Wirkstoffe: Imatinib
Glivec 50 mg Hartkapseln
Glivec Packungsbeilagen sind für Packungsgrößen erhältlich:- Glivec 50 mg Hartkapseln
- Glivec 100 mg Hartkapseln
Indikationen Warum wird Glivec verwendet? Wofür ist das?
Glivec ist ein Arzneimittel, das einen Wirkstoff namens Imatinib enthält. Bei den unten aufgeführten Krankheiten wirkt dieses Arzneimittel, indem es das Wachstum abnormer Zellen hemmt. Dazu gehören einige Krebsarten.
Glivec ist angezeigt bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten zur Behandlung von:
- Chronische myeloische Leukämie (CML). Leukämie ist eine Krebserkrankung der weißen Blutkörperchen. Weiße Blutkörperchen helfen dem Körper normalerweise, Infektionen zu bekämpfen.Chronische myeloische Leukämie ist eine Form der Leukämie, bei der bestimmte abnorme weiße Blutkörperchen (so genannte myeloische Zellen) außer Kontrolle geraten.
- Philadelphia-Chromosom-positive akute lymphoblastische Leukämie (Ph + ALL). Leukämie ist eine Krebserkrankung der weißen Blutkörperchen. Weiße Blutkörperchen helfen normalerweise dem Körper, Infektionen zu bekämpfen.Akute lymphoblastische Leukämie ist eine Form der Leukämie, bei der bestimmte abnormale weiße Blutkörperchen (sogenannte Lymphoblasten) unkontrolliert wachsen.Glivec hemmt das Wachstum dieser Zellen.
Glivec ist auch bei erwachsenen Patienten angezeigt zur Behandlung von:
- Myelodysplastische / myeloproliferative Erkrankungen (MDS / MPD). Dies ist eine Gruppe von Blutkrankheiten, bei denen einige Blutzellen außer Kontrolle geraten. Glivec hemmt das Wachstum dieser Zellen bei bestimmten Subtypen dieser Erkrankungen.
- Hypereosinophiles Syndrom (HES) und / oder chronische eosinophile Leukämie (CEL). Es handelt sich um Blutkrankheiten, bei denen Blutzellen (so genannte Eosinophile) außer Kontrolle geraten. Glivec hemmt das Wachstum dieser Zellen bei einem bestimmten Subtyp dieser Erkrankungen.
- Bösartige gastrointestinale Stromatumoren (GIST). GIST ist eine Neubildung des Magens und des Darms und entsteht durch das unkontrollierte Wachstum der Zellen, die das Gewebe dieser Organe unterstützen.
- Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP ist ein Tumor des Unterhautgewebes, in dem einige Zellen unkontrolliert zu wachsen beginnen. Glivec hemmt das Wachstum dieser Zellen.
Im weiteren Verlauf dieser Packungsbeilage werden bei der Erörterung dieser Krankheiten Abkürzungen verwendet.
Wenn Sie Fragen dazu haben, wie Glivec wirkt oder warum Ihnen Glivec verschrieben wurde, wenden Sie sich an Ihren Arzt.
Kontraindikationen Wenn Glivec nicht angewendet werden sollte
Glivec wird Ihnen nur von Ärzten verschrieben, die Erfahrung mit Arzneimitteln zur Behandlung von Blutkrebs und solidem Krebs haben.
Befolgen Sie alle Anweisungen des Arztes sorgfältig, auch wenn sie von den allgemeinen Informationen in dieser Packungsbeilage abweichen.
Glivec darf nicht eingenommen werden:
- wenn Sie allergisch gegen Imatinib oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind (aufgelistet in Abschnitt 6).
Wenn dies auf Sie zutrifft, wenden Sie sich an Ihren Arzt, ohne Glivec einzunehmen.
Wenn Sie vermuten, allergisch zu sein, sich aber nicht sicher sind, fragen Sie Ihren Arzt um Rat
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Glivec® beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Glivec einnehmen:
- wenn Sie Leber-, Nieren- oder Herzprobleme haben oder jemals hatten.
- wenn Sie Levothyroxin einnehmen, weil Ihre Schilddrüse entfernt wurde.
Wenn einer dieser Punkte auf Sie zutrifft, konsultieren Sie vor der Einnahme von Glivec Ihren Arzt.
Informieren Sie während der Behandlung mit Glivec sofort Ihren Arzt, wenn Sie sehr schnell zunehmen. Glivec kann dazu führen, dass Ihr Körper Wasser zurückhält (schwere Flüssigkeitsretention).
Während Sie Glivec einnehmen, muss Ihr Arzt regelmäßig überprüfen, ob das Arzneimittel wirksam ist. Außerdem werden Blutuntersuchungen durchgeführt und regelmäßig gewogen.
Kinder und Jugendliche
Glivec ist auch eine Behandlung für Kinder mit CML. Es liegen „keine Erfahrungen bei Kindern mit CML unter 2 Jahren vor. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Kindern mit Ph + ALL und sehr begrenzte Erfahrungen bei Kindern mit MDS/MPD, DFSP, GIST und HES/CEL vor.“
Einige Kinder und Jugendliche, die Glivec einnehmen, können langsamer als normal wachsen. Der Arzt wird das Wachstum in regelmäßigen Abständen überprüfen.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Glivec® verändern
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel (wie Paracetamol) oder pflanzliche Arzneimittel (wie Johanniskraut) handelt Wirkung von Glivec bei gleichzeitiger Einnahme. Sie können die Wirkung von Glivec verstärken oder abschwächen, was zu mehr Nebenwirkungen führt oder Glivec weniger wirksam macht.Glivec kann dasselbe mit anderen Arzneimitteln bewirken.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Arzneimittel zur Vorbeugung von Blutgerinnseln anwenden.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft. Stillen und Fruchtbarkeit
- Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.
- Glivec wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich, da es dem Baby schaden kann. Ihr Arzt wird mit Ihnen die möglichen Risiken einer Einnahme von Glivec während der Schwangerschaft besprechen.
- Frauen, die schwanger werden könnten, wird empfohlen, während der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
- Stillen Sie nicht, während Sie mit Glivec behandelt werden.
- Patienten, die sich während der Behandlung mit Glivec Sorgen um ihre Fruchtbarkeit machen, wird empfohlen, ihren Arzt zu konsultieren.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Sie können sich während der Einnahme dieses Arzneimittels schwindelig oder schläfrig fühlen oder verschwommen sehen. Fahren Sie in diesem Fall kein Fahrzeug und benutzen Sie keine Werkzeuge oder Maschinen, bis Sie sich wieder wohl fühlen.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Anwendung Wie ist Glivec anzuwenden: Dosierung
Ihr Arzt hat Ihnen Glivec verschrieben, weil Sie an einer schweren Erkrankung leiden. Glivec kann Ihnen helfen, diesen Zustand zu bekämpfen.
Nehmen Sie dieses Arzneimittel jedoch immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.
Es ist wichtig, dass Sie dies tun, bis Ihr Arzt oder Apotheker es Ihnen sagt. Wenn Sie sich nicht sicher sind, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker. Hören Sie nicht auf, Glivec aufzuhängen, es sei denn, Ihr Arzt hat es Ihnen gesagt. Wenn Sie Ihr Arzneimittel nicht wie verordnet einnehmen können. Suchen Sie Ihren Arzt auf oder haben Sie das Gefühl, dass Sie es nicht mehr benötigen, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt.
Wie viel Glivec ist einzunehmen?
Anwendung bei Erwachsenen
Ihr Arzt wird Ihnen genau sagen, wie viele Glivec-Kapseln Sie einnehmen müssen.
- Wenn Sie wegen CML behandelt werden:
Abhängig von Ihrem Zustand beträgt die übliche Anfangsdosis 400 mg oder 600 mg:
- 400 mg einmal täglich als 8 Kapseln einzunehmen
- 600 mg einmal täglich als 12 Kapseln einzunehmen.
- Wenn Sie wegen GISTs behandelt werden:
Die Anfangsdosis beträgt 400 mg und wird als 8 Kapseln eingenommen einmal am Tag.
Bei CML und GIST kann Ihr Arzt eine höhere oder niedrigere Dosierung verschreiben, je nachdem, wie Sie auf die Behandlung ansprechen. Wenn die Tagesdosis 800 mg (16 Kapseln) beträgt, müssen Sie morgens 8 Kapseln und abends 8 Kapseln einnehmen. - Wenn Sie wegen Ph + ALL behandelt werden: Die Anfangsdosis beträgt 600 mg einmal täglich in Form von 12 Kapseln. - Wenn Sie wegen MSD / MPD behandelt werden: Die Anfangsdosis beträgt 400 mg, einmal täglich in Form von 8 Kapseln einzunehmen. - Wenn Sie wegen HES / CLE behandelt werden: Die Anfangsdosis beträgt 100 mg, einmal täglich in Form von 2 Kapseln einzunehmen. Abhängig von Ihrem Ansprechen auf die Behandlung kann Ihr Arzt entscheiden, die Dosis auf 400 mg zu erhöhen, die einmal täglich in Form von 8 Kapseln einzunehmen sind. - Wenn Sie wegen DFSP behandelt werden: Die Dosis beträgt 800 mg pro Tag (16 Kapseln) und wird als 8 Kapseln morgens und 8 Kapseln abends eingenommen. Anwendung bei Kindern und Jugendlichen Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wie viele Glivec-Kapseln Sie Ihrem Kind geben sollen. Die verabreichte Menge von Glivec hängt vom Zustand des Kindes, seinem Gewicht und seiner Größe ab. Die Gesamttagesdosis sollte bei Kindern mit CML 800 mg und bei Kindern mit Ph + ALL 600 mg nicht überschreiten. Die Behandlung kann dem Kind als einmalige Tagesdosis verabreicht werden oder alternativ kann die Tagesdosis auf zwei Gaben (halb morgens und halb abends) aufgeteilt werden. Wann und wie ist Glivec einzunehmen? Wie lange ist Glivec® einzunehmen? Nehmen Sie Glivec täglich so lange ein, wie Ihr Arzt es Ihnen sagt. Wenn Sie eine größere Menge von Glivec eingenommen haben, als Sie sollten Wenn Sie versehentlich zu viele Kapseln eingenommen haben, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt. Möglicherweise benötigen Sie ärztliche Hilfe. Nehmen Sie die Medikamentenbox mit. Wenn Sie die Einnahme von Glivec® vergessen haben Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Diese sind im Allgemeinen leicht bis mittelschwer. Einige Nebenwirkungen können schwerwiegend sein. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie eines der folgenden Symptome bei sich bemerken: Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen) oder häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen): Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen) oder selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen): Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Wenn Sie eine der oben beschriebenen Nebenwirkungen bemerken, informieren Sie bitte sofort Ihren Arzt. Andere Nebenwirkungen können sein: Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen): Wenn einer dieser Punkte Sie stark beeinträchtigt, informieren Sie Ihren Arzt. Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen): Wenn einer dieser Punkte Sie stark beeinträchtigt, informieren Sie Ihren Arzt. Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Meldung von Nebenwirkungen Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies schließt alle möglichen Nebenwirkungen ein, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden geben Sie weitere Informationen zur Sicherheit dieses Arzneimittels. Was Glivec enthält Beschreibung des Aussehens von Glivec und Inhalt der Packung Glivec 50 mg Kapseln haben eine hellgelbe bis gelb-orange Farbe und sind mit „NVR SH“ gekennzeichnet. Sie enthalten ein weißes bis gelbes Pulver. Sie werden in Packungen mit 30 Kapseln geliefert. Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein. GLIVEC 50 MG HARTKAPSELN Jede Kapsel enthält 50 mg Imatinib (als Mesylat). Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1. Hartkapsel Weißes bis gelbes Pulver in einer hellgelben bis gelb-orange undurchsichtigen Kapsel mit dem Aufdruck „NVR SH“. Glivec ist angezeigt zur Behandlung von • erwachsene und pädiatrische Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom (bcr-abl)-positiver (Ph +) chronischer myeloischer Leukämie (CML), für die eine Knochenmarktransplantation nicht als Erstlinientherapie angesehen wird. • erwachsene und pädiatrische Patienten mit Ph + CML in der chronischen Phase nach Versagen einer Interferon-alpha-Therapie oder einer akzelerierten Phase oder Blastenkrise. • erwachsene und pädiatrische Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph + ALL), ergänzt durch Chemotherapie. • erwachsene Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Ph + ALL als Monotherapie. • erwachsene Patienten mit myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen (MDS/MPD), die mit Umlagerungen des Gens des Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptors (PDGFR) einhergehen. • erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem hypereosinophilem Syndrom (HES) und/oder chronischer eosinophiler Leukämie (CEL) mit FIP1L1-PDGFRa-Rearrangement. Die Wirkung von Glivec auf das Ergebnis von Knochenmarktransplantationen wurde nicht bestimmt. Glivec ist angezeigt für • die Behandlung erwachsener Patienten mit inoperablen und/oder metastasierten malignen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), Kit positiv (CD 117). • die adjuvante Behandlung von erwachsenen Patienten mit signifikantem Rückfallrisiko nach Resektion von Kit-positiven GISTs (CD 117). Patienten mit einem geringen oder sehr geringen Rückfallrisiko sollten keine adjuvante Behandlung erhalten. • die Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) und erwachsenen Patienten mit rezidiviertem und/oder metastasiertem DFSP, die nicht für eine Operation in Frage kommen. Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten basiert die Wirksamkeit von Glivec auf hämatologischen und zytogenetischen Gesamtansprechwerten und progressionsfreien Überlebenswerten bei CML, auf hämatologischen und zytogenetischen Ansprechwerten bei Ph+ALL, MDS/MPD, auf hämatologischen Ansprechwerten bei HES/CLE und zu objektiven Ansprechwerten bei erwachsenen Patienten mit inoperablem und/oder metastasiertem GIST und DFSP und rezidivfreiem Überleben bei adjuvanter Behandlung von GIST Die Erfahrungen mit Glivec bei Patienten mit MDS/MPD in Verbindung mit dem PDGFR-Gen sind sehr eingeschränkt (siehe Abschnitt 5.1). Es gibt keine kontrollierten klinischen Studien, die einen klinischen Nutzen oder ein verlängertes Überleben für diese Erkrankungen belegen, mit Ausnahme derjenigen, die bei neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase durchgeführt wurden. Die Therapie sollte gegebenenfalls von einem in der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Tumoren und malignen Sarkomen erfahrenen Arzt eingeleitet werden. Die verordnete Dosis sollte oral, zu einer Mahlzeit und mit einem großen Glas Wasser eingenommen werden, um das Risiko einer Magen-Darm-Reizung zu verringern 800 mg täglich sollten als 400 mg zweimal täglich morgens und abends verabreicht werden. Bei Patienten (Kindern), die die Kapseln nicht schlucken können, kann der Inhalt in einem Glas stillem Wasser oder Apfelsaft verdünnt werden. Da Tierstudien Anzeichen einer Reproduktionstoxizität gezeigt haben und das potenzielle Risiko für den menschlichen Fötus nicht bekannt ist, sollten Frauen im gebärfähigen Alter, die die Kapseln öffnen, den Inhalt vorsichtig handhaben und Augenkontakt oder Inhalation vermeiden (siehe Abschnitt 4.6) Die Hände sollten gewaschen werden unmittelbar nach der Handhabung der geöffneten Kapseln. Dosierung für CML bei erwachsenen Patienten Für erwachsene Patienten mit CML in der chronischen Phase beträgt die empfohlene Dosierung von Glivec 400 mg / Tag. CML wird als chronisch definiert, wenn alle der folgenden Kriterien erfüllt sind: Blut und Knochenmarkblasten peripheres Blut basophile Blutplättchen > 100 x 109 / l. Für erwachsene Patienten in der akzelerierten Phase beträgt die empfohlene Dosierung von Glivec 600 mg / Tag. Die beschleunigte Phase ist definiert durch das Vorhandensein einer der folgenden: Blasten im Blut oder Knochenmark ≥15 % aber Für erwachsene Patienten in einer Blastenkrise beträgt die empfohlene Dosierung von Glivec 600 mg / Tag. Die Blastenkrise ist definiert durch das Vorhandensein von Blut- oder Knochenmarkblasten ≥ 30 % oder durch eine andere extramedulläre Erkrankung als Hepatosplenomegalie. Behandlungsdauer: