Wirkstoffe: Pioglitazon, Metformin (Metforminhydrochlorid)
Competact 15 mg / 850 mg Filmtabletten
Indikationen Warum wird Competact verwendet? Wofür ist das?
Competact enthält Pioglitazon und Metformin. Es ist ein Antidiabetikum, das bei Erwachsenen zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2 (nicht insulinpflichtig) angewendet wird, wenn die Behandlung mit Metformin nicht ausreicht. Diese Art von Diabetes tritt normalerweise bei Erwachsenen auf, insbesondere als Folge von Übergewicht und wenn der Körper nicht in der Lage ist, genügend Insulin (ein Hormon, das den Blutzuckerspiegel steuert) zu produzieren oder das produzierte Insulin nicht effektiv zu verwenden.Ihr Arzt wird 3-6 Monate nach Behandlungsbeginn überprüfen, ob Competact wirkt.
Competact hilft, den Blutzuckerspiegel bei Typ-2-Diabetes zu kontrollieren, indem es Ihrem Körper ermöglicht, das produzierte Insulin besser zu nutzen.
Kontraindikationen Wenn Competact nicht angewendet werden sollte
Nehmen Sie Competact nicht ein
- wenn Sie allergisch gegen Pioglitazon, Metformin oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
- wenn Sie an einer Herzinsuffizienz leiden oder in der Vergangenheit an einer Herzinsuffizienz gelitten haben.
- wenn Sie kürzlich einen Herzinfarkt hatten oder schwere Kreislaufprobleme einschließlich Schock oder Atembeschwerden haben.
- wenn Sie an Leberproblemen leiden.
- wenn Sie zu viel Alkohol trinken (entweder täglich oder nur gelegentlich).
- wenn Sie eine diabetische Ketoazidose haben (eine Komplikation von Diabetes mit schnellem Gewichtsverlust, Übelkeit oder Erbrechen).
- wenn Sie Blasenkrebs (Blasenkrebs) haben oder jemals hatten.
- wenn Sie Blut im Urin haben, das Ihr Arzt noch nicht untersucht hat
- Wenn Sie Nierenprobleme haben.
- wenn Sie eine schwere Infektion haben oder dehydriert sind.
- wenn Sie sich einer radiologischen Untersuchung mit einem injizierbaren Kontrastmittel unterziehen müssen. Sie müssen die Einnahme von Competact zum Zeitpunkt der Durchführung des Tests und für einige Tage danach beenden.
- wenn Sie stillen.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Competact® beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Competact einnehmen (siehe auch Abschnitt 4)
- wenn Sie Probleme mit Ihrem Herzen haben. Bei einigen Patienten mit seit langem bestehendem Diabetes mellitus Typ 2 und Herzerkrankungen oder früheren Schlaganfällen, die mit Pioglitazon und Insulin zusammen behandelt wurden, kam es zu einer Herzinsuffizienz. Informieren Sie Ihren Arzt so schnell wie möglich, wenn Sie Anzeichen einer Herzinsuffizienz wie ungewöhnliche Kurzatmigkeit oder schnelle Gewichtszunahme oder lokalisierte Schwellungen (Ödeme) bemerken.
- wenn Sie Wasser zurückhalten (Flüssigkeitsretention) oder Probleme mit Herzinsuffizienz haben, insbesondere wenn Sie über 75 Jahre alt sind. Sie sollten Ihren Arzt auch informieren, wenn Sie entzündungshemmende Arzneimittel einnehmen, die auch Flüssigkeitsansammlungen und Schwellungen verursachen können.
- wenn Sie an einer bestimmten Art von diabetischer Augenerkrankung leiden. Makulaödem (Schwellung des Augenhintergrundes) genannt.
- wenn bei Ihnen eine Operation unter Vollnarkose bevorsteht, da Sie Competact möglicherweise für einige Tage vor und nach der Operation absetzen müssen.
- wenn Sie Ovarialzysten haben (Syndrom der polyzystischen Ovarien) Die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft kann zunehmen, da der Eisprung nach der Einnahme von Competact wieder aufgenommen werden kann. Verwenden Sie in diesem Fall eine angemessene Verhütung, um das Risiko einer ungeplanten Schwangerschaft zu vermeiden.
- wenn Sie Leberprobleme haben. Bevor Sie mit der Einnahme von Competact beginnen, wird eine Blutuntersuchung durchgeführt, um Ihre Leberfunktion zu überprüfen. Diese Untersuchung sollte regelmäßig wiederholt werden. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn bei Ihnen Symptome auftreten, die auf ein Problem mit Ihrer Leber hindeuten (wie unerklärliches Gefühl von Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit und/oder dunkler Urin). überprüft Leber.
Es kann auch zu einer Abnahme der Blutzellzahl (Anämie) kommen.
Hypoglykämie
Wenn Sie Competact zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Diabetes einnehmen, ist es wahrscheinlicher, dass Ihr Blutzucker unter den Normalwert sinkt (Hypoglykämie).
Knochenbrüche
Bei Patienten wurde eine höhere Anzahl von Knochenbrüchen festgestellt, insbesondere bei Frauen, die Pioglitazon einnahmen. Ihr Arzt wird dies bei der Behandlung Ihres Diabetes berücksichtigen.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Competact® beeinflussen?
Einnahme von Competact zusammen mit anderen Arzneimitteln Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
Insbesondere die folgenden Arzneimittel beeinflussen wahrscheinlich den Blutzuckerspiegel: - Gemfibrozil (zur Senkung des Cholesterinspiegels) - Rifampicin (zur Behandlung von Tuberkulose und anderen Infektionen) - Cimetidin (zur Verringerung der Magensäure) - Glukokortikoide ( zur Behandlung von Entzündungen) - Beta-2-Agonisten (zur Behandlung von Asthma) - Diuretika (zur Beseitigung von Flüssigkeitsüberschuss) - ACE-Hemmer (zur Behandlung von Bluthochdruck)
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie eines dieser Arzneimittel einnehmen. Ihr Blutzuckerspiegel wird überprüft und Ihre Competact-Dosis muss möglicherweise angepasst werden.
Kompatibel mit Nahrungsmitteln, Getränken und Alkohol
Sie können die Tabletten mit oder ohne Nahrung einnehmen, um die Möglichkeit einer Magenverstimmung zu verringern. Sie sollten während der Einnahme von Competact den Konsum von Alkohol oder alkoholhaltigen Arzneimitteln vermeiden, da Alkohol das Risiko einer Laktatazidose erhöhen kann (siehe Abschnitt „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“).
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
- Wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, informieren Sie bitte Ihren Arzt. Competact wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen. Wenn Sie schwanger werden möchten, wird Ihr Arzt Ihnen empfehlen, die Einnahme dieses Arzneimittels abzubrechen.
- Wenden Sie Competact nicht an, wenn Sie stillen oder beabsichtigen, Ihr Baby zu stillen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Dieses Arzneimittel hat keinen Einfluss auf Ihre Verkehrstüchtigkeit oder Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, aber seien Sie vorsichtig, wenn Sie Sehstörungen haben.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Verabreichung Wie ist Competact anzuwenden: Dosierung
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker. Die empfohlene Dosis beträgt eine Tablette zweimal täglich. Falls erforderlich, kann Ihr Arzt Ihnen eine andere Dosis verschreiben. Sie müssen die Tabletten mit einem Glas Wasser einnehmen.Sie können die Tabletten mit oder kurz nach einer Mahlzeit einnehmen, um die Möglichkeit einer Magenverstimmung zu verringern.
Wenn Sie eine spezielle Diabetes-Diät einhalten, müssen Sie diese während der Einnahme von Competact fortsetzen.
