Wirkstoffe: Sunitinib
SUTENT 12,5 mg Hartkapseln
SUTENT 25 mg Hartkapseln
SUTENT 37,5 mg Hartkapseln
SUTENT 50 mg Hartkapseln
Indikationen Warum wird Sutent verwendet? Wofür ist das?
Sutent enthält den Wirkstoff Sunitinib, einen Proteinkinasehemmer. Es wird verwendet, um Krebs zu behandeln, indem es die Aktivität einer bestimmten Gruppe von Proteinen verhindert, von denen bekannt ist, dass sie am Wachstum und der Ausbreitung von Krebszellen beteiligt sind.
Sutent wird Ihnen nur von einem Arzt verschrieben, der Erfahrung in der Anwendung von Krebsmedikamenten hat.
Sutent wird zur Behandlung von Erwachsenen mit den folgenden Krebsarten angewendet:
- Gastrointestinales Stromatkarzinom (GIST), eine Krebsart des Magens und des Darms, wenn Imatinib (ein anderes Arzneimittel gegen Krebs) nicht mehr wirkt oder nicht mehr eingenommen werden kann.
- Metastasierender Nierenkrebs (MRCC), eine Art von Nierenkrebs, der sich auf andere Teile des Körpers ausgebreitet hat.
- Neuroendokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse (pNET) (Tumore der hormonproduzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse), die fortschreiten oder nicht resezierbar sind
. Wenn Sie sich nicht sicher sind, wie Sutent wirkt oder warum Ihnen dieses Arzneimittel verschrieben wurde, fragen Sie Ihren Arzt.
Kontraindikationen Wenn Sutent nicht verwendet werden sollte
Nehmen Sie Sutent nicht ein:
- wenn Sie allergisch gegen Sunitinib oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Sutent® beachten?
Informieren Sie Ihren Arzt vor der Einnahme von Sutent:
- Wenn Sie hohen Blutdruck haben. Sutent kann einen Anstieg Ihres Blutdrucks verursachen.Ihr Arzt kann Ihren Blutdruck während der Einnahme von Sutent überprüfen und muss gegebenenfalls blutdrucksenkende Arzneimittel einnehmen.
- wenn Sie Blutkrankheiten, Blutungsprobleme oder blaue Flecken haben oder hatten. Die Behandlung mit Sutent kann ein erhöhtes Blutungsrisiko und Veränderungen der Anzahl bestimmter Blutzellen mit sich bringen, deren Mangel zu Anämie führt oder die Gerinnungsfähigkeit des Blutes beeinträchtigt. Das Blutungsrisiko kann höher sein, wenn Sie Warfarin oder Acenocoumarol einnehmen, Arzneimittel, die das Blut verdünnen, um Blutgerinnsel zu verhindern. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie während der Einnahme von Sutent Blutungen bemerken.
- Wenn Sie Herzprobleme haben. Sutent kann Herzprobleme verursachen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie sich sehr müde fühlen, Kurzatmigkeit haben oder geschwollene Füße und Knöchel haben.
- Wenn bei Ihnen Herzrhythmusstörungen auftreten. Sutent kann Veränderungen des Herzrhythmus verursachen. Während Sie mit Sutent behandelt werden, wird Ihr Arzt möglicherweise ein Elektrokardiogramm anfertigen lassen, um das Ausmaß dieser Veränderungen zu beurteilen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie sich während der Behandlung mit Sutent schwindelig oder ohnmächtig fühlen oder einen anormalen Herzschlag haben.
- wenn Sie kürzlich Probleme mit Blutgerinnseln in Ihren Venen und/oder Arterien (Arten von Blutgefäßen) hatten, einschließlich Schlaganfall, Herzinfarkt, Embolie oder Thrombose. Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, wenn Sie Symptome wie Engegefühl oder Schmerzen in der Brust, Schmerzen in Armen, Rücken, Nacken oder Kiefer, Kurzatmigkeit, Taubheit oder Schwäche auf einer Körperseite, zittriges Gehen oder Schmerzen während der Behandlung mit Sutent bemerken oder Schwindel.
- Wenn Sie Schilddrüsenprobleme haben. Sutent kann Schilddrüsenprobleme verursachen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie während der Einnahme von Sutent schneller müde werden, sich im Allgemeinen kälter fühlen als andere Personen oder wenn Ihre Stimme leiser wird. Die Schilddrüsenfunktion sollte vor der Einnahme von Sutent und regelmäßig während der Einnahme des Arzneimittels überprüft werden. Wenn die Schilddrüse nicht genügend Schilddrüsenhormone produziert, kann es notwendig sein, ein Ersatz-Schilddrüsenhormon einzunehmen.
- wenn Sie Probleme mit Ihrer Bauchspeicheldrüse oder Gallenblase haben oder hatten. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines der folgenden Anzeichen und Symptome bemerken: Magenschmerzen (Oberbauch), Übelkeit, Erbrechen und Fieber Diese können durch eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse oder der Gallenblase verursacht werden.
- wenn Sie Leberprobleme haben oder jemals hatten. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie während der Behandlung mit Sutent eines der folgenden Anzeichen und Symptome von Leberproblemen bemerken: Juckreiz, Gelbfärbung der Haut oder der Augen, dunkler Urin und Schmerzen oder Beschwerden im oberen rechten Bereich Ihres Magens Durchführung von Tests zur Überprüfung der Leberfunktion vor und während der Behandlung mit Sutent und soweit klinisch angemessen.
- wenn Sie Nierenprobleme haben oder hatten. Der Arzt wird die Nierenfunktion überwachen.
- Wenn Sie vor einer Operation stehen oder vor kurzem operiert wurden. Sutent kann die Wundheilung beeinflussen. Wenn Sie vor einer Operation stehen, müssen Sie die Anwendung von Sutent im Allgemeinen abbrechen. Ihr Arzt wird entscheiden, wann Sie mit der Sutent-Behandlung wieder beginnen.
- Es ist ratsam, vor Beginn der Behandlung mit Sutent eine zahnärztliche Kontrolle durchführen zu lassen.
- wenn Sie Schmerzen im Mund, in den Zähnen und/oder im Kiefer, Schwellungen oder Wunden im Mund, Taubheits- oder Schweregefühl im Kiefer oder Lockerung der Zähne haben oder hatten, informieren Sie sofort Ihren Arzt und Zahnarzt.
- wenn Sie sich einer invasiven zahnärztlichen Behandlung oder einem zahnärztlichen Eingriff unterziehen, teilen Sie Ihrem Arzt bitte mit, dass Sie mit Sutent behandelt werden, insbesondere wenn Sie zusätzlich Bisphosphonate intravenös einnehmen oder bereits früher eingenommen haben. Bisphosphonate sind Arzneimittel zur Vorbeugung von Knochenkomplikationen, die möglicherweise für ein anderes medizinisches Problem verschrieben wurden.
- wenn Sie an einer Erkrankung der Haut und des Unterhautzellgewebes leiden oder gelitten haben. Während der Behandlung mit diesem Arzneimittel kann eine „gangränöse Pyodermie“ (schmerzhafte Ulzeration der Haut) oder „nekrotisierende Fasziitis“ (eine sich schnell ausbreitende“ Haut-/Weichteilinfektion, die tödlich sein kann) auftreten Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme) wurden unter der Anwendung von Sunitinib berichtet, die anfänglich am Rumpf als rötliche, zielförmige Flecken oder kreisförmige Flecken, oft mit Blasen in der Mitte, auftraten.Die Reaktion kann zu einer ausgedehnten Blasenbildung oder zum Abschälen der Haut führen und tödlich sein. Wenn Sie einen Hautausschlag oder eines dieser Hautsymptome entwickeln, suchen Sie sofort einen Arzt auf.
- wenn Sie Krampfanfälle haben oder hatten. Informieren Sie Ihren Arzt so schnell wie möglich, wenn Sie Bluthochdruck, Kopfschmerzen oder Sehverlust haben.
- Wenn Sie Diabetes haben. Der Blutzuckerspiegel sollte bei Diabetikern regelmäßig überprüft werden, um festzustellen, ob die Dosierung von Diabetes-Medikamenten geändert werden muss, um das Risiko eines niedrigen Blutzuckerspiegels zu minimieren.
Kinder und Jugendliche
Sutent ist nicht für Patienten unter 18 Jahren indiziert. Sutent wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Sutent® beeinflussen?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
Einige Arzneimittel können die Konzentration von Sutent im Körper verändern.Sie sollten Ihren Arzt informieren, wenn Sie Arzneimittel einnehmen, die die folgenden Wirkstoffe enthalten:
- Ketoconazol, Itraconazol – zur Behandlung von Pilzinfektionen
- Erythromycin, Clarithromycin, Rifampicin – zur Behandlung von Infektionen
- Ritonavir – zur Behandlung von AIDS
- Dexamethason – ein Kortikosteroid, das für verschiedene Erkrankungen verwendet wird
- Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital – zur Behandlung von Epilepsie und anderen neurologischen Erkrankungen
- Kräuterpräparate mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) – zur Behandlung von Depressionen und Angstzuständen
Einnahme von Speisen und Getränken
Die Einnahme von Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit Sutent vermieden werden.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein, informieren Sie bitte Ihren Arzt.
Sutent sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich. Ihr Arzt wird mit Ihnen die möglichen Risiken einer Sutent-Behandlung während der Schwangerschaft besprechen.
Wenn eine Schwangerschaft möglich ist, müssen Sie während der Behandlung mit Sutent eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Wenn Sie stillen, informieren Sie bitte Ihren Arzt. Sie dürfen während der Behandlung mit Sutent nicht stillen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Wenn Sie sich schwindelig oder ungewöhnlich müde fühlen, seien Sie beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen besonders vorsichtig.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Verabreichung Wie ist Sutent anzuwenden: Dosierung
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein.
Im Zweifelsfall wenden Sie sich an Ihren Arzt. Ihr Arzt wird Ihnen die richtige Dosis basierend auf der Krebsart verschreiben, die Sie behandeln müssen. Wenn Sie wegen GIST oder MRCC behandelt werden, beträgt die übliche Dosis 50 mg einmal täglich über 28 Tage (4 Wochen), gefolgt von 14 Tagen (2 Wochen) Ruhe (ohne Medikamente) in Zyklen von 6 Wochen. Wenn Sie wegen pNET behandelt werden, beträgt die übliche Dosis 37,5 mg einmal täglich ohne Ruhezeit. Ihr Arzt wird die erforderliche Dosis und den Zeitpunkt der Beendigung der Behandlung mit Sutent bestimmen. Sutent kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Sutent eingenommen haben?
Wenn Sie eine größere Menge von Sutent eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie versehentlich zu viele Kapseln eingenommen haben, sprechen Sie sofort mit Ihrem Arzt. Möglicherweise ist ärztliche Hilfe erforderlich
Wenn Sie die Einnahme von Sutent vergessen haben
Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Sutent
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, wenn Sie eine dieser schwerwiegenden Nebenwirkungen bemerken (siehe auch Was sollten Sie vor der Einnahme von Sutent beachten):
Herzprobleme. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie sich sehr müde fühlen, Kurzatmigkeit haben oder geschwollene Füße und Knöchel haben. Dies können Symptome von Herzproblemen wie Herzinsuffizienz und Herzmuskelproblemen (Kardiomyopathie) sein.
Lungen- oder Atemprobleme. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Husten, Brustschmerzen, plötzliche Atemnot oder Bluthusten haben. Dies könnten Symptome einer Lungenembolie sein, die auftritt, wenn Blutgerinnsel in die Lunge gelangen.
Nierenprobleme. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eine "veränderte Häufigkeit oder Abwesenheit des Wasserlassens, die Symptome eines Nierenversagens sein können" feststellen.
Blutung. Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn Sie während der Einnahme von Sutent eines der folgenden Symptome oder ein ernstes Blutungsproblem bemerken: geschwollener, schmerzhafter Magen (Bauch); Erbrechen mit Blut; dunkler, klebriger Stuhl; Kopfschmerzen oder Veränderungen des Geisteszustands, Bluthusten oder Auswurf mit Blut aus den Lungen oder Atemwegen.
Zerstörung des Tumors, der eine Darmperforation verursacht Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie starke Darmschmerzen, Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Blut im Stuhl oder Veränderungen der Stuhlgewohnheiten haben.
Andere Nebenwirkungen, die bei Sutent auftreten können, sind:
Sehr häufige Nebenwirkungen (können mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)
- Verringerung der Anzahl von Blutplättchen, roten Blutkörperchen und/oder weißen Blutkörperchen (z. B. Neutrophilen).
- Kurzatmigkeit
- Bluthochdruck.
- Übermäßige Müdigkeit, Kraftverlust.