In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Glivec bis zum Fortschreiten der Krankheit fortgesetzt. Die Wirkung einer Beendigung der Behandlung nach Erreichen einer vollständigen zytogenetischen Reaktion wurde nicht untersucht. Die Dosis kann bei Patienten in der chronischen Phase von 400 mg auf 600 mg oder 800 mg oder bei Patienten in der chronischen Phase der Erkrankung von 600 mg auf maximal 800 mg (verabreicht als 400 mg zweimal täglich) erhöht werden Fehlen schwerer unerwünschter Arzneimittelwirkungen und schwerer Neutropenie oder Thrombozytopenie, die nicht mit Leukämie in Verbindung stehen, unter den folgenden Bedingungen: Krankheitsverlauf (jederzeit); kein zufriedenstellendes hämatologisches Ansprechen nach mindestens 3 Behandlungsmonaten; kein zytogenetisches Ansprechen nach 12-monatiger Behandlung; oder Verlust einer zuvor erhaltenen hämatologischen und/oder zytogenetischen Reaktion. Die Patienten sollten engmaschig auf eine Dosiserhöhung überwacht werden, da bei höheren Dosen die Möglichkeit einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen besteht. Dosierung für CML bei pädiatrischen Patienten Die Dosierung für pädiatrische Patienten sollte auf der Grundlage der Körperoberfläche (mg / m2) berechnet werden. Für Kinder mit chronischer und fortgeschrittener CML wird eine Tagesdosis von 340 mg / m2 empfohlen (die Gesamtdosis von 800 mg darf nicht überschritten werden). Die tägliche Gesamtdosis kann als Einzeldosis eingenommen oder auf zwei Gaben aufgeteilt werden, eine morgens und eine abends. Die Dosierungsempfehlungen basieren derzeit auf einer begrenzten Anzahl von pädiatrischen Patienten (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Daten zur Behandlung von Kindern unter 2 Jahren. Es ist möglich, die Tagesdosis von 340 mg / m2 auf 570 mg / m2 (die Gesamtdosis von 800 mg nicht zu überschreiten) bei Kindern und Jugendlichen zu erhöhen, wenn keine schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen und schwere Neutropenie oder Thrombozytopenie, die nicht mit Leukämie verbunden sind unter folgenden Umständen: Krankheitsprogression (jederzeit); kein zufriedenstellendes hämatologisches Ansprechen nach mindestens 3 Behandlungsmonaten, kein zytogenetisches Ansprechen nach 12 Behandlungsmonaten; oder Verlust eines zuvor erhaltenen hämatologischen und/oder zytogenetische Reaktion.Die Patienten sollten nach einer Dosissteigerung engmaschig überwacht werden, da bei höheren Dosen möglicherweise eine erhöhte Inzidenz von Nebenwirkungen auftreten kann. Dosierung für Ph + ALL bei erwachsenen Patienten Für erwachsene Patienten mit Ph + ALL beträgt die empfohlene Dosierung von Glivec 600 mg / Tag. Hämatologen Experten für die Behandlung dieser Krankheit müssen die Therapie in allen Stadien der Behandlung überwachen. Behandlungsschema: Basierend auf den vorliegenden Daten hat sich Glivec als wirksam und sicher erwiesen, wenn es in einer Dosierung von 600 mg/Tag in Kombination mit einer Chemotherapie in der Induktions-, Konsolidierungs- und Erhaltungsphase (siehe Abschnitt 5.1) bei der Behandlung erwachsener Patienten angewendet wird neu diagnostizierte Ph + ALL Die Dauer der Glivec-Therapie kann je nach gewähltem Behandlungsschema variieren, aber im Allgemeinen wurden mit längerer Glivec-Exposition bessere Ergebnisse erzielt. Bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Ph + ALL ist die Glivec-Monotherapie mit 600 mg / Tag sicher, wirksam und kann bis zum Fortschreiten der Krankheit verabreicht werden. Dosierung für Ph + ALL bei pädiatrischen Patienten Die Dosierung für pädiatrische Patienten sollte auf der Grundlage der Körperoberfläche (mg / m2) berechnet werden. Für Kinder mit Ph + ALL beträgt die empfohlene Tagesdosis 340 mg / m2 (die Gesamtdosis von 600 mg darf nicht überschritten werden). Dosierung für MDS / MPD Für erwachsene Patienten mit MDS / MPD beträgt die empfohlene Dosierung von Glivec 400 mg / Tag. Behandlungsdauer: In der einzigen bisher durchgeführten klinischen Studie wurde die Behandlung mit Glivec bis zum Fortschreiten der Krankheit fortgesetzt (siehe Abschnitt 5.1) Zum Zeitpunkt der Analyse betrug die mediane Behandlungsdauer 47 Monate (24 Tage – 60 Monate). Dosierung für HES / CLE Für erwachsene Patienten mit HES / CEL beträgt die empfohlene Dosierung von Glivec 100 mg / Tag. Eine Dosiserhöhung von 100 mg auf 400 mg kann in Erwägung gezogen werden, wenn keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen aufgetreten sind, wenn die Untersuchungen ein unzureichendes therapeutisches Ansprechen zeigen. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient weiterhin davon profitiert. Dosierung für GISTs Für erwachsene Patienten mit inoperablem und / oder metastasiertem malignem GIST beträgt die empfohlene Dosierung von Glivec 400 mg / Tag. Es liegen nur begrenzte Daten zur Wirkung von Dosiserhöhungen von 400 mg auf 600 mg oder 800 mg bei Patienten vor, die zu einer niedrigeren Dosis übergehen (siehe Abschnitt 5.1). Behandlungsdauer: In klinischen Studien mit GIST-Patienten wurde die Behandlung mit Glivec bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt. Zum Zeitpunkt der Analyse betrug die Behandlungsdauer durchschnittlich 7 Monate (7 Tage bis 13 Monate).Der Effekt eines Absetzens der Behandlung nach Erreichen des Ansprechens wurde nicht untersucht. Bei erwachsenen Patienten mit GIST beträgt die empfohlene Dosis von Glivec nach der Resektion zur adjuvanten Behandlung 400 mg / Tag. Die optimale Dauer der adjuvanten Behandlung ist noch nicht festgelegt. Die Behandlungsdauer in der klinischen Studie zur Unterstützung dieser Indikation betrug 36 Monate (siehe Abschnitt 5.1). Dosierung für DFSP Für erwachsene Patienten mit DFSP beträgt die empfohlene Dosierung von Glivec 800 mg / Tag. Dosisanpassung bei Nebenwirkungen Nicht-hämatologische Nebenwirkungen Sollte bei der Anwendung von Glivec eine nicht-hämatologische Nebenwirkung auftreten, sollte die Behandlung ausgesetzt werden, bis das Ereignis abgeklungen ist. Danach kann die Behandlung je nach anfänglicher Schwere des Ereignisses gegebenenfalls wieder aufgenommen werden. Wenn ein Anstieg des Bilirubinspiegels auf mehr als das 3-fache der "Institutionellen Obergrenze des Normalwerts" IULN oder der Lebertransaminasespiegel über dem 5-fachen des IULN-Grenzwertes auftritt, sollte Glivec ausgesetzt werden, solange das Bilirubin auf Werte unter dem 1,5-fachen zurückgekehrt ist der IULN-Grenzwert und Transaminase-Werte unter dem 2,5-fachen des IULN-Grenzwerts. Die Behandlung mit Glivec kann mit einer reduzierten Tagesdosis fortgesetzt werden. Bei Erwachsenen sollte die Dosis von 400 auf 300 mg oder von 600 auf 400 mg oder von 800 mg auf 600 mg und bei Kindern von 340 auf 260 mg / m2 / Tag reduziert werden. Hämatologische Nebenwirkungen Bei schwerer Neutropenie und Thrombozytopenie wird eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung empfohlen, wie in der folgenden Tabelle angegeben. Dosisanpassungen bei Neutropenie und Thrombozytopenie: Besondere Patientenkategorien Pädiatrische Anwendung: Es liegen keine Erfahrungen bei Kindern mit CML unter 2 Jahren und bei Kindern mit Ph + ALL unter 1 Jahr vor (siehe Abschnitt 5.1) Erfahrungen bei Kindern mit MDS/MPD, DFSP, GIST und mit HES/LEC sehr begrenzt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imatinib bei Kindern mit MDS / MPD, DFSP, GIST und HES / CEL unter 18 Jahren wurden in klinischen Studien nicht nachgewiesen. Derzeit verfügbare veröffentlichte Daten sind in Abschnitt 5.1 zusammengefasst, können jedoch keine Empfehlungen zur Dosierung geben . Leberversagen: Imatinib wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung sollte die empfohlene Mindestdosis von 400 mg pro Tag verabreicht werden. Bei Unverträglichkeit kann die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2). Klassifikation der Leberfunktionsstörung: ULN = Obergrenze des Normalwerts für das Institut AST = Aspartat-Aminotransferase Nierenversagen: Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder Dialysepatienten sollten die empfohlene Mindestdosis von 400 mg pro Tag als Anfangsdosis erhalten. Bei diesen Patienten ist jedoch Vorsicht geboten. Bei Unverträglichkeit kann die Dosis reduziert werden. Bei Verträglichkeit kann die Dosis aufgrund mangelnder Wirksamkeit erhöht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Ältere Menschen: Die Pharmakokinetik von Imatinib bei älteren Menschen wurde nicht speziell untersucht. Bei erwachsenen Patienten wurden in klinischen Studien mit mehr als 20 % der Patienten ab 65 Jahren keine signifikanten altersbedingten pharmakokinetischen Unterschiede beobachtet. Bei älteren Menschen ist keine spezifische Dosisempfehlung erforderlich. Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Wenn Glivec zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, sind Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln möglich. Vorsicht ist geboten, wenn Glivec zusammen mit Proteasehemmern, Azol-Antimykotika, einigen Makroliden (siehe Abschnitt 4.5), CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Fenster (z. B. Ciclosporin, Pimozid, Tacrolimus, Sirolimus, Ergotamin, Diergotamin, Fentanyl, Teromifentanil, Bortez , Docetaxel, Chinidin) oder Warfarin und andere Cumarin-Derivate (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Imatinib und Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oderHypericum perforatum, auch bekannt als Johanniskraut) kann die Glivec-Exposition signifikant reduzieren und möglicherweise das Risiko eines Therapieversagens erhöhen. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren und Imatinib vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Hypothyreose Bei thyreoidektomierten Patienten, die während der Therapie mit Glivec eine Levothyroxin-Substitution erhielten, wurden klinische Fälle von Hypothyreose berichtet (siehe Abschnitt 4.5). Die Spiegel des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) sollten bei solchen Patienten engmaschig überwacht werden. Hepatotoxizität Glivec wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und nur 13 % der Ausscheidung erfolgen über die Nieren Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (leicht, mittelschwer oder schwer) sollten periphere Bluttests und Leberenzyme engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2). ). Es wurde festgestellt, dass Patienten mit GIST Lebermetastasen haben können, die eine Leberfunktionsstörung verursachen können. Unter Imatinib wurden Fälle von Leberschäden, einschließlich Leberversagen und Lebernekrose, beobachtet. Bei Kombination von Imatinib mit hochdosierten Chemotherapien wurde über eine Zunahme schwerer Leberreaktionen berichtet. Die Leberfunktion sollte in Situationen, in denen Imatinib mit Chemotherapien kombiniert wird, engmaschig überwacht werden, da auch bekannt ist, dass sie mit Leberfunktionsstörungen in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Flüssigkeitsretention Bei etwa 2,5 % der mit Glivec behandelten Patienten mit neu diagnostizierter CML wurden Fälle von schwerer Flüssigkeitsretention (Pleuraerguss, Ödem, Lungenödem, Aszites, oberflächliches Ödem) berichtet. Daher wird dringend empfohlen, Patienten regelmäßig zu wiegen. Eine unerwartet schnelle Gewichtszunahme sollte sorgfältig untersucht und gegebenenfalls geeignete unterstützende und therapeutische Maßnahmen ergriffen werden. Da in klinischen Studien eine erhöhte Inzidenz dieser Ereignisse bei älteren Menschen und Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte aufgetreten ist, ist bei Patienten mit kardialer Dysfunktion Vorsicht geboten. Patienten mit Herzerkrankungen Patienten mit Herzerkrankungen, Risikofaktoren für Herzinsuffizienz oder Niereninsuffizienz in der Anamnese sollten engmaschig überwacht und alle Patienten mit Anzeichen oder Symptomen im Zusammenhang mit Herz- oder Niereninsuffizienz untersucht und behandelt werden. Bei Patienten mit hypereosinophilem Syndrom (HES) mit okkulter Infiltration von HES-Zellen in das Myokard wurden vereinzelte Fälle von kardiogenem Schock/linksventrikulärer Dysfunktion mit einer HES-Zelldegranulation kurz nach Beginn der Imatinib-Therapie in Verbindung gebracht. Der Zustand wurde bei systemischer Steroidgabe, hämodynamisch unterstützenden Maßnahmen und bei vorübergehendem Absetzen von Imatinib als reversibel berichtet. Da unter Imatinib gelegentlich über unerwünschte kardiale Ereignisse berichtet wurde, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Imatinib-Therapie in der HES-/CEL-Patientenpopulation vor Behandlungsbeginn sorgfältig abgewogen werden. Myelodysplastische/myeloproliferative Erkrankungen mit PDGFR-Genumlagerungen können mit erhöhten Eosinophilenspiegeln einhergehen. Daher sollte bei Patienten mit HES / CEL und bei Patienten mit MDS / MPD in Verbindung mit erhöhten Eosinophilenspiegeln eine Untersuchung durch einen Kardiologen, die Durchführung eines Echokardiogramms und die Bestimmung des Serumtroponins vor der Verabreichung von Imatinib in Betracht gezogen werden von der Norm, zu Beginn der Therapie sollte eine periodische Kontrolle durch einen Kardiologen und die prophylaktische Anwendung von systemischen Steroiden (1-2 mg / kg) für ein bis zwei Wochen gleichzeitig mit "Therapiebeginn" in Betracht gezogen werden. Magen-Darm-Blutungen In der Studie an Patienten mit inoperablem und/oder metastasiertem GIST wurden sowohl gastrointestinale als auch intratumorale Blutungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Basierend auf den verfügbaren Daten wurden keine prädisponierenden Faktoren (zB Tumorgröße, Tumorlokalisation, Gerinnungsveränderungen) identifiziert, die Patienten mit GIST einem erhöhten Risiko für beide Blutungsarten aussetzen. Da eine erhöhte Vaskularität und Blutungsneigung Teil der Natur und des klinischen Verlaufs von GISTs sind, sollten für alle Patienten gängige medizinische Praktiken und Verfahren zur Überwachung und Behandlung von Blutungen übernommen werden. Tumorlysesyndrom Aufgrund des möglichen Auftretens eines Tumorlysesyndroms (TLS) wird vor Beginn der Behandlung mit Glivec empfohlen, eine klinisch signifikante Dehydratation zu korrigieren und einen hohen Harnsäurespiegel zu behandeln (siehe Abschnitt 4.8). Laboranalyse Führen Sie während der Therapie mit Glivec regelmäßig ein großes Blutbild durch. Die Behandlung von CML-Patienten mit Glivec wurde mit Neutropenie oder Thrombozytopenie in Verbindung gebracht.Das Auftreten dieser Zytopenien hängt jedoch wahrscheinlich mit dem behandelten Krankheitsstadium zusammen und war bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise häufiger als bei Patienten mit CML in der chronischen Phase. Die Behandlung mit Glivec kann wie in Abschnitt 4.2 empfohlen abgebrochen oder die Dosis reduziert werden. Die Leberfunktion (Transaminase, Bilirubin, alkalische Phosphatase) sollte bei mit Glivec behandelten Patienten regelmäßig überwacht werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion scheint die Plasmaexposition von Imatinib höher zu sein als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, möglicherweise aufgrund erhöhter Plasmaspiegel von Alpha-Säure-Glykoprotein (AGP), einem Protein, an das Imatinib bindet, bei diesen Patienten Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollte die niedrigste Anfangsdosis erhalten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollten mit Vorsicht behandelt werden Die Dosis kann reduziert werden, wenn sie nicht vertragen wird (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Kinder und Jugendliche Bei Kindern und Jugendlichen, die mit Imatinib behandelt wurden, wurden Fälle von Wachstumsverzögerung berichtet. Die langfristigen Auswirkungen einer verlängerten Behandlung mit Imatinib auf das Wachstum von Kindern sind nicht bekannt. Daher wird eine sorgfältige Überwachung des Wachstums bei Kindern, die Imatinib erhalten, empfohlen (siehe Abschnitt 4.8). Wirkstoffe, die die Plasmakonzentrationen von Imatinib erhöhen können: Substanzen, die die Aktivität des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP3A4 hemmen (z. B. Proteasehemmer wie Indinavir, Lopinavir/Ritonavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Nelfinavir, Boceprevir; , Clarithromycin und Telithromycin) könnten den Stoffwechsel verlangsamen und die Imatinib-Konzentrationen erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit einer Einzeldosis von Ketoconazol (einem CYP3A4-Inhibitor) kam es bei gesunden Probanden zu einem signifikanten Anstieg der Imatinib-Exposition (mittlere Cmax- und AUC-Werte von Imatinib um 26 % bzw. 40 % erhöht). Bei der Anwendung von Glivec mit der CYP3A4-Inhibitorfamilie ist Vorsicht geboten. Wirkstoffe, die die Plasmakonzentrationen von Imatinib senken können: Substanzen, die die CYP3A4-Aktivität stimulieren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Fosphenytoin, Primidon oderHypericum perforatum, auch bekannt als Johanniskraut) kann die Glivec-Exposition signifikant reduzieren und möglicherweise das Risiko eines Therapieversagens erhöhen. Eine Vorbehandlung mit Mehrfachdosen von 600 mg Rifampicin gefolgt von einer Einzeldosis von 400 mg Glivec führte zu einer Abnahme von Cmax und AUC (0-∞) von mindestens 54 % und 74 % relativ zu ihren Werten ohne Rifampicin-Behandlung Ähnliche Ergebnisse wurden bei Patienten mit malignen Gliomen beobachtet, die mit Glivec behandelt wurden, während sie enzyminduzierende Antiepileptika (EIAED) wie Carbamazepin, Oxcarbazepin einnahmen und Phenytoin Die Plasma-AUC von Imatinib war im Vergleich zu Patienten, die nicht mit EIAED behandelt wurden, um 73 % reduziert. