Wirkstoffe: Apixaban
Eliquis 2,5 mg Filmtabletten
Eliquis Packungsbeilagen sind für Packungsgrößen erhältlich:- Eliquis 2,5 mg Filmtabletten
- Eliquis 5 mg Filmtabletten
Indikationen Warum wird Eliquis verwendet? Wofür ist das?
Eliquis enthält den Wirkstoff Apixaban und gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Antikoagulanzien bezeichnet werden. Dieses Arzneimittel hilft, die Bildung von Blutgerinnseln zu verhindern, indem es Faktor Xa, einen wichtigen Bestandteil der Blutgerinnung, blockiert.
Eliquis wird bei Erwachsenen angewendet:
- zur Vorbeugung von Blutgerinnseln (tiefe Venenthrombose [TVT]) nach Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen Nach einer Operation an Hüfte oder Knie besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Bildung von Blutgerinnseln in den Beinvenen Schwellungen der Beine mit oder ohne Schmerzen verursachen. Wenn ein Blutgerinnsel vom Bein in die Lunge gelangt, kann es den Blutfluss blockieren und Kurzatmigkeit mit oder ohne Brustschmerzen verursachen. Dieser Zustand (Lungenembolie) kann lebensbedrohlich sein und erfordert sofortige ärztliche Hilfe.
- zur Verhinderung der Bildung von Blutgerinnseln im Herzen bei Patienten mit unregelmäßigem Herzschlag (Vorhofflimmern) und mit mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor. Blutgerinnsel können abbrechen und zum Gehirn wandern, was zu einem Schlaganfall oder zu anderen Organen führt, die den normalen Blutfluss zu diesen Organen verhindern (auch als systemische Embolie bekannt). Ein Schlaganfall kann lebensbedrohlich sein und erfordert sofortige ärztliche Hilfe.
- zur Behandlung von Blutgerinnseln in den Beinvenen (tiefe Venenthrombose) und in den Blutgefäßen der Lunge (Lungenembolie) und zur Vorbeugung von Blutgerinnseln in den Blutgefäßen der Beine und/oder der Lunge.
Kontraindikationen Wann Eliquis nicht angewendet werden sollte
Nehmen Sie Eliquis nicht ein, wenn:
- wenn Sie allergisch gegen Apixaban oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind
- einen übermäßigen Blutverlust haben
- eine Erkrankung eines Körperorgans haben, die zu einem erhöhten Risiko für schwere Blutungen führt (wie ein kürzlich aufgetretenes oder anhaltendes Magen- oder Darmgeschwür, kürzlich aufgetretene Blutungen im Gehirn)
- wenn Sie eine Lebererkrankung haben, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt (Leberkoagulopathie)
- wenn Sie Arzneimittel zur Vorbeugung von Blutgerinnseln einnehmen (z. B. Warfarin, Rivaroxaban, Dabigatran oder Heparin), außer wenn Sie Ihre gerinnungshemmende Behandlung ändern oder während Sie einen Venen- oder Arterienkatheter haben und Heparin dadurch wegnehmen, um es zu behalten offen.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Eliquis beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie dieses Arzneimittel einnehmen, wenn Sie eine der folgenden Erkrankungen haben:
ein erhöhtes Blutungsrisiko, wie zum Beispiel:
- Blutungsstörungen, einschließlich Erkrankungen, die zu einer verringerten Thrombozytenaktivität führen
- sehr hoher Blutdruck, nicht durch ärztliche Behandlung kontrolliert
- wenn Sie über 75 Jahre alt sind
- wenn Sie 60 kg oder weniger wiegen
- schwere Nierenerkrankung oder wenn Sie dialysepflichtig sind
- Leberprobleme oder eine Vorgeschichte von Leberproblemen
Eliquis wird bei Patienten mit Anzeichen einer eingeschränkten Leberfunktion mit Vorsicht angewendet.
- einen Schlauch (Katheter) haben oder eine "Injektion in die Wirbelsäule (zur Anästhesie oder Schmerzlinderung) erhalten haben. Ihr Arzt wird Ihnen sagen, dass Sie Eliquis 5 Stunden oder länger nach Entfernen des Katheters einnehmen sollen.
- hat eine prothetische Herzklappe
- wenn Ihr Arzt feststellt, dass Ihr Blutdruck instabil ist oder wenn eine andere Behandlung oder ein chirurgischer Eingriff geplant ist, um ein Blutgerinnsel aus der Lunge zu entfernen.
Wenn Sie sich einer Operation oder einem Eingriff unterziehen müssen, der Blutungen verursachen kann, wird Ihr Arzt Sie möglicherweise bitten, die Einnahme dieses Arzneimittels vorübergehend zu unterbrechen.Wenn Sie sich nicht sicher sind, ob ein Eingriff Blutungen verursachen kann, fragen Sie Ihren Arzt.
Kinder und Jugendliche
Eliquis wird nicht für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren empfohlen.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Eliquis® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.
Einige Arzneimittel können die Wirkung von Eliquis verstärken und andere können sie abschwächen.Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie mit Eliquis behandelt werden sollen, wenn Sie diese Arzneimittel einnehmen, und wie sorgfältig Sie dabei beobachtet werden müssen.
Die folgenden Arzneimittel können die Wirkung von Eliquis verstärken und das Risiko ungewollter Blutungen erhöhen:
- einige Arzneimittel gegen Pilzinfektionen (z. B. Ketoconazol usw.)
- einige antivirale Medikamente gegen HIV / AIDS (zB Ritonavir)
- andere Arzneimittel zur Verringerung der Blutgerinnung (z. B. Enoxaparin usw.)
- Entzündungshemmer oder Schmerzmittel (z. B. Aspirin oder Naproxen). Insbesondere wenn Sie über 75 Jahre alt sind und Aspirin einnehmen, besteht möglicherweise ein erhöhtes Blutungsrisiko. - Arzneimittel gegen Bluthochdruck oder Herzprobleme (z. B. Diltiazem)
Die folgenden Arzneimittel können die Wirkung von Eliquis bei der Vorbeugung von Blutgerinnseln verringern:
- Arzneimittel gegen Epilepsie oder Krampfanfälle (z. B. Phenytoin usw.)
- Johanniskraut (ein pflanzliches Produkt zur Behandlung von Depressionen)
- Arzneimittel zur Behandlung von Tuberkulose oder anderen Infektionen (z. B. Rifampicin)
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal um Rat.
Die Wirkung von Eliquis auf die Schwangerschaft und das ungeborene Kind ist nicht bekannt. Sie sollten Eliquis nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind. Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, wenn Sie während der Einnahme von Eliquis schwanger werden.
Es ist nicht bekannt, ob Eliquis in die Muttermilch übergeht. Fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, bevor Sie dieses Arzneimittel während der Stillzeit einnehmen. Sie werden Ihnen mitteilen, ob Sie das Stillen abbrechen oder die Eliquis-Therapie abbrechen/nicht beginnen sollen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Eliquis hatte keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Eliquis enthält Lactose (eine Zuckerart).
Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Anwendung Wie ist Eliquis anzuwenden: Dosierung
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal
Dosis
Schlucken Sie die Tablette mit etwas Wasser. Eliquis kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Nehmen Sie Eliquis wie empfohlen ein:
Um die Bildung von Blutgerinnseln nach Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen zu verhindern.
Die empfohlene Dosis beträgt zweimal täglich eine Tablette Eliquis 2,5 mg.
Zum Beispiel eine morgens und eine abends. Versuchen Sie, die Tabletten jeden Tag zur gleichen Zeit einzunehmen, um die beste Wirkung der Behandlung zu erzielen.
Sie müssen die erste Tablette 12 bis 24 Stunden nach der Operation einnehmen.
Wenn Sie sich einer „Hüftoperation“ unterzogen haben, nehmen Sie die Tabletten in der Regel über einen Zeitraum von 32 bis 38 Tagen ein. Nach einer Knieoperation nehmen Sie die Tabletten in der Regel 10 bis 14 Tage lang ein.
Zur Vorbeugung von Blutgerinnseln im Herzen bei Patienten mit unregelmäßigem Herzschlag und mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor
Die empfohlene Dosis beträgt zweimal täglich eine Eliquis 5 mg Tablette.
Die empfohlene Dosis beträgt zweimal täglich eine Eliquis 2,5 mg Tablette, wenn:
- eine stark eingeschränkte Nierenfunktion haben
- wenn es unter zwei oder mehr der folgenden Bedingungen fällt:
- Bluttestergebnisse deuten auf eine schlechte Nierenfunktion hin (Serumkreatininwert beträgt 1,5 mg / dl (133 Mikromol / l) oder höher)
- ist "80 Jahre oder älter
- sein Gewicht beträgt 60 kg oder weniger.
Die empfohlene Dosis beträgt zweimal täglich eine Tablette, zum Beispiel einmal morgens und einmal abends. Versuchen Sie, die Tabletten jeden Tag zur gleichen Zeit einzunehmen, um die beste Wirkung der Behandlung zu erzielen
Ihr Arzt wird entscheiden, wie lange Sie die Behandlung fortsetzen müssen.
Zur Behandlung von Blutgerinnseln in den Beinvenen und in den Blutgefäßen der Lunge
Die empfohlene Dosis beträgt in den ersten 7 Tagen zwei Eliquis 5 mg Tabletten zweimal täglich, zum Beispiel zwei morgens und zwei abends.
Nach 7 Tagen beträgt die empfohlene Dosis eine Eliquis 5 mg Tablette zweimal täglich, zum Beispiel eine morgens und eine abends. Versuchen Sie, die Tabletten jeden Tag zur gleichen Zeit einzunehmen, um die beste Wirkung der Behandlung zu erzielen.
Um die Neubildung von Blutgerinnseln nach 6 Monaten Behandlung zu verhindern
Die empfohlene Dosis beträgt zweimal täglich eine Eliquis 2,5 mg Tablette, beispielsweise eine morgens und eine abends. Versuchen Sie, die Tabletten jeden Tag zur gleichen Zeit einzunehmen, um die beste Wirkung der Behandlung zu erzielen.