- Schwellung durch Flüssigkeit unter der Haut und um die Augen, tiefer allergischer Hautausschlag.
- Mundschmerzen/-reizung, Wundsein/Entzündung/trockener Mund, Geschmacksstörungen, Magenverstimmung, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung, Bauchschmerzen/Schwellungen, Appetitverlust/-reduzierung.
- Verminderte Aktivität der Schilddrüse (Hypothyreose).
- Schwindel
- Kopfschmerzen.
- Nasenbluten.
- Rückenschmerzen, Gelenkschmerzen.
- Schmerzen in den Armen und Beinen.
- Gelbfärbung der Haut / Hautverfärbung, übermäßige Pigmentierung der Haut, Verfärbung der Haare, Hautausschlag an Handflächen und Fußsohlen, Hautausschlag, trockene Haut.
- Husten.
- Fieber.
- Schwierigkeiten beim Einschlafen.
Häufige Nebenwirkungen (kann 1 bis 10 von 100 Behandelten betreffen)
- Gerinnselbildung in den Blutgefäßen.
- Unzureichende Blutversorgung des Herzmuskels aufgrund einer Obstruktion oder Verengung der Koronararterien.
- Brustschmerzen.
- Verringerte Blutmenge, die vom Herzen gepumpt wird.
- Flüssigkeitsretention auch um die Lunge.
- Infektionen.
- Reduzierter Blutzuckerspiegel. Wenn Sie Anzeichen und Symptome eines niedrigen Blutzuckerspiegels bemerken: Informieren Sie Ihren Arzt so schnell wie möglich, wenn Sie Müdigkeit, Herzklopfen, Schwitzen, Hunger und Bewusstlosigkeit bemerken.
- Eiweißverlust im Urin, der manchmal zu Schwellungen führt.
- Grippe-Syndrom.
- Abnormale Bluttests, einschließlich Leber- und Pankreasenzymspiegel.
- Hohe Harnsäurewerte im Blut.
- Hämorrhoiden, rektale Schmerzen, Zahnfleischbluten, Schluckbeschwerden oder Unfähigkeit zu schlucken.
- Brennen oder schmerzhaftes Gefühl in der Zunge, Entzündung der Schleimhaut des Verdauungstraktes, überschüssiges Gas im Magen oder Darm.
- Gewichtsverlust.
- Muskel-Skelett-Schmerzen (Schmerzen in Muskeln und Knochen), Muskelschwäche, Muskelermüdung, Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe.
- Nasentrockenheit, verstopfte Nase.
- Übermäßiges Reißen.
- Veränderungen der Hautempfindlichkeit, trockene Haut, Juckreiz, Abschälung und Entzündung der Haut, Blasenbildung, Akne, Nagelverfärbung, Haarausfall.
- Abnorme Empfindungen in den Extremitäten.
- Übermäßige Verringerung / Erhöhung der Empfindlichkeit, insbesondere bei Berührung.
- Brennen im Magen.
- Dehydration.
- Gesichtsrötung.
- Veränderung der Farbe des Urins.
- Depression.
- Schüttelfrost.
Gelegentliche Nebenwirkungen (kann 1 bis 10 von 1.000 Behandelten betreffen)
- Weichteilinfektionen, auch im Anogenitalbereich, potenziell lebensbedrohlich. Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, wenn Sie Symptome einer Infektion um eine Hautwunde herum bemerken, einschließlich Fieber, Schmerzen, Rötung, Schwellung oder Ausfluss von Eiter oder Blut.
- Schlaganfall.
- Herzinfarkt, verursacht durch eine unterbrochene oder verminderte Blutversorgung des Herzens.
- Veränderungen der elektrischen Aktivität des Herzens oder veränderter Herzrhythmus.
- Flüssigkeit um das Herz (Perikarderguss).
- Leberinsuffizienz.
- Schmerzen im Magen (Unterleib) verursacht durch "Entzündung der Bauchspeicheldrüse.
- Zerstörung des Tumors mit einer Perforation des Darms.
- Entzündung (Schwellung und Rötung) der Gallenblase mit oder ohne Begleitsteine.
- Abnormaler Kommunikationskanal zwischen zwei Körperhöhlen oder mit der Haut.
- Schmerzen in Mund, Zähnen und/oder Kiefer, Schwellung oder Reizung im Mund, Taubheits- oder Schweregefühl im Kiefer oder Lockerung der Zähne. Dies können Anzeichen und Symptome einer Verletzung des Kiefers/Kieferknochens (Osteonekrose) sein. Informieren Sie sofort Ihren Arzt und Zahnarzt, wenn Sie eines dieser Anzeichen und Symptome bemerken.
- Übermäßige Produktion von Schilddrüsenhormonen führt zu einem erhöhten Stoffwechsel. Probleme mit der Wundheilung nach Operationen.
- Anstieg eines Muskelenzyms im Blut (Kreatinphosphokinase).
- Unangemessene und übermäßige Reaktion auf Allergene.
Seltene Nebenwirkungen (kann 1 bis 10 von 10.000 Behandelten betreffen)
- Schwere Reaktionen der Haut und/oder der Schleimhäute (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme).
- Tumorlysesyndrom (TLS) - TLS umfasst eine Reihe von Stoffwechselkomplikationen, die während der Krebsbehandlung auftreten können. Sie werden durch die Abbauprodukte betroffener Krebszellen verursacht und können umfassen: Übelkeit, Kurzatmigkeit, unregelmäßiger Herzschlag, Muskelkrämpfe, Krämpfe, trüber Urin und Müdigkeit in Verbindung mit abnormalen Labortestergebnissen (hohe Kalium-, Harnsäure- und Phosphorsäurewerte) und niedrige Calciumspiegel im Blut), die zu Veränderungen der Nierenfunktion und akutem Nierenversagen führen können.
- Abnormaler Muskelabbau, der Nierenprobleme verursachen kann (Rhabdomyolyse).
- Beeinträchtigung der Gehirnfunktion, die zu einer Vielzahl von Symptomen wie Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Krampfanfällen und Sehverlust führen kann (posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom).
- Schmerzhafte Geschwüre der Haut (gangränöse Pyodermie).
- Leberentzündung (Hepatitis).
- Entzündung der Schilddrüse.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
- Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
- Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem auf der Packung und auf dem Etikett nach „EXP“ angegebenen Verfallsdatum Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.
- Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
- Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht, wenn Sie feststellen, dass die Packung beschädigt ist oder Anzeichen von Manipulationen aufweist.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen sollen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Was Sutent enthält
Sutent 12,5 mg Hartkapseln
Der Wirkstoff ist Sunitinib. Jede Kapsel enthält Sunitinib-Malat entsprechend 12,5 mg Sunitinib.
Die anderen Zutaten sind:
- Kapselinhalt: Mannit (E421), Croscarmellose-Natrium, Povidon (K-25) und Magnesiumstearat.
- Kapselhülle: Gelatine, rotes Eisenoxid (E172) und Titandioxid (E171).
- Tinte: Schellack, Propylenglykol, Natriumhydroxid, Povidon und Titandioxid (E171).
Sutent 25 mg Hartkapseln
Der Wirkstoff ist Sunitinib. Jede Kapsel enthält Sunitinib-Malat entsprechend 25 mg Sunitinib.
Die anderen Zutaten sind:
- Kapselinhalt: Mannit (E421), Croscarmellose-Natrium, Povidon (K-25) und Magnesiumstearat.
- Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172), rotes Eisenoxid (E172), schwarzes Eisenoxid (E172).
- Tinte: Schellack, Propylenglycol, Natriumhydroxid, Povidon und Titandioxid (E171)
Sutent 37,5 mg Hartkapseln
Der Wirkstoff ist Sunitinib. Jede Kapsel enthält Sunitinib-Malat entsprechend 37,5 mg Sunitinib.
Die anderen Zutaten sind:
- Kapselinhalt: Mannit (E421), Croscarmellose-Natrium, Povidon (K-25) und Magnesiumstearat.
- Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172).
- Tinte: Schellack, Propylenglycol, Kaliumhydroxid, schwarzes Eisenoxid (E172).
Sutent 50 mg Hartkapseln
Der Wirkstoff ist Sunitinib. Jede Kapsel enthält Sunitinib-Malat entsprechend 50 mg Sunitinib.
Die anderen Zutaten sind:
- Kapselinhalt: Mannit (E421), Croscarmellose-Natrium, Povidon (K-25) und Magnesiumstearat.
- Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172), rotes Eisenoxid (E172) und schwarzes Eisenoxid (E172).
- Tinte: Schellack, Propylenglykol, Natriumhydroxid, Povidon und Titandioxid (E171).
Beschreibung wie Sutent aussieht und Inhalt der Packung
Sutent 12,5 mg ist als Hartgelatinekapseln mit orangefarbenem Oberteil und Unterteil erhältlich, mit „Pfizer“ in weißer Tinte auf dem Oberteil und „STN 12,5 mg“ auf dem Unterteil mit farbigem Granulat gelb-orange.
Sutent 25 mg ist als Hartgelatinekapseln mit karamellfarbenem Oberteil und orangefarbenem Unterteil erhältlich, mit „Pfizer“ in weißer Tinte auf dem Oberteil und „STN 25 mg“ auf dem Unterteil mit farbigem Granulat gelb-orange.
Sutent 37,5 mg ist als Hartgelatinekapseln mit gelbem Oberteil und Unterteil erhältlich, mit „Pfizer“ in schwarzer Tinte auf dem Oberteil und „STN 37,5 mg“ auf dem Unterteil mit farbigem Granulat, gelb-orange.
Sutent 50 mg ist als Hartgelatinekapseln mit karamellfarbenem Oberteil und Unterteil erhältlich, mit „Pfizer“ in weißer Tinte auf dem Oberteil und „STN 50 mg“ auf dem Unterteil, das gelb-oranges Granulat enthält. Es ist in Flaschen mit 30 Kapseln und perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen mit 28 x 1 Kapsel erhältlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu haben, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
SUTENT 12,5 MG HARTKAPSELN
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Kapsel enthält Sunitinib-Malat, entsprechend 12,5 mg Sunitinib.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel.
Gelatinekapseln mit orangefarbenem Oberteil und Unterteil, gekennzeichnet mit weißer Tinte „Pfizer“ auf dem Oberteil, „STN 12,5 mg“ auf dem Unterteil und mit gelb-orangem Granulat.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Stromatumor des Magen-Darm-Traktes (GIST)
SUTENT ist angezeigt zur Behandlung von nicht resezierbarem und/oder metastasiertem gastrointestinalem Stromatkarzinom (GIST) bei Erwachsenen nach Versagen einer Imatinib-Behandlung aufgrund von Resistenz oder Unverträglichkeit.
Metastasiertes Nierenzellkarzinom (MRCC)
SUTENT ist angezeigt zur Behandlung des fortgeschrittenen / metastasierten Nierenzellkarzinoms (MRCC) bei Erwachsenen.
Neuroendokrine Pankreastumoren (pNET)
SUTENT ist angezeigt zur Behandlung von gut differenzierten, inoperablen oder metastasierten neuroendokrinen Pankreastumoren (pNET) bei fortschreitender Erkrankung bei Erwachsenen.
Die Erfahrungen mit SUTENT als Arzneimittel der ersten Wahl sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung mit Sunitinib sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Anwendung von Krebsmedikamenten hat.
Dosierung
Für GIST und MRCC beträgt die empfohlene Dosis von SUTENT 50 mg einmal täglich über 4 aufeinanderfolgende Wochen oral einzunehmen, gefolgt von 2 Wochen Ruhezeit (Schema 4/2), um einen vollständigen Behandlungszyklus von 6 Wochen durchzuführen.
Für pNET beträgt die empfohlene Dosis von SUTENT 37,5 mg, die einmal täglich ohne geplante Ruhezeit oral einzunehmen ist.
Dosisanpassung
Sicherheit und Verträglichkeit
Bei GIST und MRCC können Dosisanpassungen in Schritten von 12,5 mg je nach individueller Patientensicherheit und Verträglichkeit vorgenommen werden. Die Tagesdosis sollte 75 mg nicht überschreiten oder unter 25 mg reduziert werden.
Bei pNET können Dosierungsanpassungen in Schritten von 12,5 mg basierend auf der individuellen Patientensicherheit und Verträglichkeit vorgenommen werden. Die maximale Dosis, die in der Phase-3-pNET-Studie verabreicht wurde, betrug 50 mg pro Tag.
Je nach Sicherheit und Verträglichkeit des einzelnen Patienten kann es erforderlich sein, die Einnahme einiger Dosen auszusetzen.
