Endoxan Baxter - Packungsbeilage

Indikationen Kontraindikationen Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Wechselwirkungen Warnhinweise Dosierung und Art der Anwendung Überdosierung Nebenwirkungen Haltbarkeit und Lagerung

Wirkstoffe: Cyclophosphamid

Endoxan Baxter 50 mg Filmtabletten
Endoxan Baxter 200 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Endoxan Baxter 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Endoxan Baxter 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Warum wird Endoxan Baxter verwendet? Wofür ist das?

PHARMAKOTHERAPEUTISCHE KATEGORIE

Antineoplastisch, Analoga von Stickstoffsenf

THERAPEUTISCHE HINWEISE

Zytostatische Behandlung

Kontraindikationen Wenn Endoxan Baxter nicht verwendet werden sollte

Endoxan Baxter sollte nicht an Patienten mit:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, seine Metaboliten oder einen der sonstigen Bestandteile
• stark eingeschränkte Knochenmarkfunktion (insbesondere bei Patienten, die sich einer Vortherapie mit Zytostatika und/oder einer Strahlentherapie unterzogen haben),
• Blasenentzündung (Zystitis),
• Behinderung des Harnflusses,
• anhaltende Infektionen,
• während der Schwangerschaft und Stillzeit.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Endoxan Baxter® beachten?

Die in diesem und anderen Abschnitten beschriebenen Risikofaktoren für eine Cyclophosphamid-Toxizität und deren Folgen können Kontraindikationen darstellen, wenn das Arzneimittel nicht zur Behandlung lebensbedrohlicher Zustände angewendet wird. In diesen Situationen ist eine individuelle Beurteilung des erwarteten Nutzen-Risiko-Verhältnisses erforderlich.

WARNUNGEN

Toxizität von Nieren und Harnwegen

• Während der Behandlung mit Cyclophosphamid wurde über hämorrhagische Zystitis, Pyelitis, Urethritis und Hämaturie berichtet. Es können sich auch Ulzerationen/Nekrose der Blase, Fibrose/Kontraktur und Sekundärtumoren entwickeln.
• Urotoxizität kann ein Absetzen der Behandlung erfordern.
• Bei Fibrose, Blutungen oder Sekundärtumoren kann eine Zystektomie erforderlich sein.
• Es wurden Fälle von Urotoxizität mit tödlichem Ausgang berichtet.
• Urotoxizität kann sowohl bei kurz- als auch bei langfristigen Behandlungen mit Cyclophosphamid auftreten. Nach einmaliger Gabe von Cyclophosphamid wurde über hämorrhagische Zystitis berichtet.
• Eine anschließende oder gleichzeitige Strahlentherapie oder Behandlung mit Busulfan kann das Risiko einer Cyclophosphamid-induzierten hämorrhagischen Zystitis erhöhen.
• Im Allgemeinen ist eine Zystitis anfänglich steril, es kann jedoch eine sekundäre mikrobielle Besiedelung auftreten.
• Vor Beginn der Therapie müssen ableitende Harnwegsobstruktionen, Blasenentzündungen und Infektionen beseitigt oder korrigiert werden.
• Eine adäquate Therapie mit Uromitexan (INN: Mesna) oder starke Flüssigkeitszufuhr kann die Häufigkeit und Schwere einer Blasentoxizität erheblich reduzieren. Sorgen Sie dafür, dass die Patienten ihre Blase in regelmäßigen Abständen entleeren.
• Wenn während der Behandlung mit Endoxan Baxter eine mit Mikro- oder Makrohämaturie verbundene Blasenentzündung auftritt, die Behandlung mit Endoxan Baxter bis zur Normalisierung abbrechen. Dies geschieht normalerweise einige Tage nach Absetzen des Arzneimittels, aber eine Blasenentzündung kann auch bestehen bleiben.
• Bei schwerer hämorrhagischer Zystitis sollte die Behandlung mit Endoxan Baxter im Allgemeinen abgebrochen werden.
• Cyclophosphamid wurde auch mit Nephrotoxizität einschließlich tubulärer Nekrose in Verbindung gebracht.
• In Verbindung mit der Verabreichung von Cyclophosphamid wurde über Hyponatriämie in Verbindung mit erhöhtem Gesamtkörperwasser, akuter Wasserintoxikation und einem SIADH-ähnlichen Syndrom (Syndrom der unzureichenden Sekretion von antidiuretischem Hormon) berichtet. Auch tödliche Folgen wurden berichtet.
• Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten während der Behandlung mit Endoxan Baxter sorgfältig auf das Vorhandensein von Erythrozyten und anderen Anzeichen einer Uro-/Nephrotoxizität überwacht werden (siehe auch „Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz“ im Abschnitt „Dosis, Methode und Zeitpunkt der Verwaltung").

Myelosuppression, Immunsuppression, Infektionen

Im Allgemeinen sollte Endoxan Baxter wie alle anderen Zytostatika bei schwachen oder älteren Personen sowie bei Personen, die sich zuvor einer Strahlentherapie unterzogen haben, mit äußerster Vorsicht angewendet werden.

Personen mit einem geschwächten Immunsystem, wie z. B. Personen mit Diabetes mellitus, chronischer Leber- oder Nierenerkrankung, sollten ebenfalls engmaschig überwacht werden.

• Die Behandlung mit Cyclophosphamid kann eine Myelosuppression und eine signifikante Unterdrückung der Immunantwort verursachen.
• Eine schwere Myelosuppression ist zu erwarten, insbesondere bei Patienten, die sich zuvor einer Chemotherapie und/oder Strahlentherapie unterzogen haben, oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.
• Eine durch Cyclophosphamid induzierte Myelosuppression kann Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie (verbunden mit einem höheren Blutungsrisiko) und Anämie verursachen.
• Eine schwere Immunsuppression hat zu schweren, manchmal tödlichen Infektionen geführt. Sepsis und septischer Schock wurden ebenfalls berichtet. Zu den mit Cyclophosphamid berichteten Infektionen zählen sowohl Lungenentzündung als auch andere Infektionen bakteriellen, Pilz-, Virus-, Protozoen- und Parasiten-Ursprungs.
• Latente Infektionen können reaktiviert werden. Bei verschiedenen Infektionen bakteriellen, Pilz-, Virus-, Protozoen- und Parasiten-Ursprungs wurde über eine Reaktivierung berichtet.
• Infektionen müssen entsprechend behandelt werden.
• Nach Ermessen des behandelnden Arztes kann in einigen Fällen von Neutropenie eine antimikrobielle Prophylaxe angezeigt sein.
• Bei neutropenischem Fieber und/oder Leukopenie sollten zur Prophylaxe Antibiotika und/oder Antimykotika verabreicht werden.
• Falls erforderlich, sollte Cyclophosphamid bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion und bei Patienten mit schwerer Immunsuppression mit Vorsicht angewendet werden.
• Bei Patienten, die eine schwere Infektion haben oder entwickeln, ist die Behandlung mit Cyclophosphamid möglicherweise nicht indiziert oder sollte abgebrochen oder die Dosis reduziert werden.
• Theoretisch ist die Abnahme der Zahl der peripheren Blutzellen und der Blutplättchen und die für die Erholung erforderliche Zeit umso größer, je höher die Dosierung ist.
• Die niedrigsten Leukozyten- und Thrombozytenzahlen treten in der Regel ein bis zwei Wochen nach Behandlungsbeginn auf, das Knochenmark erholt sich relativ schnell und die Blutwerte normalisieren sich normalerweise nach etwa 20 Tagen.
• Daher ist es ratsam, dass alle Patienten während der Behandlung eine sorgfältige hämatologische Kontrolle mit regelmäßig durchgeführten Blutbildern durchführen. o Vor jeder Verabreichung und in angemessenen Abständen, ggf. täglich, sollten die Anzahl der weißen Blutkörperchen und Thrombozyten sowie die Hämoglobinwerte überprüft werden. o Leukozytenkontrollen müssen während der Behandlung regelmäßig, zu Beginn der Behandlung in Abständen von 5-7 Tagen und bei Unterschreiten von 3000 / mm3 alle 2 Tage durchgeführt werden (siehe auch Abschnitt „Dosis, Art und Zeitpunkt der Anwendung“ ).
• Sofern nicht unbedingt erforderlich, sollte Endoxan Baxter nicht an Patienten mit einer Leukozytenzahl unter 2.500 / µl und / oder einer Thrombozytenzahl unter 50.000 / µl verabreicht werden.
• Eine regelmäßige Kontrolle des Urinsediments wird auch auf das Vorhandensein von Erythrozyten empfohlen.

Kardiotoxizität, Anwendung bei Patienten mit Herzerkrankungen

• Während der Behandlung mit Cyclophosphamid wurde über Myokarditis und Myopikarditis berichtet, die von einem signifikanten Perikarderguss und einer Herztamponade begleitet sein können und zu schwerer, manchmal tödlicher, kongestiver Herzinsuffizienz geführt haben.
• Die histopathologische Untersuchung zeigte hauptsächlich eine hämorrhagische Myokarditis.Hämoperikard trat als Nebenwirkung bei hämorrhagischer Myokarditis und Myokardnekrose auf.
• Akute Herztoxizität wurde bei einer Einzeldosis von weniger als 20 mg / kg Cyclophosphamid beobachtet.
• Nach Exposition gegenüber Behandlungsschemata, einschließlich Cyclophosphamid, wurden bei Patienten mit oder ohne andere Symptome einer Kardiotoxizität supraventrikuläre Arrhythmien (einschließlich Vorhofflimmern und -flattern) sowie ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich schwerer QT-Verlängerungen in Verbindung mit ventrikulärer Tachyarrhythmie) berichtet.
• Es wurde gezeigt, dass die Anwendung hoher Cyclophosphamid-Dosen bei Patienten im fortgeschrittenen Alter und bei Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie im Herzbereich und/oder eine gleichzeitige Behandlung mit Anthrazyklinen und Pentostatin oder anderen kardiotoxischen Wirkstoffen erhalten hatten, durchgeführt wurde (siehe Abschnitt 4.5). kann die kardiotoxische Wirkung von Endoxan Baxter verstärken. In diesem Zusammenhang wird es erforderlich sein, regelmäßig eine Elektrolytkontrolle durchzuführen und Patienten mit einer "Vorgeschichte von Herzerkrankungen" besondere Aufmerksamkeit zu schenken.

Lungentoxizität

• Gleichzeitig mit oder nach einer Behandlung mit Cyclophosphamid wurde über Pneumonie und Lungenfibrose berichtet. Es wurde auch über pulmonale venookklusive Erkrankungen und andere Formen von pulmonaler Toxizität berichtet. Lungentoxizität, die zu Atemversagen führte, wurde berichtet.
• Während die Inzidenz von Cyclophosphamid-assoziierter Lungentoxizität gering ist, ist die Prognose für betroffene Patienten schlecht.
• Ein spätes Auftreten einer Pneumonie (mehr als 6 Monate nach Beginn der Behandlung mit Cyclophosphamid) scheint mit einer besonders hohen Mortalität verbunden zu sein. Eine Lungenentzündung kann auch Jahre nach der Behandlung mit Cyclophosphamid auftreten.
• Nach einmaliger Gabe von Cyclophosphamid wurde über akute Lungentoxizität berichtet.

Sekundärtumore

• Wie bei der Zytostatikatherapie allgemein birgt auch die Behandlung mit Cyclophosphamid das Risiko von Sekundärtumoren und deren Vorstufen als Spätfolgen.
• Erhöht das Risiko für die Entwicklung von Harnwegskarzinomen sowie myelodysplastischen Veränderungen, die teilweise zu einer akuten Leukämie fortschreiten. Andere Krebsarten, die nach der Anwendung von Cyclophosphamid- oder Cyclophosphamid-Behandlungen berichtet wurden, umfassen Lymphome, Schilddrüsenkrebs und Sarkome.
• In einigen Fällen entwickelte sich der sekundäre Krebs mehrere Jahre nach Beendigung der Cyclophosphamid-Behandlung. Tumore wurden auch nach In-Utero-Exposition berichtet.
• Das Risiko für Blasenkrebs kann durch die Vorbeugung einer hämorrhagischen Zystitis deutlich gesenkt werden.

Venookklusive Pathologie der Leber

• Bei Patienten, die Cyclophosphamid erhielten, wurde über eine venookklusive Lebererkrankung (VOLD) berichtet.
• .. Die zytoreduktive Behandlung zur Vorbereitung einer Knochenmarktransplantation, die aus Cyclophosphamid in Kombination mit integraler Bestrahlung, Busulfan oder anderen Wirkstoffen besteht, wurde als Hauptrisikofaktor für die Entwicklung von VOLD identifiziert (siehe Abschnitt 4.5). Nach zytoreduktiver Therapie entwickelt sich das klinische Syndrom klinisch 1 bis 2 Wochen nach Transplantation und ist gekennzeichnet durch schnelle Gewichtszunahme, schmerzhafte Hepatomegalie, Aszites und Hyperbilirubinämie/Gelbsucht.
• Bei Patienten, die langfristig mit niedrig dosierten immunsuppressiven Dosen von Cyclophosphamid behandelt wurden, wurde jedoch über die allmähliche Entwicklung von VOLD berichtet.
• Als Komplikation von VOLD können sich ein hepatorenales Syndrom und ein Multiorganversagen entwickeln. Ein tödlicher Ausgang wurde für Cyclophosphamid-assoziierte VOLD berichtet.
• Zu den Risikofaktoren, die einen Patienten für die Entwicklung von VOLD mit hochdosierten zytoreduktiven Therapien prädisponieren, gehören: o vorbestehende Leberfunktionsstörungen o Strahlentherapie des Abdomens und niedriger Leistungsscore.

Genotoxizität

• Endoxan Baxter ist sowohl in männlichen als auch in weiblichen Körper- und Keimzellen genotoxisch und mutagen. Daher sollten Frauen während der Einnahme von Endoxan Baxter vermeiden, schwanger zu werden und Männer keine Kinder bekommen.
• Männer sollten bis zu 6 Monate nach Beendigung der Behandlung keine Kinder bekommen.
• Tierexperimentelle Studien weisen darauf hin, dass die Eizellenexposition während der Follikelentwicklung zu einer geringeren Implantationsrate und zu Risikoschwangerschaften sowie zu einem höheren Risiko für Missbildungen führen kann.Dieser Effekt sollte im Falle einer Befruchtung oder Schwangerschaft berücksichtigt werden.Freiwillig nach Beendigung der Cyclophosphamid-Behandlung Die genaue Dauer der Follikelentwicklung beim Menschen ist nicht bekannt, kann aber länger als 12 Monate sein.
• Sexuell aktive Männer und Frauen müssen während dieser Zeit wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Siehe auch Abschnitt 4.6.