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin oder starken CYP3A4-Induktoren und Imatinib sollte vermieden werden. Wirkstoffe, deren Plasmakonzentration durch Glivec® verändert werden kann Imatinib erhöht die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Simvastatin (CYP3A4-Substrat) um das 2 bzw. zB Ciclosporin, Pimozid, Tacrolimus, Sirolimus, Ergotamin, Diergotamin, Fentanyl, Alfentanil, Terfenadin, Bortezomib, Docetaxel und Chinidin) Glivec kann die Plasmakonzentrationen anderer Arzneimittel erhöhen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (zB Benzodiazol, -Trikanalblocker) HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, zB Statine etc.). Aufgrund des bekannten erhöhten Blutungsrisikos in Verbindung mit der Anwendung von Imatinib (z. B. Blutungen) sollten Patienten, die Antikoagulanzien benötigen, anstelle von Cumarin-Derivaten wie Warfarin Standard- oder niedermolekulares Heparin erhalten. In vitro Glivec hemmt die Aktivität des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP2D6 bei Konzentrationen, die denen ähnlich sind, die die CYP3A4-Aktivität beeinflussen %-KI [1,16-1,30]). Dosisanpassungen scheinen nicht erforderlich zu sein, wenn Imatinib zusammen mit CYP2D6-Substraten verabreicht wird, jedoch ist bei CYP2D6-Substraten mit einem engen therapeutischen Fenster wie Metoprolol Vorsicht geboten. Bei Patienten, die mit Metoprolol behandelt werden, sollte eine klinische Überwachung in Erwägung gezogen werden. In vitro, Glivec hemmt die O-Glucuronidierung von Paracetamol mit einem Ki-Wert von 58,5 Mikromol/l. Diese Hemmung wurde nicht beobachtet in vivo nach der Verabreichung von 400 mg Glivec und 1000 mg Paracetamol. Höhere Dosen von Glivec und Paracetamol wurden nicht untersucht. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung hoher Dosen von Glivec und Paracetamol Vorsicht geboten. Bei thyreoidektomierten Patienten, die Levothyroxin erhalten, kann die Plasmaexposition von Levothyroxin bei gleichzeitiger Anwendung mit Glivec verringert sein (siehe Abschnitt 4.4). Daher ist Vorsicht geboten. Der Mechanismus der beobachteten Wechselwirkung ist jedoch derzeit unbekannt. Es liegen klinische Erfahrungen mit Glivec bei gleichzeitiger Anwendung einer Chemotherapie bei Patienten mit Ph + ALL vor (siehe Abschnitt 5.1), aber die Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Imatinib und Chemotherapieschemata wurden nicht vollständig charakterisiert. Nebenwirkungen von Imatinib, wie Hepatotoxizität, Myelosuppression oder andere, können verstärkt sein, und es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Anwendung mit L-Asparaginase mit einer erhöhten Hepatotoxizität verbunden sein kann (siehe Abschnitt 4.8). Daher erfordert die Anwendung von Glivec in Kombination besondere Vorsichtsmaßnahmen. Frauen im gebärfähigen Alter Frauen im gebärfähigen Alter sollten auf die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütung während der Behandlung hingewiesen werden. Schwangerschaft Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Imatinib bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien haben jedoch eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3) und das potenzielle Risiko für den Fötus ist nicht bekannt. Glivec sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich Schwangerschaft, informieren Sie die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fötus. Fütterungszeit Es liegen nur begrenzte Informationen zur Verteilung von Imatinib in die Muttermilch vor. Untersuchungen an zwei stillenden Frauen zeigten, dass sowohl Imatinib als auch sein aktiver Metabolit in die Muttermilch übergehen können. Das Milch/Plasma-Verhältnis wurde bei einem einzelnen Patienten mit 0,5 für Imatinib und 0,9 für den Metaboliten bestimmt, was auf eine größere Verteilung des Metaboliten in der Milch hindeutet. Unter Berücksichtigung der kombinierten Konzentration von Imatinib und des Metaboliten und der maximalen täglichen Milchaufnahme von Säuglingen erscheint die Gesamtexposition gering (ca. 10 % einer therapeutischen Dosis). nicht bekannt, sollten Frauen, die Imatinib einnehmen, nicht stillen. Fruchtbarkeit In präklinischen Studien wurde die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 5.3). Bei Patienten, die mit Glivec behandelt wurden, wurden keine Studien zur Bewertung der Auswirkungen auf die Fertilität und Spermatogenese durchgeführt. Patienten, die sich während der Behandlung mit Glivec Sorgen um ihre Fertilität machen, sollten ihren Arzt konsultieren. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung mit Imatinib Nebenwirkungen wie Schwindel, verschwommenes Sehen oder Schläfrigkeit auftreten können. Daher ist beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten. Patienten mit Krebs im fortgeschrittenen Stadium können eine Reihe unklarer klinischer Zustände aufweisen, die es angesichts der Vielzahl von Symptomen im Zusammenhang mit der Grunderkrankung, ihrem Fortschreiten und der gleichzeitigen Verabreichung zahlreicher Medikamente schwierig machen, die Ursache von Nebenwirkungen zu beurteilen. In klinischen Studien zur CML wurde bei 2,4 % der neu diagnostizierten Patienten, bei 4 % der Patienten in der fortgeschrittenen chronischen Phase nach Versagen der Interferontherapie und bei 4 % der Patienten in der fortgeschrittenen chronischen Phase ein Absetzen des Arzneimittels aufgrund arzneimittelbedingter Nebenwirkungen beobachtet in der akzelerierten Phase nach Versagen der Interferontherapie und bei 5 % der Patienten mit Blastenkrise nach Versagen der Interferontherapie. In den GIST-Studien wurde die Arzneimittelverabreichung bei 4 % der Patienten aufgrund arzneimittelbedingter Nebenwirkungen abgebrochen. Die Nebenwirkungen waren bei allen Indikationen ähnlich, mit zwei Ausnahmen. Bei CML-Patienten wurde mehr Myelosuppression beobachtet als bei GIST-Patienten, was wahrscheinlich auf die Grunderkrankung zurückzuführen ist. In der Studie mit Patienten mit inoperablem und/oder metastasiertem GIST traten bei 7 Patienten (5 %) gastrointestinale Blutungen vom CTC-Grad 3/4 (3 Patienten), intratumorale Blutungen (3 Patienten) oder beides (1 Patient) auf. Die Lokalisation von gastrointestinalen Tumoren kann die Ursache für gastrointestinale Blutungen sein (siehe Abschnitt 4.4). Magen-Darm-Blutungen und Tumorblutungen können schwerwiegend und manchmal tödlich sein. Die bei beiden Erkrankungen am häufigsten (≥ 10 %) berichteten arzneimittelbedingten Nebenwirkungen waren leichte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe und Hautausschlag. Oberflächliche Ödeme, die primär als periorbitale Ödeme oder Ödeme der unteren Gliedmaßen beschrieben werden, wurden in allen Studien häufig gefunden. Diese Ödeme waren jedoch selten schwerwiegend und können mit Diuretika, anderen unterstützenden Maßnahmen oder durch Reduzierung der Glivec-Dosis behandelt werden. Bei Kombination von Imatinib mit einer hochdosierten Chemotherapie bei Patienten mit Ph + ALL wurde eine vorübergehende Lebertoxizität in Form von erhöhten Transaminasen und Hyperbilirubinämie beobachtet. In Anbetracht der begrenzten Sicherheitsinformationen stimmen die bisher bei Kindern berichteten Nebenwirkungen mit dem bei erwachsenen Ph + ALL-Patienten erstellten Sicherheitsprofil überein. Sicherheitsinformationen für Kinder mit Ph + ALL sind sehr begrenzt, es wurden jedoch keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt. Verschiedene Nebenwirkungen wie Pleuraerguss, Aszites, Lungenödem und schnelle Gewichtszunahme mit oder ohne oberflächliche Ödeme können zusammenfassend als „Flüssigkeitsretention“ bezeichnet werden. Diese Reaktionen können normalerweise durch vorübergehendes Absetzen von Glivec und Diuretika und anderen geeigneten unterstützenden therapeutischen Maßnahmen behandelt werden. Einige dieser Reaktionen können jedoch schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein, und mehrere Patienten mit Blastenkrise sind mit einem komplexen klinischen Bild von Pleuraerguss, kongestiver Herzinsuffizienz und Nierenversagen gestorben. Aus klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten ergaben sich keine besonderen Sicherheitsaspekte. Nebenwirkungen Nebenwirkungen, die als mehr als ein Einzelfall gemeldet wurden, sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeitskategorien werden nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1 / 10), häufig (≥1 / 100, Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse sind die Nebenwirkungen in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit aufgeführt, die häufigsten zuerst. Die in Tabelle 1 berichteten Nebenwirkungen und ihre Häufigkeiten basieren auf den wichtigsten zulassungsrelevanten Studien. Tabelle 1 Nebenwirkungen in klinischen Studien 1 Pneumonie wurde am häufigsten bei Patienten mit fortgeschrittener CML und bei Patienten mit GIST berichtet. 2 Kopfschmerzen traten bei GIST-Patienten häufiger auf. 3 Auf Patientenjahresbasis wurden kardiale Ereignisse einschließlich kongestiver Herzinsuffizienz häufiger bei Patienten mit fortgeschrittener CML als bei Patienten mit chronischer CML beobachtet. 4 Erröten traten bei GIST-Patienten häufiger auf und Blutungen (Hämatom, Blutung) traten häufiger bei GIST- und fortgeschrittenen CML-Patienten (AP-CML und CMLBC) auf. 5 Bei Patienten mit GIST und bei Patienten mit fortgeschrittener CML (CML-AP und CML-BC) wurde häufiger über einen Pleuraerguss berichtet als bei Patienten mit chronischer CML. 6 + 7 Bauchschmerzen und Magen-Darm-Blutungen wurden am häufigsten bei Patienten mit GIST beobachtet. 8 Es wurde über einige tödliche Fälle von Leberversagen und Lebernekrose berichtet. 9 Muskel-Skelett-Schmerzen und verwandte Ereignisse wurden bei CML-Patienten häufiger beobachtet als bei GIST-Patienten. Die folgenden Arten von Reaktionen wurden hauptsächlich aus Erfahrungen nach der Markteinführung mit Glivec berichtet. Dazu gehören Spontanberichte und schwerwiegende Nebenwirkungen, die in laufenden Studien, Extended-Access-Programmen, klinischen pharmakologischen Studien und explorativen Studien in nicht zugelassenen Indikationen berichtet wurden unbekannter Größe, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Imatinib-Exposition herzustellen. Tabelle 2 Nebenwirkungen aus Berichten nach der Markteinführung 1 Bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, schweren Infektionen, schwerer Neutropenie und anderen schwerwiegenden Begleiterkrankungen wurde über tödliche Fälle berichtet. Auffälligkeiten bei Laboranalysen: Hämatologie Bei CML traten Zytopenien, insbesondere Neutropenie und Thrombozytopenie, in allen Studien häufig auf, mit Hinweis auf eine höhere Häufigkeit bei hohen Dosen 750 mg (Phase-I-Studie). das Stadium der Erkrankung, die Häufigkeit der Neutropenie (ANC Bei neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase kann Neutropenie (ANC In seltenen Fällen können sie jedoch zu einer dauerhaften Unterbrechung der Behandlung führen. Bei pädiatrischen Patienten mit CML waren die am häufigsten beobachteten Toxizitäten Zytopenien vom Grad 3 oder 4 einschließlich Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie. Sie traten in der Regel innerhalb der ersten Behandlungsmonate auf. In der Studie an Patienten mit inoperablem und/oder metastasiertem GIST wurde bei 5,4 % bzw. 0,7 % der Patienten eine Anämie vom Grad 3 und 4 berichtet, die zumindest bei einigen dieser Patienten mit gastrointestinalen oder intratumoralen Blutungen zusammenhängen könnte. Neutropenie Grad 3 und 4 wurden bei 7,5 % bzw. 2,7 % der Patienten und Thrombozytopenie Grad 3 bei 0,7 % der Patienten beobachtet Therapie, wobei die Werte danach relativ stabil bleiben. Biochemie Bei CML-Patienten wurde eine schwere Erhöhung der Grad 3 oder 4 Transaminasen (Alaninaminotransferase) und 4,8% Erhöhung der Grad 3 oder 4 Aspartataminotransferase (AST) beobachtet. Es gab Fälle von zytolytischer und cholestatischer Hepatitis und Leberversagen; in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, darunter ein Patient, der mit hohen Dosen von Paracetamol behandelt wurde. Meldung von vermuteten Nebenwirkungen Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden. Die Erfahrungen mit höheren Dosierungen als der empfohlenen therapeutischen Dosis sind begrenzt. Vereinzelte Fälle von Überdosierung mit Glivec wurden spontan und in der Literatur berichtet. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient beobachtet und eine angemessene symptomatische Behandlung erhalten werden. Typischerweise werden die in diesen Fällen berichteten Ergebnisse Fällen wurde "verbessert" oder "behoben". Die folgenden Ereignisse wurden in unterschiedlichen Dosisintervallen berichtet: Erwachsene Bevölkerung 1200-1600 mg (Behandlungsdauer variiert von 1 bis 10 Tagen): Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Hautausschlag, Erythem, Ödem, Schwellung, Müdigkeit, Muskelkrämpfe, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, verminderter Appetit. 1800-3200 mg (bis zu 3200 mg pro Tag für 6 Tage): Schwäche, Myalgie, erhöhte Kreatinphosphokinase, erhöhtes Bilirubin, Magen-Darm-Schmerzen. 6400 mg (Einzeldosis): In der Literatur wurde ein Fall eines Patienten mit Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Fieber, Gesichtsschwellung, verminderter Neutrophilenzahl und erhöhten Transaminasen berichtet. 