CYP3A4-Inhibitoren / -Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Sunitinib mit starken CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn dies nicht möglich ist, muss die Sunitinib-Dosis möglicherweise in Schritten von 12,5 mg (bis zu 87,5 mg / Tag für GIST und MRCC oder 62,5 mg / Tag für pNET) auf Grundlage einer sorgfältigen Überwachung der Verträglichkeit erhöht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Sunitinib mit starken CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn dies nicht möglich ist, muss die Sunitinib-Dosis möglicherweise auf eine Mindestdosis von 37,5 mg pro Tag für GIST und MRCC oder 25 mg pro Tag für pNET reduziert werden, basierend auf einer sorgfältigen Überwachung der Verträglichkeit.
Die Wahl einer alternativen Begleitmedikation ohne oder mit minimalem Potenzial zur Induktion oder Hemmung von CYP3A4 sollte in Erwägung gezogen werden.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sunitinib bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Es sind keine Daten verfügbar.
Es gibt keine Indikation für eine spezifische Anwendung von Sunitinib bei Kindern von der Geburt bis zum Alter von 6 Jahren zur Behandlung von inoperablem und/oder metastasiertem GIST nach Versagen einer Behandlung mit Imatinib aufgrund von Resistenz oder Unverträglichkeit. Es gibt keine Indikation für eine spezifische Anwendung von Sunitinib bei Kindern und Jugendlichen zur Behandlung des MRCC und zur Behandlung von gut differenzierten, nicht resezierbaren oder metastasierten pNETs im Krankheitsverlauf.
Die Anwendung von Sunitinib bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen.
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre))
Ungefähr ein Drittel der Patienten, die an klinischen Studien teilnahmen und Sunitinib erhielten, waren 65 Jahre oder älter.Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit zwischen jüngeren und älteren Probanden beobachtet.
Leberfunktionsstörung
Wenn Sunitinib Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadien A und B) verabreicht wird, ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Die Anwendung von Sunitinib bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) wurde nicht untersucht, daher wird die Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionsstörung
Wenn Sunitinib Patienten mit Nierenfunktionsstörung (mittelschwer bis schwer) oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD), die sich einer Hämodialyse unterziehen, verabreicht wird, ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich. Nachfolgende Dosisanpassungen sollten basierend auf der Sicherheit und Verträglichkeit des einzelnen Patienten vorgenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Art der Verabreichung
SUTENT ist zur oralen Verabreichung bestimmt. Es kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Wenn keine Dosis eingenommen wird, sollte keine zusätzliche Dosis gegeben werden. Der Patient sollte am nächsten Tag die übliche verordnete Dosis einnehmen.
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden, da dies die Plasmakonzentration von Sunitinib verringern kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden, da dies die Plasmakonzentration von Sunitinib erhöhen kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
Haut- und Gewebeerkrankungen
Eine Verfärbung der Haut, die auf die Farbe des Wirkstoffs (gelb) zurückzuführen sein kann, ist eine sehr häufige Nebenwirkung, die bei etwa 30 % der Patienten auftritt.Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass es während der Behandlung mit Sunitinib zu einer Verfärbung der Haare oder Haut kann ebenfalls auftreten. Andere mögliche dermatologische Auswirkungen können Trockenheit, Verdickung oder Rissbildung der Haut, Blasen oder gelegentlich ein Ausschlag an den Handflächen oder Fußsohlen sein.
Die oben genannten Reaktionen traten nicht kumulativ auf, waren im Allgemeinen reversibel und führten in der Regel nicht zum Abbruch der Behandlung Es wurden Fälle von gangränöser Pyodermie berichtet, die im Allgemeinen nach Absetzen des Arzneimittels reversibel waren. Schwere Hautreaktionen wurden berichtet, einschließlich Fälle von Erythema multiforme ( EM) und Fälle, die auf Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (NET) zurückzuführen sind, einige davon tödlich Bei Anzeichen oder Symptomen von SJS, NET oder EM (z. B. Hautausschlag oft mit Blasenbildung oder Schleimhautläsionen) Behandlung mit Sunitinib sollte abgesetzt werden. Wenn die Diagnose von SJS oder NET bestätigt wird, sollte die Behandlung nicht wieder aufgenommen werden. In einigen Fällen von Verdacht auf EM wird bei Patienten nach Abklingen der Reaktion eine Behandlung mit Sunitinib in niedriger verträglichen Dosen wieder aufgenommen; einige dieser Patienten erhielten auch gleichzeitige Behandlung mit Kortikosteroiden oder Antiseptika tamine.
Blutungen und Blutungen durch Tumore
Hämorrhagische Ereignisse, einige mit tödlichem Ausgang, einschließlich Magen-Darm-, Atemwegs-, Harn- und Hirnblutungen, wurden aus der Erfahrung nach der Markteinführung berichtet.
Blutungsepisoden traten bei 18 % der mit Sunitinib behandelten Patienten auf im Vergleich zu 17 % der Patienten in der Placebo-Gruppe in einer GIST-Phase-3-Studie. der mit IFN-α behandelten Patienten. Bei 17 (4,5 %) Patienten unter Sunitinib im Vergleich zu 5 (1,7 %) Patienten unter IFN-α traten Blutungsepisoden vom Grad 3 oder höher auf. 26 % der Patienten, die Sunitinib wegen eines Zytokin-refraktären MRCC erhielten, berichteten über Blutungsepisoden. Blutungsereignisse, außer Epistaxis, traten bei 21,7 % der mit Sunitinib behandelten Patienten im Vergleich zu 9,85 % der Patienten in der Placebo-Gruppe in der Phase-3-Studie pNET auf. Die routinemäßige Beurteilung dieses Ereignisses sollte ein großes Blutbild und eine körperliche Untersuchung umfassen.
Epistaxis war die häufigste hämorrhagische Nebenwirkung und wurde bei etwa der Hälfte der Patienten mit soliden Tumoren, die über Blutungen berichteten, berichtet.Einige dieser Episoden von Epistaxis waren schwerwiegend, aber sehr selten tödlich.
Es wurde über Tumorblutungen berichtet, die manchmal mit einer Tumornekrose verbunden waren; einige dieser Blutungsereignisse waren tödlich.
In klinischen Studien traten "bei etwa 2 % der Patienten mit GIST Tumorblutungen auf. Diese Ereignisse können plötzlich auftreten und im Falle von Lungenkrebs in Form einer" schweren und lebensbedrohlichen Hämoptyse oder als Lungenblutung auftreten. . Fälle von Lungenblutungen, einige mit tödlichem Ausgang, wurden in klinischen Studien beobachtet und wurden auch nach der Markteinführung bei Patienten berichtet, die mit Sunitinib gegen MRCC, GIST und Lungenkrebs behandelt wurden. SUTENT ist nicht zur Anwendung bei Patienten mit Lungenkrebs zugelassen.
Patienten, die gleichzeitig mit Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, Acenocoumarol) behandelt werden, können regelmäßig durch ein großes Blutbild (Thrombozyten), Gerinnungsfaktoren (PT / INR) und eine körperliche Untersuchung überwacht werden.
Gastrointestinale Störungen
Durchfall, Übelkeit / Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie und Stomatitis / orale Schmerzen waren die am häufigsten berichteten gastrointestinalen Nebenwirkungen; Es wurden auch Fälle von Ösophagitis berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Die unterstützende Behandlung bei behandlungsbedürftigen gastrointestinalen Nebenwirkungen kann Arzneimittel mit antiemetischen, antidiarrhoischen oder antaziden Eigenschaften umfassen.
Bei Patienten mit intraabdominalen Malignomen, die mit Sunitinib behandelt wurden, sind schwerwiegende, manchmal tödliche gastrointestinale Komplikationen, einschließlich gastrointestinaler Perforationen, aufgetreten. In der Phase-3-Studie GIST traten bei 0,98 % der mit Placebo behandelten Patienten tödliche gastrointestinale Blutungen auf.
Hypertonie
Hypertonie war eine sehr häufige Nebenwirkung, über die in klinischen Studien berichtet wurde. Bei etwa 2,7 % der Patienten, bei denen eine Hypertonie auftrat, wurde die Dosis von Sunitinib reduziert oder die Anwendung vorübergehend ausgesetzt. Bei keinem dieser Patienten wurde Sunitinib dauerhaft abgesetzt. Schwere Hypertonie (> 200 mmHg systolisch oder 110 mmHg diastolisch) traten bei 4,7 % der Patienten mit soliden Tumoren auf.Bei MRCC und vorbehandelten Patienten wurden Fälle von Hypertonie bei 33,9 % der Patienten unter Sunitinib im Vergleich zu 3,6 % der Patienten unter IFN-α berichtet einer schweren Hypertonie trat bei 12 % der zuvor unbehandelten Patienten in der Sunitinib-Gruppe und bei weniger als 1 % der Patienten in der IFN-α-Gruppe auf. In der pNET-Phase-3-Studie wurde bei 26,5% der Patienten, die Sunitinib einnahmen, im Vergleich zu 4,9 % der Patienten in der Placebo-Gruppe über Hypertonie berichtet. von denen, die mit Placebo behandelt wurden.Patienten sollten auf Hypertonie untersucht und entsprechend überwacht werden. Bei Patienten mit schwerer Hypertonie, die durch eine medikamentöse Behandlung nicht kontrolliert werden kann, wird ein vorübergehendes Absetzen der Behandlung empfohlen. Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn die Hypertonie ausreichend kontrolliert ist.
Hämatologische Erkrankungen
Eine absolute Reduktion der Neutrophilenzahl Grad 3 und 4 wurde bei 10 % bzw. 1,7 % der in die GIST-Studie der Phase 3 eingeschlossenen Patienten und bei 16 % bzw. 1,6 % der in die Studie eingeschlossenen Patienten beobachtet 13 % bzw. 2,4 % der in die pNET-Studie der Phase 3 eingeschlossenen Patienten Eine Verringerung der Thrombozytenzahl Grad 3 und 4 wurde bei 3,7 % bzw. 0,4 % der Patienten berichtet, Patienten, die in die Phase-3-Studie GIST aufgenommen wurden, bei 8,2 % und 1,1 % der in die Phase-3-MRCC-Studie eingeschlossenen Patienten und bei 3,7 % und 1,2 % der in die Phase-3-Studie eingeschlossenen Patienten zu pNETs.
Die oben genannten Ereignisse waren nicht kumulativ, waren im Allgemeinen reversibel und führten in der Regel nicht zum Abbruch der Behandlung.Keines dieser Ereignisse in den Phase-3-Studien war tödlich, aber in der Post-Marketing-Phase des Arzneimittels wurden seltene hämatologische Ereignisse berichtet , einschließlich Blutungen im Zusammenhang mit Thrombozytopenie und neutropenischen Infektionen.
Anämie wurde sowohl im frühen als auch im späten Stadium der Behandlung mit Sunitinib beobachtet; Grad 3 und 4 wurden berichtet.
Bei Patienten, die Sunitinib erhalten, sollte zu Beginn jedes Behandlungszyklus ein großes Blutbild erstellt werden.
Herzerkrankungen
Bei Patienten, die mit Sunitinib behandelt wurden, wurden kardiovaskuläre Ereignisse, von denen einige tödlich waren, einschließlich Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Myokardischämie und Myokardinfarkt, berichtet. Diese Daten weisen darauf hin, dass Sunitinib das Risiko einer Kardiomyopathie erhöht. Bei behandelten Patienten wurden außer der spezifischen Wirkung des Arzneimittels keine spezifischen zusätzlichen Risikofaktoren für eine Sunitinib-induzierte Kardiomyopathie identifiziert Sunitinib sollte bei Patienten mit einem Risiko für diese Ereignisse oder bei denen solche Ereignisse in der Vorgeschichte aufgetreten sind, mit Vorsicht angewendet werden.
In klinischen Studien traten bei etwa 2 % der mit Sunitinib behandelten GIST-Patienten, bei 4 % der mit Sunitinib behandelten MRCC-Patienten und bei 2 % der mit Placebo behandelten GIST-Patienten. Diese Abnahmen der LVEF scheinen nicht progressiv zu sein und verbessern sich oft bei fortgesetzter Behandlung. In der Studie an Patienten mit MRCC, die noch nie zuvor behandelt wurden, hatten 27 % der mit Sunitinib und 15 % der mit IFN-α behandelten Patienten einen LVEF-Wert unterhalb der unteren Normgrenze. An zwei Patienten (
Bei Patienten mit GIST wurden bei 1,2 % der mit Sunitinib und bei 1 % der mit Placebo behandelten Patienten Episoden von „Herzinsuffizienz“, „kongestiver Herzinsuffizienz“ oder „linksventrikulärer Insuffizienz“ berichtet unter GIST (n = 312) traten bei 1 % der Patienten in beiden Studienarmen (Sunitinib- und Placebo-Arm) behandlungsbedingte tödliche Herzreaktionen auf. In einer Phase-2-Studie mit Patienten mit zytokinrefraktärem MRCC berichteten 0,9 % der Patienten über einen behandlungsbedingten tödlichen Myokardinfarkt und in einer Phase-3-Studie mit Patienten mit MRCC, die noch nie zuvor behandelt wurden, 0,6 % der Patienten im IFN-α-Arm und 0 % der Patienten im Sunitinib-Arm berichteten über tödliche kardiale Ereignisse. In der Phase-3-Studie pNET litt ein Patient (1%), der Sunitinib einnahmen, an einer behandlungsbedingten tödlichen Herzinsuffizienz. Ein möglicher Zusammenhang zwischen der Hemmung des Tyrosinkinase-Rezeptors (RTK) und der Herzfunktion ist unklar.