Ihr Arzt wird entscheiden, wie lange Sie die Behandlung fortsetzen müssen.
Ihr Arzt kann Ihre gerinnungshemmende Behandlung wie folgt ändern:
- Umstellung von Eliquis auf ein gerinnungshemmendes Arzneimittel
Beenden Sie die Einnahme von Eliquis Beginnen Sie die Behandlung mit dem gerinnungshemmenden Arzneimittel (zB Heparin), wenn Sie die nächste Tablette hätten einnehmen sollen.
- Umstellung von einem gerinnungshemmenden Arzneimittel auf Eliquis
Beenden Sie die Einnahme des gerinnungshemmenden Arzneimittels Beginnen Sie die Behandlung mit Eliquis, wenn Sie die nächste Dosis des gerinnungshemmenden Arzneimittels hätten einnehmen sollen, und setzen Sie die Einnahme dann wie gewohnt fort.
- Wechsel von einer gerinnungshemmenden Behandlung mit einem Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin) auf Eliquis®
Beenden Sie die Einnahme des Arzneimittels, das den Vitamin-K-Antagonisten enthält.Ihr Arzt wird Blutuntersuchungen durchführen und Sie anweisen, wann die Behandlung mit Eliquis beginnen soll.
- Umstellung von Eliquis auf eine Behandlung mit einem Antikoagulans, das einen Vitamin-K-Antagonisten enthält (z. B. Warfarin).
Wenn Ihr Arzt Ihnen sagt, dass Sie mit der Einnahme eines Arzneimittels mit einem Vitamin-K-Antagonisten beginnen sollen, nehmen Sie Eliquis nach der ersten Dosis des Arzneimittels mit einem Vitamin-K-Antagonisten mindestens 2 Tage lang weiter ein wann Sie die Einnahme von Eliquis beenden sollten.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Eliquis eingenommen haben?
Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn Sie mehr als die verschriebene Eliquis-Dosis eingenommen haben. Nehmen Sie die Arzneimittelpackung mit, auch wenn keine Tabletten mehr vorhanden sind.Wenn Sie eine größere Menge von Eliquis als empfohlen eingenommen haben, besteht möglicherweise ein erhöhtes Blutungsrisiko.Wenn eine Blutung auftritt, müssen Sie möglicherweise operiert oder transfusioniert werden.
Wenn Sie die Einnahme von Eliquis vergessen haben
Nehmen Sie die Tablette ein, sobald Sie sich daran erinnern und:
- Nehmen Sie die nächste Eliquis-Tablette zur gewohnten Zeit ein
- dann geht es wie geplant weiter.
Wenn Sie sich nicht sicher sind, was Sie tun sollen oder wenn Sie mehr als eine Dosis vergessen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
Wenn Sie die Einnahme von Eliquis® abbrechen
Brechen Sie die Einnahme von Eliquis nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt ab, da das Risiko für die Bildung eines Blutgerinnsels höher sein kann, wenn Sie die Behandlung zu früh beenden.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Eliquis
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Eliquis kann bei zwei verschiedenen Erkrankungen verabreicht werden. Die bekannten Nebenwirkungen und die Häufigkeit ihres Auftretens können unterschiedlich sein und werden im Folgenden gesondert aufgeführt. Bei beiden Erkrankungen ist die häufigste allgemeine Nebenwirkung von Eliquis Blutungen, die potenziell lebensbedrohlich sein können und sofortige ärztliche Hilfe erfordern.
Die folgenden Nebenwirkungen sind bekannt, wenn Eliquis eingenommen wird, um die Bildung von Blutgerinnseln nach Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen zu verhindern.
Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
- Anämie, die Müdigkeit oder blasse Haut verursachen kann
- Blutungen, einschließlich:
Blut im Urin (was den Urin rosa oder rot macht)
Blutergüsse und Schwellungen
vaginale Blutungen
- Übelkeit (Krankheit)
Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
- Verringerung der Anzahl der Blutplättchen im Blut (die die Gerinnung beeinträchtigen kann)
- Blutungen, einschließlich:
- Blutungen, die nach der Operation auftreten, einschließlich Blutergüsse und Schwellungen, Verlust von Blut oder Flüssigkeit aus der Wunde / chirurgischen Schnitt (Ausfluss aus der Wunde)
- Blutungen aus Magen, Darm oder Blut im Stuhl
- Blut im Urin
- Nasenbluten
- Niedriger Blutdruck, der dazu führen kann, dass Sie sich schwach fühlen oder einen schnellen Herzschlag haben
- Bluttests können zeigen:
- abnorme Leberfunktion
- Anstieg einiger Leberenzyme
- Anstieg von Bilirubin, einem Abbauprodukt roter Blutkörperchen, das zu einer Gelbfärbung der Haut und der Augen führen kann.
- Juckreiz
Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1000 Behandelten betreffen)
- Allergische (Überempfindlichkeits-) Reaktionen, die verursachen können: Schwellung von Gesicht, Lippen, Mund, Zunge und/oder Rachen und Atembeschwerden. Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, wenn Sie eines dieser Symptome bemerken.
- Blutung:
- in den muskeln
- in den Augen
- zum Zahnfleisch und Blut im Auswurf beim Husten
- aus dem Rektum
Die folgenden Nebenwirkungen sind bekannt, wenn Eliquis zur Vorbeugung von Blutgerinnseln im Herzen bei Patienten mit unregelmäßigem Herzschlag und mit mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor eingenommen wird.
Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen
- Blutungen, einschließlich:
- in den Augen
- im Magen, Darm oder dunkles / schwarzes Blut im Stuhl
- Blut im Urin bei Laboruntersuchungen gefunden
- aus der nase
- aus dem Zahnfleisch
- Blutergüsse und Schwellungen
Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
- Blutungen, einschließlich:
- im Gehirn oder der Wirbelsäule
- im Mund oder Blut im Auswurf beim Husten
- in Bauch, Rektum und Vagina
- klares / rotes Blut im Stuhl
- Blutungen, die nach einer Operation auftreten, einschließlich Blutergüsse und Schwellungen, Verlust von Blut oder Flüssigkeit aus der Operationswunde/-inzision (Wundausfluss) oder aus der Injektionsstelle.
- Juckreiz
- Allergische (Überempfindlichkeits-) Reaktionen, die verursachen können: Schwellung von Gesicht, Lippen, Mund, Zunge und/oder Rachen und Atembeschwerden. Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, wenn Sie eines dieser Symptome bemerken.
Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1000 Behandelten betreffen)
- Blutungen in Lunge oder Rachen
- Blutung in den Raum hinter der Bauchhöhle
Die folgenden Nebenwirkungen sind bekannt, wenn Eliquis zur Behandlung oder Vorbeugung von Blutgerinnseln in den Beinvenen und in den Blutgefäßen der Lunge eingenommen wird.
Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
- Blutungen, einschließlich:
- aus der nase
- aus dem Zahnfleisch
- Blut im Urin (was den Urin rosa oder rot macht)
- Blutergüsse und Schwellungen
- im Magen, Darm, Rektum
Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
- Blutungen, einschließlich:
- im auge und augenprellungen
- im Mund oder Blut im Auswurf beim Husten
- dunkles / schwarzes Blut im Stuhl
- in der Gebärmutter oder Vagina
- Tests, die Blut im Stuhl oder Urin zeigen
- Blutergüsse und Schwellungen einer Operationswunde oder Injektionsstelle
- Juckreiz
Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1000 Behandelten betreffen)
- abnorme Neigung zu spontanen Blutungen, Verlust von roten Blutkörperchen aufgrund von Blutungen
- Blutungen, einschließlich:
- im Gehirn
- im Bauch, in der Lunge oder in der das Herz umgebenden Membran
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies schließt alle möglichen Nebenwirkungen ein, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden geben Sie weitere Informationen zur Sicherheit dieses Arzneimittels.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem Verfallsdatum, das auf der Packung und der Blisterpackung nach EXP oder EXP angegeben ist. Das Ablaufdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen sollen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Packungsinhalt und weitere Informationen
Was Eliquis enthält
- Der Wirkstoff ist Apixaban. Jede Tablette enthält 2,5 mg Apixaban.
- Die Hilfsstoffe sind:
Tablettenkern: wasserfreie Lactose, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat (E470b).
Überzug: Lactose-Monohydrat, Hypromellose (E464), Titandioxid (E171), Triacetin, gelbes Eisenoxid (E172)
Wie Eliquis aussieht und Inhalt der Packung
Die Filmtabletten sind gelb, rund, mit der Prägung „893“ auf der einen und „2½“ auf der anderen Seite.
- Sie sind in Blisterpackungen in Kartons mit 10, 20, 60, 168 und 200 Filmtabletten enthalten.
- Perforierte Einzeldosisblister sind auch in Umkartons mit 60 x 1 und 100 x 1 Filmtablette für den Krankenhausversand erhältlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu haben, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
ELIQUIS 2,5 MG TABLETTEN MIT FILM . BESCHICHTET
▼ Arzneimittel, das einer zusätzlichen Überwachung unterliegt. Dies ermöglicht die schnelle Identifizierung neuer Sicherheitsinformationen. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Siehe Abschnitt 4.8 für Informationen zur Meldung von Nebenwirkungen.
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 2,5 mg Apixaban.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Jede 2,5 mg Filmtablette enthält 51,43 mg Lactose (siehe Abschnitt 4.4).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Filmtabletten (Tablette)
Runde, gelbe Tabletten mit der Prägung 893 auf einer Seite und 2½ auf der anderen.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Prävention venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bei erwachsenen Patienten, die sich einer elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation unterziehen.
Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (NVAF), mit einem oder mehreren Risikofaktoren, wie einem früheren Schlaganfall oder einer transitorischen ischämischen Attacke (TIA), Alter ≥ 75 Jahre, Bluthochdruck, Diabetes mellitus, symptomatisch Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse ≥ II).
Behandlung von tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) und Prävention des Wiederauftretens von TVT und LE bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4 für Patienten mit hämodynamisch instabiler LE).
