-Meier-Analyse, ausgenommen Daten, die nach der Zugabe von Emtricitabin zu offenem Tenofovirdisoproxilfumarat (KM-TDF) erhoben wurden.
oder 48 Wochen doppelblindes Tenofovirdisoproxilfumarat gefolgt von 336 Wochen Open-Label.
p 48 Wochen doppelblindes Adefovirdipivoxil, gefolgt von 336 Wochen offenem Tenofovirdisoproxilfumarat.
n / a = nicht zutreffend.
Tabelle 6: Wirksamkeitsparameter nach 96, 144, 192, 240, 288 und 384 Wochen offener Behandlung bei HBeAg-positiv kompensierten Patienten
Studie 174-0103 (HBeAg positiv)
Basierend auf dem Algorithmus Langzeitbewertung (LTE-Analyse) - Patienten, die die Therapie vor Woche 384 aufgrund eines definierten Protokollziels abgebrochen haben, sowie diejenigen, die die Therapie bis Woche 384 abgeschlossen haben, werden in den Nenner aufgenommen.
b 48 Wochen doppelblindes Tenofovirdisoproxilfumarat, gefolgt von 48 Wochen Open-Label.
c 48 Wochen doppelblindes Adefovirdipivoxil, gefolgt von 48 Wochen offenem Tenofovirdisoproxilfumarat.
d Die für die ALT-Normalisierungsanalysen verwendete Population umfasste nur Patienten mit ALT über dem normalen Ausgangswert.
und 48 Wochen doppelblindes Tenofovirdisoproxilfumarat, gefolgt von 96 Wochen Open-Label.
f 48 Wochen doppelblindes Adefovirdipivoxil, gefolgt von 96 Wochen offenem Tenofovirdisoproxilfumarat.
g Die angegebenen Zahlen beziehen sich auf kumulative Prozentsätze basierend auf einer Kaplan-Meier-Analyse, einschließlich Daten, die nach der Zugabe von Emtricitabin zu offenem Tenofovirdisoproxilfumarat (KM-ITT) erhoben wurden.
h 48 Wochen doppelblindes Tenofovirdisoproxilfumarat, gefolgt von 144 Wochen Open-Label.
48 Wochen doppelblindes Adefovirdipivoxil, gefolgt von 144 Wochen offenem Tenofovirdisoproxilfumarat.
48 Wochen doppelblindes Tenofovirdisoproxilfumarat, gefolgt von 192 Wochen Open-Label.
k 48 Wochen doppelblindes Adefovirdipivoxil, gefolgt von 192 Wochen offenem Tenofovirdisoproxilfumarat.
l Die angegebenen Zahlen beziehen sich auf kumulative Prozentsätze basierend auf der Kaplan-Meier-Analyse, ohne Daten, die nach der Zugabe von Emtricitabin zu offenem Tenofovirdisoproxilfumarat (KM-TDF) erhoben wurden.
m 48 Wochen doppelblindes Tenofovirdisoproxilfumarat, gefolgt von 240 Wochen Open-Label.
n 48 Wochen doppelblindes Adefovirdipivoxil, gefolgt von 240 Wochen offenem Tenofovirdisoproxilfumarat.
oder 48 Wochen doppelblindes Tenofovirdisoproxilfumarat gefolgt von 336 Wochen Open-Label.
p 48 Wochen doppelblindes Adefovirdipivoxil, gefolgt von 336 Wochen offenem Tenofovirdisoproxilfumarat.
Für 331/489 Patienten, die die Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 nach 240 Wochen fortgesetzt hatten, standen gepaarte Daten aus der Leberbiopsie zu Studienbeginn und Woche 240 zur Verfügung (siehe Tabelle 7 unten). Fünfundneunzig Prozent (225/237) der Patienten ohne Zirrhose zu Studienbeginn und 99 % (93/94) der Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn hatten keine Veränderung oder Verbesserung der Fibrose (Ishak-Fibrose-Score). Von den 94 Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn (Ishak-Fibrose-Score: 5-6) hatten 26 % keine Veränderung des Ishak-Fibrose-Scores und 72 % hatten bis Woche 240 eine Zirrhoseregression mit einer Verringerung des Ishak-Fibrose-Scores um mindestens 2 Punkte.