Patienten, bei denen innerhalb von 12 Monaten vor der Verabreichung von Sunitinib kardiale Ereignisse wie Myokardinfarkt (einschließlich schwerer/instabiler Angina pectoris), koronare/periphere Bypass-Operation, symptomatische CHF, zerebrovaskuläre Ereignisse oder vorübergehende ischämische Attacke oder Lungenembolie aufgetreten sind, wurden von der klinischen Behandlung ausgeschlossen Versuche mit Sunitinib. Es ist nicht bekannt, ob Patienten mit solchen Begleiterkrankungen ein erhöhtes Risiko haben, eine arzneimittelbedingte linksventrikuläre Dysfunktion zu entwickeln.
Eine engmaschige Überwachung auf klinische Anzeichen und Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz sollte durchgeführt werden, insbesondere bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren und/oder mit koronarer Herzkrankheit in der Vorgeschichte.
Ärzten wird empfohlen, dieses Risiko gegen den potenziellen Nutzen des Arzneimittels abzuwägen. Diese Patienten sollten während der Behandlung mit Sunitinib engmaschig auf klinische Anzeichen und Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz überwacht werden. Bei Behandlung mit Sunitinib sollte auch eine Beurteilung der Ausgangswerte und der periodischen linksventrikulären Ejektionsfraktion in Betracht gezogen werden. Bei Patienten ohne kardiale Risikofaktoren sollte dennoch eine Beurteilung der ventrikulären Ejektionsfraktion zu Studienbeginn erwogen werden.
Bei klinischen Manifestationen einer CHF wird empfohlen, die Behandlung mit Sunitinib abzubrechen. Bei Patienten ohne klinische Anzeichen einer kongestiven Herzinsuffizienz, aber mit einer Abnahme der Ejektionsfraktion zwischen 20 und 50 % sollte die Behandlung mit Sunitinib unterbrochen und/oder die Dosis reduziert werden. von der Grundlinie.
Verlängerung des QT-Intervalls
Daten aus präklinischen Studien (in vitro Und in vivo), die mit höheren als den beim Menschen empfohlenen Dosen durchgeführt wurden, weisen darauf hin, dass Sunitinib die Prozesse der kardialen Repolarisation (z. B. Verlängerung des QT-Intervalls) hemmen kann.
Erhöhungen des QTc-Intervalls auf mehr als 500 ms traten mit einer Rate von 0,5 % auf, und Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert von mehr als 60 ms traten bei 1,1 % von 450 Patienten mit soliden Tumoren auf; beide dieser Parameter werden als potenziell signifikante Variationen erkannt. Bei Konzentrationen, die ungefähr dem Doppelten der therapeutischen Konzentrationen entsprachen, verlängerte Sunitinib das QTcF-Intervall (korrigiert nach Fredericas Formel).
Die Verlängerung des QT-Intervalls wurde in einer Studie mit 24 Patienten im Alter von 20 bis 87 Jahren mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen untersucht.Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass Sunitinib eine Wirkung auf das QTc-Intervall hatte (definiert als Placebo-adjustierte mittlere Veränderung > 10 ms, mit eine Obergrenze von 90 % KI > 15 ms) bei therapeutischer Konzentration (Tag 3) unter Verwendung der 24-Stunden-Basislinienkorrekturmethode und bei Konzentrationen oberhalb der therapeutischen (Tag 9) unter Verwendung beider Korrekturmethoden zu Studienbeginn. Kein Patient gab einen QTc-Wert > 500 ms an. Obwohl eine Wirkung auf das QTcF-Intervall an Tag 3 24 Stunden nach der Dosierung (d. h. mit der erwarteten therapeutischen Plasmakonzentration nach der empfohlenen Anfangsdosis von 50 mg) mit der 24-Stunden-Ausgangslinienkorrekturmethode beobachtet wurde, ist die klinische Bedeutung dieses Befundes unklar.
Unter Verwendung umfassender serieller EKG-Beurteilungen, die therapeutischen Expositionen oder Expositionen oberhalb der therapeutischen entsprechen, wurde bei keinem der Patienten in der auswertbaren oder ITT-Population eine Verlängerung des „schweren“ QTc-Intervalls (also gleich oder größer als ) beobachtet
Grad 3 der CTCAE-Version 3.0).
Bei therapeutischen Plasmakonzentrationen betrug die mittlere maximale Änderung des QTcF-Intervalls (korrigiert nach Frederica-Formel) gegenüber dem Ausgangswert 9,6 ms (90 %-KI 15,1 ms). betrug 15,4 ms (90% CI 22,4 ms).
Als Positivkontrolle verwendetes Moxifloxacin (400 mg) zeigte eine mittlere maximale Änderung des QTcF-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert von 5,6 ms. Kein Patient berichtete über eine Wirkung auf das QTc-Intervall von mehr als Grad 2 (CTCAE Version 3.0).
Eine Verlängerung des QT-Intervalls kann ein erhöhtes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien, einschließlich Torsade de Pointes, verursachen
Sunitinib sollte bei Patienten mit einer QT-Intervallverlängerung in der Anamnese, bei Patienten, die mit Antiarrhythmika oder mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern können, behandelt werden, oder bei Patienten mit vorbestehender relevanter Herzerkrankung, Bradykardie oder Anomalien mit Vorsicht angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Sunitinib mit starken CYP3A4-Inhibitoren sollte aufgrund des möglichen Anstiegs der Sunitinib-Plasmakonzentrationen begrenzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
Venöse thromboembolische Ereignisse
In klinischen Studien, einschließlich der GIST- und MRCC-Studien, wurden bei etwa 1,0 % der mit Sunitinib behandelten Patienten mit soliden Tumoren behandlungsbedingte venöse thromboembolische Ereignisse beobachtet.
In einer Phase-3-GIST-Studie traten bei sieben Patienten (3%), die Sunitinib erhielten, und bei keinem Patienten in der Placebo-Gruppe venöse thromboembolische Ereignisse auf; fünf der sieben Patienten hatten eine tiefe Venenthrombose (TVT) vom Grad 3. und zwei hatten eine tiefe Venenthrombose vom Grad 1 oder 2. Vier dieser sieben Patienten, die wegen GIST behandelt wurden, brachen nach Beobachtung einer TVT ab.
Dreizehn Patienten (3%), die in der MRCC-Phase-3-Studie mit Sunitinib behandelt wurden und noch nie zuvor behandelt wurden, und vier Patienten (2%) aus den beiden Zytokin-refraktären MRCC-Studien berichteten über venöse thromboembolische Ereignisse Embolie, einer mit Grad 2 und acht mit Grad 4. Acht dieser Patienten hatten eine TVT, einer mit Grad 1, zwei mit Grad 2, vier mit Grad 3 und einer mit Grad 4. Bei einem Patienten mit Lungenembolie in der MRCC-Studie refraktär gegenüber Zytokinen wurde die Dosis gestoppt.
Von den zuvor unbehandelten MRCC-Patienten unter IFN-α berichteten sechs (2%) über venöse thromboembolische Ereignisse, ein Patient (Lungenembolie, alle Grad 4.
Venöse thromboembolische Ereignisse wurden bei 1 (1,2 %) Patienten im Sunitinib-Arm und 5 (6,1 %) Patienten im Placebo-Arm in der Phase-3-Studie pNET berichtet. Zwei dieser mit Placebo behandelten Patienten berichteten über TVT, einer vom Grad 2 und einer vom Grad 3.
In den Zulassungsstudien zu GIST, MRCC und pNET wurden keine tödlichen Fälle beobachtet. Nach der Markteinführung des Produkts wurden Fälle mit tödlichem Ausgang beobachtet (siehe respiratorische Ereignisse und Abschnitt 4.8).
Arterielle thromboembolische Ereignisse
Bei Patienten, die mit Sunitinib behandelt wurden, wurde über Fälle von arteriellen thromboembolischen Ereignissen (ATE) berichtet, die manchmal tödlich waren. Zu den häufigsten Ereignissen gehörten ein zerebrovaskulärer Unfall, ein transitorischer ischämischer Anfall und eine zerebrale Ischämie. Zu den Risikofaktoren im Zusammenhang mit arteriellen thromboembolischen Ereignissen gehörten neben einer vorbestehenden Malignität und einem Alter von 65 Jahren oder älter Bluthochdruck, Diabetes mellitus und frühere thromboembolische Ereignisse.
Atemwegsereignisse
Patienten, die in den letzten 12 Monaten eine Lungenembolie hatten, wurden von klinischen Studien mit Sunitinib ausgeschlossen.
Bei Patienten, die Sunitinib in den zulassungsrelevanten Phase-3-Studien erhielten, wurden pulmonale Ereignisse (Dyspnoe, Pleuraerguss, Lungenembolie oder Lungenödem) bei ca. 17,8% der Patienten mit GIST, bei ca. 26,7% der Patienten mit MRCC und bei 12% der Patienten beobachtet Patienten mit pNET.
Ungefähr 22,2 % der Patienten mit soliden Tumoren, einschließlich GIST und MRCC, die in klinischen Studien mit Sunitinib behandelt wurden, berichteten über pulmonale Ereignisse.
Fälle von Lungenembolie wurden bei etwa 3,1 % der Patienten mit GIST und etwa 1,2 % der Patienten mit MRCC beobachtet, die in Phase-3-Studien mit Sunitinib behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4 – Venöse thromboembolische Ereignisse) Bei pNET-Patienten wurden keine Fälle von Lungenembolie beobachtet Behandlung mit Sunitinib in der Phase-III-Studie Seltene Fälle mit tödlichem Ausgang wurden nach der Markteinführung beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Schilddrüsenfunktionsstörung
Es wird empfohlen, die Schilddrüsenfunktion durch Messung der Ausgangs-Laborwerte bei allen Patienten zu bewerten. Patienten mit vorbestehender Hypothyreose oder Hyperthyreose sollten vor Beginn der Behandlung mit Sunitinib gemäß der üblichen klinischen Praxis behandelt werden. Während der Behandlung mit Sunitinib sollte alle 3 Monate eine Routinekontrolle der Schilddrüsenfunktion durchgeführt werden. Darüber hinaus sollten alle Patienten während der Behandlung engmaschig auf mögliche Anzeichen und Symptome einer Schilddrüsenfunktionsstörung überwacht werden, und Patienten, die Anzeichen und/oder Symptome entwickeln, die auf eine Schilddrüsenfunktionsstörung hinweisen, sollten sich wie klinisch erwartet einer Laboruntersuchung der Schilddrüsenfunktion unterziehen. Patienten, die eine Schilddrüsenfunktionsstörung entwickeln, sollten gemäß der üblichen klinischen Praxis behandelt werden.
Zu Beginn oder am Ende der Behandlung mit Sunitinib wurde über Hypothyreose berichtet.
Hypothyreose wurde als Nebenwirkung bei 7 Patienten (4 %) berichtet, die Sunitinib in den beiden MRCC-Studien bei zytokinrefraktären Patienten erhielten, bei 61 Patienten (16 %) unter Sunitinib und bei drei Patienten (
Darüber hinaus wurde bei 4 Patienten (2%), die wegen eines zytokinrefraktären MRCC behandelt wurden, ein Anstieg des TSH berichtet. Insgesamt berichteten 7 % der MRCC-Population über klinische oder laborchemische Hinweise auf eine behandlungsbedingte Hypothyreose. Eine erworbene Hypothyreose wurde bei 6,2 % der Patienten in der GIST-Studie, die Sunitinib einnahmen, im Vergleich zu 1 % in der Placebo-Gruppe beobachtet. In der Phase-3-Studie pNET wurde bei 6 Patienten (7,2 %) unter Sunitinib und bei einem Patienten (1,2 %) unter Placebo eine Hypothyreose berichtet.