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
VTE-Prävention (pTEV): elektive Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation
Die empfohlene Dosis von Eliquis beträgt 2,5 mg zweimal täglich oral. Die Anfangsdosis sollte 12 bis 24 Stunden nach der Operation eingenommen werden.
Bei der Entscheidung über den Verabreichungszeitpunkt innerhalb dieses Zeitintervalls können Ärzte den potenziellen Nutzen einer früheren Antikoagulation zur VTE-Prophylaxe sowie das Risiko postoperativer Blutungen berücksichtigen.
Patienten, die sich einer Hüftgelenksersatzoperation unterziehen
Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 32 bis 38 Tage.
Patienten, die sich einer Kniegelenkersatzoperation unterziehen
Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 10 bis 14 Tage.
Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (NVAF)
Die empfohlene Dosis von Eliquis beträgt 5 mg zweimal täglich oral.
Dosisreduktion
Die empfohlene Eliquis-Dosis beträgt 2,5 mg zweimal täglich oral bei Patienten mit NVAF und mindestens zwei der folgenden: Alter ≥ 80 Jahre, Körpergewicht ≤ 60 kg oder Serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 Mikromol/l).
Die Therapie muss langfristig fortgesetzt werden.
Behandlung von TVT, Behandlung von LE und Rezidivprophylaxe von TVT und LE (tTEV)
Die empfohlene Eliquis-Dosis zur Behandlung der akuten TVT und zur Behandlung der LE beträgt 10 mg p.o. zweimal täglich für die ersten 7 Tage, gefolgt von 5 mg p.o. zweimal täglich. Nach den vorliegenden medizinischen Leitlinien muss eine Kurzzeitbehandlung (mindestens 3 Monate) auf vorübergehenden Risikofaktoren (wie kürzlich erfolgter chirurgischer Eingriff, Trauma, Ruhigstellung) basieren.
Die empfohlene Eliquis-Dosis zur Vorbeugung eines erneuten Auftretens von TVT und LE beträgt 2,5 mg oral zweimal täglich. Wenn die Prävention eines erneuten Auftretens von TVT und LE angezeigt ist, sollte die Tagesdosis von 2,5 mg zweimal täglich nach Abschluss einer sechsmonatigen Behandlung mit Eliquis 5 mg zweimal täglich oder mit einem anderen Antikoagulans begonnen werden, wie unten in Tabelle 1 angegeben (siehe auch Abschnitt 5.1).
Tabelle 1:
Die Gesamttherapiedauer sollte nach sorgfältiger Abwägung des Behandlungsnutzens gegenüber dem Blutungsrisiko individuell angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).
Vergessen einer Dosis
Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient Eliquis sofort einnehmen und dann die Einnahme wie bisher zweimal täglich fortsetzen.
Umschalten
Ein Wechsel von der parenteralen Antikoagulanzientherapie auf Eliquis und umgekehrt kann zum Zeitpunkt der nächsten Dosis erfolgen (siehe Abschnitt 4.5). Diese Mittel sollten nicht gleichzeitig verabreicht werden.
Umstellung von Vitamin-K-Antagonisten (AVK) auf Eliquis
Wenn Patienten von einer Vitamin-K-Antagonisten (VKA)-Therapie auf Eliquis umstellen, beenden Sie Warfarin oder eine andere VKA-Therapie und beginnen Sie mit Eliquis, wenn die International Normalized Ratio (INR) . ist
Umstellung von Eliquis auf AVK-Therapie
Wenn Patienten von einer Eliquis- auf eine Vitamin-K-Antagonisten-Therapie umstellen, setzen Sie die Eliquis-Verabreichung für mindestens zwei Tage nach Beginn der AVK-Therapie fort. Führen Sie nach zwei Tagen gleichzeitiger Anwendung von Eliquis und der AVK-Therapie einen INR-Test durch, bevor Sie die nächste geplante Dosis Eliquis einnehmen. Setzen Sie die gleichzeitige Anwendung von Eliquis und der AVK-Therapie fort, bis die International Normalized Ratio (INR) ≥ 2,0 beträgt.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) gelten die folgenden Empfehlungen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2):
- zur Vorbeugung von VTE bei elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen (pTEV), zur Behandlung von TVT, zur Behandlung von LE und zur Vorbeugung des Wiederauftretens von TVT und LE (tTEV) sollte Apixaban mit Vorsicht angewendet werden;
- Zur Vorbeugung von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF sollten die Patienten die niedrigste Apixaban-Dosis von 2,5 mg zweimal täglich erhalten.
Patienten mit Serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 Mikromol/l) in Verbindung mit einem Alter ≥ 80 Jahre oder einem Körpergewicht ≤ 60 kg sollten die niedrigste Apixaban-Dosis von 2,5 mg zweimal täglich erhalten.
Bei Dialysepatienten mit Kreatinin-Clearance liegen keine klinischen Erfahrungen vor und daher wird die Anwendung von Apixaban nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Eliquis ist kontraindiziert bei Patienten mit einer Lebererkrankung im Zusammenhang mit einer Koagulopathie und einem klinisch signifikanten Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 4.3).
Es wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Es sollte bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh A oder B) mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Patienten mit erhöhten Leberenzymen (ALT / AST > 2 x ULN) oder Gesamt-Birilubin ≥ 1,5 x ULN wurden von klinischen Studien ausgeschlossen. Eliquis sollte daher bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Vor Beginn der Behandlung mit Eliquis sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden.
Körpergewicht
pTEV und tTEV – Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). NVAF – Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, es sei denn, die Kriterien für eine Dosisreduktion sind erfüllt (siehe Dosisreduktion am Anfang von Absatz 4.2).
Sex
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Senioren
pTEV und tTEV – Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
NVAF – Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, es sei denn, die Kriterien für eine Dosisreduktion sind erfüllt (siehe Dosisreduktion am Anfang von Abschnitt 4.2).
Kardioversion (NVAF)
Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen, können die Apixaban-Behandlung fortsetzen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eliquis bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.Es liegen keine Daten vor.
Art der Verabreichung
Mündlicher Gebrauch.
Eliquis muss mit oder ohne Nahrung mit Wasser geschluckt werden.
04.3 Kontraindikationen
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Klinisch signifikante Blutung im Gange.
• Lebererkrankung in Verbindung mit Gerinnungsstörungen und klinisch relevantem Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 5.2).
• Verletzungen oder Zustände, die als signifikante Risikofaktoren für schwere Blutungen gelten.
Diese können aktuelle oder kürzlich aufgetretene Magen-Darm-Geschwüre, bösartige Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzliche Hirn- oder Wirbelsäulenverletzungen, kürzliche Hirn-, Wirbelsäulen- oder Augenoperationen, kürzliche intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder schwere intraspinale oder intrazerebrale Gefäßanomalien.
• Gleichzeitige Behandlung mit anderen Antikoagulanzien wie unfraktioniertem Heparin (ENF), niedermolekularem Heparin (Enoxaparin, Dalteparin usw.), Heparinderivaten (Fondaparinux usw.), oralen Antikoagulanzien (Warfarin, Rivaroxaban, Dabigatran usw.)
außer unter bestimmten Umständen bei einer Änderung der Antikoagulanzientherapie (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn ENF in Dosen verabreicht wird, die erforderlich sind, um einen offenen zentralen Venen- oder Arterienkatheter aufrechtzuerhalten (siehe Abschnitt 4.5).
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Blutungsgefahr
Wie bei anderen Antikoagulanzien sollten Patienten, die Eliquis einnehmen, auf Anzeichen von Blutungen beobachtet werden. Es wird empfohlen, es bei erhöhtem Blutungsrisiko mit Vorsicht zu verwenden. Wenn schwere Blutungen auftreten, sollte die Anwendung von Eliquis abgebrochen werden (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).
Obwohl die Apixaban-Behandlung keine routinemäßige Überwachung des Expositionsniveaus erfordert, kann ein kalibrierter quantitativer Anti-FXa-Test in Ausnahmefällen nützlich sein, wenn die Kenntnis des Apixaban-Expositionsniveaus klinische Entscheidungen unterstützen kann, beispielsweise bei Überdosierung und Notfalloperationen (siehe Abschnitt 5.1).
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die die Hämostase beeinflussen
Aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos ist die gleichzeitige Behandlung mit anderen Antikoagulanzien kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Die gleichzeitige Anwendung von Eliquis mit Thrombozytenaggregationshemmern erhöht das Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 4.5).
Wenn Patienten gleichzeitig mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs), einschließlich Acetylsalicylsäure, behandelt werden, ist Vorsicht geboten.
Die gleichzeitige Anwendung von Eliquis nach einer Operation mit anderen Thrombozytenaggregationshemmern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Patienten mit Vorhofflimmern und Erkrankungen, die eine mono- oder duale Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie erfordern, muss vor der Kombination einer solchen Therapie mit Eliquis eine sorgfältige Abwägung des potenziellen Nutzens gegenüber den potenziellen Risiken erfolgen.
In einer klinischen Studie bei Patienten mit Vorhofflimmern erhöhte die gleichzeitige Anwendung von ASS das Risiko schwerer Blutungen unter Apixaban von 1,8 % pro Jahr auf 3,4 % pro Jahr und erhöhte das Blutungsrisiko unter Warfarin von 2,7 % pro Jahr auf 4,6 % pro Jahr Jahr. Die gleichzeitige Anwendung mit einer dualen Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie war in dieser klinischen Studie begrenzt (2,1%). In einer klinischen Studie mit Hochrisikopatienten mit postakutem Koronarsyndrom, die durch multiple kardiale und nichtkardiale Komorbiditäten gekennzeichnet waren, erhielten ASS oder die Kombination von ASS und Clopidogrel wurde für Apixaban (5,13 % pro Jahr) im Vergleich zu Placebo (2,04 % pro Jahr) ein signifikant erhöhtes Risiko für schwere ISTH-Blutungen berichtet.
Verwendung von Thrombolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls
Die Erfahrungen mit der Anwendung von Thrombolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls bei Patienten, die Apixaban erhalten, sind sehr begrenzt.