Tabelle 7: Histologisches Ansprechen (%) in Woche 240 vom Ausgangswert bei HBeAg-negativen und HBeAg-positiven kompensierten Patienten
a Die für die histologische Analyse verwendete Population umfasste nur Patienten, für die in Woche 240 Leberbiopsiedaten verfügbar waren (fehlend = ausgeschlossen). Ein Ansprechen nach Zugabe von Emtricitabin ist ausgeschlossen (insgesamt 17 Probanden in beiden Studien).
b Verbesserung des Knodell nekroinflammatorischen Index um mindestens 2 Punkte ohne Verschlechterung des Knodell Fibrose Index.
c 48 Wochen doppelblindes Tenofovirdisoproxilfumarat, gefolgt von bis zu 192 Wochen Open-Label.
d 48 Wochen doppelblindes Adefovirdipivoxil, gefolgt von bis zu 192 Wochen offenem Tenofovirdisoproxilfumarat.
Erfahrung bei HIV-koinfizierten Patienten und früherer Lamivudin-Behandlung
In einer 48-wöchigen randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studie mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) bei erwachsenen Patienten mit einer Koinfektion mit HIV-1 und chronischer Hepatitis B unter vorheriger Behandlung mit Lamivudin (ACTG-Studie 5127) wurden die mittleren Plasmaspiegel HBV . zu Studienbeginn Die DNA bei Patienten, die dem Tenofovir-Arm randomisiert zugeteilt wurden, betrug 9,45 log Kopien/ml (n = 27).Die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) war mit einer mittleren Veränderung der Serum-HBV-DNA von -5,74 log 10 Kopien/ml (n = 18) gegenüber dem Ausgangswert verbunden. Darüber hinaus wiesen 61 % der Patienten nach 48 Wochen normale ALT-Werte auf.
Erfahrungen bei Patienten mit persistierender Virusreplikation (Studie GS-US-174-0106)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) oder Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) plus 200 mg Emtricitabin wurde in einer randomisierten, doppelblinden Studie (Studie GS-US-174-0106) in HBeAg . untersucht positive und HBeAg-negative erwachsene Patienten mit persistierender Virämie (HBV-DNA ≥ 1.000 Kopien/ml) während einer Behandlung mit 10 mg Adefovirdipivoxil über mehr als 24 Wochen Zu Studienbeginn wurden 57 % der Patienten randomisiert in den Tenofovirdisoproxil-Arm Fumarat im Vergleich zu 60 % der Patienten randomisiert in den Arm mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxilfumarat zuvor mit Lamivudin behandelt worden war Insgesamt führte die Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat nach 24 Wochen bei 66 % (35/53) der Patienten zu HBV-DNA
Erfahrungen bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung nach 48 Wochen (Studie GS-US-174-0108)
Die Studie GS-US-174-0108 ist eine randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxilfumarat (n = 45), Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxilfumarat (n = 45) und Entecavir (n = .). 22), bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung.Im Behandlungsarm mit Tenofovirdisoproxilfumarat hatten die Patienten einen mittleren CPT-Score von 7,2, mittlere HBV-DNA-Spiegel von 5,8 log Kopien/ml und mittlere ALT-Plasmaspiegel von 61 E/l zu Studienbeginn 42 % (19/45) der Patienten hatten mindestens sechs Monate zuvor eine Lamivudin-Behandlung erhalten, 20 % (9/45) waren zuvor mit Adefovirdipivoxil behandelt worden und 9 % 45 Patienten (20 %) hatten Resistenzmutationen assoziiert mit Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil zu Studienbeginn Die co-primären Sicherheitsziele waren das Absetzen aufgrund eines unerwünschten Ereignisses und ein bestätigter Anstieg des Plasma-Kreatinins ≥ 0,5 mg/dl oder des bestätigten Wertes von Serumphosphat
Bei Patienten mit einem CPT-Score ≤ 9, erreichten 74 % (29/39) der Gruppe mit Tenofovirdisoproxilfumarat und 94 % (33/35) der Gruppe mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxilfumarat HBV-DNA-Spiegel
Insgesamt sind die Daten aus dieser Studie zu begrenzt, um sichere Schlussfolgerungen zum Vergleich zwischen Emtricitabin + Tenofovirdisoproxilfumarat zu ziehen. gegen Tenofovirdisoproxilfumarat (siehe Tabelle 8 unten).