Ihr Gewicht muss in regelmäßigen Abständen überprüft werden; Wenn Ihr Gewicht zunimmt, informieren Sie bitte Ihren Arzt.
Ihr Arzt wird Sie bitten, während der Behandlung mit Competact regelmäßig Blutuntersuchungen durchzuführen. Dies dient dazu, die normale Funktion Ihrer Leber zu überprüfen. Mindestens einmal im Jahr (bei älteren Menschen oder Nierenproblemen auch häufiger) wird Ihr Arzt überprüfen, ob Ihre Nieren normal funktionieren.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie Competact® überdosiert haben?
Wenn Sie eine größere Menge von Competact eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie versehentlich zu viele Tabletten eingenommen haben oder wenn jemand oder ein Kind Ihre Tabletten einnimmt, sprechen Sie sofort mit Ihrem Arzt oder Apotheker. Ihr Blutzuckerspiegel kann unter den Normalwert sinken und durch die Einnahme von Zucker erhöht werden. Es empfiehlt sich, Würfelzucker, Bonbons, Kekse oder zuckerhaltige Fruchtsäfte mitzunehmen.
Wenn Sie die Einnahme von Competact vergessen haben
Nehmen Sie Competact täglich wie verordnet ein. Wenn Sie jedoch die Einnahme einer Dosis vergessen haben, fahren Sie mit der nächsten Dosis wie gewohnt fort. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vergessene Tablette vergessen haben.
Wenn Sie die Einnahme von Competact® abbrechen
Competact muss jeden Tag verwendet werden, um richtig zu funktionieren. Wenn Sie die Anwendung von Competact abbrechen, kann Ihr Blutzucker ansteigen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie die Behandlung abbrechen.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Competact
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Sehr selten kam es bei Patienten, die Metformin (einen der Wirkstoffe in Competact) einnahmen, zu einer sogenannten Laktatazidose (überschüssige Milchsäure im Blut), insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Zu den Symptomen gehören: Kältegefühl und Übelkeit, starke Übelkeit oder Erbrechen, Bauchschmerzen, unerklärlicher Gewichtsverlust, Kurzatmigkeit. Wenn eines dieser Symptome bei Ihnen auftritt, brechen Sie die Einnahme von Competact ab und informieren Sie sofort Ihren Arzt.
Gelegentliche Fälle von Blasenkrebs (Blasenkrebs) (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen) sind bei Patienten aufgetreten, die Competact einnahmen. Anzeichen und Symptome sind Blut im Urin, Schmerzen beim Wasserlassen oder plötzlicher Harndrang. Wenn Sie eines dieser Symptome bemerken, wenden Sie sich so schnell wie möglich an Ihren Arzt.
Verschwommenes Sehen aufgrund einer Schwellung (oder Flüssigkeit) des Augenhintergrunds wurde berichtet (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Informieren Sie Ihren Arzt so schnell wie möglich, wenn Sie diese Symptome zuerst bemerken möglich, wenn Sie bereits verschwommen sehen und sich diese Symptome verschlimmern.
Bei Patienten, die Competact einnahmen, wurde über allergische Reaktionen berichtet (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Wenn Sie eine schwere allergische Reaktion haben, einschließlich Nesselsucht und Schwellungen von Gesicht, Lippen, Zunge oder Rachen, die Atem- oder Schluckbeschwerden verursachen können, beenden Sie die Einnahme dieses Arzneimittels und sprechen Sie so bald wie möglich mit Ihrem Arzt.
Die folgenden Nebenwirkungen traten bei einigen Patienten auf, die Competact® einnahmen:
Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)
- Bauchschmerzen
- Übelkeit (Übelkeit)
- Er würgte
- Durchfall
- Appetitverlust
Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
- lokalisierte Schwellung (Ödem)
- Gewichtszunahme
- Kopfschmerzen
- Atemwegsinfektion
- abnormes Sehen
- Gelenkschmerzen
- Impotenz
- Blut im Urin
- verminderte Anzahl der Blutkörperchen (Anämie)
- Taubheit
- Geschmacksveränderung
- Knochenbrüche
Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
- Entzündung der Nebenhöhlen (Sinusitis)
- Darmgase
- Schlafstörungen (Schlaflosigkeit)
Sehr selten (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen)
- Abnahme des Vitamin-B12-Gehalts im Blut
- Laktatazidose (überschüssige Milchsäure im Blut)
- Rötung der Haut
- juckende Haut
- erhabener, juckender Hautausschlag (Nesselsucht)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
- verschwommenes Sehen durch Schwellung (oder Flüssigkeit) im Augenhintergrund
- Leberentzündung (Hepatitis)
- die Leber funktioniert nicht wie sie sollte (Veränderung der Leberenzyme)
- allergische Reaktionen
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem Verfallsdatum, das auf dem Karton und der Blisterpackung nach „EXP / EXP“ angegeben ist. Das Ablaufdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Zusammensetzung und Darreichungsform
Was Compact enthält
- Die Wirkstoffe sind Pioglitazon (als Hydrochlorid) 15 mg und Metforminhydrochlorid 850 mg.
- Die sonstigen Bestandteile sind: Mikrokristalline Cellulose, Povidon (K30), Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Hypromellose, Macrogol 8000, Talkum und Titandioxid.
Beschreibung wie Competact aussieht und Inhalt der Packung
Competact Tabletten sind weiße bis cremefarbene, längliche Filmtabletten (Tabletten) mit der Prägung „15 / 850“ auf der einen Seite und „4833M“ auf der anderen. Die Tabletten sind in Aluminium-/Aluminium-Blisterpackungen mit 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, 196 (2 x 98) Tabletten oder 60 x 1 Tablette in perforierten Aluminium-/Aluminium-Blisterpackungen erhältlich. einheitlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
COMPETACT 15 MG / 850 MG TABLETTEN MIT FILM .BESCHICHTET
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Tablette enthält 15 mg Pioglitazon (als Hydrochlorid) und 850 mg Metforminhydrochlorid.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Filmtablette (Tablette).
Die Tabletten sind weiße bis cremefarbene, längliche Filmtabletten mit der Prägung „15/850“ auf einer Seite und „4833M“ auf der anderen Seite.
Nach Beginn der Pioglitazon-Therapie sollten die Patienten nach 3-6 Monaten erneut untersucht werden, um das Angemessenheit des Ansprechens auf die Behandlung (z. B. Senkung des HbA1c) zu überprüfen. Bei Patienten, die nicht ausreichend ansprechen, sollte die Behandlung mit Pioglitazon abgebrochen werden. Angesichts der potenziellen Risiken einer verlängerten Therapie sollte der verschreibende Arzt bei nachfolgenden Besuchen bestätigen, dass der Nutzen der Behandlung mit Pioglitazon erhalten bleibt (siehe Abschnitt 4.4).
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Competact ist indiziert zur Zweitlinienbehandlung erwachsener Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, insbesondere bei übergewichtigen Patienten, die mit den maximal verträglichen Dosen von oralem Metformin allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreichen können.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die übliche Dosis von Competact beträgt 30 mg / Tag Pioglitazon plus 1.700 mg / Tag Metforminhydrochlorid (diese Dosis wird durch die Einnahme einer Tablette Competact 15 mg / 850 mg zweimal täglich erreicht).
Eine Dosistitration von Pioglitazon (zur optimalen Metformin-Dosis) sollte erwogen werden, bevor der Patient auf die Competact-Behandlung umstellt.
Falls klinisch angemessen, kann eine direkte Umstellung von der Metformin-Monotherapie auf die Competact-Behandlung erwogen werden.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Senioren
Die Nierenfunktion älterer Patienten, die Competact einnehmen, sollte regelmäßig überwacht werden, da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten zu einer eingeschränkten Nierenfunktion neigen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Ärzte sollten die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen und diese schrittweise erhöhen, insbesondere wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wird (siehe Abschnitt 4.4 Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz).
