Wirkstoffe: Lenalidomid
Revlimid 2,5 mg Hartkapseln
Revlimid 5 mg Hartkapseln
Revlimid 7,5 mg Hartkapseln
Revlimid 10 mg Hartkapseln
Revlimid 15 mg Hartkapseln
Revlimid 20 mg Hartkapseln
Revlimid 25 mg Hartkapseln
Warum wird Revlimid verwendet? Wofür ist das?
Revlimid enthält den Wirkstoff „Lenalidomid“. Dieses Arzneimittel gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die die Funktion des Immunsystems beeinträchtigen.
Revlimid wird bei Erwachsenen angewendet bei:
- Multiples Myelom
- Myelodysplastische Syndrome
- Mantelzell-Lymphom
Multiples Myelom und Revlimid
Multiples Myelom ist eine Krebsart, die eine bestimmte Art von weißen Blutkörperchen, die sogenannten Plasmazellen, betrifft. Diese Zellen sammeln sich im Knochenmark und teilen sich unkontrolliert. Dies kann Knochen und Nieren schädigen.
Das Multiple Myelom ist in der Regel nicht heilbar. Die Anzeichen und Symptome können jedoch stark reduziert werden oder für einige Zeit verschwinden. Dieses Ergebnis wird "Antwort" genannt.
Zur Behandlung des multiplen Myeloms wird Revlimid in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet.
Revlimid bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom
Revlimid wird nur bei neu diagnostizierten Patienten angewendet, bei denen keine Knochenmarktransplantation möglich ist.
Wenn Sie 75 Jahre oder älter sind oder mittelschwere bis schwere Nierenprobleme haben, wird Ihr Arzt Sie vor Beginn der Behandlung sorgfältig untersuchen.
Es gibt zwei Arten der Behandlung bei neu diagnostizierten Patienten:
- Revlimid zusammen mit einem entzündungshemmenden Arzneimittel namens „Dexamethason“.
- Revlimid zusammen mit einem Chemotherapeutikum namens „Melphalan“ und einem immunsuppressiven Arzneimittel namens „Prednison“. Sie werden diese anderen Arzneimittel zu Beginn der Behandlung einnehmen und dann Revlimid allein weiter einnehmen.
Revlimid bei Patienten mit multiplem Myelom, die zuvor mindestens eine andere Art von Behandlung erhalten haben
- Revlimid wird zusammen mit einem entzündungshemmenden Arzneimittel namens „Dexamethason“ eingenommen.
Revlimid kann eine Verschlechterung der Anzeichen und Symptome des multiplen Myeloms verhindern. Es wurde auch gezeigt, dass es das Wiederauftreten des multiplen Myeloms nach der Behandlung verzögert.
Myelodysplastische Syndrome und Revlimid
Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind eine Ansammlung vieler verschiedener Erkrankungen des Blutes und des Knochenmarks. Blutzellen werden abnormal und funktionieren nicht richtig. Patienten können eine Vielzahl von Anzeichen und Symptomen aufweisen, darunter eine niedrige Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie), die Notwendigkeit von Bluttransfusionen und ein Infektionsrisiko.
Revlimid allein wird zur Behandlung von erwachsenen Patienten angewendet, bei denen myelodysplastische Syndrome diagnostiziert wurden und die alle der folgenden Erkrankungen aufweisen:
- wenn Sie regelmäßige Bluttransfusionen benötigen, um niedrige Werte der roten Blutkörperchen zu behandeln ("transfusionsabhängige Anämie")
- wenn Sie eine „Knochenmarkszellenanomalie genannt“ isolierte 5q-Deletionszytogenetische Anomalie haben. „Dies bedeutet, dass Ihr Körper nicht genügend gesunde Blutzellen produziert
- wenn andere zuvor angewendete Behandlungen ungeeignet oder nicht wirksam genug sind.
Revlimid kann die Anzahl der vom Körper produzierten gesunden roten Blutkörperchen erhöhen, indem es die Anzahl abnormaler Zellen reduziert:
- Dadurch kann die Anzahl der benötigten Bluttransfusionen reduziert werden. Es darf keine Transfusion erforderlich sein.
Mantelzell-Lymphom und Revlimid
Das Mantelzell-Lymphom ist eine Krebserkrankung des lymphatischen Gewebes (Teil des Immunsystems), die eine Art von weißen Blutkörperchen namens B-Lymphozyten betrifft. Beim Mantelzell-Lymphom wachsen B-Lymphozyten unkontrolliert und sammeln sich im Lymphgewebe, Knochenmark oder Blut.