Tabelle 8: Sicherheits- und Wirksamkeitsparameter bei dekompensierten Patienten nach 48 Wochen
im Wert P Vergleich der Tenofovir-haltigen Kombinationsarme gegen der Entecavir-Arm = 0,622,
b-Wert P Vergleich der Tenofovir-haltigen Kombinationsarme gegen der Entecavir-Arm = 1.000.
Erfahrung über 48 Wochen hinaus in Studie GS-US-174-0108
In der „gleichungsbasierten Analyse“ der Studienteilnehmer, die die Behandlung nicht abschlossen/die die Behandlung wechselten = Versagen, 50 % (21/42) der Studienteilnehmer, die Tenofovirdisoproxilfumarat erhielten, 76 % (28/37) der Studienteilnehmer, die Emtricitabin plus erhielten Tenofovirdisoproxilfumarat und 52 % (11/21) der Patienten, die Entecavir erhielten, erreichten HBV-DNA-Werte
Erfahrungen nach 96 Wochen bei Patienten mit Lamivudin-resistentem HBV (Studie GS-US-174-0121)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) wurden in einer randomisierten, doppelblinden Studie (GS-US-174-0121) bei HBeAg-positiven und HBeAg-negativen (n = 280) Patienten mit Lebererkrankung untersucht. Virämie (HBV-DNA ≥ 1.000 IE/ml) und genotypischer Nachweis einer Lamivudin-Resistenz (rtM & SUP2; 04I/V +/- rtL180M). Nur fünf hatten Adefovir-Resistenz-assoziierte Mutationen zu Studienbeginn. Einhunderteinundvierzig und 139 erwachsene Probanden wurden randomisiert in die Behandlungsarme Tenofovirdisoproxilfumarat bzw. Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxilfumarat aufgeteilt Der HBV-DNA-Spiegel betrug 6,5 log Kopien/ml und der mittlere ALT betrug 79 U/l.
Nach 96 Behandlungswochen hatten 126 von 141 (89%) Patienten, die auf Tenofovirdisoproxilfumarat randomisiert wurden, HBV-DNA
Klinische Resistenz
Vierhundertsechsundzwanzig HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n = 250) und HBeAg-positive (GS-US-174-0103, n = 176) Patienten, zunächst randomisiert einer doppelblinden Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat und die anschließend auf eine Behandlung mit offenem Tenofovirdisoproxilfumarat überführt wurden, wurden auf genotypische Veränderungen der HBV-Polymerase gegenüber dem Ausgangswert untersucht Genotypische Bewertungen wurden bei allen Patienten mit HBV-DNA > 400 Kopien/ml bei 48 (n = 39), 96 (n = 24 .) durchgeführt ), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) und 384 (n = 2) Wochen der Tenofovirdisoproxilfumarat-Monotherapie zeigten, dass sie keine assoziierten Mutationen entwickelten mit Resistenz gegen Tenofovirdisoproxilfumarat.
Zweihundertfünfzehn HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n = 125) und HBeAg-positive (GS-US-174-0103, n = 90) Patienten wurden zunächst randomisiert einer doppelblinden Behandlung mit Adefovirdipivoxil zugeteilt und anschließend auf die Behandlung umgestellt mit Open-Label Tenofovirdisoproxilfumarat wurden auf genotypische Veränderungen der HBV-Polymerase gegenüber dem Ausgangswert untersucht Genotypische Bewertungen wurden bei allen Patienten mit HBV-DNA > 400 Kopien/ml bei 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = ) durchgeführt 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) und 384 (n = 2) Wochen einer Tenofovirdisoproxilfumarat-Monotherapie zeigten, dass sich keine Mutationen im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Tenofovirdisoproxilfumarat entwickelten.