Nierenversagen
Competact darf nicht bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance .) angewendet werden
Leberinsuffizienz
Competact darf bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Competact bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist noch nicht erwiesen.Es liegen keine Daten vor.
Art der Verabreichung
Die Tabletten sollten mit einem Glas Wasser geschluckt werden Die Einnahme von Competact zusammen mit einer Mahlzeit oder unmittelbar nach einer Mahlzeit kann die mit Metformin verbundenen gastrointestinalen Symptome lindern.
04.3 Kontraindikationen
Competact ist kontraindiziert bei Patienten mit:
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile
Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (NYHA-Klassen I bis IV)
Aktiver Blasenkrebs oder Blasenkrebs in der Vorgeschichte
Makroskopische Hämaturie unbestimmter Natur
Akute oder chronische Erkrankungen, die Gewebehypoxie verursachen können, wie Herz- oder Atemversagen, kürzlicher Myokardinfarkt, Schock
Leberinsuffizienz
Akute Alkoholvergiftung, Alkoholismus
Diabetische Ketoazidose oder diabetisches Präkoma
Nierenversagen oder Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance
Akute Zustände, die möglicherweise die Nierenfunktion verändern können, wie zum Beispiel:
Dehydration
Schwere Infektion
Schock
Intravaskuläre Verabreichung von jodhaltigen Kontrastmitteln (siehe Abschnitt 4.4)
Stillen
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Pioglitazon in Dreifachkombination mit anderen oralen Antidiabetika vor.
Laktatazidose
Die Laktatazidose ist eine sehr seltene, aber schwerwiegende Stoffwechselkomplikation, die durch die Akkumulation von Metformin auftreten kann. Die berichteten Fälle von Laktatazidose bei Patienten, die Metformin erhielten, traten hauptsächlich bei Diabetikern mit signifikanter Niereninsuffizienz auf.
Die Inzidenz einer Laktatazidose kann und sollte auch durch Tests auf andere damit verbundene Risikofaktoren wie unzureichende Kontrolle von Diabetes, Ketose, verlängertes Fasten, übermäßiger Alkoholkonsum, Leberversagen und alle mit Hypoxie verbundenen Erkrankungen verringert werden.
Die Laktatazidose ist gekennzeichnet durch azidotische Dyspnoe, Bauchschmerzen und Hypothermie gefolgt von Koma Diagnostische Laborbefunde sind erniedrigter Blut-pH-Wert, Plasmalaktatspiegel über 5 mmol/l, sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktatverhältnisses Bei Verdacht auf eine metabolische Azidose Die Behandlung mit dem Arzneimittel sollte abgebrochen und der Patient sofort ins Krankenhaus eingeliefert werden (siehe Abschnitt 4.9).
Nierenfunktion
Da Metformin über die Niere ausgeschieden wird, sollten die Serumkreatininkonzentrationen regelmäßig kontrolliert werden:
mindestens jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion
mindestens zwei- bis viermal pro Jahr bei Patienten mit Serumkreatininwerten im oberen Normbereich und bei älteren Patienten
Eine verminderte Nierenfunktion bei älteren Patienten ist häufig und asymptomatisch. Besondere Vorsicht ist in Situationen geboten, in denen die Nierenfunktion ungenügend werden kann, zum Beispiel bei der Einleitung einer blutdrucksenkenden oder harntreibenden Therapie und bei der Einleitung einer Behandlung mit einem NSAR.
Wassereinlagerungen und Herzinsuffizienz
Pioglitazon kann Flüssigkeitsansammlungen verursachen, die eine Herzinsuffizienz verschlimmern oder auslösen können. Bei der Behandlung von Patienten mit mindestens einem Risikofaktor für die Entwicklung einer kongestiven Herzinsuffizienz (z. B. früherer Myokardinfarkt, symptomatische koronare Herzkrankheit oder ältere Menschen) sollte der Arzt die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen und die Dosis schrittweise erhöhen. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme oder Ödemen überwacht werden; insbesondere solche mit reduzierter kardialer Reserve.
Nach der Markteinführung gab es Berichte über Herzinsuffizienz, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin oder bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte angewendet wurde. Da sowohl Insulin als auch Pioglitazon mit Wassereinlagerungen verbunden sind, kann die gleichzeitige Anwendung von Insulin und Competact das Ödemrisiko erhöhen. Competact sollte abgesetzt werden, wenn eine Verschlechterung des kardialen Status eintritt.
Eine kardiovaskuläre Outcome-Studie mit Pioglitazon wurde bei Patienten unter 75 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus und vorbestehender schwerer makrovaskulärer Erkrankung durchgeführt. Pioglitazon oder Placebo wurden bis zu 3,5 Jahre lang zu einer laufenden antidiabetischen und kardiovaskulären Therapie hinzugefügt. Diese Studie zeigte eine Zunahme der Berichte über Herzinsuffizienz, dies führte jedoch in dieser Studie nicht zu einer Erhöhung der Mortalität.
Senioren
Die kombinierte Anwendung von Pioglitazon und Insulin sollte bei älteren Patienten aufgrund des erhöhten Risikos einer schweren Herzinsuffizienz mit Vorsicht in Erwägung gezogen werden.
Angesichts altersbedingter Risiken (insbesondere Blasenkrebs, Frakturen und Herzinsuffizienz) sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei älteren Patienten sowohl vor als auch während der Behandlung mit Pioglitazon sorgfältig abgewogen werden.
Blasenkrebs
In einer Metaanalyse kontrollierter klinischer Studien wurden unter Pioglitazon häufiger Fälle von Blasenkrebs berichtet (19 Fälle von 12.506 Patienten, 0,15%) als in Kontrollgruppen (7 Fälle von 10.212 Patienten, 0,07 %) HR = 2,64 (95 % KI; 1,11-6,31; P = 0,029). Nach Ausschluss der Patienten, bei denen die Exposition des Studienmedikaments zum Zeitpunkt der Diagnose des Blasenkrebses weniger als ein Jahr betrug, waren 7 (0,06%) Pioglitazon-Fälle und 2 (0,02%) in den Kontrollgruppen. Verfügbare epidemiologische Daten deuten ebenfalls auf eine leicht erhöhte Risiko für Blasenkrebs bei Diabetikern, die mit Pioglitazon behandelt werden, insbesondere bei Patienten, die über einen längeren Zeitraum und mit den höheren kumulativen Dosen behandelt werden, Ein mögliches Risiko nach Kurzzeitbehandlungen ist ausgeschlossen.
Risikofaktoren für Blasenkrebs sollten vor Beginn der Behandlung mit Pioglitazon evaluiert werden (Risiken sind Alter, Rauchen, Exposition gegenüber bestimmten am Arbeitsplatz verwendeten Substanzen oder Chemotherapie wie Cyclophosphamid oder vorherige Strahlentherapie mit Exposition im Beckenbereich. ). Jede makroskopische Hämaturie sollte vor Beginn der Therapie mit Pioglitazon untersucht werden.
Patienten sollten sofort ihren Arzt aufsuchen, wenn während der Behandlung Symptome wie schwere Hämaturie, Dysurie oder Harndrang auftreten.
Überwachung der Leberfunktion
Nach Markteinführung wurde unter Pioglitazon selten über erhöhte Leberenzyme und hepatozelluläre Dysfunktion berichtet (siehe Abschnitt 4.8).Obwohl in sehr seltenen Fällen tödliche Ereignisse berichtet wurden, ist ein kausaler Zusammenhang nicht erwiesen.