Revlimid wird allein zur Behandlung von erwachsenen Patienten angewendet, bei denen ein zuvor unbehandeltes Mantelzell-Lymphom diagnostiziert wurde.
So funktioniert Revlimid
Revlimid wirkt auf verschiedene Weise auf das körpereigene Immunsystem und direkt auf den Tumor:
- die Entwicklung von Krebszellen stoppen
- Stoppen des Wachstums von Blutgefäßen, die Blut zu den Tumorzellen transportieren
- indem es einen Teil des Immunsystems anregt, Krebszellen anzugreifen.
Kontraindikationen Wann Revlimid nicht angewendet werden sollte
Nehmen Sie Revlimid nicht ein
- Wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein, oder beabsichtigen, schwanger zu werden, da Revlimid voraussichtlich schädlich für das ungeborene Kind ist (siehe Abschnitt 2 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“ und „Schwangerschaft und Stillzeit“).
- Wenn die Möglichkeit einer Schwangerschaft besteht, es sei denn, Sie treffen alle notwendigen Maßnahmen, um eine Schwangerschaft zu vermeiden (siehe Abschnitt 2 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“ und „Schwangerschaft und Stillzeit“). Wenn die Möglichkeit besteht, dass Sie schwanger werden, wird Ihr Arzt bei jedem Rezept vermerken und bestätigen, dass die notwendigen Maßnahmen zur Vermeidung einer Schwangerschaft ergriffen wurden.
- wenn Sie allergisch gegen Lenalidomid oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind. Wenn Sie glauben, allergisch zu sein, fragen Sie Ihren Arzt um Rat.
Wenn einer dieser Punkte auf Sie zutrifft, nehmen Sie Revlimid nicht ein. Im Zweifelsfall wenden Sie sich an Ihren Arzt.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Revlimid® beachten?
Informieren Sie Ihren Arzt vor Beginn der Behandlung, wenn:
- wenn Sie in der Vergangenheit Episoden von Blutgerinnseln hatten, da das Risiko von Blutgerinnseln in den Venen und Arterien während der Behandlung steigt
- Anzeichen einer Infektion wie Husten oder Fieber haben
- wenn Sie Nierenprobleme haben – Ihr Arzt kann die Dosis von Revlimid® ändern
- wenn Sie einen Herzinfarkt hatten, ein Blutgerinnsel hatten oder wenn Sie rauchen, hohen Blutdruck oder hohe Cholesterinwerte haben
- hat eine hohe Tumorlast im ganzen Körper, einschließlich des Knochenmarks.Dies kann zu einer Krankheit führen, bei der die Tumore abgebaut werden und ungewöhnliche Konzentrationen von Chemikalien im Blut verursachen, was zu Nierenversagen führen kann (diese Krankheit tritt als "Tumor" auf Lyse-Syndrom")
- während der Behandlung mit Thalidomid allergische Reaktionen wie Hautausschlag, Juckreiz, Schwellung, Schwindel oder Atembeschwerden hatten
Wenn einer dieser Punkte auf Sie zutrifft, informieren Sie Ihren Arzt, bevor Sie mit der Behandlung beginnen.
Wenn Sie myelodysplastische Syndrome haben, entwickeln Sie mit größerer Wahrscheinlichkeit eine fortgeschrittenere Krankheit, die als akute myeloische Leukämie (AML) bezeichnet wird. Darüber hinaus ist die Rolle von Revlimid für die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von AML nicht bekannt.Ihr Arzt wird Sie möglicherweise um einige Tests bitten, um auf Anzeichen zu prüfen, die die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von AML während der Behandlung mit Revlimid genauer vorhersagen könnten.
Analyse und Kontrollen
Vor und während der Behandlung mit Revlimid werden regelmäßige Blutuntersuchungen durchgeführt, da Revlimid zu einer Verminderung der Blutkörperchen führen kann, die Sie gegen Infektionen schützen (weiße Blutkörperchen) und die Blutgerinnung unterstützen (Thrombozyten). Ihr Arzt wird Sie bitten, einen Bluttest durchführen zu lassen:
- vor der Behandlung
- jede Woche während der ersten 8 Behandlungswochen (bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom geschieht dies alle 2 Wochen in den Zyklen 3 und 4 und dann zu Beginn jedes Zyklus)
- danach mindestens einmal im Monat.