Auswirkung auf die Fruchtbarkeit

• Cyclophosphamid stört die Oogenese und Spermatogenese und kann bei beiden Geschlechtern zu Unfruchtbarkeit führen.
• Die Entwicklung einer Unfruchtbarkeit scheint von der Cyclophosphamid-Dosis, der Therapiedauer und dem Zustand der Gonadenfunktion zum Zeitpunkt der Behandlung abzuhängen.
• Cyclophosphamid-induzierte Sterilität kann bei einigen Patienten irreversibel sein.

Patientinnen

• Bei einem signifikanten Anteil der mit Cyclophosphamid behandelten Frauen entwickelt sich eine vorübergehende oder dauerhafte Amenorrhoe, die mit einer verminderten Östrogensekretion und einer erhöhten Gonadotropinsekretion einhergeht.
• Insbesondere bei reiferen Frauen kann die Amenorrhoe dauerhaft sein.
• Im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Cyclophosphamid wurde auch über Oligomenorrhoe berichtet.
• Mädchen, die in der Präpubertät mit Cyclophosphamid behandelt wurden, entwickeln im Allgemeinen normal sekundäre Geschlechtsmerkmale und haben regelmäßige Zyklen.
• Mädchen, die in der Präpubertät mit Cyclophosphamid behandelt wurden, bekamen später Kinder.
• Mit Cyclophosphamid behandelte Mädchen, die nach Beendigung der Behandlung die Ovarialfunktion beibehalten haben, haben ein höheres Risiko für eine vorzeitige Menopause (Zyklusunterbrechung vor dem 40. Lebensjahr).

Männliche Patienten

• Mit Cyclophosphamid behandelte Männer können eine Oligospermie oder Azoospermie entwickeln, die normalerweise mit einer erhöhten Gonadotropin-, aber einer normalen Testosteronsekretion einhergeht.
• Sexuelle Potenz und Libido sind bei diesen Patienten im Allgemeinen nicht beeinträchtigt.
• Jungen, die mit Cyclophosphamid vor der Pubertät behandelt werden, können normal sekundäre Geschlechtsmerkmale entwickeln, können jedoch Oligospermie oder Azoospermie haben.
• Hodenatrophie kann in unterschiedlichem Ausmaß auftreten.
• Eine durch Cyclophosphamid induzierte Azoospermie ist bei einigen Patienten reversibel, obwohl eine Reversibilität erst nach mehreren Jahren nach Absetzen der Therapie auftreten kann.
• Männer, die durch Cyclophosphamid vorübergehend sterilisiert wurden, zeugten später Kinder.
• Da die Behandlung mit Endoxan Baxter das Risiko einer dauerhaften Unfruchtbarkeit bei Männern erhöhen kann, sollten Männer vor der Behandlung über die Spermienlagerung informiert werden.

Anaphylaktische Reaktionen, Kreuzempfindlichkeit mit anderen Alkylierungsmitteln

• Im Zusammenhang mit Cyclophosphamid wurden anaphylaktische Reaktionen, einschließlich solcher mit tödlichem Ausgang, berichtet.
• Über eine mögliche Kreuzempfindlichkeit mit anderen Alkylierungsmitteln wurde berichtet.

Veränderung des Wundheilungsprozesses

• Cyclophosphamid kann den normalen Wundheilungsprozess stören.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Alopezie

• Alopezie wurde berichtet und kann mit zunehmender Dosierung häufiger auftreten.
• Alopezie kann zu Kahlheit führen.
• Das Haar sollte nach der Behandlung mit dem Arzneimittel oder sogar während der Behandlung nachwachsen, obwohl es sich in Textur und Farbe unterscheiden kann.

Übelkeit und Erbrechen

• Die Verabreichung von Cyclophosphamid kann Übelkeit und Erbrechen verursachen.
• Aktuelle Richtlinien sind zu berücksichtigen. über den Einsatz von Antiemetika zur Vorbeugung und Besserung von Übelkeit und Erbrechen.
• Alkohol kann die durch Cyclophosphamid verursachten emetischen Wirkungen und Übelkeit verstärken; aus diesen Gründen sollte der Alkoholkonsum bei mit Cyclophosphamid behandelten Patienten vermieden werden.

Stomatitis

• Die Verabreichung von Cyclophosphamid kann Stomatitis (orale Mukositis) verursachen.
• Aktuelle Leitlinien zur Vorbeugung und Verbesserung der Stomatitis sollten berücksichtigt werden.
• Achten Sie besonders auf die Mundhygiene, um das Auftreten von Stomatitis zu reduzieren

Paravenöse Verabreichung

• Da die zytostatische Wirkung von Endoxan Baxter nach seiner Aktivierung erfolgt, die hauptsächlich in der Leber stattfindet, besteht bei versehentlicher paravenöser Verabreichung nur ein minimales Risiko einer Gewebeschädigung.

Notiz:

Bei versehentlicher Verabreichung durch paravenöse Injektion die Infusion sofort abbrechen, die übertragene Flüssigkeit mit der eingesetzten Kanüle absaugen und andere geeignete Maßnahmen ergreifen, zB den Bereich mit Kochsalzlösung spülen und die Extremität ruhigstellen. Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, insbesondere bei schwerer Niereninsuffizienz, kann die verminderte renale Elimination zu einem Anstieg der Plasmaspiegel von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten führen. Dies kann zu einer erhöhten Toxizität führen und sollte bei der Bestimmung der Dosierung für diesen Patiententyp berücksichtigt werden. Siehe auch Abschnitt 4.2.

Anwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz

Eine schwere Leberinsuffizienz kann mit einer verminderten Aktivierung von Cyclophosphamid einhergehen. Dies kann die Wirksamkeit der Cyclophosphamid-Therapie verändern und sollte bei der Bestimmung der Dosierung und der Interpretation des Ansprechens auf die gewählte Dosierung berücksichtigt werden. Alkoholmissbrauch kann das Risiko einer Leberfunktionsstörung erhöhen.

Anwendung bei adrenalektomierten Patienten

Patienten mit Nebenniereninsuffizienz können eine erhöhte Kortikoid-Ersatzdosis benötigen, wenn sie Stress aufgrund der Toxizität von Zytostatika, einschließlich Cyclophosphamid, ausgesetzt sind.

Diagnostische Untersuchungen

Bei Diabetikern muss der Blutzuckerspiegel regelmäßig kontrolliert werden, um die antidiabetische Therapie zeitnah anpassen zu können (siehe auch Abschnitt „Wechselwirkungen“)

Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Endoxan Baxter® verändern?

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie vor kurzem andere Arzneimittel eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Die gleichzeitige oder nachfolgende geplante Anwendung anderer Substanzen oder Behandlungen, die die Wahrscheinlichkeit oder Schwere toxischer Wirkungen (durch pharmakodynamische oder pharmakokinetische Wechselwirkungen) erhöhen könnten, erfordert eine sorgfältige individuelle Abwägung des zu erwartenden Nutzens und der Risiken. Patienten, die solche Kombinationen erhalten, sollten sorgfältig auf Toxizitätssymptome überwacht werden und somit ein sofortiges Eingreifen ermöglichen. Patienten, die mit Cyclophosphamid und Wirkstoffen, die seine Aktivierung reduzieren, behandelt werden, sollten auf eine mögliche Verringerung der therapeutischen Wirksamkeit und die Notwendigkeit einer Dosisanpassung überwacht werden.

Wechselwirkungen, die die Pharmakokinetik von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten beeinflussen

Die blutzuckersenkende Wirkung von Sulfonylharnstoffen kann ebenso wie die myelosuppressive Wirkung bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol oder Hydrochlorothiazid verstärkt werden.

Eine verminderte Aktivierung von Cyclophosphamid kann die Wirksamkeit der Cyclophosphamid-Behandlung beeinträchtigen. Zu den Substanzen, die die Aktivierung von Cyclophosphamid verzögern, gehören:

• Openspitant
• Bupropion
• Busulfan: Die Verabreichung von hochdosiertem Endoxan Baxter innerhalb von 24 Stunden nach der Behandlung mit hochdosiertem Busulfan kann zu einer verminderten Clearance und einer „Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit“ von Cyclophosphamid führen.
• Ciprofloxacin: Die Verabreichung von Antibiotika auf Fluorchinolon-Basis (wie Ciprofloxacin) vor Beginn der Behandlung mit Endoxan Baxter (insbesondere bei einer Konditionierung vor einer Knochenmarktransplantation) kann die Wirksamkeit von Endoxan Baxter verringern und daher zu einer Verschlechterung der die primäre Pathologie.
• Chloramphenicol: Die gleichzeitige Anwendung von Chloramphenicol führt zu einer verlängerten Halbierung von Cyclophosphamid und einer verzögerten Metabolisierung.
• Fluconazol, Itraconazol: Azol-Antimykotika (Fluconazol, Itraconazol) hemmen bekanntermaßen die Cytochrom-P450-metabolisierende Aktivität von Cyclophosphamid Bei mit Itraconazol behandelten Patienten wurde eine erhöhte Exposition gegenüber den toxischen Metaboliten von Endoxan Baxter beobachtet.
• Prasugrel
• Sulfonamide
• Thiotepa: Eine starke Hemmung der Bioaktivierung von Cyclophosphamid durch Thiotepa wurde bei hochdosierten Chemotherapien beobachtet, wenn eine Stunde vor Endoxan Baxter verabreicht wurde. Die Reihenfolge und der Zeitpunkt der Verabreichung dieser beiden Wirkstoffe können kritische Faktoren sein.

Eine Erhöhung der Konzentration zytotoxischer Metaboliten kann auftreten bei:

• Allopurinol
• Chloralhydrat
• Cimetidin
• Disulfiram
• Glyceraldehyd
• Induktoren von hepatischen und extrahepatischen mikrosomalen Enzymen beim Menschen (z. B. Cytochrom-P450-Enzyme): Die potenzielle Induktion von hepatischen und extrahepatischen mikrosomalen Enzymen sollte berücksichtigt werden bei einer vorherigen oder gleichzeitigen Behandlung mit Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie eine erhöhte Aktivität von Enzymen wie Rifampicin . induzieren , Phenobarbital, Carbamazepin, Benzodiazepine, Fentoin, Johanniskraut und Kortikosteroide.
• Proteasehemmer: Die gleichzeitige Anwendung von Proteasehemmern kann die Konzentration zytotoxischer Metaboliten erhöhen.Bei Patienten, die Cyclophosphamid, Doxorubicin und Etoposid (CDE) erhielten, zeigte sich, dass die Anwendung von Proteasehemmern mit einer höheren Inzidenz von Infektionen und Neutropenie verbunden war als mit Anwendung einer NNRTI-basierten Behandlung.
• Ondansetron: Zwischen Ondansetron und Endoxan Baxter (bei hohen Dosen) wurden pharmakokinetische Wechselwirkungen festgestellt, die zu einer verringerten AUC (Fläche unter der Kurve) von Cyclophosphamid führten.

Da Grapefruit eine Verbindung enthält, die die Aktivierung von Cyclophosphamid und folglich dessen Wirksamkeit hemmen kann, sollte der Patient keine Grapefruit oder Grapefruitsaft konsumieren.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen und Wechselwirkungen mit unbekannten Mechanismen, die die Anwendung von Cyclophosphamid beeinflussen

Die Kombination oder nachfolgende Anwendung von Cyclophosphamid und anderen Wirkstoffen mit ähnlichen Toxizitäten kann kombinierte (starke) toxische Wirkungen haben.

Aus der Kombination der Wirkungen von Cyclophosphamid und beispielsweise:

• ACE-Hemmer: ACE-Hemmer können Leukopenie verursachen.
• Natalizumab
• Paclitaxel: Es wurde über eine erhöhte Hämatotoxizität berichtet, wenn Cyclophosphamid nach einer Infusion mit Paclitaxel verabreicht wurde.
• Diuretika auf Basis von Thiazid oder Zidovudin

Eine erhöhte Kardiotoxizität kann aus der Kombination der Wirkungen von Cyclophosphamid resultieren und zum Beispiel:

• Anthrazykline
• Pentostatin
• Cytarabin - Die Verabreichung hoher Dosen von Endoxan Baxter und Cytarabin am selben Tag, also in einem sehr begrenzten Zeitintervall, kann zu einer Verstärkung der kardiotoxischen Wirkung führen, wenn man bedenkt, dass jede Substanz für sich genommen bereits kardiotoxisch ist.
• Strahlentherapie der Herzregion.
• Trastuzumab

Eine Zunahme der pulmonalen Toxizität kann aus der Kombination der Wirkungen von Cyclophosphamid und z. B. resultieren:

• Amiodaron
• G-CSF oder GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor und Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor): Berichte deuten auf ein erhöhtes Risiko einer Lungentoxizität (Pneumonie, alveoläre Fibrose) bei Patienten hin, die eine Chemotherapie mit Zytostatika erhalten, darunter Endoxan Baxter und G-CSF oder GM-CSF.

Eine Erhöhung der Nephrotoxizität kann sich aus der Kombination der Wirkungen von Cyclophosphamid und beispielsweise ergeben:

• Amphotericin B
• Indometacin: Die gleichzeitige Gabe von Indomethacin sollte mit größter Vorsicht erfolgen, da in einem einzigen Fall eine akute Wasserintoxikation nachgewiesen wurde.

Zunahme anderer Toxizitäten:

• Azathioprin: Erhöhtes Risiko für Hepatotoxizität (Lebernekrose) Busulfan: Erhöhte Inzidenz von venookklusiven Erkrankungen und Mukositis.
• Proteasehemmer: erhöhte Inzidenz von Mukositis

Andere Interaktionen:

• Alkohol: Bei Tieren mit Krebs wurde bei gleichzeitiger Einnahme von Ethanol (Alkohol) mit niedrigen oralen Cyclophosphamid-Dosen eine verringerte Antitumoraktivität beobachtet. Bei einigen Patienten kann Alkohol die durch Cyclophosphamid verursachten Brechwirkungen und Übelkeit verstärken.
• Etanercept: Bei Patienten mit Wegener-Granulomatose war die Zugabe von Etanercept zur Standardbehandlung mit Cyclophosphamid mit einer höheren Inzidenz nichtkutaner solider Tumoren verbunden.
• Metronidazol: Bei einem mit Cyclophosphamid und Metronidazol behandelten Patienten wurde eine akute Enzephalopathie beobachtet. Der ursächliche Zusammenhang ist unklar: In einer Tierstudie war die Kombination von Cyclophosphamid und Metronidazol mit einer erhöhten Toxizität von Cyclophosphamid verbunden.
• Tamoxifen: Die gleichzeitige Anwendung von Tamoxifen und Chemotherapie kann das Risiko thromboembolischer Komplikationen erhöhen.