Es wird daher empfohlen, Patienten, die mit Competact behandelt werden, einer regelmäßigen Überwachung der Leberenzyme zu unterziehen. Leberenzyme sollten bei allen Patienten vor Beginn der Competact-Therapie überprüft werden. Bei Patienten mit erhöhten Ausgangswerten der Leberenzyme (ALT > 2,5-fach der oberen Normgrenze) oder mit Anzeichen einer Lebererkrankung sollte keine Competact-Therapie begonnen werden.
Nach Beginn der Competact-Therapie wird empfohlen, die Leberenzyme bei Bedarf in klinischen Abständen regelmäßig zu kontrollieren. Wenn die ALT-Werte während der Competact-Therapie um das Dreifache des ULN erhöht werden, sollten die Leberenzymwerte so schnell wie möglich neu bestimmt werden. Wenn die ALT-Werte bestehen bleiben > das 3-fache der oberen Normgrenze, die Therapie sollte abgebrochen werden.Wenn bei einem Patienten Symptome auftreten, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten, wie unerklärliche Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie und/oder dunkler Urin, sollten die Leberenzyme überprüft werden Entscheidung, ob der Patient weiterhin mit Competact behandelt werden soll, sollte von klinischen Beurteilungen bis zu Laboruntersuchungen geleitet werden. Wenn Gelbsucht auftritt, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.
Gewichtszunahme
In klinischen Studien mit Pioglitazon gab es Hinweise auf eine dosisabhängige Gewichtszunahme, die auf eine Fettansammlung und in einigen Fällen auf eine Flüssigkeitsretention zurückzuführen sein kann. In einigen Fällen kann eine Gewichtszunahme ein Symptom einer Herzinsuffizienz sein, daher muss das Gewicht engmaschig überwacht werden.
Hämatologie
Während der Therapie mit Pioglitazon, bestehend aus einer Hämodilution, wurde eine leichte Verringerung des mittleren Hämoglobins (relative Verringerung um 4 %) und des Hämatokrits (relative Verringerung um 4,1 %) beobachtet. Ähnliche Veränderungen wurden in vergleichenden kontrollierten Studien mit Pioglitazon bei mit Metformin behandelten Patienten beobachtet (relative Reduktion von Hämoglobin 3 – 4 % und Hämatokrit 3,6 – 4,1 %).
Hypoglykämie
Bei Patienten, die Pioglitazon im Rahmen einer oralen dualen Therapie mit einem Sulfonylharnstoff erhalten, besteht möglicherweise ein Risiko für eine dosisabhängige Hypoglykämie, und eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs kann erforderlich sein.
Sehstörungen
Nach der Markteinführung wurden unter Thiazolidindionen, einschließlich Pioglitazon, Fälle von Neubeginn oder Verschlechterung eines diabetischen Makulaödems mit verminderter Sehschärfe berichtet. Bei vielen dieser Patienten trat ein begleitendes peripheres Ödem auf. Es ist unklar, ob ein direkter Zusammenhang zwischen Pioglitazon und Makulaödem besteht, aber Ärzte sollten auf die Möglichkeit eines Makulaödems achten, wenn Patienten über Sehstörungen berichten; eine entsprechende augenärztliche Untersuchung sollte in Erwägung gezogen werden.
Operation
Da Competact Metforminhydrochlorid enthält, sollte die Behandlung 48 Stunden vor einer elektiven Operation unter Vollnarkose beendet und normalerweise erst 48 Stunden nach der Operation wieder aufgenommen werden.
Verabreichung von jodhaltigen Kontrastmitteln
Die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln bei radiologischen Untersuchungen kann zu Nierenversagen führen. Daher sollte Competact aufgrund des Vorhandenseins des Wirkstoffs Metformin vor oder zum Zeitpunkt der radiologischen Untersuchung abgesetzt und frühestens 48 Stunden später und erst nach erneuter Beurteilung und Feststellung der Nierenfunktion wieder aufgenommen werden. normal (siehe Abschnitt 4.5).
PCO-Syndrom
Als Folge der verstärkten Insulinwirkung kann die Behandlung mit Pioglitazon bei Patienten mit polyzystischem Ovarialsyndrom zu einer Wiederaufnahme des Eisprungs führen. Bei diesen Patientinnen besteht möglicherweise ein Schwangerschaftsrisiko. Patienten sollten sich des Schwangerschaftsrisikos bewusst sein und wenn eine Patientin schwanger werden möchte oder eine Schwangerschaft eintritt, sollte die Behandlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.6).
Sonstiges
In einer kumulativen Analyse der Nebenwirkungen von Knochenbrüchen, die aus randomisierten, kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien bei über 8.100 mit Pioglitazon behandelten und 7.400 mit Vergleichspatienten behandelten Patienten über 3,5 Jahre berichtet wurden, wurde eine „erhöhte Inzidenz von Knochenbrüchen bei Frauen festgestellt.
Frakturen wurden bei 2,6% der mit Pioglitazon behandelten Frauen im Vergleich zu 1,7% der mit Vergleichspräparat behandelten Frauen beobachtet. Bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden (1,3%) wurde keine Erhöhung der Inzidenz von Frakturen im Vergleich zur Vergleichsgruppe (1,5%).
Die berechnete Inzidenz von Frakturen betrug 1,9 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei mit Pioglitazon behandelten Frauen und 1,1 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei Frauen, die mit einem Vergleichspräparat behandelt wurden.Daher betrug das erhöhte Risiko für Frakturen für Frauen in diesem Datensatz für Pioglitazon 0,8 Frakturen pro 100 Patientenjahre.
In der 3,5-jährigen kardiovaskulären Risikostudie PROactive erlitten 44/870 (5,1 %; 1,0 Frakturen pro 100 Patientenjahre) der mit Pioglitazon behandelten weiblichen Patienten Frakturen im Vergleich zu 23 / 905 (2,5 %; 0,5 Frakturen pro 100 Patientenjahre). weibliche Patienten, die mit Komparator behandelt wurden. Bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden (1,7%) gab es keine Erhöhung der Frakturinzidenz im Vergleich zu den mit Vergleichspräparat (2,1%) behandelten Männern. Das beobachtete erhöhte Frakturrisiko bei Frauen, die in dieser Studie mit Pioglitazon behandelt wurden, beträgt daher 0,5 Frakturen pro 100 Patientenjahre.
Bei mit Pioglitazon behandelten Frauen sollte bei einer Langzeittherapie das Risiko von Frakturen berücksichtigt werden.
Pioglitazon sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil) oder Induktoren (z. B. Rifampicin) von Cytochrom P450 2C8 mit Vorsicht angewendet werden. Die glykämische Kontrolle muss engmaschig überwacht werden. Eine Dosisanpassung von Pioglitazon innerhalb der empfohlenen Dosierung oder Änderungen der Diabetesbehandlung sollten in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien mit Competact durchgeführt. Die folgenden Daten spiegeln die verfügbaren Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen (Pioglitazon und Metformin) wider.
Die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln bei radiologischen Untersuchungen kann zu Nierenversagen mit nachfolgender Akkumulation von Metformin und dem Risiko einer Laktatazidose führen. Die Behandlung mit Metformin sollte vor oder zum Zeitpunkt der radiologischen Untersuchung abgebrochen und erst in den nächsten 48 Stunden wieder aufgenommen werden, und erst nachdem die Nierenfunktion erneut beurteilt und als normal befunden wurde.
Das Vorhandensein des Wirkstoffs Metformin in Competact führt zu einem erhöhten Risiko einer Laktatazidose bei akuter Alkoholintoxikation (insbesondere bei Fasten, Unterernährung oder Leberinsuffizienz) (siehe Abschnitt 4.4) Alkohol- und Drogenkonsum sollten vermieden werden.