In der Studie GS-US-174-0108 erhielten 45 Patienten (einschließlich 9 Patienten mit Lamivudin- und/oder Adefovirdipivoxil-resistenten Mutationen zu Studienbeginn) Tenofovirdisoproxilfumarat für bis zu 168 Wochen. Genotypische Daten aus Baseline- und Behandlungs-HBV-Paar-Isolaten waren für 6/8 Patienten mit HBV-DNA > 400 Kopien/ml in Woche 48 verfügbar bei 5 Probanden im Tenofovirdisoproxilfumarat-Arm nach Woche 48 durchgeführt. Es wurden keine Aminosäuresubstitutionen im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Tenofovirdisoproxilfumarat gefunden.
In der Studie GS-US-174-0121 nahmen 141 Patienten mit Lamivudinresistenz-assoziierten Substitutionen zu Studienbeginn bis zu 96 Wochen lang Tenofovirdisoproxilfumarat ein. Genotypische Daten aus Baseline- und Behandlungs-HBV-Paar-Isolaten waren für 6 von 9 Patienten mit HBV-DNA > 400 Kopien/ml in der letzten Tenofovirdisoproxilfumarat-Periode verfügbar. Bei diesen Isolaten wurden keine Aminosäuresubstitutionen identifiziert, die mit einer Resistenz gegen Tenofovirdisoproxilfumarat verbunden sind.
In einer pädiatrischen Studie (GS-US-174-0115) erhielten 52 Patienten (einschließlich 6 Patienten mit Lamivudin-Resistenzmutationen zu Studienbeginn) bis zu 72 Wochen lang Tenofovirdisoproxilfumarat. Genotypische Bewertungen wurden bei allen Patienten mit HBV-DNA > 400 Kopien/ml nach 48 Wochen (n = 6) und 72 Wochen (n = 5) durchgeführt. Bei diesen Isolaten wurden keine Aminosäuresubstitutionen identifiziert, die mit einer Resistenz gegen Tenofovirdisoproxilfumarat verbunden sind.
Kinder und Jugendliche
HIV-1: In der Studie GS-US-104-0321 wurden 87 HIV-1-infizierte Patienten mit vorheriger Behandlungserfahrung, 12 Jahre alt und 48 Wochen lang mit optimiertem Hintergrundregime (OBR) behandelt. Aufgrund von Studienbeschränkungen wurde ein Nutzen von Tenofovirdisoproxilfumarat gegenüber Placebo basierend auf den Plasma-HIV-1-RNA-Spiegeln in Woche 24 nicht nachgewiesen. Ein Nutzen wird jedoch für die jugendliche Patientenpopulation erwartet, basierend auf "Extrapolation von Daten für Erwachsene und vergleichender Pharmakokinetik". Daten (siehe Abschnitt 5.2).
Bei Patienten, die mit Tenofovirdisoproxilfumarat oder Placebo behandelt wurden, betrug der mittlere BMD-Z-Score der Lendenwirbelsäule -1,004 bzw. -0,809 und der mittlere Gesamt-BMD-Z-Score -0,866 bzw. -0,584 basal. Die mittleren Veränderungen in Woche 48 (am Ende der doppelblinden Phase) betrugen -0,215 und -0,165 für den BMD-Z-Score der Lendenwirbelsäule und -0,254 und -0,179 für den Gesamt-BMD-Z-Score in den Tenofovir-Gruppen Disoproxilfumarat und Placebo , bzw. Die mittlere Anstiegsrate der BMD war in der Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe niedriger als in der Placebo-Gruppe. In Woche 48 kam es bei sechs Jugendlichen in der Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe und bei einem Jugendlichen in der Placebo-Gruppe zu einer signifikanten Reduktion der BMD der Lendenwirbelsäule (definiert als > 4 % Reduktion). Bei 28 Patienten, die 96 Wochen lang mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelt wurden, verringerten sich die BMD-Z-Scores um -0,341 für die Lendenwirbelsäule und -0,458 für den gesamten Körper.