Wechselwirkungen, die die Pharmakokinetik und/oder die Wirkung anderer Arzneimittel beeinflussen

• Bupropion: Der Metabolismus von Cyclophosphamid durch CYP2B6 kann den Metabolismus von Bupropion hemmen.
• Cumarine: Bei Patienten, die mit Warfarin und Cyclophosphamid behandelt wurden, wurde sowohl eine verstärkte als auch eine verminderte Wirkung von Warfarin berichtet.
• Ciclosporine: Bei Patienten, die mit einer Kombination aus Endoxan Baxter und Ciclosporin behandelt wurden, wurde eine niedrigere Serumkonzentration von Ciclosporin als bei Patienten, die Ciclosporin allein erhielten, gefunden. Die Wechselwirkung könnte zu einem erhöhten Auftreten von Abstoßungsreaktionen führen.
• Depolarisierende Muskelrelaxanzien: Bei gleichzeitiger Anwendung von depolarisierenden Muskelrelaxanzien (z. B. Succinylcholinhalogeniden) kann es zu einer verlängerten „Apnoe durch“ signifikante und anhaltende Hemmung der Cholinesterase-Aktivität kommen. Wurde der Patient innerhalb von 10 Tagen nach einer „Vollnarkose“ mit Cyclophosphamid behandelt, Anästhesist sollte beraten werden."
• Digoxin, β-Acetyldigoxin: Es wurde berichtet, dass eine zytostatische Behandlung die intestinale Resorption von Digoxin und β-Acetyldigoxin-Tabletten beeinträchtigt.
• Impfstoffe: Da Cyclophosphamid eine immunsuppressive Wirkung hat, kann der Patient auf begleitende Impfungen ein vermindertes Ansprechen zeigen; Die Impfung mit aktiven Impfstoffen kann mit einer impfstoffinduzierten Infektion einhergehen.
• Verapamil: Es wurde berichtet, dass eine zytostatische Behandlung die intestinale Resorption von oral verabreichtem Verapamil beeinträchtigt

Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:

Fruchtbarkeit, Schwangerschaft und Stillzeit

Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat

• Eine mögliche Passage von Endoxan Baxter durch die mütterliche Plazenta sollte in Betracht gezogen werden. Die Behandlung mit Cyclophosphamid kann bei Männern und Frauen zu Genotypanomalien führen.
• Bestehen im ersten Schwangerschaftstrimester lebensgefährliche Risiken für die Patientin, ist ein Arztbesuch zum Schwangerschaftsabbruch unbedingt erforderlich.
• Bei Babys von Müttern, die im ersten Schwangerschaftstrimester mit Cyclophosphamid behandelt wurden, wurden Missbildungen berichtet. Es wurde jedoch auch über Kinder ohne Missbildungen berichtet, die von Frauen geboren wurden, die im ersten Trimester exponiert waren.
• Nach dem ersten Schwangerschaftstrimester, wenn die Therapie nicht verzögert werden kann und die Patientin die Schwangerschaft fortsetzen möchte, kann eine Chemotherapie angewendet werden, nachdem die Patientin über das geringfügige, aber mögliche Risiko teratogener Wirkungen informiert wurde.
• Cyclophosphamid-Exposition in utero kann beim Neugeborenen zu Schwangerschaftsabbruch, fötaler Wachstumsverzögerung und fetotoxischen Wirkungen führen, einschließlich Leukopenie, Anämie, Panzytopenie, schwerer Knochenmarkhypoplasie und Gastroenteritis.
• Während der Behandlung mit Endoxan Baxter und bis zu 6 Monate nach Ende der Behandlung sollten Frauen eine Schwangerschaft und Männer vermeiden, Kinder zu zeugen.
• Ergebnisse aus Tierstudien deuten darauf hin, dass ein erhöhtes Risiko für einen Schwangerschaftsabbruch und Fehlbildungen nach Absetzen von Cyclophosphamid bestehen bleiben kann, solange Oozyten/Follikel in einem der Reifungsstadien Cyclophosphamid ausgesetzt waren.
• Wenn Cyclophosphamid während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels oder nach Beendigung der Behandlung schwanger wird, sollte die Patientin über die möglichen Risiken für den Fötus aufgeklärt werden.
• Da Cyclophosphamid in die Muttermilch übergeht, müssen Mütter während der Therapie nicht stillen. Bei Säuglingen von Frauen, die Cyclophosphamid erhielten, wurde über Neutropenie, Thrombozytopenie, niedriges Hämoglobin und Durchfall berichtet.
• Männer, die mit Endoxan Baxter behandelt werden, müssen vor der Behandlung über die Spermienlagerung informiert werden.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aufgrund der Möglichkeit von Nebenwirkungen aufgrund der Verabreichung von Cyclophosphamid, wie z. B. Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, verschwommenes Sehen und Sehstörungen, die die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können, muss der Arzt eine individuelle Entscheidung über die Fähigkeit des Patienten treffen Patient zum Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen

Wichtige Informationen zu einigen der Inhaltsstoffe

Die Tabletten enthalten Lactose und Saccharose. Bitte nehmen Sie das Arzneimittel daher bei festgestellter Zuckerunverträglichkeit erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein.

Dosierung und Art der Anwendung Wie ist Endoxan Baxter anzuwenden: Dosierung

• Endoxan Baxter darf nur von medizinischem Personal mit Erfahrung in der Onkologie verabreicht werden.
• Die Behandlung beginnt in der Regel mit intravenösen Injektionen. Wenn letzteres nicht möglich ist, kann Endoxan Baxter intramuskulär injiziert werden. In Einzelfällen ist eine intrapleurale, intraperitoneale oder in situ Applikation möglich.Bei längerer Behandlung oder zur Erhaltungsdosistherapie wird nach Abklingen der Symptome eine orale Gabe empfohlen.
• Die Aktivierung von Cyclophosphamid erfordert einen hepatischen Metabolismus, daher sollte die Verabreichung vorzugsweise oral oder intravenös erfolgen.

Parenterale Anwendung

• Arzneimittel, die parenteral angewendet werden sollen, sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen der Lösung untersucht werden, wenn die Lösung und das Behältnis dies zulassen.
• Die intravenöse Verabreichung sollte vorzugsweise als Infusion erfolgen.
• Um die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen zu verringern, die mit der Verabreichungsgeschwindigkeit zusammenhängen (z. B. Gesichtsschwellung, Kopfschmerzen, verstopfte Nase, Entzündung der Kopfhaut), sollte das Arzneimittel sehr langsam injiziert oder infundiert werden. Darüber hinaus sollte die Infusionsdauer dem Volumen und der Art der zu infundierenden Transportlösung angemessen sein.
• Bei direkter Injektion muss Endoxan Baxter Lösung mit physiologischer Kochsalzlösung (0,9 % Natriumchlorid) rekonstituiert werden. Um die Injektionslösung herzustellen, befolgen Sie die Anweisungen in Abschnitt 6.6
• Vor der parenteralen Verabreichung muss das Arzneimittel vollständig aufgelöst werden.

Die Dosierung sollte auf die Bedürfnisse jedes einzelnen Patienten abgestimmt werden, wobei die allgemeinen Reaktionen und das Blutbild zu berücksichtigen sind. Sofern nicht anders verordnet, werden folgende Dosierungen empfohlen:

a) Dauerbehandlung: 3-6 mg / kg Körpergewicht (entspricht 120 - 240 mg / m2 Körperoberfläche) i.v.;

b) Therapie im Abstand von 2-5 Tagen: 10-15 mg / kg Körpergewicht (entspricht 400 - 600 mg / m2 Körperoberfläche) i.v. ;

c) 10-20 Tage Intervalltherapie: 20 bis 40 mg / kg Körpergewicht (entspricht 800 - 1600 mg / m2 Körperoberfläche) i.v.

Die Dauer der Therapie und die Abstände zwischen einer Verabreichung und der anderen richten sich nach den Indikationen, den möglicherweise mit Cyclophosphamid assoziierten onkologischen Arzneimitteln, dem Allgemeinzustand des Patienten, den Laborparametern insbesondere dem Blutbild.

Zur Erhaltungstherapie werden 50-200 mg pro Tag (1-4 Dragees) verabreicht, bei Bedarf können höhere Dosen verabreicht werden.

Ausreichende Flüssigkeitsmengen zur Stimulierung der Diurese sollten während oder unmittelbar nach der Einnahme eingenommen oder infundiert werden, um das Risiko einer Harnvergiftung zu verringern. Daher sollte das Arzneimittel vorzugsweise morgens eingenommen werden. Es ist wichtig, sicherzustellen, dass der Patient versorgt wird mit Wasser Entleerung der Blase in regelmäßigen Abständen.

Die oben angegebenen Dosierungen beziehen sich hauptsächlich auf Behandlungen, bei denen der Wirkstoff Cyclophosphamid als Monotherapie eingesetzt wird. Wird Endoxan Baxter mit anderen Zytostatika ähnlicher Toxizität kombiniert, kann entweder eine Dosisreduktion oder eine Verlängerung der Intervallzeiten erforderlich sein.

Es ist zu erwarten, dass die Anwendung von Hämatopoese-stimulierenden Mitteln (Kolonie-stimulierende Faktoren und Erythropoese-stimulierende Mittel) das Risiko myelosuppressiver Komplikationen verringert und/oder die geplante Dosierung erleichtert.

Empfehlungen zur Dosisreduktion bei Patienten mit Myelosuppression

Anzahl der weißen Blutkörperchen [μl] Thrombozytenzahl [μl] Dosierung >4000 4000-2500 < 2500 > 100 000 100 000 - 50 000 < 50 000 100% der programmierten Dosierung 50% der programmierten Dosierung Normalisierung von Werten oder Arztentscheidung

Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz

• Bei schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz ist eine Dosisreduktion erforderlich.
• Eine schwere Leberinsuffizienz kann mit einer verminderten Aktivierung von Cyclophosphamid einhergehen. Dies kann die Wirksamkeit der Cyclophosphamid-Therapie verändern und sollte bei der Bestimmung der Dosierung und der Interpretation des Ansprechens auf die gewählte Dosierung berücksichtigt werden.
• Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, insbesondere bei schwerer Niereninsuffizienz, kann die verminderte renale Elimination zu einem Anstieg der Plasmaspiegel von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten führen. Dies kann zu einer erhöhten Toxizität führen und sollte bei der Bestimmung der Dosierung für diesen Patiententyp berücksichtigt werden.
• Bei Serumbilirubinwerten zwischen 3,1 und 5 mg/100 ml wird eine Reduktion um 25 % und bei einer glomerulären Filtrationsrate von weniger als 10 ml / Minute eine Reduktion um 50 % empfohlen.
• Cyclophosphamid und seine Metaboliten sind dialysierbar, obwohl es je nach verwendeter Dialysetechnik Unterschiede in der Clearance geben kann. Bei dialysepflichtigen Patienten sollte zwischen der Verabreichung von Cyclophosphamid und der Dialysesitzung ein ausreichender Abstand eingehalten werden.

Senioren

• Bei älteren Patienten sollte die Überwachung auf Toxizität und die Notwendigkeit einer Dosisanpassung die höhere Häufigkeit von Leber-, Nieren-, Herz- oder anderen Organanomalien und das gleichzeitige Vorliegen anderer Krankheiten oder die Therapie mit anderen Arzneimitteln berücksichtigen.

Handhabung

• Die Handhabung und Zubereitung von Cyclophosphamid sollte immer in Übereinstimmung mit den aktuellen Richtlinien für den sicheren Umgang mit Zytostatika erfolgen.
• Die Beschichtung der Tabletten verhindert den direkten Kontakt mit dem Wirkstoff für den Umgang mit den Tabletten. Um eine unbeabsichtigte Exposition Dritter mit dem Wirkstoff zu vermeiden, sollten die Tabletten nicht geteilt oder zerkleinert werden.

Zubereitung der Injektionslösung:

Endoxan Baxter zur intravenösen Anwendung wird in Glasflaschen vom Typ III zubereitet. Zur Herstellung der Injektionslösung muss dem Trockenpulver folgende Menge physiologischer Lösung (Natriumchlorid 0,9 %) zugesetzt werden:

Endoxan Baxter Typ III Glasflaschen 200 mg 500 mg 1 g Trockensubstanz 213,8 ​​mg 534,5 mg 1069 mg entspricht wasserfreiem Cyclophosphamid 200,0 mg 500,0 mg 1000 mg Physiologische Lösung 10 ml 25 ml 50 ml

Vor parenteraler Gabe muss die Substanz vollständig gelöst sein

Die Substanz löst sich leicht auf, wenn die Flaschen nach Zugabe des Lösungsmittels (physiologische Lösung) eine halbe bis eine Minute lang kräftig geschüttelt werden.

Sollte sich die Substanz nicht sofort rückstandsfrei lösen, empfiehlt es sich, die Lösung einige Minuten stehen zu lassen, bis sie klar wird. Beim Injizieren des Lösungsmittels in die Flasche entsteht ein Überdruck, der vermieden werden kann, indem eine zweite sterile Nadel in den Gummistopfen eingeführt wird, damit die Luft aus der Flasche entweicht.

In Wasser rekonstituiertes Cyclophosphamid ist hypoton und sollte nicht direkt injiziert werden.

Bei Verabreichung als Infusion kann Cyclophosphamid durch Zugabe von sterilem Wasser rekonstituiert und in die empfohlenen intravenösen Lösungen infundiert werden.

Das Arzneimittel ist mit folgenden Infusionslösungen kompatibel: Natriumchloridlösung, Glucoselösung, Natriumchlorid- und Glucoselösung, Natriumchlorid- und Kaliumchloridlösung, Kaliumchlorid- und Glucoselösung.

Die Lösung sollte so bald wie möglich nach der Zubereitung injiziert werden. Haltbarkeit der Lösung: 2 bis 3 Stunden.

Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Endoxan Baxter® eingenommen haben?

• Zu den schwerwiegenden Folgen einer Überdosierung zählen Manifestationen einer dosisabhängigen Toxizität wie Myelosuppression, Urotoxizität, Kardiotoxizität (einschließlich Herzinsuffizienz), Lebervenenverschlusskrankheit und Stomatitis. Siehe Abschnitt 4.4.
• Da für Cyclophosphamid kein spezifisches Antidot bekannt ist, ist bei der Anwendung besondere Vorsicht geboten.
• Cyclophosphamid kann dialysiert werden. Daher ist im Falle einer Überdosierung oder einer versehentlichen Vergiftung oder zum Zwecke des Suizids eine schnelle Hämodialyse angezeigt. Aus der Konzentration von nicht metabolisiertem Cyclophosphamid im Dialysat wurde eine Dialyse-Clearance von 78 ml/min berechnet (normale renale Clearance beträgt ca. 5-11 ml/min). Eine zweite Arbeitsgruppe berichtete von einem Wert von 194 ml/min. Nach 6-stündiger Dialyse fanden sich 72 % der verabreichten Cyclophosphamid-Dosis im Dialysat.
• Eine Überdosierung kann unter anderem zu einer Myelosuppression, überwiegend Leukozytopenie, führen. Schwere und Dauer der Myelosuppression richten sich nach dem Ausmaß der Überdosierung Häufige Blutbildkontrollen und Überwachung des Patienten sind erforderlich Bei Neutropenie Infektion vorbeugen und mit Antibiotika behandeln. Wenn sich eine Thrombozytopenie entwickelt, sorgen Sie bei Bedarf für einen Ersatz der Thrombozyten.
• Es ist wichtig, dass eine Zystitis-Prophylaxe mit Uromitexan (Mesna) durchgeführt wird, da dies dazu beitragen kann, die urotoxischen Wirkungen einer Überdosierung von Cyclophosphamid zu verhindern oder zu begrenzen.