Die Schilddrüsenfunktion wurde in zwei Studien bei Brustkrebspatientinnen prospektiv überwacht; SUTENT ist nicht zur Behandlung von Brustkrebs zugelassen.In einer Studie wurde Hypothyreose bei 15 mit Sunitinib behandelten Patienten (13,6%) und bei 3 mit Standardtherapie behandelten Patienten (2,9 %) berichtet.Erhöhte Blut-TSH wurde bei 1 mit Sunitinib behandelten Patienten (0,9%) und bei keinem der Patienten berichtet mit Standardtherapie behandelt. Eine Hyperthyreose wurde bei keinem der mit Sunitinib behandelten Patienten berichtet und wurde bei 1 Patienten (1,0 %) berichtet, der eine Standardtherapie erhielt.In der anderen Studie wurde eine Hypothyreose bei insgesamt 31 Patienten (13 %) berichtet, die mit Sunitinib behandelt wurden, und 2 Patienten (0,8%), die mit Capecitabin behandelt wurden.Erhöhte Blut-TSH wurde bei 12 Patienten (5,0%), die mit Sunitinib behandelt wurden, und bei keinem der mit Capecitabin behandelten Patienten berichtet. Eine Hyperthyreose wurde bei 4 mit Sunitinib behandelten Patienten (1,7%) und bei keinem mit Capecitabin behandelten Patienten berichtet, bei 3 mit Sunitinib behandelten Patienten (1,3%) wurde ein verringerter TSH-Wert im Blut berichtet und bei keinem der mit Capecitabin behandelten Patienten 2 Patienten (0,8%) wurden mit Sunitinib behandelt und von 1 Patienten (0,4%) wurden mit Capecitabin behandelt. Der Anstieg von T3 wurde bei 1 mit Sunitinib behandelten Patienten (0,8 %) und bei keinem mit Capecitabin behandelten Patienten berichtet.Alle berichteten schilddrüsenbedingten Ereignisse waren vom Grad 1-2.
Fälle von Hyperthyreose, einige gefolgt von Hypothyreose, und Fälle von Thyreoiditis wurden in klinischen Studien und in der Produktvermarktungsphase gelegentlich berichtet.
Pankreatitis
Bei Patienten mit mehreren soliden Tumoren, die Sunitinib erhielten, wurde ein Anstieg der Serumlipase- und -amylaseaktivität beobachtet. Die Erhöhungen der Serumlipaseaktivität waren vorübergehend und im Allgemeinen nicht mit Anzeichen und Symptomen einer Pankreatitis bei Patienten mit soliden Tumoren verschiedener Art verbunden.
Gelegentlich wurde eine Pankreatitis beobachtet (
Es wurde über Fälle von schwerwiegenden Pankreasereignissen, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet.
Wenn Symptome einer Pankreatitis auftreten, sollte die Behandlung mit Sunitinib abgebrochen und den Patienten eine angemessene unterstützende Behandlung zukommen. In der Phase-3-Studie pNET wurden keine behandlungsbedingten Pankreatitis-Ereignisse berichtet.
Hepatotoxizität
Bei mit Sunitinib behandelten Patienten wurde Hepatotoxizität beobachtet, Fälle von Leberversagen, manchmal mit tödlichem Ausgang, wurden bei der Leberfunktion beobachtet (Alanintransaminase [ALT], Aspartattransaminase [AST], Bilirubinspiegel), Anzeichen oder Symptome von Leberversagen, Die Behandlung mit Sunitinib sollte abgebrochen werden und die Patienten sollten eine angemessene unterstützende medizinische Versorgung erhalten.
Leber- und Gallenerkrankungen
Die Behandlung mit Sunitinib kann mit Cholezystitis einhergehen, einschließlich alithischer Cholezystitis und enphthematöser Cholezystitis. In zulassungsrelevanten klinischen Studien betrug die Inzidenz von Cholezystitis 0,5 %.
Fälle von Cholezystitis nach Markteinführung wurden berichtet.
Nierenfunktion
Es wurden Fälle von Nierenfunktionsstörung, Nierenversagen und/oder akutem Nierenversagen, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, berichtet.
Zu den Risikofaktoren im Zusammenhang mit Nierenfunktionsstörung/-versagen bei Patienten, die Sunitinib erhielten, gehörten zusätzlich zu vorbestehendem Nierenzellkarzinom: fortgeschrittenes Alter, Diabetes mellitus, vorbestehende Nierenfunktionsstörung, Herzinsuffizienz, Bluthochdruck, Sepsis, Dehydratation/Hypovolämie und Rhabdomyolyse.
Die Sicherheit einer fortgesetzten Behandlung mit Sunitinib bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Proteinurie wurde nicht systematisch untersucht.
Fälle von Proteinurie und seltene Fälle von nephrotischem Syndrom wurden berichtet. Eine Urinanalyse zu Studienbeginn wird empfohlen und die Patienten sollten auf eine mögliche Entwicklung oder Verschlechterung einer Proteinurie überwacht werden.
Bei Patienten mit nephrotischem Syndrom sollte die Behandlung mit Sunitinib abgebrochen werden.
Fisteln
Wenn eine Fistelbildung auftritt, sollte die Behandlung mit Sunitinib abgebrochen werden. Es liegen nur begrenzte Informationen über eine verlängerte Behandlung mit Sunitinib bei Patienten mit Fisteln vor.
Beeinträchtigung des Wundheilungsprozesses
Während der Behandlung mit Sunitinib wurden Fälle von Wundheilungsstörungen berichtet. Es wurden keine formellen klinischen Studien zur Wirkung von Sunitinib auf die Wundheilung durchgeführt. Aus Vorsichtsgründen wird empfohlen, die Behandlung mit Sunitinib bei Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen, vorübergehend abzusetzen. Daher muss die Entscheidung, die Sunitinib-Therapie nach einer größeren Operation wieder aufzunehmen, auf der klinischen Beurteilung der Genesung von der Operation beruhen.
Osteonekrose des Unterkiefers / Oberkiefers
Bei Patienten, die mit SUTENT behandelt wurden, wurden Fälle von Osteonekrose des Kiefers berichtet. In der Mehrzahl der gemeldeten Fälle hatten die Patienten eine vorherige oder gleichzeitige Behandlung mit intravenösen Bisphosphonaten erhalten, bei denen eine Osteonekrose des Kiefers ein identifiziertes Risiko darstellt. Daher ist Vorsicht geboten, wenn SUTENT und intravenöse Bisphosphonate gleichzeitig oder in Kombination verabreicht werden.
Auch invasive zahnärztliche Eingriffe wurden als Risikofaktor identifiziert. Vor der Behandlung mit SUTENT sollte eine zahnärztliche Untersuchung und eine angemessene zahnärztliche Vorsorge in Erwägung gezogen werden. Wenn möglich, sollten invasive zahnärztliche Eingriffe bei Patienten vermieden werden, die zuvor intravenöse Bisphosphonate eingenommen haben oder einnehmen (siehe Abschnitt 4.8).
Überempfindlichkeit / Angioödem
Wenn ein Ödem aufgrund einer Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, sollte die Behandlung mit Sunitinib abgebrochen und eine medizinische Standardbehandlung eingeleitet werden.
Störungen des Nervensystems
Geschmacksstörungen
Dysgeusie wurde bei etwa 28 % der Patienten berichtet, die Sunitinib während klinischer Studien erhielten.
Krämpfe
In klinischen Studien mit Sunitinib und nach Markteinführung wurden bei Patienten mit oder ohne radiologischem Nachweis von Hirnmetastasen Fälle von Krampfanfällen beobachtet. Darüber hinaus gibt es eine begrenzte Anzahl von Berichten (Kopfschmerzen, verminderte Aufmerksamkeit, beeinträchtigte geistige Funktion und Sehverlust, einschließlich kortikaler Blindheit, sollten mit einer medizinischen Behandlung, einschließlich Bluthochdruck, kontrolliert werden. Es wird empfohlen. vorübergehende Aussetzung von Sunitinib; nach Nach Beendigung des Ereignisses kann die Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes wieder aufgenommen werden.
Tumorlyse-Syndrom (TLS)
Fälle von Tumorlysesyndrom (TLS), einige mit tödlichem Ausgang, wurden in klinischen Studien selten beobachtet und nach Markteinführung bei mit Sunitinib behandelten Patienten berichtet. Risikofaktoren für TLS sind hohe Tumorlast, vorbestehendes chronisches Nierenversagen, Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und saurer Urin. Diese Patienten sollten sorgfältig überwacht und wie klinisch indiziert behandelt werden, bei diesen Patienten sollte eine prophylaktische Flüssigkeitszufuhr in Betracht gezogen werden.
Infektionen
Es wurde über Fälle von schweren Infektionen mit oder ohne Neutropenie, einschließlich einiger Fälle mit tödlichem Ausgang, berichtet.
Die bei der Behandlung mit Sunitinib am häufigsten beobachteten Infektionen sind für Krebspatienten typische Infektionen, wie z. B. Atemwege, Harnwege, Haut und Sepsis.
Seltene, manchmal tödliche Fälle von nekrotisierender Fasziitis, einschließlich des Perineums, wurden berichtet. Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, sollte die Behandlung mit Sunitinib abgebrochen und umgehend eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
Hypoglykämie
Während der Behandlung mit Sunitinib wurde über Fälle von erniedrigtem Blutzucker berichtet, von denen einige klinisch symptomatisch waren und wegen Bewusstlosigkeit einen Krankenhausaufenthalt erforderten. Bei symptomatischer Hypoglykämie sollte die Behandlung mit Sunitinib vorübergehend unterbrochen werden. Der Blutzuckerspiegel sollte bei Diabetikern regelmäßig überprüft werden, um zu beurteilen, ob die Dosierung von Diabetesmedikamenten angepasst werden muss, um das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Medikamente, die es können erhöhen Plasmakonzentrationen von Sunitinib
Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Sunitinib mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, zu einem Anstieg der kombinierten [Sunitinib + Primärmetaboliten] Cmax und AUC0-∞ um 49 % bzw. 51 %.
Anwendung von Sunitinib mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ritonavir , Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Grapefruitsaft) können die Sunitinib-Konzentrationen erhöhen.
Eine Kombination mit CYP3A4-Inhibitoren sollte daher vermieden oder ein alternatives Arzneimittel ohne oder mit minimalem Potenzial zur Hemmung von CYP3A4 in Betracht gezogen werden.
Wenn dies nicht möglich ist, muss die SUTENT-Dosis möglicherweise auf ein Minimum von 37,5 mg / Tag für GIST und MRCC oder 25 mg / Tag für pNET reduziert werden, basierend auf einer sorgfältigen Überwachung der Verträglichkeit (siehe Abschnitt 4.2).
Medikamente, die es können reduzieren Plasmakonzentrationen von Sunitinib
Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von Sunitinib und dem CYP3A4-Induktor Rifampicin zu einer Reduktion der kombinierten [Sunitinib + Primärmetaboliten] Cmax und AUC0-∞ um 23 % bzw. 46 %.
Anwendung von Sunitinib mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder Johanniskraut enthaltende pflanzliche Zubereitungen/Hypericum perforatum) kann die Sunitinib-Konzentration senken. Daher sollte die Assoziation mit Induktoren von CYP3A4 vermieden oder ein alternatives Arzneimittel ohne oder mit minimalem Potenzial zur Induktion von CYP3A4 in Betracht gezogen werden.Wenn dies nicht möglich ist, kann die Dosis von SUTENT in Schritten von 12, 5 mg (bis ) erhöht werden auf 87,5 mg / Tag für GIST und MRCC oder 62,5 mg / Tag für pNET) basierend auf einer sorgfältigen Überwachung der Verträglichkeit (siehe Abschnitt 4.2).
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es wurden keine Studien an schwangeren Frauen durchgeführt, die Sunitinib erhielten. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, einschließlich fetaler Missbildungen, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
SUTENT darf während der Schwangerschaft oder bei Frauen, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus. Wenn SUTENT während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Behandlung mit SUTENT schwanger wird, sollte die Patientin über die möglichen Risiken für den Fötus aufgeklärt werden.
Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit SUTENT wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden und eine Schwangerschaft zu vermeiden.
Fütterungszeit
Sunitinib und/oder seine Metaboliten werden in die Rattenmilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Sunitinib oder sein aktiver Hauptmetabolit in die Muttermilch übergehen. Da die Wirkstoffe im Allgemeinen in die Muttermilch übergehen und angesichts möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen sollten Frauen während der Behandlung mit SUTENT nicht stillen.