In der Studie GS-US-104-0352 wurden 97 mit Zidovudin vorbehandelte Patienten im Alter von 2 Jahren randomisiert, um Stavudin oder Zidovudin durch Tenofovirdisoproxilfumarat (n = 48) zu ersetzen oder das ursprüngliche Behandlungsschema (n = 49) für 48 Wochen fortzusetzen. In Woche 48 wiesen 83 % der Patienten in der Behandlungsgruppe mit Tenofovirdisoproxilfumarat und 92 % der Patienten in der mit Stavudin oder Zidovudin behandelten Gruppe HIV-1-RNA-Konzentrationen auf.
Bei pädiatrischen Patienten wurde über eine Verringerung der BMD berichtet. Bei Patienten, die mit Tenofovirdisoproxilfumarat oder mit Stavudin oder Zidovudin behandelt wurden, betrug der mittlere BMD-Z-Score der Lendenwirbelsäule -1,034 bzw. -0,498 und der mittlere Gesamt-BMD-Z-Score -0,471 bzw. -0,386 zu Studienbeginn. Die mittleren Veränderungen in Woche 48 (am Ende der randomisierten Phase) betrugen 0,032 bzw. 0,087 für den BMD-Z-Score der Lendenwirbelsäule und -0,184 bzw. -0,027 für den Gesamt-BMD-Z-Score in den Gruppen mit Tenofovirdisoproxilfumarat bzw. Stavudin oder Zidovudin . Die durchschnittliche Knochenzunahme der Lendenwirbelsäule in Woche 48 war in der Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe und in der Stavudin- oder Zidovudin-Gruppe ähnlich. Die Zunahme des gesamten Knochengewebes war in der Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe geringer als in der Stavudin- oder Zidovudin-Gruppe.Ein mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelter Patient und keiner der mit Stavudin oder Zidovudin behandelten Patienten hatte eine signifikante (> 4 %) Abnahme der BMD der Lendenwirbelsäule in Woche 48. Bei den 64 Patienten, die 96 Wochen lang mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelt wurden, verringerten sich die BMD-Z-Scores um -0,012 für die Lendenwirbelsäule und um -0,338 für den gesamten Körper.Sie wurden an Gewicht und Größe angepasst.
In der Studie GS-US-104-0352 brachen 4 von 89 pädiatrischen Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat erhielten, die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab, die einer proximalen renalen Tubulopathie entsprechen (mediane Tenofovirdisoproxilfumarat-Exposition: 104 Wochen).
Chronische Hepatitis B: In der Studie GS-US-174-0115, 106 HBeAg-negative und HBeAg-positive Patienten im Alter von 12 Jahren und Interferon (> 6 Monate vor dem Screening) oder eine andere orale Anti-HBV-Nukleosid-/Nukleotidtherapie, die kein Tenofovirdisoproxilfumarat enthält (> 16 Wochen .) vor dem Screening). In Woche 72 hatten insgesamt 88 % (46/52) der Patienten in der Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe und 0 % (0/54) der Patienten in der Placebo-Gruppe 1,5-fache HBV-DNA-Werte im Vergleich zu „ULN“ von die Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe und 0 % (0/32) der Patienten in der Placebo-Gruppe hatten HBV-DNA-Werte
Kein Patient erreichte den primären Sicherheitsendpunkt einer 6%igen Reduktion der BMD der Lendenwirbelsäule.Bei Patienten, die mit Tenofovirdisoproxilfumarat oder Placebo behandelt wurden, betrug der mittlere (SD) BMD-Z-Score der Lendenwirbelsäule -0,43 bzw. -0,28 und der Mittelwert der Gesamt-BMD-Z-Score betrug zu Studienbeginn -0,20 bzw. -0,26. Von Studienbeginn bis Woche 72 betrug -0,05 bei den mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patienten und 0,07 bei den Patienten, die Placebo erhielten. Die mittlere Veränderung des Gesamt-BMD-Z-Scores betrug -0,15 bei mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patienten und 0,06 bei Patienten, die Placebo erhielten Die BMD-Z-Scores wurden nicht an Gewicht und Größe angepasst. Die mittlere prozentuale Zunahme der Gesamt-BMD und der Lendenwirbelsäule von Studienbeginn bis Woche 72 betrug bei mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patienten 2,84 % bzw. 4,95 %. im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten.Bei drei Patienten in der Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe und bei 2 Patienten in der Placebo-Gruppe war die BMD der Wirbelsäule um > 4 % reduziert.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Viread in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Population bei HIV und chronischer Hepatitis B verschoben (Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt 4.2).