Im Falle einer versehentlichen Einnahme / Einnahme einer Überdosis von ENDOXAN BAXTER benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt oder begeben Sie sich in das nächste Krankenhaus.

Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Endoxan Baxter

Wie alle Arzneimittel kann ENDOXAN BAXTER Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Nebenwirkungen aus klinischen Studien

Die Liste der Nebenwirkungen von Cyclophosphamid basiert auf Daten nach der Markteinführung (siehe unten).

Nebenwirkungen nach Markteinführung

Die Häufigkeit basiert auf der folgenden Skala: sehr häufig (≥1 / 10); üblich (≥1 / 100-

Primäre Systemorganklassen (SOC) Sehr häufig> 1/10 Allgemein> 1/100 - Gelegentlich> 1/1000 - Selten> 1/10 000 - Sehr selten > 1/10 000 einschließlich Einzelmeldungen Nicht bekannt Infektionen und parasitäre Erkrankungen 1 Infektionen Lungenentzündung, Sepsis Septischer Schock * Gutartige und bösartige und nicht näher bezeichnete Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen) Sekundärtumore, Blasenkrebs, myelodysplastische Veränderungen. Harnwegskrebs, akute Leukämie 2 Tumorlysesyndrom Lymphom3, Sarkom, Nierenzellkarzinom, Nierenbeckentumor, Schilddrüsenkrebs, kanzerogene Wirkung auf Nachkommen, Entwicklung eines vorbestehenden Tumors * Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems Myelosuppression4, Leukopenie, Neutropenie Neutropenisches Fieber Trobozytopenie5, Anämie Hämolytisch-urämisches Syndrom6, disseminierte Gefäßkoagulation Panzytopenie, Agranulozytose, Granulozytopenie, Lymphopenie, erniedrigtes Hämoglobin Störungen des Immunsystems Immunsuppression Reaktionen aufgrund von Überempfindlichkeit, anaphylaktischer Schock Anaphylaktoide / anaphylaktische Reaktionen * Endokrine Pathologien Störungen des Eisprungs, Verringerung des Spiegels der weiblichen Sexualhormone Irreversible Störungen des Eisprungs Insuffizientes ADH-Sekretionssyndrom (SIADH) Wasservergiftung Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Anorexie Dehydration Wassereinlagerungen, Hyponatriämie Erhöhung des Blutzuckerspiegels, Senkung des Blutzuckerspiegels Psychische Störungen Verwechslung Erkrankungen des Nervensystems Periphere Neuropathie, Polyneuropathie, Neuralgie Schwindel Krämpfe, Parästhesien, Geschmacksveränderungen, Dysgeusie, hepatische Enzephalopathie Enzephalopathie, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom, Myelopathie, Dysästhesie, Hypästhesie, Tremor, Hypogeusie, Parosmie Augenerkrankungen Verschwommene Sicht Sehbehinderung, Konjunktivitis, Augenödem in Verbindung mit Überempfindlichkeit Erhöhter Tränenfluss Ohr- und Labyrintherkrankungen Taubheit Schwerhörigkeit, Tinnitus Herzerkrankungen 7 Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz*, Tachykardie, Myokarditis Arrhythmie, ventrikuläre Arrhythmie, supraventrikuläre Arrhythmie Vorhofflimmern, Kammerflimmern, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzstillstand, Perikarditis Ventrikuläre Tachykardie, kardiogener Schock, Perikarderguss7, Myokardblutung, linksventrikuläres Versagen, Bradykardie, Palpitationen, verlängertes Elektrokardiogramm-QT, verringerte Ejektionsfraktion Gefäßerkrankungen 8 Blutung Thromboembolie, Blutdruckveränderungen (Hypertonie, Hypotonie) Lungenembolie, Venenthrombose, Vaskulitis, periphere Ischämie, Rötung Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Bronchospasmen, Dyspnoe, Husten, interstitielle Pneumonie, chronische interstitielle Lungenfibrose, toxisches Lungenödem, Pleuraerguss, Atemversagen*, akutes Atemnotsyndrom (ARDS), Hypoxie, pulmonale Hypertonie Pneumonie, allgemeine Lungenerkrankungen, pulmonale venookklusive Erkrankung, obliterative Bronchiolitis, organisatorische Pneumonie, allergische Alveolitis, verstopfte Nase, Nasenbeschwerden, oropharyngeale Schmerzen, Rhinorrhoe, Niesen Gastrointestinale Störungen Aszites, Schleimhautulzeration, hämorrhagische Enterokolitis, akute Pankreatitis, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Stomatitis, Verstopfung Bauchschmerzen, Bauchbeschwerden, Magen-Darm-Blutungen, Kolitis, Enteritis, Cecitis, Entzündung der Ohrspeicheldrüse Leber- und Gallenerkrankungen Leberfunktionsstörungen, Hepatitis Venookklusive Lebererkrankung, Hepatomegalie, Gelbsucht, Aktivierung des Hepatitis-Virus Cholestatische Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Cholestase, Hepatotoxizität, Leberversagen, Bilirubin im Blut erhöht, Leberfunktion abnormal, Leberenzyme erhöht (Aspartataminotransferase erhöht, Alaninaminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gamma erhöht – Glutamyltransferase) Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Alopezie Kahlheit Hautausschlag, Eermatitis, Entzündung der Haut Steven-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, schwere Hautreaktionen, Verfärbung von Handflächen, Nägeln und Fußsohlen, entzündlicher Juckreiz, Erythem im bestrahlten Bereich, toxischer Hautausschlag, Bestrahlungsdermatitis Erythema multiforme. palmar-plantare Erythrodysästhesie. Urtikaria. Blasen. Erythem. Gesichtsschwellung. Hyperhidrose Muskel-Skelett- und Bindegewebserkrankungen Rhabdomyolyse, Krämpfe Sklerodermie, Muskelkrämpfe, Myalgie, Antralgie Erkrankungen der Nieren und Harnwege 9 Zystitis, Mikrohämaturie Hämorrhagische Zystitis, Makrohämaturie Suburethrale Blutung, Blasenwandödem, interstitielle Entzündung, Blasenfibrose und -sklerose, Nierenversagen, eingeschränkte Nierenfunktion, erhöhter Kreatininspiegel im Blut Nierentubulusnekrose, Nierentubuluserkrankung, toxische Nephropathie, hämorrhagische Urethritis, ulzerative Zystitis, Blasenkontraktur, nephrogener Diabetes insipidus, atypische Harnblasenepithelzellen, erhöhter Harnstoffstickstoff im Blut (BUN) Bedingungen von Schwangerschaft, Wochenbett und Perinatal Vorzeitige Wehen Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust Beeinträchtigung der Spermatogenese Veränderungen des Eisprungs, Amenorrhoe Persistierend: Oligospermie, Azoospermie, Amenorrhoe Unfruchtbarkeit, Ovarialversagen, Oligomenorrhoe, Hodenatrophie, erniedrigter Östrogenspiegel im Blut, erhöhter Gonadotropinspiegel im Blut Angeborene, familiäre und genetische Störungen intrauteriner Tod, fetale Fehlbildung, fetale Wachstumsverzögerung, fetale Toxizität Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber Schüttelfrost, Asthenie, Müdigkeit, Schwäche, Unwohlsein, Mukositis Brustschmerzen Kopfschmerzen, Schmerzen, Reaktionen an der Injektions-/Infusionsstelle (Thrombose, Nekrose, Venenentzündung, Entzündung, Schmerzen, Schwellung, Erythem), multiorganische Erkrankungen Fieber, Ödeme, grippeähnliche Erkrankung Diagnosetest EKG (Elektrokardiogramm) Veränderungen, LVEF erniedrigt, Blutlaktatdehydrogenase (LDH) erhöht, C-reaktives Protein erhöht Gewichtszunahme

* einschließlich tödlicher Folgen

1 Die folgenden Manifestationen wurden mit einer Myelosuppression und Immunsuppression durch Cyclophosphamid in Verbindung gebracht: erhöhtes Risiko und Schweregrad einer Lungenentzündung (einschließlich tödlicher Folgen), anderer bakterieller, pilzlicher, viraler, protozoischer und parasitärer Infektionen; Reaktivierung latenter Infektionen, einschließlich Virushepatitis, Tuberkulose, JC-Virus mit progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (einschließlich tödlichem Ausgang), Pneumocystis jiroveci, Herpes Zoster, Strongyloides.

2 Akute myeloische Leukämie, Akute Promyelozytäre Leukämie

3 Non-Hodgkin-Lymphom

4 Myelosuppression manifestiert sich als Knochenmarkversagen

5 kompliziert durch Blutungen

6 mit thrombotischer Mikroangiopathie

7 Andere kardiale Pathologien sind: kongestive Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion, Myokarditis, Karditis. Ein Perikarderguss kann zu einer Herztamponade fortschreiten.

8 Andere vaskuläre Pathologien: Spülung

9 Andere Nierenerkrankungen: Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)

Die Einhaltung der Anweisungen in der Packungsbeilage verringert das Risiko von Nebenwirkungen.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.

Ablauf und Aufbewahrung

Verfallsdatum: siehe das auf der Verpackung aufgedruckte Verfallsdatum.

Das Verfallsdatum bezieht sich auf das Produkt in intakter Verpackung, richtig gelagert. WARNUNG: Verwenden Sie das Arzneimittel nicht nach dem auf der Packung angegebenen Verfallsdatum.

Bewahren Sie das Arzneimittel bei einer Temperatur von nicht mehr als + 25 ° C auf.

Die Flaschen dürfen nicht bei höheren als der angegebenen Temperatur gelagert werden, da es in diesem Fall zu einem Abbau des Wirkstoffs kommen kann, erkennbar an der gelblichen Farbe des Flascheninhalts, der das Aussehen einer geschmolzenen Substanz annehmen kann.

Ihr Arzt oder medizinisches Fachpersonal sollte keine Flaschen verwenden, deren Inhalt das oben beschriebene Aussehen hat.

Arzneimittel dürfen nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen, um die Umwelt zu schützen.

BEWAHREN SIE DAS ARZNEIMITTEL AUSSER REICHWEITE UND SICHT VON KINDERN AUF

KOMPOSITION

Endoxan Baxter 50 mg überzogene Tabletten

Eine überzogene Tablette enthält:

Wirkstoff: Cyclophosphamid-Monohydrat 53,5 mg entsprechend wasserfreiem Cyclophosphamid 50 mg;

Hilfsstoffe: 85 % Glycerin, Gelatine, Magnesiumstearat, Talkum, dibasisches Calciumphosphat, Lactose, Maisstärke;

Sonstige Bestandteile (Beschichtung): Ethylenglycolester der Montansäure, Polysorbat 20, Carmellose-Natrium, Povidon, kolloidales Siliciumdioxid, Macrogol 35000, Calciumcarbonat, Talkum, Saccharose, Titandioxid.

Endoxan Baxter 200 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Eine Glasflasche Typ III enthält:

Wirkstoff: Cyclophosphamid-Monohydrat 213,8 ​​mg entsprechend wasserfreiem Cyclophosphamid 200 mg;

Hilfsstoff: keine.

Endoxan Baxter 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Eine Glasflasche Typ III enthält:

Wirkstoff: Cyclophosphamid-Monohydrat 534,5 mg entsprechend wasserfreiem Cyclophosphamid 500 mg;

Hilfsstoff: keine.

Endoxan Baxter 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Eine Glasflasche Typ III enthält:

Wirkstoff: Cyclophosphamid-Monohydrat 1,069 g entsprechend wasserfreiem Cyclophosphamid 1 g; Hilfsstoff: keine.

DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Überzogene Tabletten und Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Endoxan Baxter 50 mg Filmtabletten: 50 Tabletten in 5 Blisterpackungen mit 10 Tabletten

Endoxan Baxter 200 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung: 10 Durchstechflaschen aus Glas Typ III

Endoxan Baxter 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung: 1 Glasflasche Typ III

Endoxan Baxter 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung: 1 Glasflasche Typ III

Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt.Die vorhandenen Informationen sind möglicherweise nicht aktuell.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.

Weitere Informationen zu Endoxan Baxter finden Sie in der Registerkarte "Zusammenfassung der Merkmale". 01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS 02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 03.0 DARREICHUNGSFORM 04.0 KLINISCHE ANGABEN 04.1 Anwendungsgebiete 04.2 Dosierung und Art der Anwendung 04.3 Gegenanzeigen 04.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung 04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen und Stillzeit04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen04.8 Nebenwirkungen04.9 Überdosierung05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften05.3 Präklinische Daten zur Sicherheit 06.0 INFORMATIONEN ZU PHARMAZEUTISCHEN 06.1 Sonstige Bestandteile 06.2 Inkompatibilitäten 06.3 Dauer der Haltbarkeit 06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Lagerung 06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt der Packung 06.6 Anweisungen für die Verwendung und Handhabung 07.0 INHABER DER INHABER DER INHABER DES INVERKEHRS GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG 10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTES 11.0 FÜR RADIOPARMAZE, VOLLSTÄNDIGE ANGABEN ZUR INTERNEN STRAHLENDOSIMETRIE 12.0 FÜR RADIOMEDIKALE, WEITERE DETAILS ZUR VORBEREITUNG UND KONTROLLE VON ESTEMPORANE

01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ENDOXAN BAXTER

02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Endoxan Baxter 50 mg Filmtabletten

Eine überzogene Tablette enthält:

Wirkstoff: Cyclophosphamid-Monohydrat 53,5 mg, entsprechend wasserfreiem Cyclophosphamid 50 mg.

Hilfsstoffe: Laktose, Saccharose

Endoxan Baxter 200 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Eine Glasflasche Typ III enthält:

Wirkstoff: Cyclophosphamid-Monohydrat 213,8 ​​mg, entsprechend wasserfreiem Cyclophosphamid 200 mg.

Endoxan Baxter 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Eine Glasflasche Typ III enthält:

Wirkstoff: Cyclophosphamid-Monohydrat 534,5 mg, entsprechend wasserfreiem Cyclophosphamid 500 mg.