8-10 g (Einzeldosis): Über Erbrechen und Magen-Darm-Schmerzen wurde berichtet. Kinder und Jugendliche Ein 3-jähriges Kind, das eine Einzeldosis von 400 mg erhielt, hatte Erbrechen, Durchfall und Anorexie, und ein weiteres 3-jähriges Kind, das eine Einzeldosis von 980 mg erhielt, hatte eine verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen und Durchfall. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient beobachtet und eine geeignete unterstützende Behandlung erhalten werden. Pharmakotherapeutische Gruppe: Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor, ATC-Code: L01XE01 Wirkmechanismus Imatinib ist ein kleines Protein-Tyrosin-Kinase-Inhibitor-Molekül, das die Aktivität der Bcr-Abl-Tyrosinkinase sowie mehrerer Tyrosinkinase-Rezeptoren wirksam hemmt: Kit, der Stammzellfaktor-(SCF)-Rezeptor, der vom Proto-Onkogen c-Kit . kodiert wird , Diskoidindomänen-Rezeptoren (DDR1 und DDR2), Kolonie-stimulierender Faktor-Rezeptor (CSF-1R) und Thrombozyten-abgeleitete Wachstumsfaktor-Alpha- und Beta-Rezeptoren (PDGFR-Alpha und PDGFR-Beta). Imatinib kann auch zelluläre Ereignisse hemmen, die durch die Aktivierung dieser Kinaserezeptoren vermittelt werden. Pharmakodynamische Wirkungen Imatinib ist ein Protein-Tyrosin-Kinase-Hemmer, der die Bcr-Abl-Tyrosin-Kinase in Konzentrationen . stark hemmt in vitro, auf zellulärer Ebene e in vivo. Die Verbindung hemmt selektiv die Proliferation und induziert Apoptose in Bcr-Abl-positiven Zelllinien und frischen Leukämiezellen von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML und akuter lymphatischer Leukämie (ALL). In vivo die Verbindung zeigt Antitumoraktivität als einzelnes Mittel in Tiermodellen mit Bcr-Abl-positiven Tumorzellen. Imatinib ist auch ein Tyrosinkinase-Rezeptor-Inhibitor für den Thrombozyten-Wachstumsfaktor (PDGF), PDGF-R und den Stammzellfaktor (SCF), c-Kit, und hemmt zelluläre Ereignisse, die durch PDGF und SCF vermittelt werden. In vitro, Imatinib hemmt die Proliferation und induziert Apoptose in Stromatumorzellen (GIST) des Gastrointestinaltrakts, die eine aktive Mutation von . exprimieren Bausatz. Die konstitutive Aktivierung des PDGF-Rezeptors oder der Abl-Protein-Tyrosinkinase als Folge der Fusion verschiedener Partnerproteine oder die konstitutive Produktion von PDGF sind an der Pathogenese von MDS / MPD, HES / CLE und DFSP beteiligt.Imatinib hemmt die Signalübertragung und die Zellproliferation durch PDGFR-Deregulierung und Abl-Kinase-Aktivität. Klinische Studien bei chronischer myeloischer Leukämie Die Wirksamkeit von Glivec basiert auf den Gesamtwerten des hämatologischen und zytogenetischen Ansprechens und des progressionsfreien Überlebens der Krankheit.Mit Ausnahme der neu diagnostizierten CML in der chronischen Phase gibt es keine kontrollierten klinischen Studien, die einen klinischen Nutzen belegen, der eine Verbesserung von die krankheitsbedingten Symptome oder ein erhöhtes Überleben Drei große, offene, unkontrollierte internationale Studien der Phase II wurden bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph +) CML mit fortgeschrittener, akzelerierter oder Blastenkrisenerkrankung, anderen Ph + -Leukämien oder mit chronischen Phase-CML, die jedoch nicht von einer vorherigen Interferon-alpha (IFN)-Therapie profitierte.Eine große, randomisierte, offene, internationale Phase-III-Studie wurde bei Patienten mit neu diagnostizierter Ph + CML durchgeführt. Darüber hinaus wurden pädiatrische Patienten in zwei Phase-I- und einer Phase-II-Studie behandelt. In allen klinischen Studien waren 38-40 % der Patienten 60 Jahre alt und 10-12 % der Patienten 70 Jahre alt. Chronische Phase, neue Diagnose: Diese Phase-III-Studie mit erwachsenen Patienten verglich die Behandlung mit Glivec allein und der Kombination von Interferon-alpha (IFN) und Cytarabin (Ara-C). Patienten, die nicht angesprochen haben (kein vollständiges hämatologisches Ansprechen (REC) nach 6 Monaten, Anstieg der Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC), keine bedeutende zytogenetische Reaktion (MCR) nach 24 Monaten), die einen Verlust des Ansprechens (Verlust der REC und MCR) oder schwerer Therapieunverträglichkeit, durfte auf die alternative Therapie umgestellt werden. Im Glivec-Arm wurden die Patienten mit Tagesdosen von 400 mg behandelt. Im IFN-Arm wurden den Patienten 10 Tage pro Monat IFN-Dosen von 5 Mio. E.E./m2/Tag in Kombination mit Ara-C in einer Dosis von 20 mg/m2/Tag subkutan verabreicht. Insgesamt wurden 1.106 Patienten randomisiert, 553 für jeden Arm. Die Ausgangscharakteristika der beiden Gruppen waren ähnlich. Das mediane Alter betrug 51 Jahre (Bereich 18-70 Jahre), wobei 21,9 % der Patienten 60 Jahre alt waren, 59 % männlich und 41 % weiblich, 89,9 % Kaukasier und 4,7 % Schwarze. Sieben Jahre nach Aufnahme des letzten Patienten betrug die mediane Dauer der Erstlinienbehandlung 82 bzw. 8 Monate im Glivec-Arm bzw. im IFN-Arm. Die mediane Dauer der Zweitlinientherapie mit Glivec betrug 64 Monate.Insgesamt betrug die durchschnittliche verabreichte Tagesdosis bei Patienten, die eine Erstlinienbehandlung mit Glivec erhielten, 406 ± 76 mg. Der wichtigste Wirksamkeitsendpunkt der Studie stellt das progressionsfreie Überleben dar. Progression wurde als eine der folgenden Definitionen definiert: Progression in eine akzelerierte Phase oder Blastenkrise, Tod, Verlust der vollständigen hämatologischen Reaktion (REC) oder bedeutende zytogenetische Reaktion (MCR) oder bei Patienten, die keine REC erreichen, eine Zunahme der Anzahl der weißen Blutkörperchen trotz angemessener therapeutischer Behandlung Die wichtigsten sekundären Endpunkte sind starkes zytogenetisches Ansprechen, hämatologisches Ansprechen, molekulares Ansprechen (Krankheitsbewertungs-Rest-Minimum), Zeit bis zur akzelerierten Phase und Blastenkrise und Überleben Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Ansprechen in der Studie mit neu diagnostizierter CML (84-Monats-Daten) * P ** Die molekularen Ansprechraten basieren auf verfügbaren Proben Hämatologische Ansprechkriterien (alle Antworten müssen nach mindestens 4 Wochen bestätigt werden): WBC Kriterien für das zytogenetische Ansprechen: vollständig (0% Ph + Metaphasen), partiell (1-35%), geringfügig (36-65%) oder minimal (66-95%). Das Hauptansprechen (0-35%) kombiniert sowohl vollständiges als auch partielles Ansprechen. Wichtigste Kriterien für das molekulare Ansprechen: im peripheren Blut ≥ 3 log Reduktion des Bcr-Abl-Transkripts (gemessen durch quantitative reverse Transkriptase RT-PCR) gegenüber dem standardisierten Ausgangswert. Die Raten des vollständigen hämatologischen Ansprechens, des bedeutenden zytogenetischen Ansprechens und des vollständigen zytogenetischen Ansprechens in der Erstlinientherapie wurden nach der Kaplan-Meier-Methode berechnet, wobei Nicht-Antworten zum Zeitpunkt der letzten Auswertung abgeschnitten wurden Die für die Erstlinienbehandlung mit Glivec geschätzten Raten waren nach 12 Monaten bis 84 Monaten Therapie wie folgt besser: CHR von 96,4 % bzw. 98,4 % und CCyR von 69 bzw. 5 % auf 87,2 %. Nach 7 Jahren Nachbeobachtung gab es 93 (16,8 %) Progressionsereignisse im Glivec-Arm: 37 (6,7 %) beschleunigte Phasenprogression / Blastenkrise, 31 (5,6 %) Verlust von MCyR, 15 (2,7 %) Verlust von CHR oder Zunahme der weißen Blutkörperchen und 10 Fälle (1,8%) von nicht-CML-bedingtem Tod Es gab 165 Ereignisse (29,8%) bei der IFN + Ara-C-Behandlung, von denen 130 während der Erstlinienbehandlung mit IFN . auftraten + Ara-C. Die geschätzte Rate progressionsfreier Patienten bis zur akzelerierten Phase oder Blastenkrise nach 84 Monaten war im Glivec-Arm signifikant höher als im IFN-Arm (92,5 % vs. 85,1 %, p Es gab 71 (12,8%) bzw. 85 (15,4%) Todesfälle im Glivec- bzw. IFN + Ara-C-Arm. Das geschätzte Gesamtüberleben nach 84 Monaten beträgt 86,4% im Glivec-Randomisierungsarm bzw. 83,3% im IFN + Ara-C-Arm (Log-Rank-Test p = 0,073). Der Endpunkt „Zeit bis zum Ereignis“ wird stark beeinflusst durch den „hohen Prozentsatz des Übergangs vom IFN + Ara-C-Arm in den Glivec-Arm. Die Wirkung der Glivec-Behandlung auf das Überleben bei neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase wurde weiter untersucht von eine "retrospektive Analyse der oben berichteten Glivec-Daten und der Primärdaten einer anderen Phase-III-Studie unter Verwendung von IFN + Ara-C (n = 325) mit einem identischen Dosierungsschema. In dieser retrospektiven Analyse wurde die Überlegenheit von Glivec gegenüber IFN + Ara . demonstriert -C in Bezug auf das Gesamtüberleben (p Der Grad des zytogenetischen und molekularen Ansprechens hatte einen offensichtlichen Einfluss auf die Langzeitergebnisse bei Patienten, die Glivec erhielten. Während schätzungsweise 96 % (93 %) der Patienten mit CCyR (PCyR) nach 12 Monaten progressionsfrei bis zur akzelerierten Phase/Blastenkrise nach 84 Monaten waren, waren nur 81 % der Patienten ohne MCyR nach 12 Monaten progressionsfrei zu CML in fortgeschrittenes Stadium mit 84 Monaten (globaler p In dieser Studie betrugen die genehmigten Dosiserhöhungen von 400 mg pro Tag auf 600 mg pro Tag und dann von 600 mg pro Tag auf 800 mg pro Tag. Nach 42-monatiger Nachbeobachtung trat bei 11 Patienten ein bestätigter Verlust (über 4 Wochen) ihres zytogenetischen Ansprechens auf. Von diesen 11 Patienten erhielten 4 Patienten eine Dosiserhöhung auf bis zu 800 mg pro Tag, davon 2 mit Erholung der zytogenetischen Reaktion (1 teilweise und 1 vollständig, wobei letztere auch die molekulare Reaktion erreichte), während von den 7 Patienten, die sie hatte keine Dosiserhöhung erhalten, nur einer hatte die vollständige zytogenetische Reaktion wiedererlangt. Die Rate einiger Nebenwirkungen war bei den 40 Patienten, bei denen die Tagesdosis auf 800 mg erhöht wurde, höher als bei der Patientenpopulation vor der Dosiseskalation (n = 551) Die häufigsten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Blutungen, Konjunktivitis und Erhöhungen von Transaminasen oder Bilirubin Andere Nebenwirkungen wurden mit gleicher oder geringerer Häufigkeit berichtet. Chronische Phase, Versagen der Interferontherapie: 532 erwachsene Patienten wurden mit einer Anfangsdosis von 400 mg behandelt. Die Patienten wurden in drei Hauptkategorien eingeteilt: hämatologische Insuffizienz (29%), zytogenetische Insuffizienz (35%) oder Interferon-Intoleranz (36%). Die Patienten hatten zuvor im Median 14 Monate IFN-Therapie mit Dosen ≥ 25 x 106 IE/Woche erhalten und befanden sich alle in der chronisch fortgeschrittenen Phase mit einer durchschnittlichen Zeit von 32 Monaten ab der Diagnose.Die primäre Wirksamkeitsvariable der Studie war die Rate der starken zytogenetischen Remission (komplette plus partielle Remission, Ph + Metaphasen von 0 bis 35 % im Knochen Mark). In dieser Studie erreichten 65 % der Patienten ein starkes zytogenetisches Ansprechen, das bei 53 % der Patienten vollständig war (bestätigt für 43 %) (Tabelle 4). Bei 95 % der Patienten wurde ein vollständiges hämatologisches Ansprechen erreicht. Beschleunigte Phase: 235 erwachsene Patienten mit akzelerierter Krankheitsphase wurden in die Studie aufgenommen. Die ersten 77 Patienten begannen mit der Behandlung mit 400 mg, später wurde das Protokoll angepasst, um höhere Dosen zu ermöglichen, und die restlichen 158 Patienten begannen mit der Behandlung mit 600 mg. Die primäre Wirksamkeitsvariable war die hämatologische Ansprechrate, angegeben als vollständiges hämatologisches Ansprechen, kein Hinweis auf Leukämie (d. h. Clearance von Blasten aus Knochenmark und Blut, aber ohne vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutes, wie es bei einem vollständigen Ansprechen der Fall ist) oder Rückkehr in die chronische Phase CML . Bei 71,5% der Patienten wurde ein bestätigtes hämatologisches Ansprechen erreicht (Tabelle 4). Wichtig ist, dass auch bei 27,7 % der Patienten ein relevantes zytogenetisches Ansprechen erreicht wurde, das bei 20,4 % der Patienten vollständig war (bestätigt für 16 %). Für Patienten, die mit 600 mg behandelt wurden, betrugen die aktuellen Schätzungen des medianen progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens 22,9 bzw. 42,5 Monate. Myeloische Blastenkrise: 260 Patienten mit myeloischer Blastenkrise wurden eingeschlossen. 95 (37 %) hatten zuvor eine Chemotherapie zur Behandlung einer akzelerierten Phase oder einer Blastenkrise („vorbehandelte Patienten“) erhalten, während 165 (63 %) nicht behandelt wurden („unbehandelte Patienten“). Die ersten 37 Patienten begannen mit der Behandlung mit 400 mg, später wurde das Protokoll angepasst, um höhere Dosen zuzulassen, und die restlichen 223 Patienten begannen mit der Behandlung mit 600 mg. Die primäre Wirksamkeitsvariable war die hämatologische Ansprechrate, angegeben als vollständiges hämatologisches Ansprechen, kein Hinweis auf Leukämie oder Rückkehr in die chronische Phase der CML, wobei die gleichen Kriterien wie in der beschleunigten Phase-Studie verwendet wurden. In dieser Studie erreichten 31 % der Patienten ein hämatologisches Ansprechen (36 % bei zuvor unbehandelten Patienten und 22 % bei zuvor behandelten Patienten). Die Ansprechrate war daher bei den mit 600 mg behandelten Patienten (33%) höher als bei den mit 400 mg behandelten Patienten (16%, p = 0,0220). Die durchschnittliche Überlebensschätzung von zuvor unbehandelten und behandelten Patienten betrug 7,7 bzw. 4,7 Monate. Lymphoide Blastenkrise: eine begrenzte Anzahl von Patienten wurde in die Phase-I-Studien aufgenommen (n = 10). Der Wert des hämatologischen Ansprechens betrug 70 % bei einer Dauer von 2-3 Monaten. Tabelle 4 Ansprechen in CML-Studien bei Erwachsenen Pädiatrische Patienten: Insgesamt 26 pädiatrische Patienten im Alter Die Patienten wurden mit Glivec-Dosen von 260 mg / m2 / Tag (n = 5), 340 mg / m2 / Tag (n = 9), 440 mg / m2 / Tag (n = 7) und 570 mg / m2 / Tag behandelt. sterben (n = 5). Von den 9 Patienten mit CML in der chronischen Phase, für die zytogenetische Daten vorlagen, erreichten 4 (44%) und 3 (33%) ein vollständiges bzw. partielles zytogenetisches Ansprechen, bei einer höheren Rate des zytogenetischen Ansprechens (MCR) als 77%. Insgesamt 51 pädiatrische Patienten mit neu diagnostizierter, unbehandelter CML in der chronischen Phase wurden in eine offene, einarmige, multizentrische Phase-II-Studie aufgenommen. Die Patienten wurden mit Glivec 340 mg / m2 / Tag ohne Unterbrechungen ohne dosislimitierende Toxizität behandelt. Bei pädiatrischen Patienten mit neu diagnostizierter CML führte die Behandlung mit Glivec nach 8 Wochen Therapie zu einem schnellen Ansprechen mit einem vollständigen hämatologischen Ansprechen (REC) von 78 %. Die hohe REC-Rate war mit der Entwicklung eines kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR) von 65 % verbunden, vergleichbar mit den Ergebnissen bei Erwachsenen, zusätzlich wurde in 16 % der Fälle ein partielles zytogenetisches Ansprechen (PCyR) für ein Ansprechen beobachtet . größer (MCyR) als 81%. Bei der Mehrzahl der Patienten, die ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) erreichten, trat CCyR zwischen Monat 3 und 10 auf mit einer medianen Zeit bis zum Ansprechen, basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung, von 5,6 Monaten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Glivec in allen Untergruppen der pädiatrischen Population bei Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (bcr-abl-Translokation) verzichtet (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern). Klinische Studien in Ph + ALL Neu diagnostiziertes Ph + ALL: In einer kontrollierten Studie (ADE10) mit Imatinib versus Induktionschemotherapie bei 55 neu diagnostizierten Patienten ab 55 Jahren induzierte Imatinib als Einzelwirkstoff eine signifikant höhere Rate an vollständigem hämatologischem Ansprechen als Chemotherapie (96,3 % vs. 50 %; p = ). 