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Tenofovirdisoproxilfumarat ist ein wasserlösliches Ester-Prodrug, das schnell umgewandelt wird in vivo in Tenofovir und Formaldehyd.
In der Zelle wird Tenofovir in Tenofovirmonophosphat und den Wirkstoff Tenofovirdiphosphat umgewandelt.
Absorption
Nach oraler Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat an HIV-infizierte Patienten wird diese Verbindung schnell resorbiert und in Tenofovir umgewandelt. Die Mehrfachgabe von Tenofovirdisoproxilfumarat mit einer Mahlzeit an HIV-infizierte Patienten führte zu mittleren (% CV) Tenofovir Cmax-, AUC- und Cmin-Werten von 326 (36,6%) ng / ml bzw. 3.324 (41) , 2 %) ng • h/ml und 64,4 (39,4%) ng/ml. Maximale Konzentrationen von Tenofovir wurden im Serum innerhalb von 1 Stunde nach Fasten und innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme mit einer Mahlzeit beobachtet. Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovirdisoproxilfumarat bei nüchternen Patienten betrug etwa 25 %. von Tenofovirdisoproxilfumarat mit einer fettreichen Mahlzeit erhöhte orale Bioverfügbarkeit, was zu einem Anstieg der AUC von Tenofovir um etwa 40 % und einer Cmax von etwa 14 % führt. Nach der ersten Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat an Patienten nach dem Essen lag die mediane Serum-Cmax im Bereich von 213 bis 375 ng / ml. Die Gabe von Tenofovirdisoproxilfumarat mit einer leichten Mahlzeit hatte jedoch keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Tenofovir.
Verteilung
Nach intravenöser Verabreichung wurde das Steady-State-Volumen von Tenofovir auf etwa 800 ml/kg geschätzt. Nach oraler Gabe von Tenofovirdisoproxilfumarat verteilt sich Tenofovir in die meisten Gewebe mit erhöhten Konzentrationen in Nieren, Leber und Darminhalt (präklinische Studien). Im Tenofovir-Konzentrationsbereich von 0,01 bis 25 µg/ml ist die Bindung in vitro von Tenofovir-Plasma- oder Serumprotein betrug weniger als 0,7 bzw. 7,2 %.
Biotransformation
Studien in vitro festgestellt, dass weder Tenofovirdisoproxilfumarat noch Tenofovir Substrate für CYP450-Enzyme sind. Darüber hinaus bei erheblich höheren Konzentrationen (etwa 300-mal) als den beobachteten in vivo, Tenofovir hemmte nicht in vitro Arzneimittelmetabolismus, der durch eine der wichtigsten humanen CYP450-Isoformen vermittelt wird, die an der Arzneimittelbiotransformation beteiligt sind (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 oder CYP1A1 / 2). Bei Konzentrationen von 100 μmol / l hatte Tenofovirdisoproxilfumarat keine Wirkung auf CYP450-Isoformen, außer CYP1A1 / 2, wo eine leichte (6%), aber statistisch signifikante Verringerung des Metabolismus von CYP1A1 / Substrat festgestellt wurde. Basierend auf diesen Daten sind klinisch signifikante Wechselwirkungen zwischen Tenofovirdisoproxilfumarat und über CYP450 metabolisierten Arzneimitteln unwahrscheinlich.
Beseitigung
Tenofovir wird hauptsächlich über die Niere sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubuläres Transportsystem eliminiert, wobei etwa 70-80% der Dosis nach intravenöser Verabreichung unverändert über den Urin ausgeschieden werden.Die Gesamtclearance wurde auf etwa 230 ml/h/kg (etwa 300 ml / min). Die renale Clearance wurde mit etwa 160 ml / Stunde / kg (ca. 210 ml / min) bewertet, ein Wert, der höher ist als die glomeruläre Filtrationsrate. dass die aktive tubuläre Sekretion ein wichtiges Element bei der Elimination von Tenofovir ist. Nach oraler Verabreichung , beträgt die terminale Halbwertszeit von Tenofovir etwa 12-18 Stunden.