Endoxan Baxter 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Eine Glasflasche Typ III enthält:

Wirkstoff: Cyclophosphamid-Monohydrat 1,069 g, entsprechend wasserfreiem Cyclophosphamid 1 g.

Die vollständige Liste der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1

03.0 DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Beschichtete Tablette.

04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN

04.1 Anwendungsgebiete

Zytostatische Behandlung.

04.2 Dosierung und Art der Anwendung

• Endoxan Baxter darf nur von medizinischem Personal mit Erfahrung in der Onkologie verabreicht werden.

• Die Behandlung beginnt normalerweise mit intravenösen Injektionen. Wenn letzteres nicht möglich ist, kann Endoxan Baxter intramuskulär injiziert werden. In Einzelfällen ist eine intrapleurale, intraperitoneale oder in situ Applikation möglich.Bei längerer Behandlung oder zur Erhaltungsdosistherapie wird nach Abklingen der Symptome eine orale Gabe empfohlen.

• Die Aktivierung von Cyclophosphamid erfordert einen hepatischen Metabolismus, daher sollte die Verabreichung vorzugsweise oral oder intravenös erfolgen.

Parenterale Anwendung

• Arzneimittel, die parenteral angewendet werden sollen, sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen der Lösung untersucht werden, wenn dies die Lösung und das Behältnis zulassen.

• Die intravenöse Verabreichung sollte vorzugsweise als Infusion erfolgen.

Um die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen zu verringern, die mit der Verabreichungsgeschwindigkeit zusammenhängen (z. B. Gesichtsschwellung, Kopfschmerzen, verstopfte Nase, Entzündung der Kopfhaut), sollte das Arzneimittel sehr langsam injiziert oder infundiert werden. Darüber hinaus sollte die Infusionsdauer dem Volumen und der Art der zu infundierenden Transportlösung angemessen sein.

• Bei direkter Injektion muss Endoxan Baxter-Lösung mit physiologischer Kochsalzlösung (0,9 % Natriumchlorid) rekonstituiert werden. Um die Injektionslösung herzustellen, befolgen Sie die Anweisungen in Abschnitt 6.6

• Vor der parenteralen Verabreichung muss das Arzneimittel vollständig aufgelöst werden.

Die Dosierung sollte auf die Bedürfnisse jedes einzelnen Patienten abgestimmt werden, wobei die allgemeinen Reaktionen und das Blutbild zu berücksichtigen sind.

Sofern nicht anders verordnet, werden die folgenden Dosierungen empfohlen.

Für die Behandlung kann Folgendes in Betracht gezogen werden:

a) Dauerbehandlung: 3-6 mg / kg Körpergewicht (entspricht 120 - 240 mg / m2 Körperoberfläche) i.v.

b) Therapie im Abstand von 2-5 Tagen: 10-15 mg / kg Körpergewicht (entspricht 400 - 600 mg / m2 Körperoberfläche) i.v.

c) 10-20 Tage Intervalltherapie: 20 bis 40 mg / kg Körpergewicht (entspricht 800 - 1600 mg / m2 Körperoberfläche) i.v.

Die Dauer der Therapie und die Abstände zwischen einer Verabreichung und der anderen richten sich nach den Indikationen, den möglicherweise mit Cyclophosphamid assoziierten onkologischen Arzneimitteln, dem Allgemeinzustand des Patienten, den Laborparametern insbesondere dem Blutbild.

Zur Erhaltungstherapie werden 50-200 mg pro Tag (1-4 Dragees) verabreicht, bei Bedarf können höhere Dosen verabreicht werden.

Während oder unmittelbar nach der Verabreichung sollten ausreichende Mengen an Flüssigkeit zur Stimulierung der Diurese aufgenommen oder infundiert werden, um das Risiko einer Harnwegsvergiftung zu verringern, daher sollte das Arzneimittel vorzugsweise morgens eingenommen werden. (siehe Abschnitt 4.4). Es ist wichtig, darauf zu achten, dass der Patient seine Blase in regelmäßigen Abständen entleert. Die oben angegebenen Dosierungen beziehen sich hauptsächlich auf Behandlungen, bei denen der Wirkstoff Cyclophosphamid als Monotherapie eingesetzt wird.

Wird Endoxan Baxter mit anderen Zytostatika ähnlicher Toxizität kombiniert, kann entweder eine Dosisreduktion oder eine Verlängerung der Intervallzeiten erforderlich sein.

Es ist zu erwarten, dass die Anwendung von Hämatopoese-stimulierenden Mitteln (Kolonie-stimulierende Faktoren und Erythropoese-stimulierende Mittel) das Risiko myelosuppressiver Komplikationen verringert und/oder die geplante Dosierung erleichtert.

Empfehlungen zur Dosisreduktion bei Patienten mit Myelosuppression

Anzahl der weißen Blutkörperchen [mcl] Thrombozytenzahl [mcl] Dosierung > 4000 > 100 000 100% der programmierten Dosierung 4000 - 2500 100 000 - 50 000 50% der programmierten Dosierung Normalisierung von Werten oder Arztentscheidung

Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz

• Schwere Leber- oder Niereninsuffizienz erfordert eine Dosisreduktion.

• Eine schwere Leberinsuffizienz kann mit einer verminderten Aktivierung von Cyclophosphamid einhergehen. Dies kann die Wirksamkeit der Cyclophosphamid-Therapie verändern und sollte bei der Bestimmung der Dosierung und der Interpretation des Ansprechens auf die gewählte Dosierung berücksichtigt werden.

• Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, insbesondere bei schwerer Niereninsuffizienz, kann die verminderte renale Elimination zu einem Anstieg der Plasmaspiegel von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten führen. Dies kann zu einer erhöhten Toxizität führen und sollte bei der Bestimmung der Dosierung für diesen Patiententyp berücksichtigt werden.

• Bei Serumbilirubinwerten zwischen 3,1 und 5 mg / 100 ml wird eine Reduzierung um 25 % und bei einer glomerulären Filtrationsrate von weniger als 10 ml / Minute eine Reduzierung um 50 % empfohlen.

• Cyclophosphamid und seine Metaboliten sind dialysierbar, obwohl es je nach verwendeter Dialysetechnik Unterschiede in der Clearance geben kann. Bei dialysepflichtigen Patienten sollte zwischen der Verabreichung von Cyclophosphamid und der Dialysesitzung ein ausreichender Abstand eingehalten werden.

Senioren

Bei älteren Patienten sollte die Überwachung auf Toxizität und die Notwendigkeit einer Dosisanpassung die höhere Häufigkeit von Leber-, Nieren-, Herz- oder anderen Organanomalien und das gleichzeitige Vorliegen anderer Krankheiten oder die Therapie mit anderen Arzneimitteln berücksichtigen.

04.3 Kontraindikationen

Endoxan Baxter sollte nicht an Patienten mit:

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, seine Metaboliten oder einen der sonstigen Bestandteile

- stark eingeschränkte Knochenmarkfunktion (insbesondere bei Patienten, die sich einer Vortherapie mit Zytostatika und/oder einer Strahlentherapie unterzogen haben),

- Blasenentzündung (Zystitis),

- Behinderung des Harnflusses,

- anhaltende Infektionen,

- während der Schwangerschaft und Stillzeit (siehe 4.6).

04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die in diesem und anderen Abschnitten beschriebenen Risikofaktoren für eine Cyclophosphamid-Toxizität und deren Folgen können Kontraindikationen darstellen, wenn das Arzneimittel nicht zur Behandlung lebensbedrohlicher Zustände angewendet wird. In diesen Situationen ist eine individuelle Beurteilung des erwarteten Nutzen-Risiko-Verhältnisses erforderlich.

WARNUNGEN

Toxizität von Nieren und Harnwegen

• Während der Behandlung mit Cyclophosphamid wurde über hämorrhagische Zystitis, Pyelitis, Urethritis und Hämaturie berichtet. Es können sich auch Ulzerationen/Nekrose der Blase, Fibrose/Kontraktur und Sekundärtumoren entwickeln.

• Urotoxizität kann ein Absetzen der Behandlung erfordern.

• Bei Fibrose, Blutungen oder Sekundärtumoren kann eine Zystektomie erforderlich sein.

• Es wurden Fälle von Urotoxizität mit tödlichem Ausgang berichtet.

• Urotoxizität kann sowohl bei kurz- als auch bei langfristigen Cyclophosphamid-Behandlungen auftreten. Nach einmaliger Gabe von Cyclophosphamid wurde über hämorrhagische Zystitis berichtet.

• Eine anschließende oder gleichzeitige Strahlentherapie oder Busulfan-Behandlung kann das Risiko einer Cyclophosphamid-induzierten hämorrhagischen Zystitis erhöhen.

• Im Allgemeinen ist eine Zystitis anfänglich steril, aber es kann zu einer sekundären mikrobiellen Besiedelung kommen.

• Ableitende Harnwegsobstruktionen, Blasenentzündungen und Infektionen müssen vor Beginn der Therapie beseitigt oder korrigiert werden.

• Eine adäquate Therapie mit Uromitexan (INN: mesna) oder eine starke Flüssigkeitszufuhr kann die Häufigkeit und Schwere der Blasentoxizität erheblich reduzieren Sorgen Sie dafür, dass die Patienten ihre Blase in regelmäßigen Abständen entleeren.

• Wenn während der Behandlung mit Endoxan Baxter eine mit Mikro- oder Makrohämaturie verbundene Blasenentzündung auftritt, die Behandlung mit Endoxan Baxter bis zur Normalisierung abbrechen.

Dies geschieht normalerweise einige Tage nach Absetzen des Arzneimittels, aber eine Blasenentzündung kann auch bestehen bleiben.

• Bei schwerer hämorrhagischer Zystitis sollte die Behandlung mit Endoxan Baxter im Allgemeinen abgebrochen werden.

• Cyclophosphamid wurde auch mit Nephrotoxizität einschließlich tubulärer Nekrose in Verbindung gebracht.

• In Verbindung mit der Verabreichung von Cyclophosphamid wurde über Hyponatriämie in Verbindung mit erhöhtem Gesamtkörperwasser, akuter Wasserintoxikation und einem SIADH-ähnlichen Syndrom (Syndrom der unzureichenden Sekretion von antidiuretischem Hormon) berichtet. Auch tödliche Folgen wurden berichtet.

• Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten während der Behandlung mit Endoxan Baxter engmaschig auf das Vorhandensein von Erythrozyten und anderen Anzeichen einer Uro-/Nephrotoxizität überwacht werden (siehe auch „Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz“ Abschnitt 4.2 „Dosierung und Art der Anwendung“).

Myelosuppression, Immunsuppression, Infektionen

Im Allgemeinen sollte Endoxan Baxter wie alle anderen Zytostatika bei schwachen oder älteren Personen sowie bei Personen, die sich zuvor einer Strahlentherapie unterzogen haben, mit äußerster Vorsicht angewendet werden.

Personen mit einem geschwächten Immunsystem, wie z. B. Personen mit Diabetes mellitus, chronischer Leber- oder Nierenerkrankung, sollten ebenfalls engmaschig überwacht werden.

• Die Behandlung mit Cyclophosphamid kann eine Myelosuppression und eine signifikante Unterdrückung der Immunantwort verursachen.

• Eine schwere Myelosuppression ist zu erwarten, insbesondere bei Patienten, die sich zuvor einer Chemotherapie und/oder Strahlentherapie unterzogen haben, oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

• Eine durch Cyclophosphamid induzierte Myelosuppression kann Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie (verbunden mit einem erhöhten Blutungsrisiko) und Anämie verursachen.

• Eine schwere Immunsuppression hat zu schweren, manchmal tödlichen Infektionen geführt. Sepsis und septischer Schock wurden ebenfalls berichtet. Zu den mit Cyclophosphamid berichteten Infektionen zählen sowohl Lungenentzündung als auch andere Infektionen bakteriellen, Pilz-, Virus-, Protozoen- und Parasiten-Ursprungs.

• Latente Infektionen können reaktiviert werden. Bei verschiedenen Infektionen bakteriellen, Pilz-, Virus-, Protozoen- und Parasiten-Ursprungs wurde über eine Reaktivierung berichtet.

• Infektionen müssen entsprechend behandelt werden.

• Nach Ermessen des behandelnden Arztes kann in einigen Fällen von Neutropenie eine antimikrobielle Prophylaxe angezeigt sein.

• Bei neutropenischem Fieber und/oder Leukopenie sollten zur Prophylaxe Antibiotika und/oder Antimykotika verabreicht werden.

• Falls erforderlich, sollte Cyclophosphamid bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion und bei Patienten mit schwerer Immunsuppression mit Vorsicht angewendet werden.

• Die Behandlung mit Cyclophosphamid ist möglicherweise nicht indiziert oder sollte bei Patienten, die eine schwere Infektion haben oder entwickeln, abgebrochen oder die Dosis reduziert werden.

• Theoretisch ist die Abnahme der Zahl der peripheren Blutkörperchen und der Thrombozyten und die für die Erholung erforderliche Zeit umso größer, je höher die Dosierung ist.

• Die niedrigsten Leukozyten- und Thrombozytenzahlen treten in der Regel ein bis zwei Wochen nach Behandlungsbeginn auf, das Knochenmark erholt sich relativ schnell und die Blutwerte normalisieren sich normalerweise nach etwa 20 Tagen.

• Daher ist es ratsam, während der Behandlung alle Patienten einer sorgfältigen hämatologischen Kontrolle mit regelmäßiger Blutbildkontrolle zu unterziehen.

- Die Anzahl der weißen Blutkörperchen und Thrombozyten sowie die Hämoglobinwerte sollten vor jeder Verabreichung und in angemessenen Abständen, falls erforderlich, täglich überprüft werden.

- Leukozytenkontrollen sollten während der Behandlung regelmäßig, zu Beginn der Behandlung in Abständen von 5-7 Tagen und bei Unterschreiten von 3000 / mm3 alle 2 Tage durchgeführt werden (siehe auch Abschnitt 4.2 „Dosierung und Art der Anwendung“).

• Sofern nicht unbedingt erforderlich, sollte Endoxan Baxter nicht an Patienten mit einer Leukozytenzahl unter 2.500 / mcl und / oder einer Thrombozytenzahl unter 50.000 / mcl verabreicht werden.

• Eine regelmäßige Kontrolle des Urinsediments wird auch auf das Vorhandensein von Erythrozyten empfohlen.

Kardiotoxizität, Anwendung bei Patienten mit Herzerkrankungen

• Während der Behandlung mit Cyclophosphamid wurde über Myokarditis und Myopikarditis berichtet, die mit einem signifikanten Perikarderguss und einer Herztamponade einhergehen und zu schwerer, manchmal tödlicher, kongestiver Herzinsuffizienz geführt haben.