0,0001) Bei einer Rescue-Therapie mit Imatinib bei Patienten, die nicht oder nur unzureichend auf die Chemotherapie ansprachen, wurde bei 9 von 11 Patienten (81,8 %) ein vollständiges hämatologisches Ansprechen beobachtet. abl-Transkript bei Patienten, die mit Imatinib behandelt wurden, als bei Patienten, die mit Chemotherapie nach 2 Wochen Therapie behandelt wurden (p = 0,02) Alle Patienten hatten Imatinib und eine Konsolidierungschemotherapie (siehe Tabelle 5) nach der Induktionsphase erhalten und die bcr-abl-Transkriptspiegel in Woche 8 waren identisch in beiden Armen. Wie vom Studiendesign vorhergesagt, wurde kein Unterschied in der Dauer der Remission, des krankheitsfreien Überlebens oder des Gesamtüberlebens beobachtet, obwohl Patienten mit vollständigem molekularem Ansprechen und mit minimaler Resterkrankung ein besseres Ergebnis in Bezug auf beide Dauer hatten. p = 0,01) und krankheitsfreies Überleben (p = 0,02). Die Ergebnisse, die bei einer Population von 211 neu diagnostizierten Ph + ALL-Patienten in vier unkontrollierten klinischen Studien (AAU02, ADE04, AJP01 und AUS01) beobachtet wurden, stimmen mit den oben beschriebenen Ergebnissen überein. Imatinib in Kombination mit einer Induktionschemotherapie (siehe Tabelle 5) erreichte eine vollständige hämatologische Ansprechrate von 93 % (147 von 158 auswertbaren Patienten) und eine zytogenetische Ansprechrate von mehr als 90 % (19 von 21 auswertbaren Patienten). 48 % (49 von 102 auswertbaren Patienten) In den beiden Studien (AJP01 und AUS01) überstieg die Dauer des krankheitsfreien Überlebens (DFS) und des Gesamtüberlebens (OS) durchweg 1 Jahr und war den historischen Kontrollen überlegen (p DFS Tabelle 5 Chemotherapieschemata in Kombination mit Glivec Pädiatrische Patienten: Insgesamt 93 pädiatrische, jugendliche und junge erwachsene Patienten mit Ph + ALL (im Alter von 1 bis 22 Jahren) wurden in die multizentrische, offene, nicht randomisierte, sequentielle Kohortenstudie der Phase III I2301, 340 mg / m2 / Tag) in Kombination mit einer intensiven Chemotherapie nach der Induktionstherapie. Glivec wurde in den Kohorten 1-5 intermittierend verabreicht, mit zunehmender Dauer und früherem Einsetzen von Glivec von Kohorte zu Kohorte; Kohorte 1 erhielt die niedrigste Dosisintensität von Glivec und Kohorte 5 erhielt die höchste Dosisintensität (die längste Behandlungsdauer in Tagen mit kontinuierlich täglich verabreichtem Glivec während der ersten Zyklen der Chemotherapie). Bei Patienten in Kohorte 5 (n = 50) verbesserte eine kontinuierliche tägliche Exposition von Glivec zu Beginn der Behandlung in Kombination mit einer Chemotherapie das ereignisfreie 4-Jahres-Überleben (EFS) im Vergleich zu historischen Kontrollen (n = 120). die eine Standard-Chemotherapie erhalten hatten, ohne Glivec (bzw. 69,6% gegenüber 31,6%). Das geschätzte 4-Jahres-OS in Kohorte 5 betrug 83,6% gegenüber 44,8% bei den historischen Kontrollen. 20 der 50 Patienten (40%) in Kohorte 5 erhielten eine hämatopoetische Stammzelltransplantation. Tabelle 6 Chemotherapieschemata in Kombination mit Glivec in Studie I2301 G-CSF = Granulozyten-Wachstumsfaktor, VP-16 = Etoposid, MTX = Methotrexat, IV = intravenös, SC = subkutan, IT = intrathekal, PO = oral, IM = intramuskulär, ARA-C = Cytarabin, CPM = Cyclophosphamid, VCR = Vincristin, DEX = Dexamethason, DAUN = Daunorubicin, 6-MP = 6-Mercaptopurin, E.Coli L-ASP = L-Asparaginase, PEG-ASP = pegylierte Asparaginase, MESNA = Natrium-2-Mercaptoethansulfonat, iii = oder höher wenn das Niveau von MTX ist Studie AIT07 war eine multizentrische, offene, randomisierte Phase-II/III-Studie mit 128 Patienten (1 bis Ph + rezidiviert / refraktär ALL: Bei Anwendung von Imatinib als Einzelwirkstoff bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer Ph + ALL ergab sich bei 53 Patienten eine um 30 % (9 % vollständige) hämatologische Ansprechrate und eine um 23 % höhere zytogenetische Ansprechrate, von 411 auswertbaren Patienten. (Genauer gesagt wurden von 411 Patienten 353 im Rahmen eines erweiterten Zugangsprogramms behandelt, das keine Datenerhebung zum primären Ansprechen vorsah.) In der Gesamtpopulation von 411 Patienten mit rezidivierter/refraktärer Ph + ALL wurden die Die mediane Zeit bis zur Progression lag im Bereich von 2,6 bis 3,1 Monaten und bei den 401 auswertbaren Patienten lag die mediane Gesamtüberlebenszeit im Bereich von 4,9 bis 9 Monaten Die Daten waren ähnlich, als sie erneut analysiert wurden und nur Patienten im Alter von 55 Jahren oder älter einschlossen. Klinische Studien in MDS / MPD Die Erfahrungen mit Glivec in dieser Indikation sind sehr begrenzt und basieren auf hämatologischen und zytogenetischen Ansprechraten Es liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor, die einen klinischen Nutzen oder eine verlängerte Überlebenszeit belegen. Eine offene, multizentrische klinische Phase-II-Studie (Studie B2225) wurde durchgeführt, um Glivec bei verschiedenen Patientenpopulationen mit Risikoerkrankungen im Zusammenhang mit Abl-, Kit- oder PDGFR-Proteintyrosinkinasen zu bewerten. 7 Patienten wurden in diese Studie eingeschlossen. MPD, die mit Glivec 400 mg täglich behandelt worden waren. Drei Patienten hatten ein komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR) und ein Patient hatte ein hämatologisches partielles Ansprechen (PHR). Zum Zeitpunkt der ursprünglichen Analyse waren drei der vier Patienten mit Detektion der PDGFR-Genumlagerung hatten sie eine hämatologische Reaktion (2 CHR und 1 PHR) entwickelt. Das Alter dieser Patienten lag zwischen 20 und 72 Jahren. Darüber hinaus wurden in 13 Publikationen weitere 24 Patienten mit MDS / MPD berichtet. 21 Patienten wurden mit Glivec 400 mg täglich behandelt, während die anderen 3 Patienten niedrigere Dosen erhielten Bei elf Patienten wurde eine PDGFR-Genumlagerung gefunden, von denen 9 eine CHR und 1 PHR erreicht hatten Das Alter dieser Patienten reichte von 2 bis 79 Jahren. In einer kürzlich veröffentlichten Veröffentlichung zeigten aktualisierte Informationen zu 6 dieser 11 Patienten, dass alle Patienten in einer zytogenetischen Remission blieben (Bereich 32-38 Monate). Dieselbe Publikation berichtete über Langzeit-Follow-up-Daten von 12 Patienten (einschließlich 5 Patienten aus der Studie B2225) mit MDS/MPD mit PDGFR-Genumlagerungen. Diese Patienten erhielten Glivec im Median über 47 Monate (Spanne 24 Tage - 60 Monate). Bei 6 dieser Patienten beträgt die Nachbeobachtungszeit nun 4 Jahre. Elf Patienten erreichten schnell eine CHR, zehn hatten eine vollständige Auflösung der zytogenetischen Anomalien und eine Abnahme oder ein Verschwinden von Fusionstranskripten, gemessen durch RT-PCR. Hämatologische und zytogenetische Reaktionen wurden über einen Median von 49 Monaten (Bereich 19-60) bzw. 47 Monate (Bereich 16-59) aufrechterhalten. Das Gesamtüberleben beträgt 65 Monate ab Diagnose (Bereich 25-234). Die Verabreichung von Glivec an Patienten ohne genetische Translokation führt im Allgemeinen nicht zu einer Verbesserung. Kontrollierte Studien an pädiatrischen Patienten mit MDS/MPD liegen nicht vor. In 4 Publikationen wurde über 5 Patienten mit MDS/MPD im Zusammenhang mit PDGFR-Genumlagerung berichtet. Das Alter dieser Patienten reichte von 3 Monaten bis 4 Jahren und Imatinib wurde in einer Dosis von 50 mg pro Tag oder in Dosen von 92,5 bis 340 mg / m2 täglich verabreicht.Alle Patienten erreichten ein vollständiges hämatologisches Ansprechen, ein zytogenetisches Ansprechen und / oder eine klinische Reaktion. Klinische Studien in HES / CLE Eine offene, multizentrische klinische Phase-II-Studie (Studie B2225) wurde durchgeführt, um Glivec bei verschiedenen Patientenpopulationen mit schweren Erkrankungen im Zusammenhang mit Abl-, Kit- oder PDGFR-Proteintyrosinkinasen zu bewerten.In dieser Studie wurden 14 Patienten mit HES/CEL mit Tagesdosen von Glivec von 100 mg bis 1.000 mg. Weitere 162 Patienten mit HES / CEL, über die in 35 Fallberichten und veröffentlichten Fallserien berichtet wurde, erhielten Glivec in Tagesdosen von 75 mg bis 800 mg. Es wurden zytogenetische Anomalien bei 117 Patienten untersucht der Gesamtpopulation von 176 Patienten. Bei 61 dieser 117 Patienten wurde die Fusionskinase FIP1L1-PDGFRα identifiziert. In 3 anderen veröffentlichten Arbeiten wurden weitere vier Patienten mit HES positiv auf FIP1L1-Fusionskinase -PDGFRα getestet. Alle 65 Patienten positiv auf FIP1L1-PDGFRα-Fusionskinase, hatte eine über Monate aufrechterhaltene CHR erreicht (Bereich 1+ bis 44+ Monate, zum Zeitpunkt der Meldung verkürzt). und in einer kürzlich veröffentlichten Veröffentlichung berichtet, hatten 21 dieser 65 Patienten auch eine vollständige molekulare Remission mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten (Spanne 13-67 Monate) erreicht. Das Alter dieser Patienten reichte von 25 bis 72. Darüber hinaus berichteten die Forscher über klinische Fälle von Symptomverbesserungen und anderen funktionellen Organanomalien. Es wurde über Verbesserungen des Herzens, des Nervensystems, der Haut/des Unterhautgewebes, der Atemwege/des Brustkorbs/Mediastinaltrakts, des Bewegungsapparates/des Bindegewebes/Gefäß- und des Magen-Darm-Trakts berichtet. Es gibt keine kontrollierten Studien bei pädiatrischen Patienten mit HES/CEL. In 3 Publikationen wurde über drei Patienten mit HES und CLE im Zusammenhang mit einer PDGFR-Genumlagerung berichtet. Das Alter dieser Patienten reichte von 2 bis 16 Jahren und Imatinib wurde in einer Dosis von 300 mg / m2 pro Tag oder in einer Dosis von 200 bis 400 mg täglich verabreicht.Alle Patienten hatten ein hämatologisches Ansprechen, ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen und / oder eine vollständige molekulare Antwort. Klinische Studien bei inoperablem und / oder metastasiertem GIST Eine internationale, randomisierte, unkontrollierte, offene Phase-II-Studie wurde bei Patienten mit inoperablen oder metastasierten malignen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) durchgeführt.In diese Studie wurden 147 Patienten eingeschlossen und randomisiert, die über einen Zeitraum von bis zu 36 Monaten einmal täglich 400 mg oder 600 mg oral erhielten. Diese Patienten waren zwischen 18 und 83 Jahre alt und hatten eine pathologische Diagnose von inoperablen und/oder metastasierten bösartigen GISTs, die positiv für waren Bausatz. Immunhistochemische Tests mit Kit-Antikörper (A-4502, polykloniertes Kaninchen-Antiserum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) wurden periodisch gemäß der Analyse mit dem Avidin-Biotin-Peroxidase-Komplex-Verfahren nach Gewinnung des Antigens durchgeführt. Der primäre Wirksamkeitsnachweis basierte auf objektiven Ansprechwerten. Tumore mussten an mindestens einem Punkt der Erkrankung messbar sein, und die Charakterisierung des Ansprechens basierte auf den Kriterien der Southwestern Oncology Group (SWOG). Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 aufgeführt. Tabelle 7 Bestes Tumoransprechen in Studie STIB2222 (GIST) Es gab keine Unterschiede in der Ansprechrate zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Eine signifikante Anzahl von Patienten, die zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse eine Stabilisierung der Krankheit aufwiesen, erreichte bei längerer Behandlung ein teilweises Ansprechen (mediane Nachbeobachtungszeit von 31 Monaten). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 13 Wochen (95 % KI 12–23). Die Zeit bis zum Therapieversagen betrug bei ansprechenden Patienten 122 Wochen (95% CI 106–147), während es in der Gesamtstudienpopulation 84 Wochen (95% CI 71–109) betrug. Das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht Die Kaplan-Meir-Überlebensschätzung nach 36 Monaten Follow-up beträgt 68 %. In den beiden klinischen Studien (Studie B2222 und Intergruppenstudie S0033) wurde die Tagesdosis von Glivec bei Patienten, die zu niedrigeren Tagesdosen von 400 mg oder 600 mg übergingen, auf bis zu 800 mg erhöht. Bei insgesamt 103 Patienten wurde die Tagesdosis auf 800 mg erhöht; 6 Patienten erreichten ein teilweises Ansprechen und 21 eine Stabilisierung der Krankheit nach einer Dosissteigerung, was einen klinischen Gesamtnutzen von 26 % ergab. Aus den verfügbaren Sicherheitsdaten scheint das Sicherheitsprofil von Glivec durch die tägliche Dosiserhöhung nicht beeinflusst zu werden auf 800 mg bei Patienten fortschreitend zu niedrigeren Tagesdosen von 400 mg oder 600 mg. Klinische Studien zur adjuvanten Behandlung von GIST Die adjuvante Behandlung mit Glivec wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Langzeitstudie der Phase III (Z9001) mit 773 Patienten untersucht. Das Alter dieser Patienten reichte von 18 bis 91. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten eine histologische Diagnose durch Immunhistochemie eines primären GIST mit Expression des Kit-Proteins und einem Tumordurchmesser von mehr als 3 cm mit vollständiger Resektion des primären GIST innerhalb von 14-70 Tagen vor der Einschreibung. Nach Resektion des primären GIST wurden die Patienten einer von zwei Behandlungsgruppen randomisiert: Glivec 400 mg / Tag oder Placebo für ein Jahr. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das rückfallfreie Überleben (RFS), definiert als die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Datum des Rückfalls oder des Todes jeglicher Ursache. Glivec verlängerte das RFS signifikant, wobei 75 % der Patienten nach 38 Monaten in der Glivec-Gruppe im Vergleich zu 20 Monaten in der Placebo-Gruppe rückfallfrei waren (jeweils 95 % KI [30 – nicht abschätzbar]; [14 – nicht abschätzbar)]); (Hazard Ratio = 0,398 [0,259-0,610], p Das Rezidivrisiko bei Patienten nach Resektion des primären GIST wurde retrospektiv anhand folgender prognostischer Faktoren beurteilt: Tumorgröße, Mitoseindex, Tumorlokalisation. Für 556 von 713 Patienten [Intention-to-Treat (ITT)-Population] lagen Mitoseindexdaten vor. Ergebnisse von Subgruppenanalysen gemäß Risikoklassifikationen des US National Institutes of Health (NIH) und des Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) , sind in Tabelle 8 dargestellt. In den Gruppen mit niedrigem und sehr niedrigem Risiko wurde kein Nutzen beobachtet. Es wurde kein Vorteil im Gesamtüberleben beobachtet. Tabelle 8 Zusammenfassung der RFS-Analysen aus Studie Z9001 gemäß NIH- und AFIP-Risikoklassifizierungen * vollständige Nachbeobachtungszeit; NS - Nicht schätzbar Eine zweite offene, multizentrische Phase-III-Studie (SSG XVIII / AIO) verglich eine 12-monatige Behandlung mit Glivec 400 mg / Tag gegenüber einer 36-monatigen Behandlung bei Patienten nach chirurgischer Resektion des GIST und mit einem der folgenden Faktoren: Tumor > 5 cm und Mitosezahl > 5/50 Hochleistungsfelder (HPF); o Tumordurchmesser > 10 cm und jede Mitosezahl oder Tumor jeder Größe mit Mitosezahl > 10/50 HPF oder Tumorruptur in der Peritonealhöhle. Insgesamt stimmten 397 Patienten zu und wurden in der Studie randomisiert (199 Patienten im 12-Monats-Arm und 198 Patienten im 36-Monats-Arm), das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich 22-84 Jahre). Die Nachbeobachtungszeit betrug 54 Monate (vom Datum der Randomisierung bis zum Datenstichtag), wobei insgesamt 83 Monate zwischen dem ersten randomisierten Patienten und dem Stichtag verstrichen sind. Der primäre Endpunkt der Studie war das rezidivfreie Überleben (RFS), definiert als die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Zeitpunkt des Rückfalls oder des Todes jeglicher Ursache. Behandlung mit Glivec über 36 Monate verlängerte das RFS signifikant im Vergleich zur Behandlung mit Glivec über 12 Monate (mit einer Gesamt-Hazard-Ratio (HR) = 0,46 [0,32; 0,65], p Darüber hinaus verlängerte die Behandlung mit Glivec über 36 Monate das Gesamtüberleben (OS) signifikant im Vergleich zur Behandlung mit Glivec über 12 Monate (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (Tabelle 9). Eine längere Behandlungsdauer (> 36 Monate) kann das Auftreten weiterer Schübe verzögern, jedoch ist der Einfluss dieser Evidenz auf das Gesamtüberleben unbekannt. Die Gesamtzahl der Todesfälle betrug 25 im 12-monatigen Behandlungsarm und 12 im 36-monatigen Behandlungsarm. In der ITT-Analyse, dh einschließlich der gesamten Studienpopulation, war die Behandlung mit Imatinib über 36 Monate der Behandlung über 12 Monate überlegen In einer geplanten Subgruppenanalyse nach Mutationstyp bei Patienten mit Exon 11-bezogener Mutation HR für RFS über 36 Monate Behandlung betrug 0,35 [95 %-KI: 0,22; 0,56] Für andere, weniger häufige Untergruppen von Mutationen können aufgrund der geringen Anzahl beobachteter Ereignisse keine Schlussfolgerungen gezogen werden . Tabelle 9 Behandlung mit Glivec über 12 Monate und 36 Monate (Studie SSGXVIII / AIO) Es gibt keine kontrollierten Studien bei pädiatrischen Patienten mit c-Kit-positiven GISTs. In 7 Publikationen wurde über 17 Patienten mit GIST (mit oder ohne Kit- und PDGFR-Mutationen) berichtet. Das Alter dieser Patienten reichte von 8 bis 18 Jahren und Imatinib wurde sowohl adjuvant als auch metastasierend in Tagesdosen von 300 bis 800 mg verabreicht. Bei der Mehrheit der wegen GIST behandelten pädiatrischen Patienten fehlten bestätigende Daten für c-kit- oder PDGFR-Mutationen, was zu widersprüchlichen klinischen Ergebnissen geführt haben könnte. Klinische Studien im DFSP Es wurde eine offene, multizentrische klinische Phase-II-Studie (Studie B2225) durchgeführt, an der 12 Patienten mit DFSP teilnahmen, die mit Glivec 800 mg täglich behandelt wurden Das Alter der Patienten mit DFSP lag zwischen 23 und 75 Jahren; das DFSP war metastasiert, mit einem Lokalrezidiv nach initialer chirurgischer Resektion und wurde zu Studienbeginn als nicht weiter resezierbar angesehen Der primäre Wirksamkeitsnachweis basierte auf objektiven Ansprechraten. Von 12 eingeschlossenen Patienten sprachen 9 an, einer davon vollständig und 8 teilweise. Drei der Patienten mit partiellem Ansprechen wurden anschließend durch eine Operation krankheitsfrei gemacht. Die mediane Therapiedauer in Studie B2225 betrug 6,2 Monate mit einer maximalen Dauer von 24,3 Monaten. In 5 veröffentlichten klinischen Fällen wurden über weitere 6 Patienten mit DFSP, die mit Glivec behandelt wurden, berichtet, deren Alter zwischen 18 Monaten und 49 Jahren lag. In der veröffentlichten Literatur beschriebene erwachsene Patienten wurden mit Glivec 400 mg (4 Fälle) oder 800 mg pro Tag (1 Fall) behandelt. Fünf Patienten hatten eine Reaktion, von denen 3 vollständig und 2 teilweise waren. Die mediane Therapiedauer in der veröffentlichten Literatur reichte von 4 Wochen bis zu mehr als 20 Monaten. Translokation t (17:22) [(q22: q13)] oder sein Genprodukt war bei fast allen Patienten vorhanden, die auf die Behandlung mit Glivec ansprachen. Es gibt keine kontrollierten Studien bei pädiatrischen Patienten mit DFSP. In 3 Publikationen wurde über fünf Patienten mit DFSP- und PDGFR-Genumlagerung berichtet. Das Alter dieser Patienten reichte von Neugeborenen bis 14 Jahren und Imatinib wurde in einer Dosis von 50 mg pro Tag oder in Dosen von 400 bis 520 mg / m2 täglich verabreicht Alle Patienten erreichten ein teilweises und / oder vollständiges Ansprechen. Glivec Pharmakokinetik Die Pharmakokinetik von Glivec wurde über einen Dosisbereich von 25 bis 1.000 mg untersucht. Die pharmakokinetischen Plasmaprofile wurden an Tag 1 und Tag 7 oder Tag 28 analysiert, zu diesem Zeitpunkt hatten die Plasmakonzentrationen den Steady State erreicht. Absorption Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit der Kapselformulierung beträgt 98%. Nach oraler Gabe besteht eine hohe Variabilität der Plasma-AUC-Werte von Imatinib von Patient zu Patient.Bei Gabe mit einer fettreichen Mahlzeit war die Resorptionsrate von Imatinib minimal reduziert (11 % Verringerung der Cmax und Verlängerung der Tmax um 1,5 h), mit eine leichte Abnahme der AUC (7,4 %) in Bezug auf die Nüchternheit Die Wirkung früherer chirurgischer Eingriffe auf die Arzneimittelresorption wurde nicht untersucht. Verteilung Bei klinisch relevanten Konzentrationen von Imatinib, Plasmaproteinbindung, basierend auf Experimenten in vitro, etwa 95 %, hauptsächlich an Albumin und alpha-saure Glykoproteine, mit minimaler Bindung an Lipoproteine. Biotransformation Der wichtigste zirkulierende Metabolit beim Menschen ist das N-demethylierte Derivat von Piperazin, das eine ähnliche in vitro-Aktivität wie das Molekül, von dem es abstammt, zeigt. Die Plasma-AUC dieses Metaboliten betrug nur 16 % der AUC von Imatinib Die Plasmaproteinbindung des N-Desmethyl-Metaboliten ist der der Muttersubstanz ähnlich. Imatinib und der N-Desmethyl-Metabolit machten zusammen etwa 65% der zirkulierenden Radioaktivität (AUC (0-48h)) aus. Der Rest der zirkulierenden Radioaktivität war auf eine Reihe von Nebenmetaboliten zurückzuführen. Die Ergebnisse in vitro zeigten, dass CYP3A4 das wichtigste humane P450-Enzym ist, das die Biotransformation von Imatinib katalysiert. Von einer ganzen Gruppe potenzieller Begleitmedikationen (Paracetamol, Aciclovir, Allopurinol, Amphotericin, Cytarabin, Erythromycin, Fluconazol, Hydroxyharnstoff, Norfloxacin, Penicillin V) zeigten nur Erythromycin (IC50 50 mcM) und Fluconazol (IC50 118 mcM) einen Metabolismus von klinisch relevant sein. Imatinib in vitro erwies sich als kompetitiver Inhibitor der für CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4 / 5 markierten Substrate. Ki-Werte in menschlichen Lebermikrosomen betrugen 27, 7,5 bzw. 7,9 µmol/L. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Imatinib bei Patienten betragen 2-4 μmol/l, daher ist eine CYP2D6- und/oder CYP3A4/5-vermittelte metabolische Hemmung der Begleitmedikation möglich der Metabolismus von Paclitaxel als Folge der kompetitiven Hemmung von CYP2C8 (Ki = 34,7 mcM). Dieser Ki-Wert ist viel höher als die bei Patienten erwarteten Plasmaspiegel von Imatinib, und daher sind bei gleichzeitiger Anwendung von 5-Fluorouracil oder Paclitaxel und Imatinib keine Wechselwirkungen zu erwarten. Beseitigung Basierend auf der Wiederfindung der Verbindung(en) nach einer oralen Dosis von 14C-markiertem Imatinib wurden ungefähr 81 % der Dosis innerhalb von 7 Tagen in den Fäzes (68 % der Dosis) und im Urin (13 % der Dosis) wiedergefunden Die Dosis bestand aus unverändertem Imatinib (5 % Urin, 20 % Fäzes), der Rest waren Metaboliten. Plasma-Pharmakokinetik Nach oraler Verabreichung an gesunde Freiwillige betrug t½ ungefähr 18 Stunden, was darauf hindeutet, dass eine einmal tägliche Dosierung angemessen ist. Der mittlere Anstieg der AUC nach Dosiserhöhung war linear und dosisproportional über den Bereich von 25-1.000 mg Imatinib nach oraler Gabe. Pharmakokinetik bei Patienten mit GIST Bei GIST-Patienten war die Steady-State-Exposition bei gleicher Dosis (400 mg pro Tag) 1,5-mal höher als bei CML-Patienten. Basierend auf vorläufigen pharmakokinetischen Populationsanalysen bei GIST-Patienten gab es drei Variablen (Albumin, Leukozyten und Bilirubin). die eine statistisch signifikante Korrelation mit der Pharmakokinetik von Imatinib aufweisen.Eine Abnahme der Albuminwerte führte zu einer Verringerung der Clearance (CL / f); und höhere WBC-Spiegel führten zu einer Verringerung von CL / f. Diese Korrelationen sind jedoch nicht stark genug, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen. Bei dieser Patientenpopulation kann das Vorhandensein von Lebermetastasen möglicherweise zu Leberversagen und Stoffwechselstörungen führen. Populationspharmakokinetik Eine populationspharmakokinetische Analyse bei CML-Patienten zeigte einen begrenzten Einfluss des Alters auf das Verteilungsvolumen (12 % Zunahme bei Patienten > 65 Jahre). Diese Variation wird nicht als klinisch signifikant angesehen. Der Einfluss des Körpergewichts auf die Imatinib-Clearance ist derart, dass bei einem 50 kg schweren Patienten die erwartete mittlere Clearance 8,5 l/h beträgt, während bei einem 100 kg schweren Patienten die Clearance auf 11,8 l/h ansteigt. Diese Variationen werden nicht als ausreichend angesehen, um eine Dosisanpassung basierend auf Kilogramm Körpergewicht zu ermöglichen. Das Geschlecht hat keinen Einfluss auf die Kinetik von Imatinib. Pharmakokinetik bei Kindern Wie bei erwachsenen Patienten wurde Imatinib sowohl in Phase-I- als auch in Phase-II-Studien bei pädiatrischen Patienten nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. Durch Verabreichung von Dosen von 260 und 340 mg / m2 / Tag an Kinder wurde eine ähnliche Exposition wie bei Erwachsenen erreicht, die mit Dosen von 400 mg bzw. 600 mg behandelt wurden. Ein Vergleich der AUC (0-24) mit den Werten von Tag 8 und Tag 1 bei einer Dosis von 340 mg / m2 / Tag zeigte eine 1,7-fache Akkumulation des Arzneimittels, die nach wiederholter Einzeldosis-Verabreichung täglich auftritt. Basierend auf einer kombinierten populationspharmakokinetischen Analyse bei pädiatrischen Patienten mit hämatologischen Erkrankungen (CML, Ph + ALL oder anderen mit Imatinib behandelten hämatologischen Erkrankungen) steigt die Clearance von Imatinib mit zunehmender Körperoberfläche (BSA). Nach Korrektur der Wirkung von BSA zeigten andere demografische Faktoren wie Alter, Körpergewicht und Body-Mass-Index keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Imatinib-Exposition. Die Analyse bestätigte, dass die Imatinib-Exposition bei pädiatrischen Patienten, die einmal täglich 260 mg/m2 (nicht mehr als 400 mg einmal täglich) oder 340 mg/m2 einmal täglich (nicht mehr als 600 mg einmal täglich) erhielten, ähnlich war wie bei erwachsenen Patienten, die Imatinib 400 mg erhielten oder 600 mg einmal täglich. Eingeschränkte Organfunktion Imatinib und seine Metaboliten werden nicht signifikant über die Nieren ausgeschieden. Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung scheinen eine höhere Plasmaexposition zu haben als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Der Anstieg beträgt ungefähr das 1,5- bis 2-Fache, entsprechend einem 1,5-fachen Anstieg des Plasma-AGP, an das Imatinib stark bindet. Die Clearance von Imatinib als freier Wirkstoff ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wahrscheinlich ähnlich und normal Die renale Ausscheidung stellt für Imatinib nur einen geringen Eliminationsweg dar (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Obwohl die Ergebnisse der pharmakokinetischen Analysen eine erhebliche interindividuelle Variation zeigten, erhöhte sich die mittlere Imatinib-Exposition bei Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägter Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion nicht (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8). Das präklinische Sicherheitsprofil von Imatinib wurde bei Mäusen, Hunden, Affen und Kaninchen untersucht. Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosierung ergaben leichte bis mäßige hämatologische Veränderungen bei Mäusen, Hunden und Affen, begleitet von Knochenmarkveränderungen bei Mäusen und Hunden. Die Leber war ein Zielorgan bei Mäusen und Hunden. Bei beiden Spezies wurde ein leichter bis mäßiger Anstieg der Transaminase-Spiegel und eine leichte Abnahme der Cholesterin-, Triglycerid-, Gesamtprotein- und Albuminspiegel beobachtet.Bei Mäusen wurden keine histopathologischen Veränderungen der Leber beobachtet.Schwere Lebertoxizität bei Hunden, die 2 Wochen lang behandelt wurden, mit erhöhten Leberenzymwerte, hepatozelluläre Nekrose, Nekrose und Hyperplasie der Gallengänge. Bei Affen, die sich einer 2-wöchigen Therapie unterzogen, wurden renale Toxizitätsphänomene mit fokaler Mineralisation und Dilatation der Nierentubuli und tubulärer Nephropathie festgestellt. Erhöhte Werte von Blutharnstoffstickstoff (BUN) und Kreatinin wurden bei mehreren dieser Tiere beobachtet.Übergangsepithelhyperplasie in der Nierenpapille und der Harnblase wurde bei Mäusen bei Dosen ≥6 mg/kg in einer 13-wöchigen Studie ohne Meldung festgestellt jegliche Veränderungen der Serum- und Urinparameter. Bei einer chronischen Behandlung von Imatinib wird eine Zunahme der Rate opportunistischer Infektionen beobachtet. In einer 39-wöchigen Studie an Affen wurde bei der niedrigsten Dosis von 15 mg/kg, was etwa einem Drittel der maximalen Humandosis von 800 mg entspricht, kein NOAEL (keine beobachteten Nebenwirkungen) festgestellt. berechnet auf Basis der Körperoberfläche. Die bei diesen Tieren durchgeführte Therapie führte zu einer Verschlechterung der normal unterdrückten Malariainfektionen. Imatinib wurde in einem Bakterienzelltest nicht als genotoxisch eingestuft ich lade ein (Ames-Test), mit einer "Säugerzellanalyse" in vitro (Maus-Lymphom) und mit einem Maus-Mikronukleus-Test in vivo. Für Imatinib wurden in einem Säugerzelltest positive genotoxische Effekte festgestellt in vitro (Ovarien des chinesischen Hamsters) aufgrund von Klastogenität (Chromosomenaberration) in Gegenwart einer metabolischen Aktivierung. Zwei Zwischenprodukte des Herstellungsverfahrens, die auch im Endprodukt enthalten sind, erwiesen sich im Ames-Test als mutagenese-positiv und eine davon auch in der Analyse von Maus-Lymphom positiv. In einer an männlichen Mäusen durchgeführten Fertilitätsstudie mit Dosierungen, die ungefähr der maximalen klinischen Tagesdosis von 800 mg entsprechen, bestimmt auf der Grundlage der Körperoberfläche, verabreicht über 70 Tage vor der Paarung, das Gewicht der Hoden, das der Nebenhoden und der Prozentsatz der beweglichen Spermien fiel auf 60 mg / kg. Dieses Phänomen wurde bei Dosen ≤20 mg / kg nicht festgestellt. Eine leichte bis mäßige Verringerung der Spermatogenese wurde auch beim Hund bei oralen Dosen ≥30 mg/kg beobachtet. Bei Verabreichung der Dosis an weibliche Mäuse über 14 Tage vor der Paarung und bis zum sechsten Tag der Trächtigkeit gab es keine Auswirkungen auf die Paarung oder die Anzahl der Schwangerschaften. Bei Dosierungen von 60 mg/kg zeigten weibliche Mäuse einen signifikanten fetalen Verlust nach der Implantation und weniger lebende Föten, dies wurde bei Dosierungen ≤20 mg/kg nicht beobachtet. In einer an Ratten durchgeführten prä- und postnatalen Entwicklungsinterferenzstudie mit oraler Verabreichung wurde in der 45 mg / kg / Tag-Gruppe am 14. oder 15. Tag der Trächtigkeit roter Vaginalausfluss beobachtet. Bei gleicher Dosis nahm die Zahl der Totgeburten und der Todesfälle zwischen den Tagen 0 und 4 nach der Entbindung zu. Bei der gleichen Dosis nahm das mittlere Körpergewicht von der Geburt bis zum Tod im Endstadium der F1-Nachkommen ab, und