Patienten mit einer Herzklappenprothese
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eliquis bei Patienten mit einer Herzklappenprothese mit oder ohne Vorhofflimmern wurden nicht untersucht, daher wird die Anwendung von Eliquis in dieser Situation nicht empfohlen.
Chirurgie und invasive Verfahren
Eliquis sollte mindestens 48 Stunden vor einer elektiven Operation oder einem invasiven Eingriff mit dem Risiko einer mäßigen oder starken Blutung abgesetzt werden. Dazu gehören Interventionen, bei denen eine klinisch relevante Blutungswahrscheinlichkeit nicht ausgeschlossen werden kann oder bei denen das Blutungsrisiko nicht akzeptabel wäre.
Eliquis muss mindestens 24 Stunden vor einer elektiven Operation oder einem invasiven Eingriff mit geringem Blutungsrisiko abgesetzt werden. Dies schließt Eingriffe ein, bei denen das erwartete Blutungsrisiko minimal, für die Lokalisation nicht kritisch oder leicht zu kontrollieren ist.
Können Operationen oder invasive Eingriffe nicht verschoben werden, ist unter Berücksichtigung eines erhöhten Blutungsrisikos mit der gebotenen Vorsicht vorzugehen, dieses Blutungsrisiko muss gegen die Dringlichkeit einer Operation abgewogen werden.
Nach einem invasiven Eingriff oder einer Operation sollte die Behandlung mit Apixaban so schnell wie möglich wieder aufgenommen werden, sofern die klinische Situation dies zulässt und eine ausreichende Hämostase hergestellt wurde (zur Kardioversion siehe Abschnitt 4.2).
Vorübergehende Unterbrechung
Das Absetzen von Antikoagulanzien, einschließlich Eliquis, bei anhaltenden Blutungen, elektiven Operationen oder invasiven Eingriffen setzt die Patienten einem erhöhten Thromboserisiko aus. Therapiepausen sollten vermieden werden und wenn die Antikoagulation mit Eliquis aus irgendeinem Grund vorübergehend unterbrochen werden soll, sollte die Therapie so schnell wie möglich wieder aufgenommen werden.
Spinal- / Epiduralanästhesie oder -punktion Bei Anwendung einer neuraxialen Anästhesie (Spinal- / Epiduralanästhesie) oder einer Spinal- / Epiduralpunktion besteht bei Patienten, die mit Antithrombotika zur Vorbeugung von thromboembolischen Komplikationen behandelt werden, das Risiko, ein epidurales oder spinales Hämatom zu entwickeln, das zu einem verlängerten oder dauerhaften Lähmung.
Das Risiko für diese Ereignisse kann bei postoperativer Anwendung von epiduralen Verweilkathetern oder gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die die Hämostase beeinflussen, erhöht sein. Epidurale oder intrathekale Verweilkatheter sollten mindestens 5 Stunden vor der ersten Eliquis-Dosis entfernt werden traumatische oder wiederholte Peridural- oder Spinalpunktion Die Patienten sollten häufig auf Anzeichen und Symptome eines neurologischen Defizits überwacht werden (z. B. Taubheitsgefühl oder Schwäche in den Beinen, Darm- oder Blasenfunktionsstörungen) neurologische Beeinträchtigungen festgestellt werden, sofortige Diagnose und Behandlung erforderlich sind Vor einer neuraxialen Operation sollte der Arzt den potenziellen Nutzen gegenüber dem Risiko bei Patienten unter Antikoagulanzientherapie oder bei Patienten, die Antikoagulanzien zur Thromboprophylaxe einnehmen müssen, abwägen.
Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Apixaban mit intrathekalen oder epiduralen Verweilkathetern vor. Wenn dies der Fall ist und basierend auf allgemeinen pharmakokinetischen Daten, die für Apixaban charakteristisch sind, sollte zwischen der letzten Apixaban-Dosis und dem Entfernen des Katheters ein Zeitintervall von 20-30 Stunden (dh das 2-fache der Halbwertszeit) liegen Vor der Katheterentfernung muss mindestens eine Dosis ausgelassen werden. Die nächste Dosis Apixaban sollte mindestens 5 Stunden nach Entfernung des Katheters verabreicht werden. Wie bei allen neuen Antikoagulanzien sind die Erfahrungen mit der Neuraxialblockade begrenzt, und daher wird bei der Anwendung von Apixaban bei Vorliegen einer Neuraxialblockade äußerste Vorsicht empfohlen.
Patienten mit hämodynamisch instabiler LE oder Patienten, die eine Lungenthrombolyse oder Embolektomie benötigen
Eliquis wird nicht als Alternative zu unfraktioniertem Heparin bei Patienten mit Lungenembolie empfohlen, die hämodynamisch instabil sind oder sich einer Lungenthrombolyse oder Embolektomie unterziehen könnten, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Eliquis unter diesen klinischen Bedingungen nicht erwiesen ist.
Aktive Krebspatienten
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban bei der Behandlung von TVT, bei der Behandlung von LE und zur Vorbeugung des Wiederauftretens von TVT und LE (tTEV) bei Patienten mit aktivem Krebs ist nicht erwiesen.
Nierenfunktionsstörung
Begrenzte klinische Daten weisen darauf hin, dass die Plasmakonzentrationen von Apixaban bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) erhöht sind, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann.
Apixaban sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min), zur Vorbeugung von VTE bei elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen (pTEV), zur Behandlung von TVT, zur Behandlung von PE und Prävention des Wiederauftretens von TVT und LE (tTEV) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Zur Vorbeugung von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit NVAF, Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) und Patienten mit Serum-Kreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 Mikromol/l) im Zusammenhang mit einem Alter ≥ 80 Jahre oder Körpergewicht ≤ 60 kg sollte die niedrigste Apixaban-Dosis von 2,5 mg zweimal täglich erhalten (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit Kreatinin-Clearance
Ältere Patienten
Mit „zunehmendem Alter“ kann das Blutungsrisiko zunehmen (siehe Abschnitt 5.2).
Die gleichzeitige Anwendung von Eliquis mit ASS bei älteren Patienten sollte aufgrund eines potenziell höheren Blutungsrisikos ebenfalls mit Vorsicht angewendet werden.
Körpergewicht
Ein geringes Körpergewicht (
Leberfunktionsstörung
Eliquis ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie einhergehen und bei denen das Risiko klinisch relevanter Blutungen besteht (siehe Abschnitt 4.3).
Es wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Es sollte bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh A oder B) mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Patienten mit erhöhten Leberenzymen ALT / AST > 2 x ULN oder Gesamt-Birilubin ≥ 1,5 x ULN wurden von klinischen Studien ausgeschlossen. Eliquis sollte daher bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Vor Beginn der Behandlung mit Eliquis sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden.
Wechselwirkung mit Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) und P-Glykoprotein (P-gp)
Die Anwendung von Eliquis wird bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Therapie mit starken Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp erhalten, wie Azol-Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) und Protease-Inhibitoren, HIV (z. B. Ritonavir), nicht empfohlen.
Diese Arzneimittel können die Apixaban-Exposition um das 2-Fache (siehe Abschnitt 4.5) oder mehr erhöhen, wenn zusätzliche Faktoren vorliegen, die die Apixaban-Exposition erhöhen (z. B. schwere Nierenfunktionsstörung).
Interaktion mit Induktoren von CYP3A4 und P-gp
Die gleichzeitige Anwendung von Eliquis mit starken Induktoren von CYP3A4 und P-gp (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) kann zu einer etwa 50 %igen Verringerung der Exposition gegenüber "Apixaban" führen. In einer klinischen Studie bei Patienten mit Vorhofflimmern, eine Abnahme der Wirksamkeit und ein höheres Blutungsrisiko wurden bei gleichzeitiger Gabe von Apixaban und starken Induktoren von CYP3A4 und P-gp als bei alleiniger Gabe von Apixaban beobachtet.
Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit starken Induktoren von CYP3A4 und P-gp erhalten, gelten die folgenden Empfehlungen (siehe Abschnitt 4.5):
- Zur Vorbeugung von VTE bei elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen, zur Vorbeugung von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF und zur Vorbeugung des Wiederauftretens von TVT und LE sollte Apixaban mit Vorsicht angewendet werden;
- Zur Behandlung von TVT und zur Behandlung von LE sollte Apixaban nicht angewendet werden, da die Wirksamkeit beeinträchtigt sein kann.
Hüftfrakturchirurgie
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban wurde in klinischen Studien bei Patienten, die sich einer Hüftfrakturoperation unterziehen, nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Laborparameter
Gerinnungstests (z. B. PT, INR und aPTT) werden erwartungsgemäß durch den Wirkmechanismus von Apixaban beeinflusst. Die bei diesen Gerinnungstests beobachteten Veränderungen bei den vorgesehenen therapeutischen Dosen sind minimal und unterliegen einer hohen Variabilität. (siehe Abschnitt 5.1).
Informationen zu Hilfsstoffen
Eliquis enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
CYP3A4- und P-gp-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban und Ketoconazol (400 mg einmal täglich), einem starken Inhibitor von sowohl CYP3A4 als auch P-gp, führte zu einem 2-fachen Anstieg der mittleren AUC von Apixaban und einem 1,6-fachen Anstieg der mittleren Cmax von Apixaban.
Die Anwendung von Eliquis wird bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Therapie mit starken Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp erhalten, wie Azol-Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) und Protease-Inhibitoren, nicht empfohlen Abschnitt 4.4).
Es ist zu erwarten, dass Wirkstoffe, die nicht als starke Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp gelten (z. B. Diltiazem, Naproxen, Amiodaron, Verapamil, Chinidin), die Plasmakonzentrationen von Apixaban in geringerem Maße erhöhen.Diltiazem (360 mg einmal täglich), das als mäßiger Inhibitor von CYP3A4 und als schwacher Inhibitor von P-gp gilt, führte beispielsweise zu einem 1,4-fachen Anstieg der mittleren Apixaban-AUC und einem 1,3-fachen Anstieg der Cmax (500 mg Einzeldosis), ein P-gp-, aber kein CYP3A4-Inhibitor, induzierte einen 1,5- bzw. 1,6-fachen Anstieg der mittleren AUC und der mittleren Cmax von Apixaban. Bei gleichzeitiger Behandlung mit weniger potenten CYP3A4- und/oder P-gp-Inhibitoren sind keine Dosisanpassungen von Apixaban erforderlich.