• Die histopathologische Untersuchung zeigte hauptsächlich eine hämorrhagische Myokarditis, als Nebenwirkung zur hämorrhagischen Myokarditis und Myokardnekrose trat ein Hämoperikard auf.

• Akute Herztoxizität wurde bei einer Einzeldosis von weniger als 20 mg/kg Cyclophosphamid beobachtet.

• Nach Exposition gegenüber Behandlungsschemata, einschließlich Cyclophosphamid, wurden bei Patienten mit oder ohne andere Symptome einer Kardiotoxizität supraventrikuläre Arrhythmien (einschließlich Vorhofflimmern und -flattern) sowie ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich schwerer QT-Verlängerungen in Verbindung mit ventrikulärer Tachyarrhythmie) berichtet.

• Es wurde gezeigt, dass die Anwendung hoher Cyclophosphamid-Dosen bei Patienten im fortgeschrittenen Alter und bei Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie im Herzbereich und/oder eine gleichzeitige Behandlung mit Anthrazyklinen und Pentostatin oder anderen kardiotoxischen Wirkstoffen erhalten hatten, durchgeführt wurde (siehe Abschnitt 4.5) kann die kardiotoxische Wirkung von Endoxan Baxter verstärken. In diesem Zusammenhang wird es erforderlich sein, regelmäßig eine Elektrolytkontrolle durchzuführen und Patienten mit einer "Vorgeschichte von Herzerkrankungen" besondere Aufmerksamkeit zu schenken.

Lungentoxizität

• In Verbindung mit oder nach einer Behandlung mit Cyclophosphamid wurde über Pneumonie und Lungenfibrose berichtet. Es wurde auch über pulmonale venookklusive Erkrankungen und andere Formen von pulmonaler Toxizität berichtet. Lungentoxizität, die zu Atemversagen führte, wurde berichtet.

• Während die Inzidenz von pulmonaler Toxizität im Zusammenhang mit Cyclophosphamid gering ist, ist die Prognose für betroffene Patienten schlecht.

• Ein spätes Auftreten einer Pneumonie (mehr als 6 Monate nach Beginn der Behandlung mit Cyclophosphamid) scheint mit einer besonders hohen Mortalität verbunden zu sein. Eine Lungenentzündung kann auch Jahre nach der Behandlung mit Cyclophosphamid auftreten.

• Nach einer Einzeldosis von Cyclophosphamid wurde über akute Lungentoxizität berichtet.

Sekundärtumore

• Wie bei der Zytostatika-Therapie im Allgemeinen birgt auch die Behandlung mit Cyclophosphamid als Spätfolge das Risiko von Sekundärtumoren und deren Vorstufen.

• Erhöht das Risiko für die Entwicklung von Harnwegskarzinomen sowie myelodysplastischen Veränderungen, die teilweise zu einer akuten Leukämie fortschreiten. Andere Krebsarten, die nach der Anwendung von Cyclophosphamid- oder Cyclophosphamid-Behandlungen berichtet wurden, umfassen Lymphome, Schilddrüsenkrebs und Sarkome.

• In einigen Fällen hat sich mehrere Jahre nach Beendigung der Behandlung mit Cyclophosphamid ein sekundärer Krebs entwickelt. Tumore wurden auch nach In-Utero-Exposition berichtet.

• Das Risiko für Blasenkrebs kann durch die Vorbeugung einer hämorrhagischen Zystitis deutlich reduziert werden.

Venookklusive Pathologie der Leber

• Bei Patienten, die Cyclophosphamid erhielten, wurde über eine venookklusive Lebererkrankung (VOLD) berichtet.

• Die zytoreduktive Behandlung zur Vorbereitung einer Knochenmarktransplantation, die aus Cyclophosphamid in Kombination mit integraler Bestrahlung, Busulfan oder anderen Wirkstoffen besteht, wurde als Hauptrisikofaktor für die Entwicklung von VOLD identifiziert (siehe Abschnitt 4.5). Nach zytoreduktiver Therapie entwickelt sich das klinische Syndrom klinisch 1 bis 2 Wochen nach Transplantation und ist gekennzeichnet durch schnelle Gewichtszunahme, schmerzhafte Hepatomegalie, Aszites und Hyperbilirubinämie/Gelbsucht.

• Bei Patienten, die langfristig mit niedrig dosierten immunsuppressiven Dosen von Cyclophosphamid behandelt wurden, wurde jedoch über eine allmähliche Entwicklung von VOLD berichtet.

• Als Komplikation von VOLD können sich ein hepatorenales Syndrom und Multiorganversagen entwickeln. Ein tödlicher Ausgang wurde für Cyclophosphamid-assoziierte VOLD berichtet.

• Zu den Risikofaktoren, die einen Patienten für die Entwicklung von VOLD mit hochdosierten zytoreduktiven Therapien prädisponieren, gehören:

- vorbestehende Leberfunktionsstörungen

- Strahlentherapie des Abdomens e

- niedriger Leistungswert

Genotoxizität

• Endoxan Baxter ist sowohl in männlichen als auch in weiblichen Körper- und Keimzellen genotoxisch und mutagen. Daher sollten Frauen während der Einnahme von Endoxan Baxter vermeiden, schwanger zu werden und Männer keine Kinder bekommen.

• Männer sollten bis zu 6 Monate nach Beendigung der Behandlung keine Kinder bekommen.

• Tierexperimentelle Studien weisen darauf hin, dass die Eizellenexposition während der Follikelentwicklung zu einer geringeren Implantationsrate und zu Risikoschwangerschaften sowie zu einem höheren Missbildungsrisiko führen kann.Dieser Effekt sollte im Falle einer Befruchtung oder einer freiwilligen Schwangerschaft nach Beendigung der Cyclophosphamid-Behandlung berücksichtigt werden Die genaue Dauer der Follikelentwicklung beim Menschen ist nicht bekannt, kann aber länger als 12 Monate dauern.

• Sexuell aktive Männer und Frauen sollten während dieser Zeit wirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Siehe auch Abschnitt 4.6.

Auswirkung auf die Fruchtbarkeit

• Cyclophosphamid stört die Oogenese und Spermatogenese und kann bei beiden Geschlechtern zu Unfruchtbarkeit führen.

• Die Entwicklung einer Unfruchtbarkeit scheint von der Cyclophosphamid-Dosis, der Therapiedauer und dem Zustand der Gonadenfunktion zum Zeitpunkt der Behandlung abzuhängen.

• Cyclophosphamid-induzierte Sterilität kann bei einigen Patienten irreversibel sein.

Patientinnen

• Bei einem signifikanten Anteil der mit Cyclophosphamid behandelten Frauen entwickelt sich eine vorübergehende oder permanente Amenorrhoe, die mit einer verminderten Östrogensekretion und einer erhöhten Gonadotropinsekretion einhergeht.

• Besonders bei älteren Frauen kann Amenorrhoe dauerhaft sein.

• Im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Cyclophosphamid wurde auch über Oligomenorrhoe berichtet.

• Mädchen, die in der Präpubertät mit Cyclophosphamid behandelt wurden, entwickeln im Allgemeinen normal sekundäre Geschlechtsmerkmale und haben regelmäßige Zyklen.

• Mädchen, die in der Präpubertät mit Cyclophosphamid behandelt wurden, später gezeugte Kinder.

• Mit Cyclophosphamid behandelte Mädchen, die nach Beendigung der Behandlung die Ovarialfunktion beibehalten haben, haben ein höheres Risiko für eine vorzeitige Menopause (Zyklusunterbrechung vor dem 40. Lebensjahr).

Männliche Patienten

• Mit Cyclophosphamid behandelte Männer können Oligospermie oder Azoospermie entwickeln, die normalerweise mit einer erhöhten Gonadotropinsekretion, aber einer normalen Testosteronsekretion einhergeht.

• Sexuelle Potenz und Libido sind bei diesen Patienten im Allgemeinen nicht beeinträchtigt.

• Jungen, die in der Präpubertät mit Cyclophosphamid behandelt werden, können normal sekundäre Geschlechtsmerkmale entwickeln, können aber Oligospermie oder Azoospermie haben.

• Hodenatrophie kann in unterschiedlichem Ausmaß auftreten.

• Eine durch Cyclophosphamid induzierte Azoospermie ist bei einigen Patienten reversibel, obwohl eine Reversibilität erst nach mehreren Jahren nach Absetzen der Therapie auftreten kann.

• Männer, die durch Cyclophosphamid vorübergehend sterilisiert wurden, hatten nachher gezeugte Kinder.

• Da die Behandlung mit Endoxan Baxter das Risiko einer dauerhaften Unfruchtbarkeit bei Männern erhöhen kann, sollten Männer vor der Behandlung über die Spermienlagerung informiert werden.

Anaphylaktische Reaktionen, Kreuzempfindlichkeit mit anderen Alkylierungsmitteln

• Im Zusammenhang mit Cyclophosphamid wurde über anaphylaktische Reaktionen einschließlich solcher mit tödlichem Ausgang berichtet.

• Es wurde über eine mögliche Kreuzempfindlichkeit mit anderen Alkylierungsmitteln berichtet.

Veränderung des Wundheilungsprozesses

• Cyclophosphamid kann den normalen Wundheilungsprozess stören.

Alopezie

• Alopezie wurde berichtet und kann mit zunehmender Dosierung häufiger auftreten.

• Alopezie kann zu Kahlheit führen.

• Haare sollten nach der Behandlung mit dem Arzneimittel oder sogar während der Behandlung nachwachsen, obwohl sie sich in Textur und Farbe unterscheiden können.

Übelkeit und Erbrechen

• Die Verabreichung von Cyclophosphamid kann Übelkeit und Erbrechen verursachen.

• Aktuelle Leitlinien zur Anwendung von Antiemetika zur Vorbeugung und Verbesserung von Übelkeit und Erbrechen sollten berücksichtigt werden.

• Alkohol kann die durch Cyclophosphamid verursachten Brechreize und Übelkeit verstärken, daher sollte der Alkoholkonsum bei mit Cyclophosphamid behandelten Patienten vermieden werden.

Stomatitis

• Die Verabreichung von Cyclophosphamid kann Stomatitis (orale Mukositis) verursachen.

• Aktuelle Leitlinien zur Vorbeugung und Verbesserung der Stomatitis sollten berücksichtigt werden.

• Achten Sie besonders auf die Mundhygiene, um das Auftreten von Stomatitis zu reduzieren.

Diagnostische Untersuchungen

Bei Diabetikern sollte der Blutzuckerspiegel regelmäßig kontrolliert werden, um die antidiabetische Therapie zeitnah anpassen zu können (siehe auch Abschnitt 4.5). „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Formen von“ Wechselwirkungen „)

VORSICHTSMASSNAHMEN

Paravenöse Verabreichung

• Da die zytostatische Wirkung von Endoxan Baxter nach seiner Aktivierung erfolgt, die hauptsächlich in der Leber stattfindet, besteht bei versehentlicher paravenöser Verabreichung nur ein minimales Risiko einer Gewebeschädigung.

Notiz:

Bei versehentlicher Verabreichung durch paravenöse Injektion die Infusion sofort abbrechen, die übertragene Flüssigkeit mit der eingesetzten Kanüle absaugen und andere geeignete Maßnahmen ergreifen, zB den Bereich mit Kochsalzlösung spülen und die Extremität ruhigstellen.

Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, insbesondere bei schwerer Niereninsuffizienz, kann die verminderte renale Elimination zu einem Anstieg der Plasmaspiegel von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten führen. Dies kann zu einer erhöhten Toxizität führen und sollte bei der Bestimmung der Dosierung für diesen Patiententyp berücksichtigt werden. Siehe auch Abschnitt 4.2.

Anwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz

Eine schwere Leberinsuffizienz kann mit einer verminderten Aktivierung von Cyclophosphamid einhergehen. Dies kann die Wirksamkeit der Cyclophosphamid-Therapie verändern und sollte bei der Bestimmung der Dosierung und der Interpretation des Ansprechens auf die gewählte Dosierung berücksichtigt werden. Alkoholmissbrauch kann das Risiko einer Leberfunktionsstörung erhöhen.

Anwendung bei adrenalektomierten Patienten

Patienten mit Nebenniereninsuffizienz können eine erhöhte Kortikoid-Ersatzdosis benötigen, wenn sie Stress aufgrund der Toxizität von Zytostatika, einschließlich Cyclophosphamid, ausgesetzt sind.

Die Tabletten enthalten Laktose, daher sind sie nicht geeignet für Personen mit Laktasemangel, Galaktosämie oder Glukose-/Galaktose-Malabsorptionssyndrom; sie enthalten auch Saccharose, daher sind sie nicht geeignet für Menschen mit hereditärer Fruktoseintoleranz, Glukose-/Galactose-Malabsorptionssyndrom oder Saccharase-Isomaltase-Mangel.

04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige oder nachfolgende geplante Anwendung anderer Substanzen oder Behandlungen, die die Wahrscheinlichkeit oder Schwere toxischer Wirkungen (durch pharmakodynamische oder pharmakokinetische Wechselwirkungen) erhöhen könnten, erfordert eine sorgfältige individuelle Abwägung des zu erwartenden Nutzens und der Risiken. Patienten, die solche Kombinationen erhalten, sollten sorgfältig auf Toxizitätssymptome überwacht werden und somit ein sofortiges Eingreifen ermöglichen. Patienten, die mit Cyclophosphamid und Wirkstoffen, die seine Aktivierung reduzieren, behandelt werden, sollten auf eine mögliche Verringerung der therapeutischen Wirksamkeit und die Notwendigkeit einer Dosisanpassung überwacht werden.

Wechselwirkungen, die die Pharmakokinetik von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten beeinflussen

• Die hypoglykämische Wirkung von Sulfonylharnstoffen sowie die myelosuppressive Wirkung können bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol oder Hydrochlorothiazid verstärkt werden.

• Eine verminderte Aktivierung von Cyclophosphamid kann die Wirksamkeit der Cyclophosphamid-Behandlung beeinträchtigen. Zu den Substanzen, die die Aktivierung von Cyclophosphamid verzögern, gehören:

-Apripitant

- Bupropion

- Busulfan: Die Anwendung von Endoxan Baxter in hohen Dosen innerhalb von 24 Stunden nach der Behandlung mit hohen Busulfan-Dosen kann zu einer verminderten Clearance und einer „Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit“ von Cyclophosphamid führen.

- Ciprofloxacin: Die Verabreichung von Antibiotika auf Fluorchinolon-Basis (wie Ciprofloxacin) vor Beginn der Behandlung mit Endoxan Baxter (insbesondere bei einer Konditionierung vor einer Knochenmarktransplantation) kann die Wirksamkeit von Endoxan Baxter verringern und daher zu einer Verschlechterung führen der primären Pathologie.

- Chloramphenicol: Die gleichzeitige Anwendung von Chloramphenicol führt zu einer verlängerten Halbierung von Cyclophosphamid und einer verzögerten Metabolisierung.