Fruchtbarkeit
Präklinische Daten deuten darauf hin, dass die männliche und weibliche Fertilität durch die Behandlung mit Sunitinib beeinträchtigt sein kann (siehe Abschnitt 5.3).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt Patienten sollten über das mögliche Auftreten von Schwindel während der Behandlung mit Sunitinib informiert werden.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung mit Sunitinib, von denen einige tödlich verlaufen, sind Nierenversagen, Herzinsuffizienz, Lungenembolie, Magen-Darm-Perforation und Blutungen (z. B. respiratorische, gastrointestinale, tumorbedingte, Harn- und Hirnblutungen).
Zu den häufigsten Nebenwirkungen jeglichen Schweregrades (von Patienten in zulassungsrelevanten klinischen Studien zu RCC, GIST und pNET berichtet) gehörten verminderter Appetit, Geschmacksstörungen, Bluthochdruck, Müdigkeit, Magen-Darm-Störungen (z. B. Durchfall, Übelkeit, Stomatitis, Dyspepsie und Erbrechen), Verfärbungen der Haut und das palmar-plantare Erythrodysästhesie-Syndrom. Diese Symptome können bei fortgesetzter Behandlung abnehmen. Während der Behandlung kann eine Hypothyreose auftreten Hämatologische Erkrankungen (zB Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie) gehörten zu den häufigsten Nebenwirkungen.
Tödliche Nebenwirkungen, die nicht in Abschnitt 4.4 aufgeführt sind. oder in Abschnitt 4.8 beschrieben und als möglicherweise mit Sunitinib in Zusammenhang stehend betrachtet, umfassen Multiorganversagen, disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Peritonealblutung, Nebenniereninsuffizienz, Pneumothorax, Schock und plötzlicher Tod.
Tabelle der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die von Patienten mit GIST, MRCC und pNET in einem gepoolten Datensatz von 7115 Patienten berichtet wurden, sind unten aufgelistet und nach Systemorganklasse, Häufigkeit und Schweregrad (NCI-CTCAE) kategorisiert. Nebenwirkungen nach Markteinführung, die in klinischen Studien festgestellt wurden, werden ebenfalls berichtet. Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1 / 10), häufig (≥1 / 100a
Tabelle 1 – In klinischen Studien berichtete Nebenwirkungen
Die folgenden Begriffe wurden gruppiert:
a Nasopharyngitis und oraler Herpes
b Bronchitis, Infektionen der unteren Atemwege, Lungenentzündung und Infektionen der Atemwege
c Abszess, Extremitätenabszess, Analabszess, Zahnfleischabszess, Leberabszess, Pankreasabszess, Perinealabszess, perirektaler Abszess, Rektumabszess, subkutaner Abszess und Zahnabszess
d Ösophagus-Candidose und orale Candidose
und Cellulitis und Hautinfektionen
f Sepsis und septischer Schock
g Bauchabszess, abdominale Sepsis, Divertikulitis und Osteomyelitis
h Reduzierter Appetit und Anorexie
i Dysgeusie, Ageusie und Geschmacksveränderung
j Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, instabile Angina, Koronararterienverschluss, Myokardischämie
k Reduktion / Anomalie der Ejektionsfraktion
l Akuter Myokardinfarkt, Myokardinfarkt, stiller Myokardinfarkt
m Oropharyngeale und pharyngolaryngeale Schmerzen
n Stomatitis und aphthöse Stomatitis
o Bauchschmerzen, Unter- und Oberbauchschmerzen
p Magen-Darm- und Darmperforation
q Cholezystitis und alithiasische Cholezystitis
r Gelbe Haut, Hautverfärbungen und Pigmentstörungen
s Psoriasiforme Dermatitis, exfoliativer Hautausschlag, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, follikulärer Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, Makulaausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag und juckender Hautausschlag
t Hautreaktion und Hautpathologie
u Nagelpathologie und Nagelverfärbung
v Müdigkeit und Asthenie
w Gesichtsödem, Ödem und peripheres Ödem
x Amylase und erhöhte Amylase
* Beinhaltet tödliche Ereignisse
Beschreibung der identifizierten Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Fälle von schweren Infektionen (mit oder ohne Neutropenie), einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet. Es wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis, manchmal mit tödlichem Ausgang, berichtet, die auch den Dammbereich betreffen könnte (siehe auch Abschnitt 4.4).
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems: Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie wurden berichtet. In diesen Fällen wird eine vorübergehende Unterbrechung von SUTENT empfohlen; Nach Abklingen dieser Ereignisse kann die Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes wieder aufgenommen werden.
Erkrankungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Angioödem, wurden berichtet.
Erkrankungen des Nervensystems: Es wurden nur wenige Fälle, von denen einige tödlich waren, bei Patienten mit Krampfanfällen und radiologischen Anzeichen eines reversiblen posterioren Leukenzephalopathie-Syndroms (RPLS) berichtet (siehe auch Abschnitt 4.4).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Bei Patienten mit pNET wurde im Vergleich zu Patienten mit MRCC und GIST über eine höhere Inzidenz hypoglykämischer Ereignisse berichtet. Viele der in klinischen Studien beobachteten unerwünschten Ereignisse wurden jedoch nicht als mit der Studienbehandlung in Zusammenhang stehend betrachtet.
Leber- und Gallenerkrankungen: Es wurde über Leberfunktionsstörungen berichtet, die Anomalien der Leberfunktionstests, Hepatitis oder Leberversagen umfassen können.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Es wurden Fälle von gangränöser Pyodermie berichtet, die nach Absetzen der Behandlung im Allgemeinen reversibel waren (siehe auch Abschnitt 4.4).
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Es wurden Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse berichtet, einige davon in Verbindung mit akutem Nierenversagen. Patienten mit Anzeichen oder Symptomen einer Muskeltoxizität sollten gemäß der üblichen medizinischen Praxis behandelt werden.
Es wurden Fälle von Fistelbildung berichtet, die manchmal mit Tumornekrose und -regression verbunden waren, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang.
Bei Patienten, die mit SUTENT behandelt wurden, wurden Fälle von Osteonekrose des Kiefers berichtet, von denen viele bei Patienten auftraten, die anerkannte Risikofaktoren für eine Osteonekrose des Kiefers aufwiesen, insbesondere die Exposition gegenüber intravenösen Bisphosphonaten und/oder eine Vorgeschichte von Zahnerkrankungen, die invasive zahnärztliche Eingriffe erforderten (siehe auch Abschnitt 4.4).
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels aufgetreten sind, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden. in „Anhang V .
04.9 Überdosierung
Es gibt kein spezifisches Antidot gegen eine Überdosierung mit Sunitinib und die Behandlung einer Überdosierung sollte allgemeine unterstützende Maßnahmen umfassen. Falls angezeigt, kann die Elimination des nicht resorbierten Wirkstoffs durch Erbrechen oder Magenspülung erreicht werden In diesen Fällen stimmten die aufgetretenen Nebenwirkungen mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Sunitinib überein.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinasehemmer.
ATC-Code: LO1XE04.
Wirkmechanismus
Sunitinib hemmt mehrere Tyrosinkinase (RTK)-Rezeptoren, die am Tumorwachstum, der Tumorneoangiogenese und der metastatischen Progression von Krebs beteiligt sind. Sunitinib wurde als Inhibitor von Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (PDGFRα und PDGFRβ), vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptoren (VEGFR1, VEGFR2 und VEGFR3), Stammzellfaktor-Rezeptor (KIT), FLT3-Tyrosinkinase-Rezeptor (Fms-ähnlich Tyrosinkinase 3), CSF-1R-Rezeptor (Kolonie-stimulierender Faktor-Rezeptor (CSF-1R)) und dem Glia-derived Neutrophic Factor Rezeptor (RET). Der Hauptmetabolit zeigt in biochemischen und zellulären Tests eine Wirksamkeit, die mit der von Sunitinib vergleichbar ist.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Sicherheit und klinische Wirksamkeit von Sunitinib wurden bei der Behandlung von Patienten mit GIST untersucht, die gegen Imatinib resistent sind (dh Patienten, die während oder nach der Behandlung mit Imatinib eine Krankheitsprogression aufwiesen) oder Imatinib nicht vertragen (dh Patienten, die während der Behandlung eine signifikante Toxizität aufwiesen) mit Imatinib, das die Fortsetzung der Behandlung verhinderte), bei der Behandlung von Patienten mit MRCC und bei der Behandlung von Patienten mit inoperablem pNET.
Die Wirksamkeit basiert auf der Zeit bis zur Tumorprogression und der Verlängerung des Überlebens bei Patienten mit GIST, dem progressionsfreien Überleben und der objektiven Ansprechrate bei zuvor unbehandelten MRCC- bzw. MRCC-Patienten, die auf eine Therapie mit MRCC refraktär sind, bzw. Zytokinen und auf dem progressionsfreien Überleben für Patienten mit pNET.
Stromatumoren des Magen-Darm-Traktes (GIST)
Eine erste offene, eskalierende Studie wurde bei Patienten mit GIST nach Imatinib-Versagen (mediane maximale Tagesdosis 800 mg) aufgrund von Resistenz oder Unverträglichkeit durchgeführt. 97 Patienten mit unterschiedlichen Dosierungen und Dosierungsschemata wurden eingeschlossen; 55 Patienten wurden mit SUTENT 50 mg gemäß dem empfohlenen 4-wöchigen Medikamenten- und 2-wöchigen Medikamentenentzugsplan (Schema 4/2) behandelt.
In dieser Studie betrug die mediane Zeit bis zur Progression TTP 34,0 Wochen (95% CI = 22,0-46,0 Wochen).
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie mit Sunitinib wurde bei Patienten mit GIST durchgeführt, die während oder nach der Behandlung mit Imatinib (mediane maximale Tagesdosis 800 mg) eine Unverträglichkeit oder eine Krankheitsprogression aufwiesen. In dieser Studie wurden 312 Patienten (2:1) randomisiert einer Behandlung mit 50 mg Sunitinib oder Placebo einmal täglich oral nach dem 4/2-Schema zugeteilt, bis die Krankheit fortschreitet oder die Studie aus einem „anderen Grund“ beendet wird (207 Patienten erhielten Sunitinib und 105 Placebo).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die TTP, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur ersten Dokumentation der objektiven Tumorprogression. Zum Zeitpunkt der präspezifizierten Zwischenanalyse betrug die mediane TTP mit Sunitinib 28,9 Wochen (95%-KI = 21,3- 34,1 Wochen) bei Beurteilung durch den Prüfarzt und 27,3 Wochen (95%-KI = 16,0-32,1 Wochen) bei Beurteilung durch das unabhängige Überprüfungskomitee und war der mit Placebo erhaltenen 5,1-Wochen-TTP (95 %-KI = 4,4-10,1 .) statistisch überlegen wochen, p
Unabhängiger Prüfungsausschuss. Der Unterschied im Gesamtüberleben war statistisch zu Gunsten von Sunitinib [Gefahrenquote: 0,491 95 % (KI 0,290-0,831)]; das Sterberisiko war bei Patienten im Placebo-Arm 2-mal höher als bei Patienten im Sunitinib-Arm.
Nach der vorläufigen Wirksamkeits- und Sicherheitsanalyse wurde die Studie auf Empfehlung des unabhängigen DSMB verblindet und den Patienten im Placebo-Arm wurde angeboten, auf eine offene Behandlung mit Sunitinib umzusteigen.
In der offenen Behandlungsphase der Studie wurden insgesamt 255 Patienten mit Sunitinib behandelt, darunter 99 Patienten, die zunächst mit Placebo behandelt wurden.
Die Analyse der primären und sekundären Endpunkte in der Open-Label-Phase der Studie bestätigte die Ergebnisse zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse, wie in der folgenden Tabelle dargestellt.
Tabelle 2 – Zusammenfassung der Wirksamkeitsendpunkte (ITT-Population)
Das mediane Gesamtüberleben (OS) in der ITT-Population betrug 72,7 Wochen bzw. 64,9 Wochen (HR 0,876, 95 %-KI 0,679 – 1,129, p = 0,306) im Sunitinib-Behandlungsarm bzw. im Placebo-Arm. In diese Analyse umfasste der Placebo-Arm die Patienten, die randomisiert auf Placebo erhielten und anschließend auf eine offene Behandlung mit Sunitinib umgestellt wurden.
Metastasiertes Nierenzellkarzinom (MRCC) bei zuvor unbehandelten Patienten
Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Sunitinib im Vergleich zu Interferon IFN-α bei zuvor unbehandelten MRCC-Patienten wurde eine randomisierte, multizentrische, internationale Phase-3-Studie durchgeführt.Siebenhundertfünfzig Patienten wurden 1:1 in die Behandlungsarme randomisiert, erhielten eine Sunitinib-Behandlung in wiederholte 6-wöchige Zyklen Jeder Zyklus besteht aus 4 Wochen mit 50 mg pro Tag oral, gefolgt von 2 Wochen ohne Einnahme des Arzneimittels (Schema 4/2) oder mit oral subkutan verabreichtem IFN-α in einer Dosis von 3 Millionen Einheiten (ME ) in der ersten Woche, 6 ME in der zweiten Woche und ab der dritten Woche in einer Dosis von 9 ME gemäß einer Behandlung von 3 nicht aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche.
Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 11,1 Monate (Spanne: 0,4 - 46,1) für die Behandlung mit Sunitinib und 4,1 Monate (Spanne von 0,1 - 45,6) für die Behandlung mit IFN-α. Behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (TRSAEs) wurden bei 23,7 % der mit Sunitinib behandelten Patienten und bei 6,9 % der mit IFN-α behandelten Patienten berichtet. Die Raten der Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen betrugen jedoch 20 % für Sunitinib und 23 % für IFN-α. Bei 202 Patienten (54 %) in der Sunitinib-Gruppe und bei 141 Patienten (39 %) in der IFN-α-Gruppe kam es zu Behandlungsabbrüchen.
Dosisreduktionen traten bei 194 Patienten (52 %) unter Sunitinib und 98 Patienten (27 %) unter IFN-α auf. Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Studienabbruch behandelt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).
Eine geplante Zwischenanalyse zeigte für SUTENT einen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber IFN-α. In dieser Studie betrug das mediane PFS für die Sunitinib-Gruppe 47,3 Wochen im Vergleich zu 22,0 Wochen für die IFN-α-Gruppe; die Hazard Ratio betrug 0,415 (95%-KI: 0,320-0,539, p-Wert .)
Die Behandlung mit Sunitinib war mit einer längeren Überlebenszeit verbunden als die Behandlung mit IFN-α. Das mediane Gesamtüberleben betrug 114,6 Wochen für den Sunitinib-Arm (95 %-KI: 100,1 – 142,9 Wochen) und 94,9 Wochen für den IFN-α-Arm (95 %-KI: 77,7 – 117,0 Wochen) mit a Gefahrenquote von 0,821 (95%-KI: 0,673-1,001; p = 0,0510 basierend auf dem nicht stratifizierten Log-Rank-Test).
Das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS), beobachtet in der Intention-to-treat (ITT)-Population und bestimmt durch radiologische Laboruntersuchungen, sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst:
Zusammenfassung der Wirksamkeitsendpunkte (ITT-Population)
Zytokin-refraktäres metastasierendes Nierenzellkarzinom (MRCC)
Eine Phase-2-Studie wurde mit SUTENT bei Patienten durchgeführt, die auf eine vorangegangene Zytokintherapie refraktär waren und mit Interleukin-2 oder IFN-α behandelt wurden. 63 Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 50 mg Sunitinib oral einmal täglich über 4 aufeinanderfolgende Wochen, gefolgt von einer 2-wöchigen Ruhephase, um einen vollständigen 6-wöchigen Behandlungszyklus abzuschließen (Behandlungsschema 4 / 2). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (Zielsetzung
Antwortrate (ORR)) nach den RECIST-Kriterien (Bewertungskriterien für das Ansprechen bei soliden Tumoren).
In dieser Studie betrug die objektive Ansprechrate 36,5% (95% CI 24,7% -49,6%) und die mediane Zeit bis zur Progression (TTP) betrug 37,7 Wochen (95% CI 24,0-46,4 Wochen).
Eine offene, einarmige, multizentrische, bestätigende Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Sunitinib wurde bei Patienten mit MRCC durchgeführt, die auf eine vorangegangene Zytokintherapie refraktär waren. Einhundertsechs Patienten erhielten mindestens eine Dosis von 50 Sunitinib Rahmen des 4/2-Schemas.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt dieser Studie war die ORR-Rate.Zu den sekundären Endpunkten gehörten TTP, Ansprechdauer (DR) und Gesamtüberleben (OS).
In dieser Studie betrug die ORR 35,8 % (95 % CI 26,8 % -47,5 %). Die DR und das mediane OS waren noch nicht erreicht.
Neuroendokrine Pankreastumoren (pNET)
Eine offene, multizentrische, unterstützende Phase-2-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit einer Sunitinib-Monotherapie mit Tagesdosen von 50 mg nach einem 4/2-Plan [4 Wochen Behandlung, 2 Wochen Pause] bei Patienten mit inoperablem pNET In einer Kohorte von 66 Bei Patienten mit Pankreas-Inselzellkarzinom lag der primäre Ansprechendpunkt bei 17 %.
Es wurde eine zulassungsrelevante, multizentrische, internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Sunitinib-Monotherapie bei Patienten mit inoperablem pNET durchgeführt.
Patienten, die innerhalb der letzten 12 Monate eine dokumentierte RECIST-basierte Krankheitsprogression aufweisen mussten, wurden randomisiert (1:1) und erhielten einmal täglich 37,5 mg Sunitinib ohne geplante Wartezeit (n = 86) oder Placebo (n = 85) .
Der primäre Endpunkt war die Bewertung des progressionsfreien Überlebens (PFS) bei Patienten, die Sunitinib im Vergleich zu denen unter Placebo erhielten. Andere Endpunkte waren OS, Prozentsatz der ORR, vom Patienten berichtete Ergebnisse) und Sicherheit.
Hinsichtlich demografischer Merkmale waren die mit Sunitinib und Placebo behandelten Patientengruppen vergleichbar. Darüber hinaus wiesen 49 % der mit Sunitinib behandelten Patienten und 52 % der Patienten, die Placebo erhielten, nicht funktionierende Tumoren auf und 92 % der Patienten in beiden Armen hatten Lebermetastasen. Die Studie erlaubte die Anwendung von Somatostatin-Analoga 66 % der mit Sunitinib behandelten Patienten und 72 % der mit Placebo behandelten Patienten wurden zuvor mit einer systemischen Therapie behandelt Gruppe erhielt Somatostatin-Analoga Ein klinisch bedeutsamer Vorteil des Sunitinib-PFS im Vergleich zu Placebo wurde bei der Beurteilung durch den Prüfarzt beobachtet. Das mediane PFS betrug 11,4 Monate im Sunitinib-Arm im Vergleich zu 5, 5 Monaten im Placebo-Arm [Hazard Ratio: 0,418 (95%-KI 0,263 .) , 0,662), p-Wert = 0,0001], ähnliche Ergebnisse wurden beobachtet, wenn Bewertungen des Tumoransprechens, basierend auf der Anwendung von RECIST auf von den Forschern durchgeführte Messungen des Tumors, verwendet wurden, um den Krankheitsverlauf zu bestimmen, wie in Tabelle 3 gezeigt Gefahrenquote zugunsten von Sunitinib wurde in allen Subgruppen beobachtet, die hinsichtlich der Ausgangsmerkmale bewertet wurden, einschließlich der Analyse nach Anzahl der vorherigen systemischen Therapien. Insgesamt 29 Patienten im Sunitinib-Arm und 24 in der Placebo-Gruppe hatten keine vorherigen systemischen Therapien erhalten; bei diesen Patienten gab es "Gefahrenquote für PFS betrug es 0,365 (95% CI 0,156, 0,857), p = 0,0156.
Ebenso unter den 57 Patienten im Sunitinib-Arm (darunter 28 mit 1 vorheriger systemischer Therapie und 29 mit 2 oder mehr systemischen Therapien) und 61 Patienten im Placebo-Arm (darunter 25 mit 1 vorheriger systemischer Therapie und 36 mit 2 oder mehr systemischen Therapien) ) ich"Gefahrenquote für PFS betrug es 0,456 (95%-KI 0,264, 0,787), p = 0,0036.
Eine Sensitivitätsanalyse des PFS wurde durchgeführt, wenn das PFS auf den Tumormessungen des Prüfarztes beruhte und alle Probanden, die aus anderen Gründen als dem Studienabbruch zensiert wurden, als PFS-Ereignisse angesehen wurden. Diese Analyse lieferte eine konservative Schätzung der Wirkung der Behandlung mit Sunitinib und bestätigte die primäre Analyse, die eine "Gefahrenquote 0,507 (95%-KI 0,350, 0,733), p = 0,000193. Die Zulassungsstudie zum Pankreas-NET wurde auf Empfehlung eines unabhängigen Arzneimittelbewertungsausschusses vorzeitig beendet, und der primäre Endpunkt basierte auf der Beurteilung durch den Prüfarzt: Beide Erkrankungen könnten die Einschätzung des Behandlungseffekts beeinflusst haben.
Um Verzerrungen bei der Beurteilung des PFS durch die Prüfärzte auszuschließen, wurde eine unabhängige, verblindete zentrale Überprüfung der diagnostischen Bildgebung durchgeführt; diese Überprüfung unterstützte die Beurteilung durch den Prüfarzt, wie in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3 – Wirksamkeitsergebnisse aus der Phase-3-pNET-Studie
KI = Konfidenzintervall, HR = Hazard Ratio, NA = Nicht zutreffend, NR = nicht erreicht
ein 2-seitiger nicht geschichteter Log-Rank-Test
b Fishers Exact-Test
Die Gesamtüberlebensrate war zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht ausgereift. Es gab 9 Todesfälle im Sunitinib-Arm und 21 Todesfälle im Placebo-Arm. Es wurde ein statistisch signifikanter Unterschied in der objektiven Ansprechrate von Sunitinib im Vergleich zu Placebo beobachtet.
Im Falle einer Krankheitsprogression wurden die Patienten über die Behandlung aufgeklärt, die sie erhielten, und den Patienten, die ein Placebo erhielten, wurde die Möglichkeit geboten, in eine andere offene Verlängerungsstudie mit Sunitinib aufgenommen zu werden. Aufgrund des vorzeitigen Studienabschlusses wurden die verbleibenden Patienten über ihre Behandlung aufgeklärt und erhielten Zugang zu einer offenen Verlängerungsstudie mit Sunitinib, in der insgesamt 59 Patienten im Placebo-Arm mit Sunitinib behandelt wurden. der Verlängerung.
Die Ergebnisse des Fragebogens zur Lebensqualität der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ-C30) zeigten, dass die gesamte gesundheitsbezogene Lebensqualität und die fünf Funktionsbereiche (körperlich, Rolle, kognitive, emotionale und social) waren bei Patienten, die Sunitinib erhielten, im Vergleich zu denen, die Placebo erhielten, mit wenigen symptomatischen Nebenwirkungen konserviert.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen mit SUTENT in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Population zur Behandlung von GIST zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen mit SUTENT in allen Untergruppen der pädiatrischen Population zur Behandlung von Nieren- und Nierenbeckenkarzinomen (mit Ausnahme von Nephroblastom, Nephroblastomatose, klarzelligen Sarkomen, mesoblastischen Nephromen, Nierenmarkskarzinomen) verzichtet Karzinom und Rhabdoidtumor der Niere) (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern).
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen mit SUTENT in allen Untergruppen der pädiatrischen Population zur Behandlung gastroenteropankreatischer neuroendokriner Tumoren (mit Ausnahme von Neuroblastom, Neuroganglioblastom, Phäochromozytom) verzichtet (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern) ).
05.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Sunitinib wurde bei 135 gesunden Freiwilligen und bei 266 Patienten mit soliden Tumoren untersucht. Die Pharmakokinetik war bei allen getesteten Patientenpopulationen mit soliden Tumoren und bei gesunden Freiwilligen ähnlich.
Innerhalb der Dosierungsschemata von 25–100 mg nehmen die Fläche unter der Kurve (AUC) und Cmax dosisproportional zu. Bei wiederholter täglicher Verabreichung akkumuliert Sunitinib das 3-4-Fache und der aktive Hauptmetabolit akkumuliert das 7-10-Fache. Steady-State-Konzentrationen von Sunitinib und seinem aktiven Hauptmetaboliten werden innerhalb von 10-14 Tagen erreicht. An Tag 14 betragen die kombinierten Plasmakonzentrationen von Sunitinib und seinem aktiven Hauptmetaboliten 62,9 - 101 ng/ml und stellen die auf der Grundlage präklinischer Daten vorhergesagten Zielkonzentrationen zur Hemmung der Rezeptorphosphorylierung dar. in vitro und zu einer Verringerung der Tumorstase / des Tumorwachstums führen in vivo.
Der aktive Hauptmetabolit stellt 23–37 % der gesamten Arzneimittelexposition dar. Bei wiederholter einmal täglicher oder wiederholter Behandlung mit den getesteten Dosierungsschemata werden keine signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Sunitinib oder des aktiven Hauptmetaboliten beobachtet.
Absorption
Nach oraler Gabe von Sunitinib werden Spitzenkonzentrationen (Cmax) im Allgemeinen innerhalb von 6-12 Stunden (Tmax) nach Einnahme des Arzneimittels beobachtet.