die Anzahl der Probanden, die die Kriterien für die Trennung der Vorhaut erfüllten, war leicht reduziert. Die Fertilität der F1-Generation wurde nicht beeinträchtigt, während bei einer Dosis von 45 mg / kg / Tag eine Zunahme der Zahl der Resorptionen und eine Abnahme der Zahl der lebensfähigen Föten festgestellt wurde. Sowohl für Mütter als auch für die F1-Generation betrug der No-Observed-Effect-Level (NOEL) 15 mg/kg/Tag (ein Viertel der maximalen Humandosis von 800 mg). Imatinib war bei Mäusen teratogen, wenn es während der Organogenese in Dosen von ≥ 100 mg / kg verabreicht wurde, was ungefähr der maximalen klinischen Dosis von 800 mg / Tag entspricht, bestimmt durch die Körperoberfläche Stirnknochen und Fehlen von Scheitelknochen Diese Effekte wurden bei Dosen ≤30 mg/kg nicht beobachtet. In einer entwicklungstoxikologischen Studie an juvenilen Ratten (Tag 10 bis Tag 70 post partum) wurden im Vergleich zu bekannten Zielorganen bei erwachsenen Ratten keine neuen Zielorgane identifiziert. In der toxikologischen Studie an Jungtieren wurden bei der ungefähr 0,3- bis 2-fachen durchschnittlichen pädiatrischen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis von 340 mg/m2 Auswirkungen auf das Wachstum, eine Verzögerung der Vaginalöffnung und eine Ablösung der Vorhaut beobachtet. Darüber hinaus wurde bei juvenilen Tieren (um das Absetzen herum) eine Mortalität bei etwa dem 2-fachen der mittleren pädiatrischen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis von 340 mg/m2 beobachtet. Eine 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten, die mit Dosen von 15, 30 und 60 mg/kg/Tag Imatinib behandelt wurden, zeigte eine statistisch signifikante Verringerung der Lebenserwartung bei Männern, die mit 60 mg/kg/Tag behandelt wurden, und bei Frauen, die mit Dosen ≥30 . behandelt wurden mg/kg/Tag. Die histopathologische Untersuchung von Leichen ergab Kardiomyopathie (beide Geschlechter), chronisch progrediente Nephropathie (Frauen) und Papillom der Präputialdrüse als Haupttodes- oder Opferursachen. Zielorgane für neoplastische Veränderungen waren die Nieren. , die Harnblase, die Harnröhre, die Präputial- und Klitorisdrüsen, der Dünndarm, die Nebenschilddrüsen, die Nebennieren und der nicht-drüsenförmige Teil des Magens. Papillome/Karzinome der Präputial- und Klitorisdrüsen wurden bei Dosen ab 30 mg/kg/Tag beobachtet, die etwa das 0,5- oder 0,3-fache der täglichen menschlichen Exposition bei 400 mg/Tag bzw. 800 mg/Tag entsprechen AUC) und das 0,4-fache der täglichen Exposition bei Kindern bei 340 mg/m2/Tag (basierend auf der AUC). Der No-Observed-Effect-Level (NOEL) betrug 15 mg/kg/Tag Nierenadenom/Karzinom, Papillom der Harnblase und Harnröhre, Adenokarzinome des Dünndarms, Adenome der Ohrspeicheldrüsen, gutartige und bösartige Tumoren des medullären Teils der Nebennieren und Papillome / Karzinome des nicht-drüsenförmigen Teils des Magens wurden bei 60 mg / kg / Tag beobachtet, die entspricht etwa dem 1,7- oder 1-Fachen der täglichen Exposition des Menschen bei 400 mg/Tag bzw. 800 mg/Tag (basierend auf der AUC) und dem 1,2-Fachen der täglichen Exposition bei Kindern bei 340 mg/m2/Tag (basierend auf der AUC). keine beobachtete Wirkung (NOEL) betrug 30 mg / kg / Tag. Für den Menschen sind der Mechanismus und die Relevanz dieser Befunde in der Studie zur Karzinogenese an Ratten noch nicht geklärt. Nicht-neoplastische Läsionen, die in früheren präklinischen Studien nicht identifiziert wurden, betrafen das kardiovaskuläre System, die Bauchspeicheldrüse, endokrine Organe und Zähne. Zu den bemerkenswertesten Veränderungen gehörten Herzhypertrophie und -dilatation, die bei einigen Tieren zu Anzeichen einer Herzinsuffizienz führten. Der Wirkstoff Imatinib weist ein Umweltrisiko für Sedimentorganismen auf. Kapselinhalt: Mikrokristalline Cellulose Crospovidon Magnesiumstearat Kolloidale Kieselsäure, wasserfrei Kapselhülle: Gelatine Gelbes Eisenoxid (E172) Titandioxid (E171) Druckfarbe: Rotes Eisenoxid (E172) Schellack Soja Lecithin Nicht relevant. 2 Jahre Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. PVC / Aluminiumblister Packungen mit 30 Kapseln. Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden. Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Vereinigtes Königreich EU / 01.01.198/001 035372010 Datum der Erstzulassung: 07. November 2001 Datum der letzten Verlängerung: 07. November 2006 Juli 2014
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Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Glivec
Ablauf und Aufbewahrung
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu haben, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen. 01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
03.0 DARREICHUNGSFORM
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
HES / CEL (Anfangsdosis 100 mg) ANC 1. Glivec zurückhalten bis ANC ≥ 1,5 x 109 / L und Thrombozyten ≥ 75 x 109 / L. 2. Setzen Sie die Behandlung mit Glivec mit der vorherigen Dosis fort (zB vor einer schwerwiegenden Nebenwirkung). Chronische Phase CML, MDS / MPD und GIST (Anfangsdosis 400 mg) HES / CEL (Dosis 400 mg) ANC 1. Halten Sie Glivec bis ANC ≥ 1,5 x 109 / L und Thrombozyten ≥ 75 x 109 / L zurück. 2. Setzen Sie die Behandlung mit Glivec mit der vorherigen Dosis fort (z. B. vor einer schwerwiegenden Nebenwirkung). 3. Im Wiederholungsfall ANC Pädiatrische CML in der chronischen Phase (Dosis 340 mg / m2) ANC 1. Halten Sie Glivec bis ANC ≥ 1,5 x 109 / L und Thrombozyten ≥ 75 x 109 / L zurück. 2. Setzen Sie die Behandlung mit Glivec mit der vorherigen Dosis fort (zB vor einer schwerwiegenden Nebenwirkung). 3. Im Wiederholungsfall NCA 2. Akzelerierte Phase CML und Blastenkrise und Ph + ALL (Anfangsdosis 600 mg) aANC 1. Prüfen Sie, ob Zytopenie mit Leukämie zusammenhängt (Markpunktion oder Biopsie). 2. Wenn Zytopenie nicht mit Leukämie in Zusammenhang steht, reduzieren Sie die Dosis von Glivec auf 400 mg. 3. Wenn die Zytopenie 2 Wochen anhält, weiter auf 300 mg reduzieren. 4. Wenn die Zytopenie 4 Wochen lang anhält und immer noch kein Zusammenhang mit Leukämie besteht, Glivec absetzen, bis ANC ≥ 1 x 109 / L und Thrombozyten ≥ 20 x 109 / L sind, dann die Behandlung mit 300 mg fortsetzen. Pädiatrische akzelerierte Phase CML und Blastenkrise (Anfangsdosis 340 mg / m2) aANC 1. Prüfen Sie, ob Zytopenie mit Leukämie zusammenhängt (Knochenmarkaspiration oder Biopsie). 2. Wenn Zytopenie nicht mit Leukämie in Zusammenhang steht, reduzieren Sie die Glivec-Dosis auf 260 mg / m2. 3. Wenn die Zytopenie 2 Wochen anhält, weiter auf 200 mg / m2 reduzieren. 4. Wenn die Zytopenie 4 Wochen andauert und immer noch kein Zusammenhang mit Leukämie besteht, Glivec absetzen, bis ANC ≥ 1 x 109 / L und Thrombozyten ≥ 20 x 109 / L sind, dann die Behandlung mit 200 mg / m2 fortsetzen. DFSP (Dosis 800 mg) ANC 1. Halten Sie Glivec zurück, bis ANC ≥1,5 x 109 / L und Thrombozyten ≥ 75 x 109 / L sind. 2. Setzen Sie die Behandlung mit Glivec bei 600 mg fort. 3. Im Wiederholungsfall ANC ANC = absolute Neutrophilenzahl
Schmerzen treten nach mindestens 1 Monat Behandlung auf Leberfunktionsstörung Leberfunktionsanalyse Leicht Gesamtbilirubin: = 1,5 ULN AST:> ULN (kann normal oder ULN sein) Mäßig Gesamtbilirubin: > 1,5-3,0 ULN AST: beliebig Ernst Gesamtbilirubin: > 3-10 ULN
AST: beliebig
04.3 Kontraindikationen
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
04.8 Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen Ungewöhnlich: Herpes zoster, Herpes simplex, Nasopharyngitis, Pneumonie1, Sinusitis, Cellulitis, Infektion der oberen Atemwege, Grippe, Harnwegsinfektion, Gastroenteritis, Sepsis Selten: Pilzinfektion Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen) Selten: Tumorlysesyndrom Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems Sehr gewöhnlich: Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie Verbreitet: Panzytopenie, febrile Neutropenie Ungewöhnlich: Thrombozythämie, Lymphopenie, Knochenmarkdepression, Eosinophilie, Lymphadenopathie Selten: Hämolytische Anämie Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Verbreitet: Anorexie Ungewöhnlich: Hypokaliämie, gesteigerter Appetit, Hypophosphatämie, verminderter Appetit, Dehydration, Gicht, Hyperurikämie, Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Hyponatriämie Selten: Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie Psychische Störungen Verbreitet: Schlaflosigkeit Ungewöhnlich: Depression, verminderte Libido, Angst Selten: Verwirrungszustand Erkrankungen des Nervensystems Sehr gewöhnlich: Kopfschmerzen 2 Verbreitet: Schwindel, Parästhesie, Geschmacksstörungen, Hypästhesie Ungewöhnlich: Migräne, Somnolenz, Synkope, periphere Neuropathie, Gedächtnisstörungen, Ischias, Restless-Legs-Syndrom, Tremor, Hirnblutung Selten: Erhöhter Hirndruck, Krämpfe, Optikusneuritis Augenerkrankungen Verbreitet: Augenlidödem, vermehrter Tränenfluss, Bindehautblutung, Konjunktivitis, trockenes Auge, verschwommenes Sehen Ungewöhnlich: Augenreizung, Augenschmerzen, Orbitalödem, Sklerablutung, Netzhautblutung, Blepharitis, Makulaödem Selten: Katarakt, Glaukom, Papillenödem Ohr- und Labyrintherkrankungen Ungewöhnlich: Schwindel, Tinnitus, Hörverlust Herzerkrankungen Ungewöhnlich: Palpitationen, Tachykardie, kongestive Herzinsuffizienz3, Lungenödem Selten: Arrhythmie, Vorhofflimmern, Herzstillstand, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Perikarderguss Gefäßerkrankungen 4 Verbreitet: Erröten, Bluten Ungewöhnlich: Hypertonie, Hämatom, Subduralhämatom, Kühlung der Extremitäten, Hypotonie, Raynaud-Phänomen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Verbreitet: Dyspnoe, Epistaxis, Husten Ungewöhnlich: Pleuraerguss5, pharyngolaryngeale Schmerzen, Pharyngitis Selten: Pleuritische Schmerzen, Lungenfibrose, pulmonale Hypertonie, Lungenblutung Gastrointestinale Störungen Sehr gewöhnlich: Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Dyspepsie, Bauchschmerzen 6 Verbreitet: Blähungen, Blähungen, gastroösophagealer Reflux, Verstopfung, Mundtrockenheit, Gastritis Ungewöhnlich: Stomatitis, Ulzeration im Mund, gastrointestinale Blutung7, Aufstoßen, Melaena, Ösophagitis, Aszites, Magengeschwür, Hämatemesis, Cheilitis, Dysphagie, Pankreatitis Selten: Kolitis, Ileus, entzündliche Darmerkrankung Leber- und Gallenerkrankungen Verbreitet: Erhöhte Leberenzyme Ungewöhnlich: Hyperbilirubinämie, Hepatitis, Gelbsucht Selten: Leberversagen8, Lebernekrose Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr gewöhnlich: Periorbitales Ödem, Dermatitis / Ekzem / Hautausschlag Verbreitet: Pruritus, Gesichtsödem, trockene Haut, Erythem, Alopezie, Nachtschweiß, Lichtempfindlichkeitsreaktionen Ungewöhnlich: Pustulöser Hautausschlag, blaue Flecken, vermehrtes Schwitzen, Urtikaria, Ekchymose, erhöhte Neigung zu blauen Flecken, Hypotrichose, Hypopigmentierung der Haut, exfoliative Dermatitis, Onychoklas, Follikulitis, Petechien, Psoriasis, Purpura, Hyperpigmentierung der Haut, bullöse Eruptionen Selten: Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom), Nagelverfärbung, angioneurotisches Ödem, vesikulärer Hautausschlag, Erythema multiforme, leukozytoklastische Vaskulitis, Stevens-Johnson-Syndrom, akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) Muskel-Skelett- und Bindegewebserkrankungen Sehr gewöhnlich: Muskelkrämpfe und -krämpfe, Muskel-Skelett-Schmerzen einschließlich Myalgie, Arthralgie, Knochenschmerzen9 Verbreitet: Gelenkschwellung Ungewöhnlich: Gelenk- und Muskelsteifheit Selten: Muskelschwäche, Arthritis, Rhabdomyolyse / Myopathie Nieren- und Harnwegserkrankungen Ungewöhnlich: Nierenschmerzen, Hämaturie, akutes Nierenversagen, Pollakisurie Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust Ungewöhnlich: Gynäkomastie, erektile Dysfunktion, Menorrhagie, unregelmäßige Menstruation, sexuelle Dysfunktion, Brustwarzenschmerzen, Brustvergrößerung, Hodensacködem Selten: Hämorrhagischer Gelbkörper / hämorrhagische Ovarialzyste Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr gewöhnlich: Wassereinlagerungen und Ödeme, Müdigkeit Verbreitet: Schwäche, Fieber, Anasarca, Schüttelfrost, Zittern Ungewöhnlich: Brustschmerzen, Unwohlsein Diagnosetest Sehr gewöhnlich: Gewichtszunahme Verbreitet: Gewichtsverlust Ungewöhnlich: Kreatinin im Blut erhöht, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Lactatdehydrogenase im Blut erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht
Selten: Erhöhte Blutamylase Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen) Nicht bekannt: Tumorblutung / Tumornekrose Störungen des Immunsystems Nicht bekannt: Anaphylaktischer Schock Erkrankungen des Nervensystems Nicht bekannt: Hirnödem Augenerkrankungen Nicht bekannt: Glaskörperblutung Herzerkrankungen Nicht bekannt: Perikarditis, Herztamponade Gefäßpathologien Nicht bekannt: Thrombose / Embolie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Nicht bekannt: Akute Ateminsuffizienz1, interstitielle Lungenerkrankung Gastrointestinale Störungen Nicht bekannt: Ileus / Darmverschluss, Magen-Darm-Perforation, Divertikulitis Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Nicht bekannt: Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom Nicht bekannt: Lichenoide Keratose, Lichen planus Nicht bekannt: Toxische epidermale Nekrolyse Nicht bekannt: Arzneimittel-Hautreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) Muskel-Skelett- und Bindegewebserkrankungen Nicht bekannt: Avaskuläre Nekrose / Hüftnekrose
Nicht bekannt: Wachstumsverzögerung bei Kindern
04.9 Überdosierung
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
(Beste Antwortquoten) Glivec n = 553 IFN + Ara-Cn = 553 Hämatologische Reaktion REC n (%) 534(96,6%)* 313 (56,6%)* [95 %-KI] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%] Zytogenetische Reaktion Hauptantwort n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [95 %-KI] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%] Vollständiges CyR n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)* Teil-CyR n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%) Molekulare Antwort ** Starkes Ansprechen nach 12 Monaten (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6% Starkes Ansprechen nach 24 Monaten (%) 73/104=70,2% 3/12=25%
Starkes Ansprechen nach 84 Monaten (%) 102/116=87,9% 3/4=75% Studie 0110 37-Monats-Daten Chronische Phase, IFN-Versagen (n = 532) Daten der Studie 0109 nach 40,5 Monaten Akzelerierte Phase (n = 235) Studie 0102 38-Monats-Daten Myeloische Blastenkrise (n = 260) % der Patienten (95% KI) Hämatologische Reaktion 1 95% (92,3-96,3) 71% (65,3-77,2) 31% (25,2-36,8) Vollständiges hämatologisches Ansprechen (REC) 95% 42% 8% Kein Hinweis auf Leukämie (NEL) Nicht relevant 12% 5% Rückkehr in die chronische Phase (RFC) Nicht relevant 17% 18% Hauptzytogenetische Reaktion 2 65% (61,2-69,5) 28% (22,0-33,9) 15% (11,2-20,4) Vollständig 53% 20% 7% (Bestätigt3) [95 %-KI] (43%) [38,6-47,2] (16%) [11,3-21,01] (2%) [0,6-4,4] Teilweise 12% 7% 8% 1 Kriterien für hämatologisches Ansprechen (alle Antworten müssen nach ≥ 4 Wochen bestätigt werden): REC Studio 0110 [WBC NEL Gleiche Kriterien wie REC, aber ANC ≥ 1 x 109 / L und Thrombozyten ≥ 20 x 109 / L (nur 0102 und 0109) Milz- und Leber-RFC (nur für 0102 und 0109). MO = Knochenmark, SP = peripheres Blut 2 Kriterien für zytogenetisches Ansprechen: Ein relevantes Ansprechen kombiniert sowohl vollständiges als auch partielles Ansprechen: vollständig (0 % P Ph + Metaphasen), partiell (1-35 %).