Induktoren von CYP3A4 und P-gp
Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban und Rifampicin, einem potenten Induktor von CYP3A4 und P-gp, führte zu einer Verringerung der mittleren AUC und Cmax von Apixaban um etwa 54 % bzw. 42 %. gp (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) kann zu verringerten Plasmakonzentrationen von Apixaban führen. Während der gleichzeitigen Behandlung mit diesen Wirkstoffen ist keine Dosisanpassung von Apixaban erforderlich, jedoch sollte Apixaban bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit starken Induktoren von CYP3A4 und P-gp erhalten, mit Vorsicht zur Vorbeugung von VTE angewendet werden (pTEV), zur Vorbeugung von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit NVAF und zur Vorbeugung des Wiederauftretens von TVT und LE. Apixaban wird nicht zur Behandlung von TVT und LE bei Patienten empfohlen, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit starken Induktoren von CYP3A4 und P-gp erhalten, da die Wirksamkeit beeinträchtigt sein kann (siehe Abschnitt 4.4).
Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer und NSAIDs
Aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos ist die gleichzeitige Behandlung mit anderen Antikoagulanzien kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Nach Verabreichung von Enoxaparin (40 mg Einzeldosis) in Kombination mit Apixaban (5 mg Einzeldosis) wurde eine additive Wirkung auf die Anti-Faktor-Xa-Aktivität beobachtet.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Apixaban mit ASS in einer Dosis von 325 mg einmal täglich wurden keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. In klinischen Phase-I-Studien zeigte die gleichzeitige Gabe von Apixaban mit Clopidogrel (75 mg einmal täglich) oder der Kombination von Clopidogrel 75 mg und ASS 162 mg einmal täglich oder mit Prasugrel (60 mg gefolgt von 10 mg einmal täglich) keinen relevanten Erhöhung der Blutungszeit oder „weitere Hemmung“ der Thrombozytenaggregation im Vergleich zur Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern ohne Apixaban Erhöhungen der Gerinnungstests (PT, INR und aPTT) stimmten mit den Wirkungen von Apixaban allein überein.
Naproxen (500 mg), ein P-gp-Inhibitor, induzierte einen 1,5- bzw. 1,6-fachen Anstieg der mittleren AUC und Cmax von Apixaban.Es wurde ein entsprechender Anstieg der Gerinnungstestergebnisse beobachtet.Keine Änderung der Wirkung von Naproxen auf Arachidonsäure-induzierte Thrombozytenaggregation wurde beobachtet, und nach gleichzeitiger Anwendung von Apixaban und Naproxen wurde keine klinisch relevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet.
Trotz dieser Ergebnisse kann es Personen mit einer ausgeprägteren pharmakodynamischen Reaktion geben, wenn Thrombozytenaggregationshemmer zusammen mit Apixaban verabreicht werden. Eliquis sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit NSAR (einschließlich Acetylsalicylsäure) mit Vorsicht angewendet werden, da diese Arzneimittel typischerweise das Blutungsrisiko erhöhen.In einer klinischen Studie bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit der Dreifachkombination von Apixaban, ASS und Clopidogrel, ein signifikant erhöhtes Blutungsrisiko wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Arzneimittel, die mit einem schweren Blutungsrisiko verbunden sind, wie Thrombolytika, GP IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, Thienopyridine (z. B. Clopidogrel), Dipyridamol, Dextran und Sulfinpyrazon werden bei gleichzeitiger Behandlung mit Eliquis nicht empfohlen.
Andere Begleittherapien
Bei gleichzeitiger Anwendung von Apixaban mit Atenolol oder Famotidin wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban 10 mg mit Atenolol 100 mg hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Apixaban.
Nach gleichzeitiger Gabe der beiden Arzneimittel waren die mittlere AUC und Cmax von Apixaban 15 % bzw. 18 % niedriger als bei alleiniger Gabe Die Anwendung von 10 mg Apixaban mit 40 mg Famotidin hatte keinen Einfluss auf die AUC oder die Cmax von Apixaban.
Wirkung von Apixaban auf andere Arzneimittel
Studien in vitro unter Apixaban zeigte keine Hemmwirkung auf die CYP1A2-, CYP2A6-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2D6- oder CYP3A4-Aktivität (IC50> 45 μM) und zeigte eine schwache Hemmwirkung auf die CYP2C19-Aktivität (IC50> 20 μM) bei signifikant höheren Plasmakonzentrationen bei Patienten beobachtete Konzentrationen. Apixaban verursachte bei einer Konzentration von bis zu 20 mcM keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Daher ist nicht zu erwarten, dass Apixaban die metabolische Clearance von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln verändert, die durch diese Enzyme metabolisiert werden. Apixaban ist kein signifikanter Inhibitor von P-gp.
In Studien an gesunden Probanden, wie unten beschrieben, veränderte Apixaban die Pharmakokinetik von Digoxin, Naproxen oder Atenolol nicht signifikant.
Digoxin: Die gleichzeitige Gabe von Apixaban (20 mg einmal täglich) und Digoxin (0,25 mg einmal täglich), einem Substrat von P-gp, hatte keinen Einfluss auf die AUC oder Cmax von Digoxin, daher hemmt Apixaban nicht den P-gp-vermittelten Substrattransport .
Naproxen: Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von Apixaban (10 mg) und Naproxen (500 mg), einem häufig verwendeten NSAID, hatte keinen Einfluss auf die AUC oder Cmax von Naproxen.
Atenolol: Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von Apixaban (10 mg) und Atenolol (100 mg), einem gängigen Betablocker, veränderte die Pharmakokinetik von Atenolol nicht.
Aktivkohle
Die Verabreichung von Aktivkohle verringert die Apixaban-Exposition (siehe Abschnitt 4.9).
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Apixaban bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität. Apixaban wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen.
Schwangerschaft
Es ist nicht bekannt, ob Apixaban oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Daten aus Tierstudien zeigten, dass Apixaban in die Muttermilch übergeht. In Rattenmilch wurde ein hohes Verhältnis von Milch zu mütterlichem Plasma (Cmax ca. 8, AUC ca. 30) gefunden, möglicherweise aufgrund des aktiven Transports in die Muttermilch ausgeschlossen werden.
Es muss entschieden werden, ob das Stillen abgebrochen oder die Apixaban-Therapie abgebrochen/verzicht wird.
Fruchtbarkeit
Studien an Tieren, die Apixaban-Dosen erhielten, haben keine Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Eliquis hat keine oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Apixaban wurde in 7 klinischen Phase-III-Studien mit mehr als 21.000 Patienten untersucht: mehr als 5.000 Patienten in den pTEV-Studien, mehr als 11.000 Patienten in den NVAF-Studien und mehr als 4.000 Patienten in den VTE-Behandlungsstudien (tTEV) bei einer mittleren Gesamtexposition von 20 Tagen, 1,7 Jahren bzw. 221 Tagen (siehe Abschnitt 5.1).
Häufige Nebenwirkungen waren: Blutungen, Prellungen, Nasenbluten und Hämatome (siehe Tabelle 2 für das Nebenwirkungsprofil und die Häufigkeiten nach Indikation).
In den pTEV-Studien traten bei insgesamt 11 % der mit Apixaban 2,5 mg zweimal täglich behandelten Patienten Nebenwirkungen auf Die Gesamtinzidenz blutungsbedingter Nebenwirkungen unter Apixaban betrug 10 % in den Apixaban-Studien im Vergleich zu Enoxaparin.
In den NVAF-Studien betrug die Gesamtinzidenz blutungsbedingter Nebenwirkungen unter Apixaban 24,3 % in der Studie Apixaban vs. Warfarin und 9,6 % in der Studie Apixaban vs. Aspirin. einschließlich Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt, Blutungen im unteren Gastrointestinaltrakt und rektale Blutungen) mit Apixaban betrug 0,76% / Jahr. Die Inzidenz schwerer intraokularer ISTH-Blutungen unter Apixaban betrug 0,18 % / Jahr.
In den tTEV-Studien betrug die Gesamtinzidenz blutungsbedingter Nebenwirkungen unter Apixaban 15,6 % in der Studie Apixaban vs. Enoxaparin/Warfarin und 13,3 % in der Studie Apixaban vs. Placebo (siehe Abschnitt 5.1).
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Tabelle 2 zeigt Nebenwirkungen, die nach Systemorganklassen und Häufigkeit nach den folgenden Konventionen klassifiziert sind: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100,
Tabelle 2
Die Anwendung von Eliquis kann mit einem erhöhten Risiko offener oder okkulter Blutungen in Gewebe oder Organe verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Anzeichen, Symptome und Schweregrad variieren je nach Lokalisation und Schweregrad oder allen Abschnitt 5.1).
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden.
04.9 Überdosierung
Es gibt kein Gegenmittel gegen Eliquis. Eine Überdosierung von Apixaban kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen. Bei Blutungskomplikationen sollte die Behandlung abgebrochen und der Ursprung der Blutung abgeklärt sowie die Einleitung einer geeigneten Behandlung in Erwägung gezogen werden. chirurgische Blutstillung oder Transfusion von frisch gefrorenem Plasma.
In kontrollierten klinischen Studien orale Verabreichung von Apixaban an gesunde Probanden in Dosen von bis zu 50 mg pro Tag über einen Zeitraum von 3 bis 7 Tagen (25 mg zweimal täglich (zweimal täglich) für 7 Tage oder 50 mg einmal täglich (AD) für 3 Tage) hatte keine klinisch relevanten Nebenwirkungen.