Nahrungsmittel haben keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Sunitinib.
Verteilung
Die Bindung von Sunitinib und seinem aktiven Hauptmetaboliten an menschliche Plasmaproteine in Tests in vitro sie betrugen 95 % bzw. 90 %, ohne "scheinbare Konzentrationsabhängigkeit".
Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd) von Sunitinib war groß – 2.230 l – und weist auf eine Gewebeverteilung hin.
Stoffwechselinteraktionen
Die berechneten Ki-Werte in vitro für alle untersuchten Cytochrom-(CYP)-Isoformen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 und CYP4A9/11) darauf hin, dass es unwahrscheinlich ist, dass Sunly-Activitinib ein klinisch relevantes Ausmaß erreicht den Stoffwechsel anderer Wirkstoffe, die durch diese Enzyme metabolisiert werden können.
Biotransformation
Sunitinib wird hauptsächlich durch CYP3A4, die Cytochrom-P450-Isoform, metabolisiert, die seinen aktiven Hauptmetaboliten Desethyl Sunitinib produziert, der weiter durch dasselbe Isoenzym metabolisiert wird.
Die gleichzeitige Anwendung von Sunitinib und starken CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren sollte vermieden werden, da die Plasmaspiegel von Sunitinib verändert sein können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Beseitigung
Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Fäzes (61 %) und die renale Elimination des unveränderten Wirkstoffs und seiner Metaboliten macht 16 % der verabreichten Dosis aus. Sunitinib und sein aktiver Hauptmetabolit waren die wichtigsten in Plasma, Urin und Fäzes identifizierten Verbindungen und machten 91,5%, 86,4% bzw. 73,8% der in den gepoolten Proben nachgewiesenen Radioaktivität aus. Kleinere Metaboliten wurden in Urin und Fäzes identifiziert, aber im Allgemeinen nicht im Plasma nachgewiesen. Die orale Gesamtclearance (CL / F) betrug 34-62 L / h.
Nach oraler Verabreichung an gesunde Freiwillige beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Sunitinib und seinem aktiven Hauptmetaboliten Desethyl etwa 40–60 Stunden bzw. 80–110 Stunden.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Leberfunktionsstörung: Sunitinib und sein Hauptmetabolit werden hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Die systemische Exposition nach einer Einzeldosis Sunitinib war bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadien A und B) ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. SUTENT wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) nicht untersucht.
Krebsstudien schlossen Patienten mit ALT oder AST > 2,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) aus oder wenn diese Werte aufgrund von Lebermetastasen > 5,0 x ULN waren.
Nierenfunktionsstörung: Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass die scheinbare Clearance (CL/F) von Sunitinib im betrachteten Bereich (42-347 ml/min) nicht durch die Kreatinin-Clearance beeinflusst wurde. CLcr80 ml/min) Obwohl Sunitinib und sein Hauptmetabolit bei Patienten mit ESRD nicht durch Hämodialyse beseitigt wurden, war die systemische Gesamtexposition für Sunitinib um 47 % und für seinen Hauptmetaboliten um 31 % niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Gewicht, Leistungsstatus: Populationspharmakokinetische Analysen zeigen, dass keine Anpassungen der Anfangsdosis für das Gewicht und den Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) erforderlich sind.
Geschlecht der Zugehörigkeit: Verfügbare Daten weisen darauf hin, dass Frauen eine um 30 % niedrigere scheinbare Sunitinib-Clearance (CL / F) als Männer haben können; dieser Unterschied erfordert jedoch keine Anpassung der Anfangsdosis.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Ratten und Affen, die bis zu 9 Monate andauerten, zeigten, dass die Hauptwirkungen auf Zielorgane im Magen-Darm-Trakt auftreten (Erbrechen und Durchfall bei Affen); die Nebennieren (kortikale Stauung und/oder Blutung bei Ratten und Affen, mit Nekrose gefolgt von Fibrose bei Ratten); das Blut- und Lymphsystem (Knochenmarkshypozellularität und lymphoide Depletion von Thymus, Milz und Lymphknoten); das exokrine Pankreas (Degranulation von Azinuszellen mit Einzelzellnekrose); die Speicheldrüsen (azinäre Hypertrophie); knöcherne Gelenke (Verdickung der Wachstumsfuge); der Gebärmutter (Atrophie) und der Eierstöcke (Verringerung der Follikelentwicklung). Alle Ergebnisse wurden mit klinisch relevanten Plasmakonzentrationen von Sunitinib beobachtet. Andere in den Studien beobachtete Wirkungen umfassten: Verlängerung des QTc-Intervalls, Verringerung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) und Hoden tubuläre Atrophie, vermehrte Mesangialzellen in der Niere, Blutungen des Magen-Darm-Trakts und der Mundschleimhaut sowie Hypertrophie der vorderen Hypophysenzellen, Endometrium) und der Knochenwachstumsplatte (Epiphysenverdickung oder Knorpeldysplasie) stehen in Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Sunitinib. Die meisten dieser Ereignisse waren nach Absetzen der Behandlung für 2-6 Wochen reversibel.
Genotoxizität
Das genotoxische Potenzial von Sunitinib wurde bewertet, wennn vitro und in vivo. Sunitinib zeigte keine mutagene Wirkung bei Bakterien, die die metabolische Aktivierung durch die Rattenleber nutzten. Sunitinib induzierte keine strukturellen Chromosomenaberrationen in menschlichen peripheren Lymphozyten in vitro. Polyploidie (Aberrationen der Chromosomenzahl) wurde bei menschlichen peripheren Lymphozyten beobachtet in vitro, sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit einer metabolischen Aktivierung. Sunitinib zeigte kein klastogenes Potenzial im Knochenmark von Ratten in vivo. Der aktive Hauptmetabolit wurde nicht auf sein genotoxisches Potenzial untersucht.
Karzinogenität
In der 1-Monats-Studie fand man den Dosisbereich (0, 10, 25, 75 oder 200 mg/kg/Tag), in dem die rasH2-transgenen Mäuse durch eine orale Sonde gefüttert wurden, indem täglich und kontinuierlich die verabreichte Dosis verabreicht wurde, at in den höchsten Dosen (200 mg / kg / Tag) wurden Karzinom und Hyperplasie der Brunner-Drüsen des Zwölffingerdarms beobachtet.
Eine 6-monatige Studie wurde durchgeführt, um die Karzinogenität bei transgenen rasH2-Mäusen zu bewerten, die mit einer oralen Sonde gefüttert wurden, indem die verabreichte Dosis täglich (0, 8, 25, 75 [reduziert auf 50] mg / kg / Tag) verabreicht wurde. Bei Dosen ≥25 mg/kg/Tag, die über 1 oder 6 Monate verabreicht wurden (≥7,3-fache der AUC, die bei Patienten beobachtet wurde, die die empfohlene Tagesdosis [RDD] erhielten), wurden gastroduodenale Karzinome, eine erhöhte Hintergrundinzidenz beobachtet. Hämangiosarkom und/oder Hyperplasie von der Magenschleimhaut.
In einer 2-Jahres-Studie zur Bewertung der Karzinogenität bei Ratten (0, 0,33, 1 oder 3 mg/kg/Tag), wenn Sunitinib in 28-tägigen Zyklen gefolgt von 7-tägigen Nicht-Dosierungsphasen verabreicht wurde, wurde eine Zunahme der Inzidenz festgestellt von Phäochromozytom und medullärer Hyperplasie der Nebenniere bei männlichen Ratten, die länger als 1 Jahr eine Dosis von 3 mg / kg / Tag erhalten hatten (≥ 7,8-fache der AUC bei Patienten, die RDD erhielten). Brunner-Drüsenkarzinom trat im Duodenum bei Dosen ≥ 1 mg / kg / Tag bei Frauen auf, bei Dosen von 3 mg / kg / Tag bei Männern und Schleimhautzellhyperplasie war in den Magendrüsen bei gleichen Dosen bei 3 mg / kg / Tag erkennbar. Tag bei Männern; diese Ereignisse traten bei Dosen des 0,9-, 7,8- bzw. 7,8-fachen der AUC bei Patienten auf, die RDD erhielten. Die Relevanz dieser neoplastischen Befunde, die in Studien zur Karzinogenität an Mäusen (rasH2-transgen) und an Ratten für mit Sunitinib behandelte Menschen beobachtet wurden, ist ungewiss.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet. Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe an Ratten und Affen haben jedoch Auswirkungen auf die weibliche Fertilität in Form von Follikelatresie, Degeneration des Gelbkörpers, Veränderungen des Endometriums der Gebärmutter und Gewichtsabnahme der Gebärmutter und der Eierstöcke auf ein klinisch relevantes Niveau gezeigt systemische Exposition. Auswirkungen auf die Fertilität männlicher Ratten wurden in Form von tubulärer Atrophie in den Hoden, reduzierten Spermien in den Nebenhoden und kolloidaler Depletion in der Prostata und den Samenbläschen bei Plasmaexpositionswerten, die dem 25-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen entsprachen, beobachtet.
Bei Ratten führte die embryofetale Sterblichkeit bei 8 von 28 trächtigen Weibchen bei einer Plasmaexposition, die das 5,5-fache der systemischen Exposition beim Menschen betrug, zu einer signifikanten Verringerung der Anzahl lebender Föten, einer erhöhten Anzahl von Resorptionen, erhöhten Verlusten nach der Implantation und Gesamtverlusten der Nachkommen . Bei Kaninchen wurde eine Verringerung des Gewichts der trächtigen Gebärmutter und der Anzahl lebender Feten durch die Zunahme der fetalen Resorptionen, Verluste nach der Implantation und Gesamtverluste der Nachkommen bei 4 von 6 trächtigen Weibchen bei 3-facher Plasmaexposition verursacht in Menschen. Die Behandlung mit Sunitinib bei Ratten während der Organogenese führte bei Dosen ≥ 5 mg/kg/Tag zu entwicklungsbedingten Auswirkungen, bestehend aus einer erhöhten Inzidenz fetaler Skelettfehlbildungen, die hauptsächlich durch eine verzögerte Ossifikation der Brust-/Lendenwirbel gekennzeichnet sind und bei Plasmaexpositionswerten von 5,5 . auftreten mal die systemische Exposition des Menschen. Bei Kaninchen bestanden die Auswirkungen auf die Entwicklung in einer erhöhten Inzidenz von Lippenspalten bei Plasmaexpositionswerten, die ungefähr den in der Klinik beobachteten entsprechen, und Lippen- und Gaumenspalten bei Plasmaexpositionswerten, die das 2,7-fache der systemischen Exposition beim Menschen betragen.
Die Wirkungen von Sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/Tag) auf die prä- und postnatale Entwicklung wurden in einer Studie an trächtigen weiblichen Ratten untersucht. Die mütterliche Körpergewichtszunahme während der Trächtigkeit und Stillzeit war bei Dosen > 1 mg/kg/Tag reduziert, aber bis zu Dosen von 3 mg/kg/Tag wurde keine maternale Reproduktionstoxizität beobachtet (geschätzte Exposition > 2, 3 mal die bei Patienten gefundene AUC). RDD erhalten. Bei Dosen von 3 mg/kg/Tag wurde in der Zeit vor und nach der Entwöhnung ein verringertes Körpergewicht der Nachkommen beobachtet. Bei Dosen von 1 mg/kg/Tag wurde keine Entwicklungstoxizität beobachtet (Exposition etwa AUC bei Patienten, die RDD erhalten).
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Kapselinhalt
Mannit (E421)
Croscarmellose-Natrium
Povidon (K-25)
Magnesiumstearat
Kapselhülle
Gelee
Rotes Eisenoxid (E172)
Titandioxid (E171)
Tinte
Schellack
Propylenglykol
Natriumhydroxid
Povidon
Titandioxid (E171)
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
3 Jahre.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Polypropylenverschluss, die 30 Hartkapseln enthalten.
Transparente Poly(chlortrifluorethylen)/PVC-Blisterpackungen mit perforierten Einzeldosen und mit Aluminiumfolie mit Heißsiegellack, die 28 x 1 Hartkapseln enthalten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Keine besonderen Anweisungen.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Pfizer GmbH
Ramsgate-Straße
Sandwich, Kent CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/06/347/001
037192022
EU / 1/06/347/004
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 19. Juli 2006
Datum der letzten Verlängerung: 09. Januar 2012
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
11.0 BEI FUNKDRUCK VOLLSTÄNDIGE DATEN ZUR INTERNEN STRAHLENDOSIMETRIE
12.0 FÜR FUNKDROGEN, ZUSÄTZLICHE DETAILLIERTE ANWEISUNGEN ZUR BEISPIELHAFTEN ZUBEREITUNG UND QUALITÄTSKONTROLLE
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