- Fluconazol, Itraconazol: Azol-Antimykotika (Fluconazol, Itraconazol) hemmen bekanntermaßen die Cytochrom-P450-metabolisierende Aktivität von Cyclophosphamid Bei mit Itraconazol behandelten Patienten wurde eine erhöhte Exposition gegenüber den toxischen Metaboliten von Endoxan Baxter beobachtet.

- Prasugrel

- Sulfonamide

- Thiotepa: Eine starke Hemmung der Bioaktivierung von Cyclophosphamid durch Thiotepa wurde bei hochdosierten Chemotherapien beobachtet, wenn eine Stunde vor Endoxan Baxter verabreicht wurde. Die Reihenfolge und der Zeitpunkt der Verabreichung dieser beiden Wirkstoffe können entscheidende Faktoren sein.

• Eine Erhöhung der Konzentration zytotoxischer Metaboliten kann auftreten bei:

- Allopurinol

- Chloralhydrat

- Cimetidin

- Disulfiram

- Glyceraldehyd

- Induktoren von hepatischen und extrahepatischen humanen mikrosomalen Enzymen (z. B. Cytochrom-P450-Enzyme): Die potenzielle Induktion von hepatischen und extrahepatischen mikrosomalen Enzymen sollte bei vorheriger oder gleichzeitiger Behandlung mit Substanzen berücksichtigt werden, von denen bekannt ist, dass sie eine Aktivitätssteigerung von solche Enzyme wie Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin, Benzodiazepine, Fentoin, Johanniskraut und Kortikosteroide.

- Proteasehemmer: Die gleichzeitige Anwendung von Proteasehemmern kann die Konzentration zytotoxischer Metaboliten erhöhen.Bei Patienten, die Cyclophosphamid, Doxorubicin und Etoposid (CDE) erhielten, wurde gezeigt, dass die Anwendung von Proteasehemmern mit einer höheren Inzidenz von Infektionen und Neutropenie einhergeht als bei der Anwendung einer NNRTI-basierten Behandlung.

- Ondansetron: Zwischen Ondansetron und Endoxan Baxter (bei hohen Dosen) wurden pharmakokinetische Wechselwirkungen festgestellt, die zu einer verringerten AUC (Fläche unter der Kurve) von Cyclophosphamid führten.

• Da Grapefruit eine Verbindung enthält, die die Aktivierung von Cyclophosphamid und folglich dessen Wirksamkeit hemmen kann, sollte der Patient keine Grapefruit oder Grapefruitsaft konsumieren.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen und Wechselwirkungen mit unbekannten Mechanismen, die die Anwendung von Cyclophosphamid beeinflussen

Die Kombination oder nachfolgende Anwendung von Cyclophosphamid und anderen Wirkstoffen mit ähnlichen Toxizitäten kann kombinierte (starke) toxische Wirkungen haben.

• Eine Erhöhung der Hämatotoxizität und/oder Immunsuppression kann aus der Kombination der Wirkungen von Cyclophosphamid und beispielsweise:

- ACE-Hemmer: ACE-Hemmer können Leukopenie verursachen.

- Natalizumab

- Paclitaxel: Es wurde über eine Zunahme der Hämatotoxizität berichtet, wenn Cyclophosphamid nach einer Infusion mit Paclitaxel verabreicht wurde.

- Diuretika auf Thiazidbasis

- Zidovudin

• Erhöhte Kardiotoxizität kann aus der Kombination der Wirkungen von Cyclophosphamid resultieren und zum Beispiel:

- Anthrazykline

- Pentostatine

- Cytarabin - Die Verabreichung hoher Dosen von Endoxan Baxter und Cytarabin am selben Tag, also in einem sehr begrenzten Zeitintervall, kann zu einer Verstärkung der kardiotoxischen Wirkung führen, wenn man bedenkt, dass jede Substanz für sich schon kardiotoxisch ist.

- Strahlentherapie der Herzregion.

- Trastuzumab

• Eine Zunahme der pulmonalen Toxizität kann aus der Kombination der Wirkungen von Cyclophosphamid resultieren und zum Beispiel:

- Amiodaron

- G-CSF oder GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor und Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor): Berichte deuten auf ein erhöhtes Risiko einer Lungentoxizität (Pneumonie, alveoläre Fibrose) bei Patienten hin, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, die Endoxan Baxter und GCSF einschließt

- GM-CSF.

• Eine Erhöhung der Nephrotoxizität kann durch die Kombination der Wirkungen von Cyclophosphamid und zum Beispiel:

- Amphotericin B

- Indometacin: Die gleichzeitige Gabe von Indomethacin sollte mit äußerster Vorsicht erfolgen, da über akute Wasserintoxikationen berichtet wurde.

• Zunahme anderer Toxizitäten:

- Azathioprin: Erhöhtes Risiko für Hepatotoxizität (Lebernekrose)

- Busulfan: Es wurde über eine höhere Inzidenz von venookklusiven Pathologien und Mukositis berichtet.

- Proteasehemmer: erhöhte Inzidenz von Mukositis.

Andere Interaktionen:

• Alkohol: Bei gleichzeitiger Einnahme von Ethanol (Alkohol) und niedrigen oralen Cyclophosphamid-Dosen wurde bei Tieren mit Krebs eine verringerte Antitumoraktivität beobachtet. Bei einigen Patienten kann Alkohol die durch Cyclophosphamid verursachten Brechwirkungen und Übelkeit verstärken.

• Etanercept: Bei Patienten mit Wegener-Granulomatose war die Zugabe von Etanercept zur Standardbehandlung mit Cyclophosphamid mit einer höheren Inzidenz von nicht-kutanen soliden Tumoren verbunden.

• Metronidazol: Bei einem mit Cyclophosphamid und Metronidazol behandelten Patienten wurde eine akute Enzephalopathie beobachtet. Der ursächliche Zusammenhang ist unklar: In einer Tierstudie war die Kombination von Cyclophosphamid und Metronidazol mit einer erhöhten Toxizität von Cyclophosphamid verbunden.

• Tamoxifen: Die gleichzeitige Anwendung von Tamoxifen und Chemotherapie kann das Risiko thromboembolischer Komplikationen erhöhen.

Wechselwirkungen, die die Pharmakokinetik und/oder die Wirkung anderer Arzneimittel beeinflussen

• Bupropion: Der Metabolismus von Cyclophosphamid durch CYP2B6 kann den Metabolismus von Bupropion hemmen.

• Cumarine: Bei Patienten, die mit Warfarin und Cyclophosphamid behandelt wurden, wurde sowohl eine verstärkte als auch eine verringerte Wirkung von Warfarin berichtet.

• Ciclosporine: Bei Patienten, die mit einer Kombination von Endoxan Baxter und Ciclosporin behandelt wurden, wurde eine niedrigere Serumkonzentration von Ciclosporin gefunden als bei Patienten, die Ciclosporine allein erhielten. Die Wechselwirkung könnte zu einem erhöhten Auftreten von Abstoßungsreaktionen führen.

• Depolarisierende Muskelrelaxanzien: Bei gleichzeitiger Anwendung von depolarisierenden Muskelrelaxanzien (z. B. Succinylcholinhalogeniden) kann es zu einer verlängerten „Apnoe aufgrund" signifikanter und anhaltender Hemmung der Cholinesterase-Aktivität kommen. Wurde der Patient innerhalb von 10 Tagen nach einer „Vollnarkose" mit Cyclophosphamid behandelt, „Der Anästhesist sollte informiert werden.

• Digoxin, β;-Acetyldigoxin: Es wurde berichtet, dass eine zytostatische Behandlung die intestinale Resorption von Digoxin und β;-Acetyldigoxin-Tabletten beeinträchtigt.

• Impfstoffe: Da Cyclophosphamid eine immunsuppressive Wirkung hat, kann es sein, dass der Patient auf begleitende Impfungen weniger anspricht; Die Impfung mit aktiven Impfstoffen kann mit einer impfstoffinduzierten Infektion einhergehen.

• Verapamil: Es wurde berichtet, dass eine zytostatische Behandlung die intestinale Resorption von oral verabreichtem Verapamil beeinträchtigt.

04.6 Schwangerschaft und Stillzeit

• Eine mögliche Passage von Endoxan Baxter durch die mütterliche Plazenta sollte in Betracht gezogen werden. Die Behandlung mit Cyclophosphamid kann bei Schwangeren zu Genotypanomalien führen.

• Bestehen während des ersten Schwangerschaftstrimesters lebensgefährliche Risiken für die Patientin, ist es zwingend erforderlich, einen Arzt aufzusuchen, um die Schwangerschaft abzubrechen.

• Bei Säuglingen von Müttern, die im ersten Schwangerschaftstrimester mit Cyclophosphamid behandelt wurden, wurden Missbildungen berichtet. Es wurde jedoch auch über Kinder ohne Missbildungen berichtet, die von Frauen geboren wurden, die im ersten Trimester exponiert waren.

• Nach dem ersten Schwangerschaftstrimester, wenn die Therapie nicht verzögert werden kann und die Patientin die Schwangerschaft fortsetzen möchte, kann eine Chemotherapie durchgeführt werden, nachdem die Patientin über das geringe, aber mögliche Risiko teratogener Wirkungen informiert wurde.

• Cyclophosphamid-Exposition in utero kann beim Neugeborenen zu Schwangerschaftsabbruch, fötaler Wachstumsverzögerung und fetotoxischen Wirkungen führen, einschließlich Leukopenie, Anämie, Panzytopenie, schwerer Knochenmarkhypoplasie und Grastroenteritis.

• Während der Behandlung mit Endoxan Baxter und bis zu 6 Monate nach Ende der Behandlung sollten Frauen eine Schwangerschaft und Männer vermeiden, Kinder zu zeugen.

• Die Ergebnisse von Tierstudien deuten darauf hin, dass ein erhöhtes Risiko für einen Schwangerschaftsabbruch und Missbildungen nach Absetzen von Cyclophosphamid bestehen bleiben kann, solange Oozyten/Follikel vorhanden sind, die in einem der Reifungsstadien Cyclophosphamid ausgesetzt waren .

• Wenn Cyclophosphamid während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels oder nach Beendigung der Behandlung schwanger wird (siehe Abschnitt 4.4, Genotoxizität), sollte die Patientin über die möglichen Risiken für den Fötus aufgeklärt werden.

• Da Cyclophosphamid in die Muttermilch übergeht, müssen Mütter während der Therapie nicht stillen. Bei Säuglingen von Frauen, die Cyclophosphamid erhielten, wurde über Neutropenie, Thrombozytopenie, niedriges Hämoglobin und Durchfall berichtet.

• Männer, die mit Endoxan Baxter behandelt werden, sollten vor der Behandlung über die Spermienlagerung informiert werden.

04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aufgrund der Möglichkeit von Nebenwirkungen aufgrund der Verabreichung von Cyclophosphamid (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, verschwommenes Sehen und Sehstörungen), die die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können, muss der Arzt im Einzelfall entscheiden Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen oder zum Bedienen von Maschinen.

04.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen aus klinischen Studien

Die Liste der Nebenwirkungen von Cyclophosphamid basiert auf Daten nach der Markteinführung (siehe unten).

Nebenwirkungen nach Markteinführung

Die Häufigkeit basiert auf der folgenden Skala: sehr häufig (≥1 / 10); üblich (≥1 / 100-