Bei gesunden Probanden reduzierte die Gabe von Aktivkohle 2 bzw. 6 Stunden nach Einnahme einer 20-mg-Dosis Apixaban die mittlere AUC um 50 % bzw. 27 % und hatte keinen Einfluss auf Cmax. Die mittlere Halbwertszeit von Apixaban verringerte sich von 13,4 Stunden (bei alleiniger Gabe) auf 5,3 Stunden bzw. 4,9 Stunden bei Gabe von Aktivkohle 2 bzw. 6 Stunden nach Apixaban. Daher kann die Verabreichung von Aktivkohle bei der Behandlung einer Überdosierung oder einer versehentlichen Einnahme von Apixaban nützlich sein.
Können lebensbedrohliche Blutungen durch die beschriebenen Maßnahmen nicht kontrolliert werden, kann die Gabe von rekombinantem Faktor VIIa erwogen werden.
Bisher liegen jedoch keine Erfahrungen mit der Anwendung von rekombinantem Faktor VIIa bei mit Apixaban behandelten Patienten vor. Eine neue Dosierung von rekombinantem Faktor VIIa könnte in Betracht gezogen und basierend auf der Verbesserung der Blutung titriert werden.
Je nach lokaler Verfügbarkeit sollte bei größeren Blutungen die Konsultation eines Gerinnungsexperten in Erwägung gezogen werden.
Wenn bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) eine Einzeldosis von 5 mg Apixaban oral verabreicht wurde, verringerte die Hämodialyse die AUC von Apixaban um 14 %.
Daher ist es unwahrscheinlich, dass die Hämodialyse eine wirksame Methode zur Behandlung einer Apixaban-Überdosierung ist.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: direkte Faktor-Xa-Inhibitoren, ATC-Code: B01AF02
Wirkmechanismus
Apixaban ist ein potenter oraler, reversibler, direkter und hochselektiver Inhibitor des aktiven Zentrums von Faktor Xa. Es benötigt kein Antithrombin III, um eine antithrombotische Wirkung auszuüben. Apixaban hemmt den freien und an Blutgerinnsel gebundenen Faktor Xa und die Prothrombinase-Aktivität. Apixaban hat keine direkte Wirkung auf die Thrombozytenaggregation, hemmt jedoch indirekt die Thrombin-induzierte Thrombozytenaggregation.Durch die Hemmung von Faktor Xa verhindert Apixaban die Bildung von Thrombin und die Thrombusentwicklung. Präklinische Studien mit Apixaban in Tiermodellen haben eine antithrombotische Wirksamkeit bei der Prävention von arteriellen und venösen Thrombosen bei Dosen gezeigt, die die Hämostase erhalten.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die pharmakodynamischen Wirkungen von Apixaban spiegeln den Wirkmechanismus (Hemmung von FXa) wider. Als Folge der Hemmung von FXa verlängert Apixaban Gerinnungstests wie Prothrombinzeit (PT), INR und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). diese Gerinnungstests in den vorgesehenen therapeutischen Dosen sind klein und unterliegen einem hohen Grad an Variabilität. Diese Tests werden nicht zur Beurteilung der pharmakodynamischen Wirkung von Apixaban empfohlen.
Apixaban zeigt auch eine Anti-FXa-Aktivität, wie durch die Verringerung der Faktor-Xa-Enzymaktivität in mehreren kommerziellen Anti-FXa-Kits nachgewiesen wurde, jedoch unterscheiden sich die Ergebnisse zwischen den Kits. Aus klinischen Studien sind nur Daten für die chromogene Rotachrom-Heparin-Methode verfügbar. L "anti- Die FXa-Aktivität weist eine enge direkte lineare Beziehung zur Apixaban-Plasmakonzentration auf und erreicht Spitzenwerte zum Zeitpunkt der Apixaban-Spitzenplasmakonzentrationen. Die Beziehung zwischen der Apixaban-Plasmakonzentration und der Anti-FXa-Aktivität ist über ein breites Spektrum von Apixaban-Dosen annähernd linear.
Tabelle 3 unten zeigt die erwartete Steady-State-Exposition und die Anti-Xa-Faktor-Aktivität für jede Indikation. Bei Patienten, die Apixaban zur Vorbeugung von VTE nach Hüft- oder Knieersatzoperationen einnehmen, zeigen die Ergebnisse eine weniger als 1,6-fache Fluktuation der Spitzen- und Tiefstwerte.Bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die Apixaban zur Vorbeugung von Schlaganfällen und systemischen Embolien einnehmen Die Ergebnisse zeigen eine weniger als 1,7-fache Schwankung der Höchst- und Tiefstwerte.Bei Patienten, die Apixaban zur Behandlung von TVT und LE oder zur Vorbeugung von wiederkehrenden TVT und LE einnehmen, zeigen die Ergebnisse eine weniger als 2,2-fache Schwankung der Höchst- und Tiefstwerte .
Tabelle 3: Erwartete Apixaban-Exposition bei Steady State und Anti-Xa-Aktivität
* Dosis angepasst nach Population gemäß 2 von 3 Kriterien zur Dosisreduktion in der ARISTOTLE-Studie
Obwohl die Apixaban-Behandlung keine routinemäßige Expositionsüberwachung erfordert, kann eine kalibrierte quantitative Anti-FXa-Dosierung unter außergewöhnlichen Umständen nützlich sein, in denen die Kenntnis der Apixaban-Exposition helfen kann, klinische Entscheidungen zu unterstützen, z. B. bei Überdosierung und Notfalloperationen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
VTE-Prävention (pTEV): elektive Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation
Das klinische Programm zu Apixaban wurde entwickelt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban bei der Prävention venöser thromboembolischer Ereignisse bei einem breiten Spektrum erwachsener Patienten zu demonstrieren, die sich einem elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatz unterziehen.Insgesamt wurden 8.464 Patienten in zwei doppelblinden, multinationalen Pilotprojekten randomisiert Studien zum Vergleich von Apixaban 2,5 mg oral zweimal täglich (4.236 Patienten) und Enoxaparin 40 mg einmal täglich (4.228 Patienten).
In diese Gesamt-c "eingeschlossen waren 1.262 Patienten (618 in der Apixaban-Gruppe) im Alter von 75 Jahren oder älter, 1.004 Patienten (499 in der Apixaban-Gruppe) mit niedrigem Körpergewicht (≤ 60 kg), 1.495 Patienten (743 in der Apixaban-Gruppe) mit BMI ≥ 33 kg / m2 und 415 Patienten (203 in der Apixaban-Gruppe) mit mäßiger Nierenfunktionsstörung.
Die Studie ADVANCE-3 umfasste 5.407 Patienten mit elektivem Hüftgelenkersatz und die ADVANCE-2-Studie umfasste 3.057 Patienten mit elektivem Kniegelenkersatz. Die Probanden erhielten entweder Apixaban 2,5 mg oral zweimal täglich (per os 2-mal täglich) oder Enoxaparin 40 mg einmal subkutan verabreicht täglich (s.c. od.) Die erste Dosis Apixaban wurde 12 bis 24 Stunden nach der Operation verabreicht, während mit Enoxaparin 9 bis 15 Stunden vor dem Eingriff begonnen wurde. Sowohl Apixaban als auch Enoxaparin wurden in der ADVANCE-3-Studie 32-38 Tage und in der ADVANCE-2-Studie 10-14 Tage lang verabreicht.
Basierend auf der klinischen Vorgeschichte der Patienten in der Studienpopulation ADVANCE-3 und ADVANCE-2 (8.464 Patienten) hatten 46 % Hypertonie, 10 % Hyperlipidämie, 9 % Diabetes und 8 % koronare Herzkrankheit.
Bei elektiven Hüft- und Kniegelenkersatzoperationen zeigte Apixaban eine statistisch signifikante Reduktion im Vergleich zu Enoxaparin für den primären Endpunkt, bestehend aus der Kombination von VTE-Ereignissen/Todesfällen jeglicher Ursache, und für den wichtigsten VTE-Endpunkt, bestehend aus dem Ensemble von proximalen TVT, nicht-tödliche Lungenembolie (LE) und VTE-bedingter Tod (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4 Wirksamkeitsergebnisse aus den Phase-III-Pilotstudien
Die Sicherheitsendpunkte schwere Blutungen, die Kombination von schweren und klinisch relevanten nicht schweren Blutungen (CRNM) und alle Blutungen zeigten ähnliche Raten bei Patienten, die mit Apixaban 2,5 mg im Vergleich zu Enoxaparin 40 mg behandelt wurden (siehe Tabelle 5.) Alle Blutungsparameter eingeschlossen Blutungen an der Operationsstelle.
Tabelle 5: Blutungsergebnisse aus den zulassungsrelevanten Phase-III-Studien *
* Alle Blutungsparameter beinhalteten Blutungen an der Operationsstelle
1 Umfasst Ereignisse, die nach der ersten Enoxaparin-Dosis (vor der Operation) aufgetreten sind.
2 Umfasst Ereignisse, die nach der ersten Apixaban-Dosis (nach der Operation) aufgetreten sind.
In klinischen Studien der Phasen II und III zu elektiven Hüft- und Kniegelenkersatzoperationen war die Gesamtinzidenz der Nebenwirkungen von Blutungen, Anämie und Transaminase-Veränderungen (z. B. Alanin-Aminotransferase-Spiegel) bei Patienten, die mit Apixaban im Vergleich zu Enoxaparin behandelt wurden, zahlenmäßig niedriger.
In der klinischen Studie zur Kniegelenkersatzoperation wurden 4 Fälle von LE im Apixaban-Arm während des vorgesehenen Behandlungszeitraums diagnostiziert, verglichen mit keinem im Enoxaparin-Arm. Eine Erklärung für diese erhöhte Zahl von PE-Fällen kann nicht gegeben werden.
Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (NVAF)
Insgesamt 23.799 Patienten wurden in das klinische Programm randomisiert (ARISTOTLE: Apixaban versus Warfarin, AVERROES: Apixaban versus ASS), das 11.927 randomisierte Patienten mit Apixaban umfasste.