Die Studien identifizierten den Weg der aktiven tubulären Sekretion von Tenofovir, das über die humanen organischen Anionentransporter 1 und 3 in die proximalen tubulären Zellen eindringt und über multiresistente Proteine 4 (MRP 4) in den Urin fließt.
Linearität / Nichtlinearität
Über den Dosisbereich von 75 bis 600 mg waren die pharmakokinetischen Eigenschaften von Tenofovir unabhängig von der Dosis von Tenofovirdisoproxilfumarat und wiederholte Dosen hatten keinen Einfluss darauf.
Alter
Pharmakokinetische Studien bei älteren Menschen (über 65 Jahre) wurden noch nicht durchgeführt.
Sex
Die begrenzten verfügbaren Daten zur Pharmakokinetik von Tenofovir bei Frauen weisen auf keinen wichtigen Einfluss auf das Geschlecht hin.
Ethnizität
Die Pharmakokinetik verschiedener ethnischer Gruppen wurde nicht speziell untersucht.
Kinder und Jugendliche
HIV-1: Die Steady-State-Pharmakokinetik von Tenofovir wurde bei 8 jugendlichen Patienten (im Alter von 12 bis
Tabelle 9: Mittlere (± SD) pharmakokinetische Parameter von Tenofovir im Verhältnis zur Altersgruppe bei pädiatrischen Patienten
Chronische Hepatitis B: Steady-state Tenofovir-Exposition bei jugendlichen Patienten (im Alter von 12 bis
Bei Kindern unter 2 Jahren wurden noch keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.
Nierenfunktionsstörung
Die pharmakokinetischen Parameter von Tenofovir wurden nach Verabreichung einer Einzeldosis von Tenofovirdisoproxil 245 mg an 40 nicht HIV- und HBV-infizierte erwachsene Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägter Nierenfunktionsstörung, definiert durch die Kreatinin-Clearance (CrCl) bei Erwachsenen (normale Nierenfunktion bei CrCl > 80 ml .) bestimmt / min; durchschnittlich mit CrCl = 50-79 ml / min; mäßig mit CrCl = 30-49 ml / min und schwer mit CrCl = 10-29 ml / min). Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion stieg die mittlere Konzentration (% VK) von 2.185 (12 %) ng·h/ml bei Patienten mit CrCl > 80 ml/min auf 3.064 (30 %) ng·h/ml, 6.009 ( 42%) ng • h / ml bzw. 15.985 (45%) ng • h / ml bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung.
Pharmakokinetische Modelle, die aus pharmakokinetischen Daten einer Einzeldosis bei nicht HIV- und HBV-infizierten erwachsenen Patienten mit unterschiedlichen Nierenfunktionsstörungen erstellt wurden, wurden verwendet, um Dosisempfehlungen und Dosierungsbereiche für erwachsene Patienten mit unterschiedlichen Nierenfunktionsstörungen zu geben (siehe Abschnitt 4.2).
Für erwachsene Patienten mit einer berechneten Kreatinin-Clearance (CrCl) von 30-49 ml/min, 20-29 ml/min oder 10-19 ml/min werden Dosen von 132 mg, 65 mg bzw. 33 mg Tenofovir . empfohlen Disoproxil (als Fumarat) Granulat einmal täglich. Obwohl nicht zu erwarten ist, dass diese Dosen das pharmakokinetische Profil von Tenofovir bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die mit Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) 245 mg Filmtabletten behandelt werden, genau widerspiegeln, wird davon ausgegangen, dass sie das beste Nutzen-Risiko-Verhältnis für Patienten mit Beeinträchtigung darstellen . Nieren.
Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (Nierenerkrankung im Endstadium, ESRD) (CrCl
Die Pharmakokinetik von Tenofovir bei Nicht-Hämodialyse-Patienten mit Kreatinin-Clearance-Peritonealdialyse oder anderen Formen der Dialyse wurde nicht untersucht.