Kationische Arzneimittel, die über die renale tubuläre Sekretion ausgeschieden werden (z. B. Cimetidin), können mit Metformin durch Konkurrenz auf gemeinsamen renalen tubulären Transportsystemen interagieren. Eine Studie an sieben gesunden Freiwilligen zeigte, dass Cimetidin in einer Dosis von 400 mg zweimal täglich die systemische Exposition gegenüber Metformin (AUC) um 50 % und Cmax um 81 % erhöhte. Daher sollten eine sorgfältige Überwachung der Blutzuckerkontrolle, eine Dosisanpassung innerhalb der empfohlenen Dosierung und eine Änderung der Diabetesbehandlung erwogen werden, wenn kationische Arzneimittel, die über die renale tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, gleichzeitig verabreicht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Gemfibrozil (einem Cytochrom-P450-2C8-Inhibitor) führte zu einem 3-fachen Anstieg der AUC von Pioglitazon Da eine Zunahme dosisabhängiger unerwünschter Ereignisse möglich ist, kann es erforderlich sein, die Pioglitazon-Dosis zu verringern, wenn Gemfibrozil wird gleichzeitig verabreicht.Eine engmaschige Überwachung der Blutzuckerkontrolle sollte in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4) Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Rifampicin (einem Cytochrom P450 2C8-Induktor) führte zu einer 54 %igen Abnahme der Pioglitazon-AUC. Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin muss die Pioglitazon-Dosis möglicherweise erhöht werden. Eine engmaschige Überwachung der Blutzuckerkontrolle sollte in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Glukokortikoide (sowohl systemisch als auch lokal verabreicht), Beta-2-Agonisten und Diuretika besitzen eine intrinsische hyperglykämische Aktivität. Der Patient sollte aufgeklärt und die Blutzuckerkontrolle häufiger durchgeführt werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung.Gegebenenfalls sollte die Dosierung des blutzuckersenkenden Arzneimittels während der Behandlung mit dem anderen Arzneimittel gleichzeitig und gleichzeitig angepasst werden. Zeitpunkt seiner Unterbrechung.
ACE-Hemmer können den Blutzuckerspiegel senken. Falls erforderlich, sollte die Dosierung des blutzuckersenkenden Arzneimittels während der Behandlung mit dem anderen Arzneimittel gleichzeitig und zum Zeitpunkt des Absetzens angepasst werden.
Wechselwirkungsstudien haben gezeigt, dass Pioglitazon weder auf die Pharmakokinetik noch auf die Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin, Phenprocoumon und Metformin einen relevanten Einfluss hat. Studien am Menschen legen nahe, dass es keine Induktion der wichtigsten induzierbaren Cytochrome P450, 1A, 2C8/9 und 3A4 gibt. in vitro zeigte keine Hemmung irgendeines Cytochrom-P450-Subtyps. Es werden keine Wechselwirkungen mit Arzneimitteln erwartet, die durch diese Enzyme metabolisiert werden, z. orale Kontrazeptiva, Ciclosporin, Calciumkanalblocker und HMGCoA-Reduktase-Hemmer.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Für Competact liegen keine präklinischen oder klinischen Daten zur Exposition gegenüber dem Arzneimittel während der Schwangerschaft oder Stillzeit vor.
Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütung bei Männern und Frauen
Competact wird bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmittel anwenden, nicht empfohlen. Wenn eine Patientin schwanger werden möchte, sollte die Behandlung mit Competact abgebrochen werden.
Schwangerschaft
Risiko im Zusammenhang mit Pioglitazon
Für die Anwendung von Pioglitazon bei Schwangeren liegen keine ausreichenden Daten beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien haben keine teratogenen Wirkungen, aber eine Fetotoxizität im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Risiko im Zusammenhang mit Metformin
Tierexperimentelle Studien zeigten keine teratogenen Wirkungen. Kleine klinische Studien haben nicht gezeigt, dass Metformin Missbildungen verursachen kann.
Competact darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn eine Schwangerschaft eintritt, sollte die Behandlung mit Competact abgebrochen werden.
Fütterungszeit
Sowohl Pioglitazon als auch Metformin wurden in der Milch von säugenden Ratten gefunden. Es ist nicht bekannt, ob das Baby durch Stillen dem Arzneimittel ausgesetzt wird, daher sollte Competact stillenden Frauen nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).
Fruchtbarkeit
In Fertilitätsstudien an Tieren mit Pioglitazon wurde keine Wirkung auf die Kopulation, die Befruchtung oder den Fertilitätsindex beobachtet.
Die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten wurde durch Metformin in Dosen von 600 mg/kg/Tag nicht beeinflusst, was etwa dem Dreifachen der empfohlenen maximalen Tagesdosis für den Menschen im Verhältnis zur Körperoberfläche entspricht.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Competact hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten mit Sehstörungen sollten jedoch beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Klinische Studien mit Competact Tabletten wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Pioglitazon und Metformin durchgeführt (siehe Abschnitt 5.1). Die Bioäquivalenz von Competact bei gleichzeitiger Anwendung von Pioglitazon und Metformin wurde ebenfalls nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.2). Zu Beginn der Behandlung können Bauchschmerzen, Durchfall, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen auftreten. Dies sind sehr häufige Reaktionen, die jedoch in den meisten Fällen spontan abklingen. Laktatazidose ist eine schwerwiegende Reaktion, die auftreten kann. in weniger als 1 von 10.000 Patienten (siehe Abschnitt 4.4), während andere Reaktionen wie Knochenbrüche, Gewichtszunahme und Ödeme in weniger als 1 Fall von 10 Patienten auftreten können (siehe Abschnitt 4.4).
Tabelle der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die in Doppelblindstudien und Erfahrungen nach Markteinführung berichtet wurden, sind nachfolgend gemäß der MedDRA-Terminologie nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
1 Die Langzeitanwendung von Metformin wurde mit einer verminderten Aufnahme von Vitamin B12 mit verringerten Serumspiegeln in Verbindung gebracht. Es wird empfohlen, diese Ätiologie in Betracht zu ziehen, wenn ein Patient mit megaloplastischer Anämie vorstellig wird.
2 Sehstörungen wurden hauptsächlich zu Beginn der Behandlung berichtet und stehen im Zusammenhang mit Veränderungen des Blutzuckers aufgrund einer "vorübergehenden Änderung der Turgidität und" des Brechungsindex der Linse.
3 Magen-Darm-Erkrankungen treten häufiger zu Therapiebeginn auf und klingen in den meisten Fällen spontan ab.
4 Einzelfälle: Anomalien der Leberfunktionstests oder Hepatitis, die nach Absetzen der Metformin-Behandlung abklingen.
5 Eine „kumulative Analyse der Nebenwirkungen von Knochenbrüchen, die aus randomisierten, komparatorkontrollierten, doppelblinden klinischen Studien berichtet wurden, wurde bei über 8.100 Patienten, die mit Pioglitazon und 7.400 mit Komparator behandelt wurden, über einen Zeitraum von mehr als 3,5 A durchgeführt wurde bei Frauen beobachtet, die mit Pioglitazon behandelt wurden (2,6 %) als bei Frauen, die mit Vergleichspräparat behandelt wurden (1,7 %). Bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden (1,3%) gab es keine erhöhte Inzidenz von Frakturen im Vergleich zu denen, die mit Vergleichspräparaten (1,5 %) behandelt wurden.
In der 3,5-Jahres-Studie PROactive erlitten 44/870 (5,1 %) weibliche Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, Frakturen im Vergleich zu 23/905 (2,5 %) weiblichen Patienten, die mit vergleichbaren Arzneimitteln behandelt wurden. Bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden (1,7%) gab es keine Erhöhung der Inzidenz von Frakturen im Vergleich zu denen, die mit dem Vergleichspräparat (2,1%) behandelt wurden.