Das Programm wurde entwickelt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban bei der Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) und einem oder mehreren zusätzlichen Risikofaktoren wie:
• früherer Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA)
• Alter ≥ 75 Jahre
• Bluthochdruck
• Diabetes Mellitus
• symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse ≥ II)
STUDIO ARISTOTLE
In der ARISTOTLE-Studie wurden insgesamt 18.201 Patienten randomisiert einer doppelblinden Behandlung mit Apixaban 5 mg zweimal täglich (oder 2,5 mg zweimal täglich bei ausgewählten Patienten [4,7 %], siehe Abschnitt 4.2) oder Warfarin (INR-Zielbereich 2,0-3,0) zugeteilt. ; Die Patienten wurden dem Studienmedikament durchschnittlich 20 Monate lang ausgesetzt.
Das Durchschnittsalter betrug 69,1 Jahre, der mittlere CHADS2-Score 2,1 und 18,9 % der Patienten hatten einen früheren Schlaganfall oder eine TIA.
In der Studie erreichte Apixaban eine statistisch signifikante Überlegenheit beim primären Ziel der Prävention von Schlaganfällen (hämorrhagisch oder ischämisch) und systemischer Embolie gegenüber Warfarin (siehe Tabelle 6).
Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit Vorhofflimmern in der ARISTOTLE-Studie
Bei Patienten, die zu Warfarin randomisiert wurden, betrug der mediane Prozentsatz der Zeit im therapeutischen Intervall (TTR) (INR 2-3) 66 %.
Apixaban zeigte eine Verringerung von Schlaganfällen und systemischen Embolien im Vergleich zu Warfarin über verschiedene TTR-Werte pro Zentrum; Innerhalb des obersten Quartils der zentrumsbezogenen TTR betrug das Hazard Ratio für Apixaban vs. Warfarin 0,73 (95% CI, 0,38; 1,40).
Der sekundäre Endpunkt schwere Blutung und Gesamtmortalität wurde in einer vordefinierten hierarchischen Strategie getestet, um den Gesamtfehler Typ 1 in der Studie zu kontrollieren. Auch bei den wichtigsten sekundären Endpunkten beider Blutungen wurde eine statistisch signifikante Überlegenheit erreicht. zu Sterblichkeit führen (siehe Tabelle 7). Mit verbesserter Überwachung der INR nimmt der beobachtete Nutzen von Apixaban im Vergleich zu Warfarin bei der Gesamtmortalität ab.
Tabelle 7: Sekundäre Ziele bei Patienten mit Vorhofflimmern in der ARISTOTLE-Studie
* Schwere Blutungen definiert nach den Kriterien der Internationalen Gesellschaft für Thrombose und Hämostase (ISTH).
In der ARISTOTLE-Studie betrug die Gesamtabbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen 1,8 % für Apixaban und 2,6 % für Warfarin.
Die Wirksamkeitsergebnisse für vordefinierte Untergruppen, einschließlich CHADS2-Score, Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Nierenfunktionsstatus, früherer Schlaganfall oder TIA und Diabetes, stimmten mit den primären Wirksamkeitsergebnissen für die gesamte Studienpopulation überein.
Die Inzidenz schwerer gastrointestinaler ISTH-Blutungen (einschließlich oberer, unterer und rektaler gastrointestinaler Blutungen) betrug 0,76% / Jahr unter Apixaban und 0,86 % / Jahr unter Warfarin.
Die Ergebnisse schwerer Blutungen für vordefinierte Untergruppen, einschließlich CHADS2-Score, Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Nierenfunktionsstatus, früherer Schlaganfall oder TIA und Diabetes, stimmten mit den primären Wirksamkeitsergebnissen für die gesamte Studienpopulation überein.
STUDIO AVERROES
In der AVERROES-Studie wurden insgesamt 5.598 Patienten, die von den Prüfärzten als nicht geeignet für eine VKA eingestuft wurden, randomisiert einer Behandlung mit Apixaban 5 mg zweimal täglich (oder 2,5 mg zweimal täglich bei ausgewählten Patienten [6,4 %], siehe Abschnitt 4.2) oder ASS zugeteilt. ASS wurde nach Ermessen des Prüfarztes in einer täglichen Einzeldosis von 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%) oder 324 mg (6,6%) verabreicht. Die Patienten wurden dem Studienmedikament durchschnittlich 14 Monate lang ausgesetzt. Das mittlere Alter betrug 69,9 Jahre, der mittlere CHADS2-Score 2,0 und 13,6% der Patienten hatten einen früheren Schlaganfall oder eine TIA.
In der AVERROES-Studie waren die häufigsten Gründe für die Unfähigkeit für eine AVK-Therapie die Unfähigkeit/unwahrscheinlich, eine INR in den erforderlichen Intervallen zu erreichen (42,6 %), die Verweigerung der AVK-Behandlung durch den Patienten (37,4 %), CHADS2-Score = 1, AVK nicht vom Arzt empfohlen (21,3%), Unzuverlässigkeit des Patienten bei der Befolgung der Anweisungen zur Einnahme von AVK (15,0%) und erwartete Schwierigkeiten / Schwierigkeiten bei der Kontaktaufnahme mit dem Patienten im Falle einer dringenden Dosisänderung (11,7%).
AVERROES wurde aufgrund einer Empfehlung des unabhängigen Datenüberwachungsausschusses aufgrund eindeutiger Hinweise auf weniger Schlaganfälle und systemische Embolien mit einem akzeptablen Sicherheitsprofil vorzeitig abgesetzt.
In der AVERROES-Studie betrug die Gesamtabbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen 1,5 % für Apixaban und 1,3 % für ASS.
In der Studie erreichte Apixaban eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber ASS beim primären Ziel der Prävention von Schlaganfällen (hämorrhagisch, ischämisch oder nicht näher bezeichnet) oder systemischer Embolie (siehe Tabelle 8).
Tabelle 8: Wichtigste Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit Vorhofflimmern in der AVERROES-Studie
* Ausgewertet mit einer sequentiellen Analysestrategie, die entwickelt wurde, um den Gesamtfehler vom Typ I in der Studie zu kontrollieren
† Sekundärziel.
Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit schwerer Blutungen zwischen Apixaban und ASS (siehe Tabelle 9).
Tabelle 9: Blutungsereignisse bei Patienten mit Vorhofflimmern in der AVERROES-Studie
* Schwere Blutungen definiert nach den Kriterien der Internationalen Gesellschaft für Thrombose und Hämostase (ISTH).
Behandlung von TVT, Behandlung von LE und Rezidivprophylaxe von TVT und LE (tTEV)
Das klinische Programm (AMPLIFY: Apixaban versus Enoxaparin/Warfarin, AMPLIFY-EXT: Apixaban versus Placebo) wurde entwickelt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban bei der Behandlung von TVT und/oder LE (AMPLIFY) und die Verlängerung der Therapie für die Prävention des Wiederauftretens von TVT und LE nach 6-12 Monaten antikoagulativer Behandlung für TVT und / oder LE (AMPLIFY-EXT).
Beide Studien waren multinationale, randomisierte, Parallelgruppen-, Doppelblindstudien bei Patienten mit symptomatischer proximaler TVT oder symptomatischer LE. Alle wichtigen Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte wurden als solche von einem unabhängigen Ausschuss verblindet.
STUDIO VERSTÄRKEN
In der AMPLIFY-Studie wurden insgesamt 5.395 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Apixaban 10 mg zweimal täglich oral über 7 Tage gefolgt von Apixaban 5 mg zweimal täglich oral über 6 Monate oder Enoxaparin 1 mg/kg zweimal täglich subkutan für mindestens 5 Tage (bis zu INR ≥ 2) und Warfarin (Ziel-INR im Bereich 2,0-3,0) oral für 6 Monate.
Das Durchschnittsalter betrug 56,9 Jahre und 89,8 % der randomisierten Patienten hatten unprovozierte VTE-Ereignisse.
Bei Patienten, die zu Warfarin randomisiert wurden, betrug der mittlere Prozentsatz der Zeit im therapeutischen Bereich (INR 2,0-3,0) 60,9 Quartil der zentrumsbezogenen TTR betrug das relative Risiko für Apixaban vs. Enoxaparin/Warfarin 0,79 (95%-KI; 0,39; 1,61).
In der Studie zeigte sich, dass Apixaban Enoxaparin/Warfarin beim kombinierten primären Endpunkt symptomatische rezidivierende VTE (nicht-tödliche TVT oder nicht-tödliche LE) oder bestätigter VTE-bedingter Tod nicht unterlegen ist (siehe Tabelle 10).
Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse der AMPLIFY-Studie
* Enoxaparin / Warfarin nicht unterlegen (p-Wert
Die Wirksamkeit von Apixaban bei der Erstbehandlung von VTE war bei Patienten, die wegen LE behandelt wurden, konsistent [Relatives Risiko 0,9; 95 %-KI (0,5; 1,6)] oder TVT [Relatives Risiko 0,8; 95 %-KI (0,5; 1,3)].
Die Wirksamkeit über alle Untergruppen hinweg, einschließlich Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index (BMI), Nierenfunktion, LE-Index-Erweiterung, TVT-Thrombusstelle und frühere Anwendung von Heparin-Injektion, war im Allgemeinen konsistent.
Der primäre Sicherheitsendpunkt stellte eine schwere Blutung dar. In der Studie war Apixaban Enoxaparin / Warfarin im primären Sicherheitsendpunkt [Relatives Risiko 0,31; 95 %-Konfidenzintervall (0,17; 0,55), p-Wert
Tabelle 11: Blutungsergebnisse in der AMPLIFY-Studie
Schwere Blutungen und CRNM-Blutungen an jeder bestimmten anatomischen Stelle waren in der Apixaban-Gruppe im Allgemeinen geringer als in der Enoxaparin/Warfarin-Gruppe.
Schwere gastrointestinale ISTH-Blutungen traten bei 6 Patienten (0,2 %) unter Apixaban und bei 17 (0,6 %) Patienten unter Enoxaparin/Warfarin auf.