Primäre Systemorganklassen (SOC) Sehr häufig> 1/10 Allgemein> 1/100 - Gelegentlich> 1/1000 - Selten> 1/10 000 - Sehr selten > 1/10 000 einschließlich Einzelmeldungen Nicht bekannt Infektionen und parasitäre Erkrankungen 1 Infektionen Lungenentzündung, Sepsis Septischer Schock * Gutartige und bösartige und nicht näher bezeichnete Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen) Sekundärtumore, Blasenkrebs, myelodysplastische Veränderungen. Harnwegskrebs, akute Leukämie 2 Tumorlysesyndrom Lymphom3, Sarkom, Nierenzellkarzinom, Nierenbeckentumor, Schilddrüsenkrebs, kanzerogene Wirkung auf Nachkommen, Entwicklung eines vorbestehenden Tumors * Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems Myelosuppression4, Leukopenie, Neutropenie Neutropenisches Fieber Trobozytopenie5, Anämie Hämolytisch-urämisches Syndrom6, disseminierte Gefäßkoagulation Panzytopenie, Agranulozytose, Granulozytopenie, Lymphopenie, erniedrigtes Hämoglobin Störungen des Immunsystems Immunsuppression Reaktionen aufgrund von Überempfindlichkeit, anaphylaktischer Schock Anaphylaktoide / anaphylaktische Reaktionen * Endokrine Pathologien Störungen des Eisprungs, Verringerung des Spiegels der weiblichen Sexualhormone Irreversible Störungen des Eisprungs Insuffizientes ADH-Sekretionssyndrom (SIADH) Wasservergiftung Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Anorexie Dehydration Wassereinlagerungen, Hyponatriämie Erhöhung des Blutzuckerspiegels, Senkung des Blutzuckerspiegels Psychische Störungen Verwechslung Erkrankungen des Nervensystems Periphere Neuropathie, Polyneuropathie, Neuralgie Schwindel Krämpfe, Parästhesien, Geschmacksveränderungen, Dysgeusie, hepatische Enzephalopathie Enzephalopathie, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom, Myelopathie, Dysästhesie, Hypästhesie, Tremor, Hypogeusie, Parosmie Augenerkrankungen Verschwommene Sicht Sehbehinderung, Konjunktivitis, Augenödem in Verbindung mit Überempfindlichkeit Erhöhter Tränenfluss Ohr- und Labyrintherkrankungen Taubheit Schwerhörigkeit, Tinnitus Herzerkrankungen 7 Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz*, Tachykardie, Myokarditis Arrhythmie, ventrikuläre Arrhythmie, supraventrikuläre Arrhythmie Vorhofflimmern, Kammerflimmern, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzstillstand, Perikarditis Ventrikuläre Tachykardie, kardiogener Schock, Perikarderguss7, Myokardblutung, linksventrikuläres Versagen, Bradykardie, Palpitationen, verlängertes Elektrokardiogramm-QT, verringerte Ejektionsfraktion Gefäßerkrankungen 8 Blutung Thromboembolie, Blutdruckveränderungen (Hypertonie, Hypotonie) Lungenembolie, Venenthrombose, Vaskulitis, periphere Ischämie, Rötung Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Bronchospasmen, Dyspnoe, Husten, interstitielle Pneumonie, chronische interstitielle Lungenfibrose, toxisches Lungenödem, Pleuraerguss, Atemversagen*, akutes Atemnotsyndrom (ARDS), Hypoxie, pulmonale Hypertonie Pneumonie, allgemeine Lungenerkrankungen, pulmonale venookklusive Erkrankung, obliterative Bronchiolitis, organisatorische Pneumonie, allergische Alveolitis, verstopfte Nase, Nasenbeschwerden, oropharyngeale Schmerzen, Rhinorrhoe, Niesen Gastrointestinale Störungen Aszites, Schleimhautulzeration, hämorrhagische Enterokolitis, akute Pankreatitis, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Stomatitis, Verstopfung Bauchschmerzen, Bauchbeschwerden, Magen-Darm-Blutungen, Kolitis, Enteritis, Cecitis, Entzündung der Ohrspeicheldrüse Leber- und Gallenerkrankungen Leberfunktionsstörungen, Hepatitis Venookklusive Lebererkrankung, Hepatomegalie, Gelbsucht, Aktivierung des Hepatitis-Virus Cholestatische Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Cholestase, Hepatotoxizität, Leberversagen, Bilirubin im Blut erhöht, Leberfunktion abnormal, Leberenzyme erhöht (Aspartataminotransferase erhöht, Alaninaminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gamma erhöht – Glutamyltransferase) Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Alopezie Kahlheit Hautausschlag, Eermatitis, Entzündung der Haut Steven-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, schwere Hautreaktionen, Verfärbung von Handflächen, Nägeln und Fußsohlen, entzündlicher Juckreiz, Erythem im bestrahlten Bereich, toxischer Hautausschlag, Bestrahlungsdermatitis Erythema multiforme. palmar-plantare Erythrodysästhesie. Urtikaria. Blasen. Erythem. Gesichtsschwellung. Hyperhidrose Muskel-Skelett- und Bindegewebserkrankungen Rhabdomyolyse, Krämpfe Sklerodermie, Muskelkrämpfe, Myalgie, Antralgie Erkrankungen der Nieren und Harnwege 9 Zystitis, Mikrohämaturie Hämorrhagische Zystitis, Makrohämaturie Suburethrale Blutung, Blasenwandödem, interstitielle Entzündung, Blasenfibrose und -sklerose, Nierenversagen, eingeschränkte Nierenfunktion, erhöhter Kreatininspiegel im Blut Nierentubulusnekrose, Nierentubuluserkrankung, toxische Nephropathie, hämorrhagische Urethritis, ulzerative Zystitis, Blasenkontraktur, nephrogener Diabetes insipidus, atypische Harnblasenepithelzellen, erhöhter Harnstoffstickstoff im Blut (BUN) Bedingungen von Schwangerschaft, Wochenbett und Perinatal Vorzeitige Wehen Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust Beeinträchtigung der Spermatogenese Veränderungen des Eisprungs, Amenorrhoe Persistierend: Oligospermie, Azoospermie, Amenorrhoe Unfruchtbarkeit, Ovarialversagen, Oligomenorrhoe, Hodenatrophie, erniedrigter Östrogenspiegel im Blut, erhöhter Gonadotropinspiegel im Blut Angeborene, familiäre und genetische Störungen intrauteriner Tod, fetale Fehlbildung, fetale Wachstumsverzögerung, fetale Toxizität Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber Schüttelfrost, Asthenie, Müdigkeit, Schwäche, Unwohlsein, Mukositis Brustschmerzen Kopfschmerzen, Schmerzen, Reaktionen an der Injektions-/Infusionsstelle (Thrombose, Nekrose, Venenentzündung, Entzündung, Schmerzen, Schwellung, Erythem), multiorganische Erkrankungen Fieber, Ödeme, grippeähnliche Erkrankung Diagnosetest EKG (Elektrokardiogramm) Veränderungen, LVEF erniedrigt, Blutlaktatdehydrogenase (LDH) erhöht, C-reaktives Protein erhöht Gewichtszunahme

* einschließlich tödlicher Folgen

1 Die folgenden Manifestationen wurden mit einer Myelosuppression und Immunsuppression durch Cyclophosphamid in Verbindung gebracht: erhöhtes Risiko und Schweregrad einer Lungenentzündung (einschließlich tödlicher Folgen), anderer bakterieller, pilzlicher, viraler, protozoischer und parasitärer Infektionen; Reaktivierung latenter Infektionen, einschließlich Virushepatitis, Tuberkulose, JC-Virus mit progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (einschließlich tödlichem Ausgang), Pneumocystis jiroveci, Herpes-Zoster, Strongyloides.

2 Akute myeloische Leukämie, Akute Promyelozytäre Leukämie

3 Non-Hodgkin-Lymphom

4 Myelosuppression manifestiert sich als Knochenmarkversagen

5 kompliziert durch Blutungen

6 mit thrombotischer Mikroangiopathie

7 Andere kardiale Pathologien sind: kongestive Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion, Myokarditis, Karditis.

Ein Perikarderguss kann zu einer Herztamponade fortschreiten.

8 Andere vaskuläre Pathologien: Spülung

9 Andere Nierenerkrankungen: Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)

04.9 Überdosierung

• Zu den schwerwiegenden Folgen einer Überdosierung zählen Manifestationen einer dosisabhängigen Toxizität wie Myelosuppression, Urotoxizität, Kardiotoxizität (einschließlich Herzinsuffizienz), Lebervenenverschlusskrankheit und Stomatitis. Siehe Abschnitt 4.4.

• Da kein spezifisches Antidot für Cyclophosphamid bekannt ist, ist es ratsam, bei jeder Anwendung mit größter Vorsicht vorzugehen.

• Cyclophosphamid kann dialysiert werden. Daher ist bei Überdosierung, versehentlicher Vergiftung oder Suizid eine schnelle Hämodialyse angezeigt. Aus der Konzentration von nicht metabolisiertem Cyclophosphamid im Dialysat wurde eine Dialyse-Clearance von 78 ml/min berechnet (normale renale Clearance beträgt ca. 5-11 ml/min). Eine zweite Arbeitsgruppe berichtete von einem Wert von 194 ml/min. Nach 6-stündiger Dialyse fanden sich 72 % der verabreichten Cyclophosphamid-Dosis im Dialysat.

• Eine Überdosierung kann unter anderem zu einer Myelosuppression, überwiegend Leukozytopenie, führen. Schwere und Dauer der Myelosuppression richten sich nach dem Ausmaß der Überdosierung Häufige Blutbildkontrollen und Überwachung des Patienten sind erforderlich Bei Neutropenie Infektion vorbeugen und mit Antibiotika behandeln. Wenn sich eine Thrombozytopenie entwickelt, sorgen Sie bei Bedarf für einen Ersatz der Thrombozyten.

• Eine Zystitis-Prophylaxe mit Uromitexan (Mesna) kann helfen, die urotoxischen Wirkungen einer Überdosierung von Cyclophosphamid zu verhindern oder zu begrenzen.

05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastika, Analoga von Stickstoffsenf.

ATC-Code: L01AA01.

Cyclophosphamid ist ein Zytostatikum der Oxazaphosphoringruppe und ist chemisch mit N-Methyl-bis(2-chlorethyl)amin verbunden.

Cyclophosphamid wird in vitro inaktiviert und in vivo durch mikrosomale Enzyme der Leber zu 4-Hydroxycyclophosphamid aktiviert, das mit seinem eigenen tautomeren Aldophosphamid im Gleichgewicht steht.

Die zytotoxische Wirkung von Cyclophosphamid beruht auf der Wechselwirkung zwischen seinen alkylierenden Metaboliten und der DNA. Diese Alkylierung bewirkt das Aufbrechen und Koppeln von DNA-Strängen und die Bildung von Quervernetzungen von DNA-Proteinen.Im Zellzyklus wird der Durchgang durch die G2-Phase verzögert.Die zytotoxische Wirkung ist nicht zellzyklusspezifisch, sondern zellzyklusspezifisch .

Kreuzresistenzen sind insbesondere bei strukturell ähnlichen Zytostatika wie Ifosfamid und anderen Alkylierungsmitteln nicht auszuschließen.

05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Cyclophosphamid wird fast vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert.

Beim Menschen folgt auf einzelne intravenöse Injektionen von markiertem Cyclophosphamid innerhalb von 24 Stunden eine deutliche Verringerung der Plasmakonzentrationen von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten, obwohl nachweisbare Spiegel im Plasma bis zu 72 Stunden anhalten können Cyclophosphamid ist in vitro inaktiv und wird bioaktiviert im Organismus.

Die mittlere Halbwertszeit von Cyclophosphamid-Serum beträgt bei Erwachsenen etwa 7 Stunden und bei Kindern etwa 4 Stunden. Cyclophosphamid und seine Metaboliten werden größtenteils über die Nieren ausgeschieden.

Die Blutspiegel nach intravenöser und oraler Gabe sind bioäquivalent.

05.3 Präklinische Sicherheitsdaten

Akute Toxizität

Im Vergleich zu anderen Zytostatika ist die akute Toxizität von Cyclophosphamid relativ gering. Dies wurde durch Experimente an Mäusen, Meerschweinchen, Kaninchen und Hunden nachgewiesen. Nach einmaliger intravenöser Injektion betrug die LD50 bei Ratten ca. 160 mg/kg, bei Mäusen und Meerschweinchen 400 mg/kg, bei Kaninchen 130 mg/kg und bei Hunden 40 mg/kg.

Chronische Toxizität

Die chronische Verabreichung toxischer Dosen hat zu Leberschäden geführt, die sich in Form von Fettdegeneration gefolgt von Nekrose manifestieren. Die Darmschleimhaut war nicht betroffen. Der Schwellenwert für hepatotoxische Wirkungen beträgt 100 mg/kg bei Kaninchen und 10 mg/kg bei Hunden. Cyclophosphamid und seine aktiven Metaboliten zeigten im Tierversuch mutagene, kanzerogene und teratogene Wirkungen.

06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN

06.1 Hilfsstoffe

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung: keines.

Überzogene Tabletten: Glycerin 85%, Gelatine, Magnesiumstearat, Talkum, Dinatriumcalciumphosphat, Lactose, Maisstärke, Macrogol 35.000, Calciumcarbonat, kolloidales Siliciumdioxid, Povidon, Natriumcaramelose, Polysorbat 20, Saccharose, Titandioxid, Ethylenglykolester der "Montansäure.

06.2 Inkompatibilität

Lösungen, die Benzylalkohol enthalten, können die Stabilität von Cyclophosphamid verringern.

06.3 Gültigkeitsdauer

3 Jahre.

06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Bewahren Sie das Arzneimittel bei einer Temperatur von nicht mehr als + 25 ° C auf.

Die Lösung sollte so bald wie möglich nach der Zubereitung injiziert werden.

Haltbarkeit der Lösung: 2 bis 3 Stunden.

Die Flaschen dürfen nicht bei höheren als der angegebenen Temperatur gelagert werden, da es in diesem Fall zu einem Abbau des Wirkstoffs kommen kann, erkennbar an der gelblichen Farbe des Flascheninhalts, der das Aussehen einer geschmolzenen Substanz annehmen kann.

Keine Flaschen verwenden, deren Inhalt das oben beschriebene Aussehen hat.

06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks

Weiße Glasflaschen vom Typ III mit Butylgummistopfen und Aluminiumkappe.

PVC / PVDC / Aluminiumblister.

Verpackung:

„200 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung“ 10 Durchstechflaschen aus Glas zu 200 mg Typ III;

„500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung“ 1 Glasflasche Typ III 500 mg;

„1 g Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung“ 1 Glasflasche Typ III 1 g;

„50 mg Dragees“ 5 Blisterpackungen mit 10 50 mg Dragees.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungen in den Verkehr gebracht.

06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise

Die Handhabung und Zubereitung von Cyclophosphamid sollte immer in Übereinstimmung mit den aktuellen Richtlinien für den sicheren Umgang mit Zytostatika erfolgen.

Die Beschichtung der Tabletten verhindert den direkten Kontakt mit dem Wirkstoff für den Umgang mit den Tabletten. Um eine unbeabsichtigte Exposition Dritter mit dem Wirkstoff zu vermeiden, sollten die Tabletten nicht geteilt oder zerkleinert werden.

Zubereitung der Injektionslösung:

Endoxan Baxter zur intravenösen Anwendung wird in Glasflaschen vom Typ III zubereitet.

Zur Herstellung der Injektionslösung muss dem Trockenpulver folgende Menge physiologischer Lösung (Natriumchlorid 0,9 %) zugesetzt werden:

Endoxan Baxter Typ III Glasflaschen 200 mg 500 mg 1 g Trockensubstanz 213,8 ​​mg 534,5 mg 1069 mg entspricht wasserfreiem Cyclophosphamid 200,0 mg 500,0 mg 1000 mg Physiologische Lösung 10 ml 25 ml 50 ml

Vor der parenteralen Verabreichung muss die Substanz vollständig aufgelöst werden. Die Substanz löst sich leicht auf, wenn die Flaschen nach Zugabe des Lösungsmittels (physiologische Lösung) eine halbe bis eine Minute lang kräftig geschüttelt werden.

Sollte sich die Substanz nicht sofort rückstandsfrei lösen, empfiehlt es sich, die Lösung einige Minuten stehen zu lassen, bis sie klar wird. Beim Injizieren des Lösungsmittels in die Flasche entsteht ein Überdruck, der vermieden werden kann, indem eine zweite sterile Nadel in den Gummistopfen eingeführt wird, damit die Luft aus der Flasche entweicht.

In Wasser rekonstituiertes Cyclophosphamid ist hypoton und sollte nicht direkt injiziert werden.

Bei Verabreichung als Infusion kann Cyclophosphamid durch Zugabe von sterilem Wasser rekonstituiert und in die empfohlenen intravenösen Lösungen infundiert werden.

Das Arzneimittel ist mit folgenden Infusionslösungen kompatibel: Natriumchloridlösung, Glucoselösung, Natriumchlorid- und Glucoselösung, Natriumchlorid- und Kaliumchloridlösung, Kaliumchlorid- und Glucoselösung.

07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS

Baxter S.p.A. - Piazzale dell "Industria, 20 - 00144 Rom

08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS

Endoxan Baxter

50 mg Filmtabletten: AIC 015628011

200 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung 10 Glasflaschen Typ III 200 mg: AIC 015628062

500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung 1 Glasflasche Typ III 500 mg: AIC 015628074

1 g Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung 1 Glasflasche Typ III 1 g: AIC 015628086

09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG

Erste A.I.C.: September 1959.

Letzte A.I.C-Erneuerung: Oktober 2012

10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs

AIFA-Bestimmung vom Oktober 2012

11.0 BEI FUNKDRUCK VOLLSTÄNDIGE DATEN ZUR INTERNEN STRAHLENDOSIMETRIE

12.0 FÜR FUNKDROGEN, ZUSÄTZLICHE DETAILLIERTE ANWEISUNGEN ZUR BEISPIELHAFTEN ZUBEREITUNG UND QUALITÄTSKONTROLLE