Die Pharmakokinetik von Tenofovir bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht. Es liegen keine Daten für eine Dosierungsempfehlung vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Eine Einzeldosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil wurde nicht HIV- und HBV-infizierten erwachsenen Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Leberfunktion gemäß der Child-Pugh-Turcotte-Klassifikation (CPT) verabreicht. Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert, was darauf hindeutet, dass bei diesen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist. Der Mittelwert (% VK) von Cmax und AUC0-? von Tenofovir betrug bei den vergleichbaren gesunden Probanden 223 (34,8%) ng/ml bzw. 2.050 (50,8%) ng • h/ml, 289 (46,0%) ng/ml bzw. 2.310 (43, 5%) ng • h/ ml bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung und 305 (24,8%) ng/ml und 2.740 (44,0%) ng • h/ml bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.
Beim Menschen wurde in nicht proliferierenden mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC) eine Halbwertszeit von Tenofovirdiphosphat von etwa 50 Stunden gefunden, während die Halbwertszeit von Phytohämagglutinin-stimulierten PBMCs etwa 10 Stunden betrug.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Nicht-klinische Studien von Sicherheitspharmakologie stellen keine besonderen Gefahren für den Menschen dar. Die Ergebnisse von Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe, die an Ratten, Hunden und Affen durchgeführt wurden, bei Konzentrationen ähnlich oder über denen der klinischen Exposition und mit möglicher klinischer Relevanz, umfassen Nieren- und Knochentoxizität sowie eine verringerte Phosphatkonzentration im Serum. Knochentoxizität wurde diagnostiziert als Osteomalazie (bei Affen) und verringerte Knochenmineraldichte (BMD) (bei Ratten und Hunden). Bei Ratten und jungen erwachsenen Hunden trat Knochentoxizität bei Expositionen auf, die ≥ 5-mal höher waren als bei pädiatrischen oder erwachsenen Patienten, bei infizierten jungen Affen trat Knochentoxizität bei sehr hohen Expositionen nach subkutaner Verabreichung (≥ 40-mal 1 „Patientenexposition“) auf. Ergebnisse aus Studien an Ratten und Affen deuten auf eine substanzbedingte Verringerung der intestinalen Phosphatabsorption mit einer möglichen sekundären Verringerung der BMD hin.
Genotoxizitätsstudien ergaben positive Testergebnisse in vitro auf Maus-Lymphom zweifelhafte Ergebnisse bei einem der im Ames-Test verwendeten Stämme und schwach positive Ergebnisse in einem USD-Test in primären Rattenhepatozyten. Es war jedoch bei der Induktion von Mutationen in einem Maus-Knochenmark-Mikronukleus-Test negativ. in vivo.
Leberfunktionsstörung
Intrazelluläre Pharmakokinetik
Orale Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen zeigten eine geringe Inzidenz von Zwölffingerdarmtumoren bei extrem hoher Dosis bei Mäusen. Es ist unwahrscheinlich, dass diese Tumoren für den Menschen von Bedeutung sind.
Reproduktionstoxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf Paarungs-, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. In Studien zur peri- und postnatalen Toxizität reduzierte Tenofovirdisoproxilfumarat jedoch die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere bei maternaltoxischen Dosen.
Der Wirkstoff Tenofovirdisoproxilfumarat und seine wichtigsten Umwandlungsprodukte bleiben in der Umwelt bestehen.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Ethylcellulose (E462)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Mannit (E421)
Siliziumdioxid (E551)
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
3 Jahre.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Polypropylenverschluss, enthält 60 g Granulat und einen Messbecher.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT
Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 01.01.200/003
035565035
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 5. Februar 2002
Datum der letzten Verlängerung: 14. Dezember 2011
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
05/2015
11.0 BEI FUNKDRUCK VOLLSTÄNDIGE DATEN ZUR INTERNEN STRAHLENDOSIMETRIE
12.0 FÜR FUNKDROGEN, WEITERE DETAILS ZUR BEISPIELHAFTEN ZUBEREITUNG UND QUALITÄTSKONTROLLE