STUDIO AMPLIFY-EXT
In der AMPLIFY-EXT-Studie wurden insgesamt 2.482 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Apixaban 2,5 mg zweimal täglich oral, Apixaban 5 mg zweimal täglich oral oder Placebo für 12 Monate nach Abschluss der anfänglichen Antikoagulanzienbehandlung von 6 bis 12 Monaten zugeteilt. Von diesen 836 Patienten (33,7%) nahmen vor der Teilnahme an der AMPLIFY-EXT-Studie an der Aufnahme in die AMPLIFY-Studie teil.
Das Durchschnittsalter betrug 56,7 Jahre und 91,7 % der randomisierten Patienten hatten unprovozierte VTE-Ereignisse.
In der Studie waren beide Apixaban-Dosen Placebo beim primären Endpunkt rezidivierende symptomatische VTE (nicht-tödliche TVT oder nicht-tödliche LE) oder Tod aus allen Ursachen statistisch überlegen (siehe Tabelle 12).
Tabelle 12: Wirksamkeitsergebnisse in der AMPLIFY-EXT-Studie
¥ p-Wert
* Bei Patienten mit mehr als einem zum kombinierten Endpunkt beitragenden Ereignis wurde nur das erste Ereignis gemeldet (wenn beispielsweise ein Patient eine TVT und dann auch eine LE berichtete, wurde nur eine TVT gemeldet)
† Einzelne Probanden können mehr als ein Ereignis melden und in beiden Klassifikationen vertreten sein
Die Wirksamkeit von Apixaban bei der Verhinderung des Wiederauftretens von VTE wurde in allen Untergruppen, einschließlich Alter, Geschlecht, BMI und Nierenfunktion, aufrechterhalten.
Der primäre Sicherheitsendpunkt waren schwere Blutungen während des Behandlungszeitraums.
In der Studie unterschied sich die Inzidenz schwerer Blutungen bei beiden Apixaban-Dosen statistisch nicht von der bei Placebo. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied in der Inzidenz schwerer Blutungen + CRNM, geringfügig und aller Blutungen zwischen Apixaban 2,5 mg zweimal täglich und Placebo Behandlungsgruppen (siehe Tabelle 13).
Tabelle 13: Blutungsergebnisse in der AMPLIFY-EXT-Studie
ISTH-verursachte schwere gastrointestinale Blutungen traten bei 1 Patienten (0,1 %) auf, der mit Apixaban 5 mg zweimal täglich behandelt wurde, bei keinem Patienten, der mit Apixaban 2,5 mg zweimal täglich behandelt wurde, und bei 1 (0,1 %) Patienten, der mit Placebo behandelt wurde.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Eliquis in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Population bei venöser und arterieller Embolie und Thrombose verschoben (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern).
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption
Die Bioverfügbarkeit von Apixaban beträgt bei Dosen bis zu 10 mg etwa 50 %. Apixaban wird schnell resorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen (Cmax) 3 bis 4 Stunden nach Tabletteneinnahme auftreten.Die Einnahme mit einer Mahlzeit beeinflusst die AUC oder Cmax von Apixaban bei einer Dosis von 10 mg nicht.
Apixaban kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Apixaban zeigt eine lineare Pharmakokinetik mit dosisproportionalen Anstiegen der Exposition bei oralen Dosen bis zu 10 mg. Bei Dosen ≥ 25 mg zeigt Apixaban eine begrenzte Resorption durch Auflösung mit verringerter Bioverfügbarkeit. Die Apixaban-Expositionsparameter variieren von gering bis mäßig, was sich in einer Variabilität von ca. 20 % CV und ca. 30 % CV im gleichen Fach bzw. zwischen verschiedenen Fächern.
Verteilung
Die menschliche Plasmaproteinbindung beträgt ungefähr 87%. Das Verteilungsvolumen (Vss) beträgt ca. 21 Liter.
Biotransformation und Elimination
Apixaban hat mehrere Eliminationswege. Von der verabreichten Apixaban-Dosis beim Menschen wurden etwa 25 % als Metaboliten nachgewiesen, wobei der Großteil in den Fäzes vorkommt.Die renale Ausscheidung von Apixaban macht etwa 27 % der Gesamtclearance aus. Weitere in klinischen und nicht-klinischen Studien beobachtete Beiträge waren die biliäre bzw. direkte intestinale Ausscheidung.
Apixaban hat eine Gesamtclearance von ca. 3,3 l/h und eine Halbwertszeit von ca. 12 Stunden.
O-Demethylierung und 3-Oxopiperidinyl-Hydroxylierung sind die Hauptstellen der Biotransformation.
Apixaban wird hauptsächlich über CYP3A4/5 mit geringen Beiträgen von CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 und 2J2 metabolisiert. Unverändertes Apixaban ist die wichtigste arzneimittelbezogene Komponente im menschlichen Plasma, ohne dass aktive Metaboliten im Umlauf sind. Apixaban ist ein Substrat von P-gp-Transportproteinen und dem Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP).
Nierenfunktionsstörung
Eine Nierenfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf den Apixaban-Plasmapeak. C „war eine Zunahme der Apixaban-Exposition, die mit einer Abnahme der Nierenfunktion korreliert, wie durch Messung der Kreatinin-Clearance bestimmt. Bei Personen mit leichter (Kreatinin-Clearance 51 – 80 ml/min), mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30 – 50 ml/min) und schwerer (Kreatinin-Clearance 15 – 29 ml/min) Nierenfunktionsstörung erhöhte sich die Plasmakonzentration von Apixaban (AUC) um 16, 29 bzw. 44 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Kreatinin-Clearance. Eine Nierenfunktionsstörung hatte keinen offensichtlichen Einfluss auf die Beziehung zwischen den Apixaban-Plasmakonzentrationen und der Anti-FXa-Aktivität.
Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) erhöhte sich die AUC von Apixaban um 36 % im Vergleich zu Patienten mit Nierenfunktion, wenn eine Einzeldosis von 5 mg Apixaban unmittelbar nach der Hämodialyse verabreicht wurde. Die Hämodialyse, die zwei Stunden nach der Verabreichung einer Einzeldosis von 5 mg Apixaban eingeleitet wurde, verringerte die Apixaban-AUC bei Patienten mit ESRD um 14 %, was einer Apixaban-Dialyse-Clearance von 18 ml/min entspricht. Daher ist es unwahrscheinlich, dass die Hämodialyse eine wirksame Methode zur Behandlung einer Apixaban-Überdosierung ist.
Leberfunktionsstörung
In einer Studie zum Vergleich von 8 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung, Child-Pugh A-Score 5 (n = 6) und 6 (n = 2), und 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung, Score 7 (n = 6) und Child-Pugh B-Score 8 (n = 2) Im Vergleich zu 16 gesunden Kontrollpersonen waren die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der Apixaban-Einzeldosis von 5 mg bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht verändert. Die Veränderungen der Anti-Faktor-Xa-Aktivität und der INR waren bei Probanden mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden vergleichbar.
Senioren
Ältere Patienten (über 65 Jahre) hatten höhere Plasmakonzentrationen als jüngere Patienten, mit mittleren AUC-Werten etwa 32 % höher und ohne Unterschied in der Cmax.
Sex
Die Exposition gegenüber Apixaban war bei Frauen etwa 18 % höher als bei Männern.
Ethnische Herkunft und Rasse
Die Ergebnisse aller Phase-I-Studien zeigten keine erkennbaren Unterschiede in der Pharmakokinetik von Apixaban zwischen weißen / kaukasischen, asiatischen und schwarzen / afroamerikanischen Probanden. Die Ergebnisse einer pharmakokinetischen Analyse bei Patienten, die Apixaban erhielten, stimmten im Allgemeinen mit den Phase-I-Ergebnissen überein.
Körpergewicht
Im Vergleich zu „Apixaban-Exposition bei Probanden mit einem Körpergewicht von 65 bis 85 kg, Körpergewicht > 120 kg war mit“ etwa 30 % geringerer Exposition und Körpergewicht verbunden
Pharmakokinetische / pharmakodynamische Beziehung
Die pharmakokinetische/pharmakodynamische (PK/PD) Beziehung zwischen den Plasmakonzentrationen von Apixaban und verschiedenen PD-Endpunkten (Anti-FXa-Aktivität, INR, PT, aPTT) wurde nach Verabreichung eines breiten Dosisspektrums (0,5 – 50 mg) untersucht. Die Beziehung zwischen Apixaban-Plasmakonzentrationen und Anti-Faktor-Xa-Aktivität wurde am besten durch ein lineares Modell veranschaulicht.Das bei Patienten beobachtete PK/PD-Verhältnis stimmte mit dem bei gesunden Probanden überein.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, kanzerogenem Potenzial, Fertilität, embryo-fetaler Entwicklung und juveniler Toxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden die stärksten beobachteten Wirkungen im Zusammenhang mit der pharmakodynamischen Wirkung von Apixaban auf die Blutgerinnungsparameter beobachtet. Da dies jedoch an einer geringeren Sensitivität der nicht-klinischen Spezies im Vergleich zum Menschen liegen könnte, ist dieses Ergebnis bei einer Extrapolation auf den Menschen mit Vorsicht zu interpretieren.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Tablettenkern:
Wasserfreie Laktose
Mikrokristalline Cellulose (E460)
Croscarmellose-Natrium
Natriumlaurylsulfat
Magnesiumstearat (E470b)
Beschichtung:
Lactose-Monohydrat
Hypromellose (E464)
Titandioxid (E171)
Triacetin (E1518)
Gelbes Eisenoxid (E172)
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
3 Jahre
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Aluminium-PVC / PVdC-Blisterpackungen Kartons mit 10, 20, 60, 168 und 200 Filmtabletten.
Aluminium-PVC / PVdC-Einzeldosis-Blisterpackung mit 60x1 und 100x1 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Keine besonderen Anweisungen.
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Bristol-Myers Squibb / Pfizer EWIV, Bristol-Myers Squibb House,
Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex
UB8 1DH
Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/11/691/001
041225018
EU / 1/11/691/002
041225020
EU / 1/11/691/003
041225032
EU / 1/11/691/004
041225044
EU / 1/11/691/005
041225057
EU / 11.01.691/013
041225133
EU / 1/11/691/015
041225158
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 18. Mai 2011
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Februar 2015