6 Ödeme wurden bei 6,3 % der mit Metformin und Pioglitazon behandelten Patienten in aktiven kontrollierten klinischen Studien berichtet, wobei die Gabe von Sulfonylharnstoff zur Metformin-Behandlung zu Ödemen bei 2,2 % der Patienten führte.Ödeme waren im Allgemeinen leicht bis mäßig und erforderten in der Regel kein Absetzen von Behandlung.
7 In aktiv kontrollierten Studien betrug die mittlere Gewichtszunahme mit Pioglitazon als Monotherapie über ein Jahr 2 - 3 kg In Kombinationsstudien führte die einjährige Behandlung mit Pioglitazon zusätzlich zu Metformin zu einer mittleren Gewichtszunahme von 1,5 kg.
8 In klinischen Studien mit Pioglitazon war die Inzidenz von ALT-Erhöhungen um das Dreifache der oberen Normgrenze gleich der von Placebo, aber niedriger als die in den Metformin- oder Sulfonylharnstoff-Vergleichsgruppen beobachtete.
In kontrollierten klinischen Studien war die Häufigkeit von Herzinsuffizienz-Berichten, die unter einer Behandlung mit Pioglitazon berichtet wurden, die gleiche wie in der Placebo-, Metformin- und Sulfonylharnstoff-Gruppe, war jedoch erhöht, wenn Pioglitazon in Kombinationstherapie mit Insulin angewendet wurde. Bei bestehender schwerwiegender makrovaskulärer Erkrankung war die Inzidenz schwerer Herzinsuffizienz unter Pioglitazon um 1,6 % höher als unter Placebo, wenn diese zusätzlich zu einer Insulin enthaltenden Therapie hinzugefügt wurde.Dies führte jedoch in dieser Studie nicht zu einer erhöhten Mortalität von Pioglitazon, jedoch häufiger, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin oder bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte angewendet wurde.
04.9 Überdosierung
Es liegen keine Daten zur Überdosierung mit Competact vor.
In klinischen Studien nahmen einige Patienten Pioglitazon in einer höheren als der empfohlenen Höchstdosis von 45 mg pro Tag ein. Die maximal berichtete Dosis von 120 mg / Tag für vier Tage und anschließend 180 mg / Tag für sieben Tage war mit keinerlei Symptomen verbunden.
Eine große Überdosierung von Metformin (oder das gleichzeitige Risiko einer Laktatazidose) kann zu einer Laktatazidose führen, die ein medizinischer Notfall ist und im Krankenhaus behandelt werden muss.
Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metformin ist die Hämodialyse.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Medikamente zur Behandlung von Diabetes, Kombinationen von oralen Antidiabetika; ATC-Code: A10BD05
Competact ist eine Kombination aus zwei hypoglykämischen Wirkstoffen mit komplementärem Wirkmechanismus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes: Pioglitazon, ein Bestandteil der Thiazolidindione-Klasse und Metforminhydrochlorid, ein Bestandteil der Biguanid-Klasse.
Die Thiazolidindione wirken hauptsächlich durch eine Verringerung der Insulinresistenz und die Biguanide wirken hauptsächlich durch eine Verringerung der endogenen Glucoseproduktion durch die Leber.
Kombination von Pioglitazon und Metformin
In einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie wurde die Fixkombination von Pioglitazon 15 mg / Metformin 850 mg 2-mal täglich (N = 201), Pioglitazon 15 mg 2-mal täglich (N = 189) und Metformin 850 mg 2-mal täglich bewertet (N = 210), bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, mit mittleren HbA1c-Ausgangswerten von 9,5%. Alle vorherigen Diabetesbehandlungen wurden 12 Wochen vor der Baseline-Beurteilung abgesetzt. Nach 24 Behandlungswochen betrug die mittlere Veränderung des HbA1c, dem primären Endpunkt, gegenüber dem Ausgangswert - 1,83 % in der Kombinationsgruppe gegenüber - 0,96 % in der Pioglitazon-Gruppe (p
Das in der Studie beobachtete Sicherheitsprofil spiegelte die bekannten Nebenwirkungen wider, die bereits bei den einzelnen Arzneimitteln beobachtet wurden, und ergab keine neuen Sicherheitsbedenken.
Pioglitazon
Die Wirkungen von Pioglitazon können durch eine Verringerung der Insulinresistenz vermittelt werden. Pioglitazon scheint durch die Aktivierung spezifischer Rezeptoren im Zellkern (aktivierter Gammarezeptor für die Peroxisomenproliferation) zu wirken, was zu einer Erhöhung der Insulinempfindlichkeit der Leber-, Fett- und Skelettmuskelzellen führt bei Tieren. Es wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Pioglitazon die hepatische Glukoseproduktion reduziert und die periphere Glukoseverfügbarkeit im Falle einer Insulinresistenz erhöht.
Die Nüchtern- und postprandiale Blutzuckerkontrolle ist bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. Diese verbesserte Blutzuckerkontrolle ist mit einer Verringerung sowohl der Nüchtern- als auch der postprandialen Plasmainsulinkonzentration verbunden. Eine klinische Studie mit Pioglitazon vs Die Gliclazid-Monotherapie wurde auf zwei Jahre verlängert, um die Zeit bis zum Therapieversagen zu beurteilen (definiert als HbA1c ≥ 8,0 % nach den ersten sechs Monaten der Therapie). Die Kaplan-Meier-Analyse zeigte bei Patienten, die mit Gliclazid behandelt wurden, eine kürzere Zeit bis zum Therapieversagen als bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden.Nach zwei Jahren war die glykämische Kontrolle (definiert als HbA1c
In einer placebokontrollierten Studie wurden Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle trotz einer 3-monatigen optimierten Insulintherapie für 12 Monate auf Pioglitazon oder Placebo randomisiert. Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, hatten eine durchschnittliche Senkung des HbA1c um 0,45 % im Vergleich zu denen, die Insulin allein weitergaben, und eine Verringerung der Insulindosis in der Pioglitazon-Gruppe.
Die HOMA-Analyse zeigt, dass Pioglitazon die Betazellfunktion verbessert sowie die Insulinsensitivität erhöht. Klinische Studien über zwei Jahre haben die Aufrechterhaltung dieser Wirkung gezeigt.
In einjährigen klinischen Studien führte Pioglitazon durchweg zu einer statistisch signifikanten Reduktion des Albumin/Kreatinin-Verhältnisses gegenüber dem Ausgangswert.
Die Wirkung von Pioglitazon (Monotherapie 45 mg vs Placebo) wurde in einer kleinen 18-wöchigen Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes untersucht.Pioglitazon war mit einer signifikanten Gewichtszunahme verbunden. Das viszerale Fett war signifikant verringert, während die extraabdominale Fettmasse zugenommen hatte Diese Veränderungen der Körperfettverteilung unter Pioglitazon wurden von einer Erhöhung der Insulinsensitivität begleitet. In den meisten klinischen Studien wurden im Vergleich zu Placebo eine Abnahme des Gesamtplasmastriglyceridspiegels und der freien Fettsäuren sowie ein Anstieg des HDL-Cholesterinspiegels beobachtet, wobei der LDL-Cholesterinspiegel geringfügig, aber nicht klinisch signifikant ansteigt. In zweijährigen klinischen Studien reduzierte Pioglitazon die Gesamtplasmatriglyceride und freien Fettsäuren und erhöhte den HDL-Cholesterinspiegel im Vergleich zu Placebo, Metformin und Gliclazid. Pioglitazon verursachte im Vergleich zu Placebo keinen statistisch signifikanten Anstieg des LDL-Cholesterinspiegels, während bei Metformin und Gliclazid eine Verringerung beobachtet wurde. In einer 20-wöchigen Studie reduzierte Pioglitazon zusätzlich zur Senkung der Nüchterntriglyceride die postprandiale Hypertriglyceridämie mit einer Wirkung sowohl auf resorbierte als auch auf hepatisch synthetisierte Triglyceride Diese Wirkungen waren unabhängig von den Wirkungen von Pioglitazon auf den Blutzucker und unterscheiden sich statistisch signifikant von Glibenclamid.