3 Vollständiges zytogenetisches Ansprechen, bestätigt durch eine zweite zytogenetische Untersuchung des Knochenmarks, die mindestens monatlich nach der ersten Knochenmarkuntersuchung durchgeführt wird. Studie ADE10 Vorbehandlung DEX 10 mg / m2 oral, Tage 1-5; CP 200 mg / m2 i.v., Tage 3, 4, 5; MTX 12 mg intrathekal, Tag 1 Induktion DEX 10 mg / m2 oral, Tage 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., Tage 7, 14; IDA 8 mg / m2 i.v. (0,5 h), Tage 7, 8, 14, 15; CP 500 mg / m2 i.v. (1 h) Tag 1; Ara-C 60 mg / m2 i.v., Tage 22-25, 29-32 Konsolidierung I, III, V MTX 500 mg / m2 i.v. (24 h), Tage 1, 15; 6-MP 25 mg / m2 oral, Tage 1-20 Konsolidierung II, IV Ara-C 75 mg / m2 i.v. (1 h), Tage 1-5; VM & SUP2; 6 60 mg / m2 i.v. (1 h), Tage 1-5 Studie AAU02 Induktion (de novo Ph + ALL) Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., Tage 1-3, 15-16; VCR-Gesamtdosis 2 mg i.v., Tage 1, 8, 15, 22; CP 750 mg / m2 i.v., Tage 1, 8; Prednison 60 mg / m2 oral, Tage 1-7, 15-21; IDA 9 mg / m2 oral, Tage 1-28; MTX 15 mg intrathekal, Tage 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intrathekal, Tage 1, 8, 15, 22; Methylprednisolon 40 mg intrathekal, Tage 1, 8, 15, 22 Konsolidierung (de novo Ph + ALL) Ara-C 1.000 mg / m2 / 12 h i.v. (3 h), Tage 1-4; Mitoxantron 10 mg / m2 i.v. 3-5 Tage; MTX 15 mg intrathekal, Tag 1; Methylprednisolon 40 mg intrathekal, Tag 1 Studie ADE04 Vorbehandlung DEX 10 mg / m2 oral, Tage 1-5; CP 200 mg / m2 i.v., Tage 3-5; MTX 15 mg intrathekal, Tag 1 Induktion I DEX 10 mg / m2 oral, Tage 1-5; VCR 2 mg i.v., Tage 6, 13, 20; Daunorubicin 45 mg / m2 i.v., Tage 6-7, 13-14 Induktion II CP 1 g / m2 i.v. (1 h), Tage 26, 46; Ara-C 75 mg / m2 i.v. (1 h), Tage 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg / m2 oral, Tage 26-46 Konsolidierung DEX 10 mg / m2 oral, Tage 1-5; Vindesin 3 mg/m2 i.v., Tag 1; MTX 1,5 g / m2 i.v. (24 h), Tag 1; Etoposid 250 mg / m2 i.v. (1 h) Tage 4-5; Ara-C 2x 2 g / m2 i.v. (3 h, alle 12 h), Tag 5 Studie AJP01 Induktion CP 1,2 g / m2 i.v. (3 h), Tag 1; Daunorubicin 60 mg / m2 i.v. (1 h), Tage 1-3; Vincristin 1,3 mg / m2 i.v., Tage 1, 8, 15, 21; Prednisolon 60 mg / m2 / Tag oral Konsolidierung Alternativer Chemotherapieverlauf: hochdosierte MTX-Chemotherapie 1 g/m2 i.v. (24 h), Tag 1 und Ara-C 2 g/m2 i.v. (alle 12 h), 2-3 Tage, für 4 Zyklen Instandhaltung Videorecorder 1,3 g/m2 i.v., Tag 1; Prednisolon 60 mg / m2 oral, Tage 1-5 Studie AUS01 Induktionskonsolidierung Hyper-CVAD-Dosierungsschema: CP 300 mg / m2 i.v. (3 h, alle 12 h), Tage 1-3; Vincristin 2 mg i.v., Tage 4, 11; Doxorubicin 50 mg / m2 i.v. (24 h), Tag 4; DEX 40 mg/Tag an den Tagen 1-4 und 11-14 im Wechsel mit MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), Tag 1, Ara-C 1 g / m2 i.v. (2 h, alle 12 h), Tage 2-3 (für insgesamt 8 Zyklen) Instandhaltung Videorekorder 2 mg i.v. einmal im Monat für 13 Monate; Prednisolon 200 mg oral, 5 Tage im Monat für 13 Monate Alle Behandlungsschemata beinhalten die Gabe von Steroiden zur ZNS-Prophylaxe.
Ara-C: Cytarabin; CP: Cyclophosphamid; DEX: Dexamethason; MTX: Methotrexat; 6-MP: 6-Mercaptopurin; VM & SUP2: 6: Teniposid; Videorecorder: Vincristina; IDA: Idarubicin; i.v.: intravenös Konsolidierungsblock 1 (3 Wochen) VP-16 (100 mg / m2 / Tag, IV): Tage 1-5 Ifosfamid (1,8 g / m2 / Tag, IV): Tage 1-5 MESNA (360 mg / m2 / Dosis alle 3 Stunden, x 8 Dosen / Tag, IV): Tage 1-5 G-CSF (5 mcg / kg, SC): Tage 6-15 oder bis ANC> 1500 nach Nadir Methotrexat IT (altersangepasst): AN Tag 1 Triple-IT-Therapie (altersangepasst): Tag 8, 15 Konsolidierungsblock 2 (3 Wochen) Methotrexat (5 g / m2 für 24 Stunden, IV): Tag 1 Leucovorin (75 mg / m2 bei 36 Stunden, IV; 15 mg / m2 IV oder PO alle 6h x 6 Dosen) iii: Tage 2 und 3 Triple-IT-Therapie (altersangepasst): Tag 1 ARA-C (3 g / m2 / Dosis alle 12 h x 4, IV): Tag 2 und 3 G-CSF (5 mcg / kg, SC): Tage 4-13 oder bis ANC> 1500 nach Nadir Block 1 der Reinduktion (3 Wochen) VCR (1,5 mg / m2 / Tag, IV): Tage 1, 8 und 15 DAUN (45 mg / m2 / Tag Bolus, IV): Tag 1 und 2 CPM (250 mg / m2 / Dosis alle 12 Stunden x 4 Dosen, IV): Tage 3 und 4 PEG-ASP (2500 IE / m2, IM): Tag 4 G-CSF (5 mcg / kg, SC): Tage 5-14 oder bis ANC> 1500 nach Nadir Triple-IT-Therapie (altersangepasst): Tag 1 und 15 DEX (6 mg / m2 / Tag, PO): Tage 1-7 und 15-21 Block 1 der Intensivierung (9 Wochen) Methotrexat (5 g / m2 für 24 Stunden, IV): Tag 1 und 15 Leucovorin (75 mg / m2 bei 36 Stunden, IV; 15 mg / m2 IV oder PO alle 6h x 6 Dosen) iii: Tage 2, 3, 16 und 17 Triple-IT-Therapie (altersangepasst): Tag 1 und 22 VP-16 (100 mg / m2 / Tag, IV): Tage 22-26 CPM (300 mg / m2 / Tag, IV): Tage 22-26 MESNA (150 mg / m2 / Tag, IV): Tage 22-26 G-CSF (5 mcg / kg, SC): Tag 27-36 oder bis zu ANC> 1500 nach Nadir ARA-C (3 g / m2, q12h, IV): Tage 43, 44 L-ASP (6000 IUnits / m2, IM): Tag 44 Block 2 der Reinduktion (3 Wochen) VCR (1,5 mg / m2 / Tag, IV): Tage 1, 8 und 15 DAUN (45 mg / m2 / Tag Bolus, IV): Tag 1 und 2 CPM (250 mg / m2 / Dosis alle 12 Stunden x 4 Dosen, iv): Tage 3 und 4 PEG-ASP (2500 IE / m2, IM): Tag 4 G-CSF (5 mcg / kg, SC): Tage 5-14 oder bis ANC> 1500 nach Nadir Triple-IT-Therapie (altersangepasst): Tag 1 und 15 DEX (6 mg / m2 / Tag, PO): Tage 1-7 und 15-21 Block 2 der Intensivierung (9 Wochen) Methotrexat (5 g / m2 für 24 Stunden, IV): Tag 1 und 15 Leucovorin (75 mg / m2 bei 36 Stunden, IV; 15 mg / m2 IV oder PO alle 6h x 6 Dosen) iii: Tage 2, 3, 16 und 17 Triple-IT-Therapie (altersangepasst): Tag 1 und 22 VP-16 (100 mg / m2 / Tag, IV): Tage 22-26 CPM (300 mg / m2 / Tag, IV): Tage 22-26 MESNA (150 mg / m2 / Tag, IV): Tage 22-26 G-CSF (5 mcg / kg, SC): Tag 27-36 oder bis zu ANC> 1500 nach Nadir ARA-C (3 g / m2, q12h, IV): Tage 43, 44 L-ASP (6000 IUnits / m2, IM): Tag 44 Wartung (8-Wochen-Zyklen) Zyklen 1-4 MTX (5 g / m2 für 24 Stunden, IV): Tag 1 Leucovorin (75 mg / m2 bei 36 Stunden, IV; 15 mg / m2 IV oder PO alle 6h x 6 Dosen) iii: Tage 2 und 3 Dreifache IT-Therapie (altersangepasst): Tage 1, 29 Videorekorder (1,5 mg / m2, IV): Tage 1, 29 DEX (6 mg / m2 / Tag PO): Tage 1-5; 29-33 6-MP (75 mg / m2 / Tag, PO): Tage 8-28 Methotrexat (20 mg / m2 / Woche, PO): Tage 8, 15, 22 VP-16 (100 mg / m2, IV): Tage 29-33 CPM (300 mg / m2, IV): Tage 29-33 MONAT IV Tage 29-33 G-CSF (5 mcg / kg, SC): Tage 34-43 Wartung (8-Wochen-Zyklen) Zyklus 5 Schädelbestrahlung (nur Block 5) 12 Gy in 8 Fraktionen für alle Patienten mit CNS1 und CNS2 bei Diagnose 18 Gy in 10 Fraktionen für alle Patienten, die zum Zeitpunkt der Diagnose CNS3 haben VCR (1,5 mg / m2 / Tag, IV): Tag 1, 29 DEX (6 mg / m2 / Tag, PO): Tage 1-5; 29-33 6-MP (75 mg / m2 / Tag, PO): Tage 11-56 (Aussetzen von 6-MP während der Tage 6-10 der Schädelbestrahlung, die am Tag 1 des Zyklus 5 begann. Beginnen Sie 6-MP am ersten Tag nach Abschluss von Schädelbestrahlung.) Methotrexat (20 mg / m2 / Woche, p.o.): Tage 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 Wartung (8 Wochenzyklen) Zyklen 6-12 VCR (1,5 mg / m2 / Tag, IV): Tag 1, 29 DEX (6 mg / m2 / Tag, PO): Tage 1-5; 29-33 6-MP (75 mg / m2 / Tag, PO): Tage 1-56
Methotrexat (20 mg / m2 / Woche, p.o.): Tage 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 Beste Antwort Alle Dosen (n = 147) 400 mg (n = 73) 600 mg (n = 74) n (%) Vollständige Antwort 1 Teilantwort 98 Stabile Krankheit 23 Krankheitsprogression 18 Nicht auswertbar 5
Unbekannt 2 Risikokriterien Risikoklasse % der Patienten Anzahl Veranstaltungen / Nr. der Patienten Gesamt-Hazard-Ratio (95 % KI) * RFS-Werte (%) 12 Monate 24 Monate Glivec vs. Placebo Glivec vs. Placebo Glivec vs. Placebo NIH Bass 29,5 0/86 vs. 2/90 N.S. 100 gegen 98,7 100 gegen 95,5 Dazwischenliegend 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 gegen 94,8 97,8 vs. 89,5 Groß 44,8 21/140 vs. 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 vs. 64,0 80,7 vs. 46,6 AFIP Sehr niedrig 20,7 0/52 vs. 2/63 N.S. 100 gegen 98,1 100 gegen 93,0 Bass 25,0 2/70 vs. 0/69 N.S. 100 gegen 100 97,8 vs. 100 Mäßig 24,6 2/70 vs. 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 vs. 90.8 97,9 vs. 73,3
Groß 29,7 16/84 vs. 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 vs. 56,1 79,9 vs. 41,5 RFS 12-Monats-Behandlungsarm% (KI) 36-Monats-Behandlungsarm% (KI) 12 Monate 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9) 24 Monate 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0) 36 Monate 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8) 48 Monate 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1) 60 Monate 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4) Überleben 36 Monate 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2) 48 Monate 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 Monate 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
05.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
06.2 Inkompatibilität
06.3 Gültigkeitsdauer
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
11.0 BEI FUNKDRUCK VOLLSTÄNDIGE DATEN ZUR INTERNEN STRAHLENDOSIMETRIE
12.0 FÜR FUNKDROGEN, ZUSÄTZLICHE DETAILLIERTE ANWEISUNGEN ZUR BEISPIELHAFTEN ZUBEREITUNG UND QUALITÄTSKONTROLLE