In PROactive, einer kardiovaskulären Outcome-Studie, wurden 5238 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und vorbestehender schwerer makrovaskulärer Erkrankung zusätzlich zu einer laufenden antidiabetischen und kardiovaskulären Therapie über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren auf Pioglitazon oder Placebo randomisiert. Die Studienpopulation hatte ein mittleres Alter von 62 Jahren, die mittlere Diabetesdauer betrug 9,5 Jahre. Etwa ein Drittel der Patienten nahm Insulin in Kombination mit Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff ein der folgenden Erkrankungen: Myokardinfarkt, Schlaganfall, perkutane Herzoperation oder koronare Bypass-Operation, akutes Koronarsyndrom, koronare Herzkrankheit oder periphere obstruktive arterielle Verschlusskrankheit Fast die Hälfte der Patienten hatte einen früheren Myokardinfarkt und etwa 20 % hatten eine Etwa die Hälfte der Studienpopulation hatte mindestens zwei der Einschlusskriterien zur kardiovaskulären Vorgeschichte. Fast alle Studienteilnehmer (95 %) nahmen kardiovaskuläre Arzneimittel (Betablocker, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, Kalziumkanalblocker, Nitrate, Diuretika, Aspirin, Statine, Fibrate) ein.
Obwohl die Studie den primären Endpunkt, einen zusammengesetzten Endpunkt aus Gesamtmortalität, nicht tödlichem Myokardinfarkt, Schlaganfall, akutem Koronarsyndrom, schwerer Beinamputation, Koronar- und Beinrevaskularisation, nicht erreichte, deuten die Ergebnisse darauf hin, dass es keine langfristigen kardiovaskulären Probleme mit der Anwendung von Pioglitazon. Allerdings war die Häufigkeit von Ödemen, Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz erhöht. Es wurde kein Anstieg der Mortalität aufgrund von Herzinsuffizienz beobachtet.
Metformin
Metformin ist ein Biguanid mit hypoglykämischer Wirkung, das sowohl den Nüchtern- als auch den postprandialen Blutzucker senkt. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion, so dass es keine Hypoglykämie induziert.
Metformin kann durch drei Mechanismen wirken:
Verringerung der hepatischen Glukoseproduktion durch Hemmung der Glukoneogenese und Glykogenolyse
im Muskel, erhöht die Insulinsensitivität mäßig, verbessert die periphere Glukoseaufnahme und -verwertung
verzögert die Aufnahme von Glukose im Darm.
Metformin stimuliert die intrazelluläre Synthese von Glykogen, indem es auf die Glykogensynthetase einwirkt. Metformin erhöht die Transponierungskapazität bestimmter Typen von Membranglukosetransportern (GLUT-1 und GLUT-4).
Beim Menschen hat Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzucker einen günstigen Einfluss auf den Fettstoffwechsel, was in therapeutischen Dosen in mittel- oder langfristigen kontrollierten klinischen Studien gezeigt wurde: Metformin senkt den Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin- und Triglyceridspiegel.
Die prospektive randomisierte Studie (UKPDS) belegt den langfristigen Nutzen einer intensiven glykämischen Kontrolle bei Typ-2-Diabetes Die Analyse der Ergebnisse von übergewichtigen Patienten, die mit Metformin behandelt wurden, nachdem nur die Diät versagt hatte, zeigte:
eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos von Diabetes-bedingten Komplikationen in der Metformin-Gruppe (29,8 Ereignisse / 1.000 Patientenjahre) im Vergleich zur reinen Diät-Gruppe (43,3 Ereignisse / 1.000 Patientenjahre) p = 0,0023 und im Vergleich zu den Kombination der Sulfonylharnstoff- und Insulin-Monotherapiegruppen (40,1 Ereignisse / 1.000 Patientenjahre) p = 0,0034
eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos einer diabetesbedingten Mortalität: Metformin 7,5 Ereignisse / 1.000 Patientenjahre, Ernährung allein 12,7 Ereignisse / 1.000 Patientenjahre p = 0,017
eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos für die Gesamtmortalität: Metformin 13,5 Ereignisse / 1.000 Patientenjahre gegenüber Diät allein 20,6 Ereignisse / 1.000 Patientenjahre (p = 0,011) und gegenüber der Kombination der Sulfonylharnstoff- und Insulin-Monotherapiegruppen 18,9 Ereignisse / 1.000 Patienten -Jahre (p = 0,021)
eine signifikante Reduktion des absoluten Myokardinfarktrisikos: Metformin 11 Ereignisse / 1.000 Patientenjahre, Ernährung allein 18 Ereignisse / 1.000 Patientenjahre (p = 0,01).
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen von der Verpflichtung entbunden, die Ergebnisse von Studien mit Competact in allen Untergruppen der pädiatrischen Population mit Diabetes mellitus Typ 2 vorzulegen (Informationen zur Anwendung bei Kindern finden Sie in Abschnitt 4.2).
05.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften
Kompakt
Bioäquivalenzstudien an gesunden Freiwilligen haben gezeigt, dass Competact der improvisierten Verabreichung von Pioglitazon und Metformin bioäquivalent ist.
Nahrung hatte keinen Einfluss auf die AUC und Cmax von Pioglitazon, wenn Competact gesunden Freiwilligen verabreicht wurde.Bei Metformin waren die mittleren AUC und Cmax jedoch unter Fütterungsbedingungen niedriger (13 % bzw. 28 %). Nahrung um etwa 1,9 Stunden für Pioglitazon und 0,8 Stunden für Metformin.
Die folgenden Daten spiegeln die pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe von Competact wider.
Pioglitazon
Absorption
Nach oraler Verabreichung wird Pioglitazon schnell resorbiert und maximale Plasmakonzentrationen von unverändertem Pioglitazon werden im Allgemeinen 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Bei Dosierungen von 2 bis 60 mg wurde ein proportionaler Anstieg der Plasmakonzentration beobachtet. Der Steady State wird nach 4 bis 7 Tagen Einnahme erreicht. Wiederholte Dosierung führt nicht zu einer Akkumulation des Arzneimittels oder der Metaboliten. Die Aufnahme wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt mehr als 80%.
Verteilung
Das geschätzte Verteilungsvolumen beim Menschen beträgt 0,25 l / kg.
Pioglitazon und alle aktiven Metaboliten werden weitgehend an Plasmaproteine gebunden (> 99 %).
Biotransformation
Pioglitazon wird in großem Umfang von der Leber durch Hydroxylierung aliphatischer Methylengruppen metabolisiert. Dies geschieht hauptsächlich über Cytochrom P450 2C8, obwohl andere Isoformen in geringerem Maße beteiligt sein können. Drei der sechs identifizierten Metaboliten sind aktiv (M-II, M-III und M-IV). Unter Berücksichtigung von Aktivität, Konzentration und Proteinbindung tragen Pioglitazon und der Metabolit M-III gleichermaßen zur Wirksamkeit bei. Auf dieser Grundlage ist der Beitrag von M-IV zur Wirksamkeit etwa dreimal so hoch wie der von Pioglitazon, während die relative Wirksamkeit von M-II minimal ist.
Ausbildung in vitro zeigten nicht, dass Pioglitazon irgendeinen Subtyp von Cytochrom P450 hemmt. Es gibt keine Induktion der wichtigsten induzierbaren Isoenzyme von P450 beim Menschen, 1A, 2C8 / 9 und 3A4.
Wechselwirkungsstudien haben gezeigt, dass Pioglitazon weder auf die Pharmakokinetik noch auf die Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin, Phenprocoumon und Metformin einen relevanten Einfluss hat. Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Gemfibrozil (einem Cytochrom-P450-2C8-Inhibitor) oder Rifampicin (einem Cytochrom-P450-2C8-Induktor) verursachte einen Anstieg bzw. eine Abnahme der Plasmakonzentrationen von Pioglitazon (siehe Abschnitt 4.5).
Beseitigung
Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Pioglitazon wurde beim Menschen der größte Teil der markierten Substanz im Stuhl (55%) und eine geringe Menge im Urin (45%) wiedergefunden. Bei Tieren ist nur eine geringe Menge unverändertes Pioglitazon nachweisbar Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit beim Menschen beträgt 5–6 Stunden für unverändertes Pioglitazon und 16–23 Stunden für seine gesamten aktiven Metaboliten.
Senioren
Die Steady-State-Pharmakokinetik ist bei Patienten ab 65 Jahren und bei jungen Probanden ähnlich.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind die Plasmakonzentrationen von Pioglitazon und seinen Metaboliten niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, aber mit ähnlicher oraler Clearance für das Mutterarzneimittel. Somit bleibt die Konzentration von freiem (ungebundenem) Pioglitazon unverändert.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Die Gesamtplasmakonzentration von Pioglitazon ist unverändert, jedoch mit einem erhöhten Verteilungsvolumen. Folglich ist die intrinsische Clearance reduziert, verbunden mit einem höheren Anteil an ungebundenem Pioglitazon.
Metformin
Absorption
Nach Einnahme einer oralen Dosis von Metformin wird T in 2,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg Tablette beträgt bei gesunden Probanden ca. 50 - 60 %. Nach oraler Einnahme beträgt der nicht resorbierte Anteil im Stuhl 20-30%.
Nach oraler Verabreichung ist die Resorption von Metformin sättigend und unvollständig. Es wird angenommen, dass die Resorptionskinetik von Metformin nicht linear ist. Bei normalen Dosen und Dosierungen von Metformin werden Steady-State-Plasmakonzentrationen innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht und sind im Allgemeinen niedriger als 1 µg/ml In kontrollierten klinischen Studien überstiegen die maximalen Metformin-Plasmaspiegel (Cmax) 4 µg/ml auch bei Höchstdosen nicht.
Nahrung verringert den Absorptionsgrad von Metformin und verzögert ihn geringfügig. Nach Verabreichung der 850-mg-Dosis wurde eine 40%ige Abnahme der maximalen Plasmakonzentration, eine 25%ige Abnahme der AUC und eine 35-minütige Zunahme der Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration beobachtet.Diese Abnahme ist nicht bekannt.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung ist vernachlässigbar. Metformin verteilt sich in Erythrozyten. Der Blutpeak ist niedriger als der Plasmapeak und tritt ungefähr zur gleichen Zeit auf.
Rote Blutkörperchen stellen höchstwahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Der mittlere Vd schwankte zwischen 63-276 Liter.
Biotransformation
Metformin wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert.
Beseitigung
Die renale Clearance von Metformin beträgt > 400 ml / min, was darauf hindeutet, dass Metformin durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion eliminiert wird. Nach Verabreichung einer oralen Dosis beträgt die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit ca. 6,5 Std. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance verringert und somit die Eliminationshalbwertszeit verlängert, was zu einem Anstieg von Metformin im Plasma führt Ebenen.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Mit den in Competact enthaltenen kombinierten Wirkstoffen wurden keine Tierstudien durchgeführt.
Die folgenden Daten sind die Ergebnisse von Studien, die separat mit Pioglitazon oder Metformin durchgeführt wurden.
Pioglitazon
In toxikologischen Studien kam es bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen nach wiederholter Verabreichung durchweg zu einer Zunahme des Plasmavolumens mit Hämodilution, Anämie und reversibler exzentrischer Herzhypertrophie. Darüber hinaus wurde eine erhöhte Fettablagerung und -infiltration beobachtet. Diese Ergebnisse wurden bei Plasmakonzentrationen speziesübergreifend beobachtet ≤ 4-fache klinische Exposition. In Studien mit Pioglitazon an Tieren trat ein vermindertes fetales Wachstum auf. Dies ist auf die Wirkung von Pioglitazon bei der Verringerung der mütterlichen Hyperinsulinämie und auf die während der Schwangerschaft auftretende erhöhte Insulinresistenz zurückzuführen, wodurch die Verfügbarkeit von metabolischen Substraten für das fetale Wachstum verringert wird.
Pioglitazon war in einer umfassenden Reihe von durchgeführten Genotoxizitätstests ohne genotoxisches Potenzial in vivo und in vitro. Bei Ratten, die bis zu 2 Jahre lang mit Pioglitazon behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz von Hyperplasien (Männchen und Weibchen) und Tumoren (Männchen) des Harnblasenepithels beobachtet.
Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Bildung und Anwesenheit von Harnsteinen mit anschließender Reizung und Hyperplasie die mechanistische Grundlage der bei männlichen Ratten beobachteten tumorigenen Reaktion ist.
Eine 24-monatige mechanistische Studie an männlichen Ratten zeigte, dass die Verabreichung von Pioglitazon zu einer erhöhten Inzidenz von hyperplastischen Veränderungen in der Blase führte Die Ansäuerung der Nahrung reduzierte die Inzidenz von Tumoren signifikant, beseitigte sie jedoch nicht. Das Vorhandensein von Mikrokristallen verstärkte die hyperplastische Reaktion, war aber stellt nicht die Hauptursache für hyperplastische Veränderungen dar. Die Relevanz der bei männlichen Ratten beobachteten tumorigenen Effekte für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden.
Es gab keine tumorigene Reaktion bei beiden Geschlechtern der Mäuse. Bei Hunden oder Affen, die bis zu 12 Monate lang mit Pioglitazon behandelt wurden, wurde keine Blasenhyperplasie beobachtet.
In einem Tiermodell der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) erhöhte die Behandlung mit zwei anderen Thiazolidindionen die Multiplizität von Dickdarmkrebs. Die Relevanz dieses Befundes ist unbekannt.
Metformin
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, kanzerogenes Potenzial, Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten zu Metformin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Umweltrisikobewertung: Es wird nicht erwartet, dass die klinische Anwendung von Pioglitazon Auswirkungen auf die Umwelt hat.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Kern des Tablets
Mikrokristalline Cellulose
Povidon (K 30)
Croscarmellose-Natrium
Magnesiumstearat
Beschichtungsfilm
Hypromellose
Macrogol 8000
Talk
Titandioxid
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
3 Jahre.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Aluminium-/Aluminium-Blisterpackungen in Packungen mit 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, 196 (2 x 98) Tabletten oder 60 x 1 Tablette in perforierten Aluminium-/Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Keine besonderen Anweisungen.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Takeda Globales Forschungs- und Entwicklungszentrum (Europe) Ltd.
61 Aldwych
London WC2B 4AE
Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/06/354/001
037225051
EU / 1/06/354/002
037225063
EU / 1/06/354/003
037225075
EU / 1/06/354/004
037225087
EU / 1/06/354/005
037225099
EU / 1/06/354/006
037225101
EU / 1/06/354/007
037225113
EU / 1/06/354/008
037225125
EU / 1/06/354/009
037225137
EU / 1/06/354/010
EU / 1/06/354/011
EU / 1/06/354/012
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 28.07.2006
Datum der letzten Verlängerung: 27.05.2011