Ihr Arzt wird möglicherweise nach Hautveränderungen wie roten Flecken oder Hautausschlägen suchen.
Abhängig von den Ergebnissen der Blutuntersuchungen und Ihrem Allgemeinzustand kann Ihr Arzt entscheiden, die Revlimid-Dosis anzupassen oder die Behandlung abzubrechen. Wenn Sie ein neu diagnostizierter Patient sind, kann Ihr Arzt die Behandlung auch basierend auf Ihrem Alter und anderen möglicherweise bereits bestehenden Erkrankungen beurteilen.
Blutspende
Während der Behandlung mit Lenalidomid und eine Woche nach Beendigung der Behandlung dürfen Sie kein Blut spenden.
Kinder und Jugendliche
Revlimid wird nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Revlimid® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige oder pflanzliche Arzneimittel handelt, da Revlimid die Wirkung einiger anderer Arzneimittel beeinflussen kann und einige andere Arzneimittel die Wirkung anderer Arzneimittel beeinflussen können wie Revlimid funktioniert. .
Informieren Sie Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal insbesondere, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:
- einige Arzneimittel zur Schwangerschaftsverhütung, wie orale Kontrazeptiva, da sie möglicherweise nicht mehr wirksam sind
- einige Arzneimittel zur Behandlung von Herzproblemen, wie Digoxin
- einige Arzneimittel zur Blutverdünnung, wie Warfarin
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft, Stillzeit und Verhütung – Informationen für Frauen und Männer
Schwangerschaft
Für Frauen, die Revlimid® einnehmen
- Sie dürfen Revlimid nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind, da davon auszugehen ist, dass dieses Arzneimittel für das ungeborene Kind schädlich ist.
- Sie dürfen während der Behandlung mit Revlimid nicht schwanger werden. Besteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft, müssen Sie wirksame Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt „Verhütung“).
- Wenn Sie während der Einnahme von Revlimid schwanger werden, müssen Sie die Behandlung sofort abbrechen und Ihren Arzt informieren.
Für Männer, die Revlimid® einnehmen
- Wenn Ihre Partnerin während der Einnahme von Revlimid schwanger wird, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt. Es wird auch empfohlen, dass Ihr Partner Ihren Arzt aufsucht.
- Darüber hinaus müssen Sie wirksame Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt „Verhütung“).
Fütterungszeit
Sie sollten während der Einnahme von Revlimid nicht stillen, da nicht bekannt ist, ob dieses Arzneimittel in die Muttermilch übergeht.
Empfängnisverhütung
Für Frauen, die Revlimid® einnehmen
Bevor Sie mit der Behandlung beginnen, sollten Sie Ihren Arzt fragen, ob die Möglichkeit einer Schwangerschaft besteht, auch wenn Sie dies für unwahrscheinlich halten.
Wenn die Möglichkeit besteht, dass Sie schwanger werden
- Sie müssen sich unter Aufsicht Ihres Arztes einem Schwangerschaftstest unterziehen (vor jeder Behandlung, alle 4 Wochen während der Behandlung und 4 Wochen nach Ende der Behandlung), außer in Fällen, in denen bestätigt wurde, dass die Eileiter durchtrennt und verschlossen wurden, um zu verhindern, dass die Eier daran, die Gebärmutter zu erreichen (Sterilisation durch Abbinden der Schläuche)
- Sie müssen 4 Wochen vor Behandlungsbeginn, während der Behandlung und bis zu 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung wirksame Verhütungsmethoden anwenden.Ihr Arzt wird Sie über geeignete Verhütungsmethoden beraten.
Für Männer, die Revlimid® einnehmen
Revlimid geht in menschlichen Samen über. Wenn die Möglichkeit besteht, dass Ihre Partnerin schwanger ist oder schwanger wird und keine wirksamen Verhütungsmethoden anwendet, sollten Sie während der Behandlung und noch eine Woche nach Behandlungsende Kondome verwenden, auch wenn Sie sich einer Vasektomie unterzogen haben.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Führen Sie kein Fahrzeug und bedienen Sie keine Maschinen, wenn Sie sich schwindelig, müde, schläfrig, schwindelig fühlen oder verschwommen sehen.
Revlimid enthält Lactose
Revlimid enthält Lactose. Bitte nehmen Sie Revlimid erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Anwendung Wie ist Revlimid anzuwenden: Dosierung
Revlimid sollte von medizinischem Fachpersonal angewendet werden, das Erfahrung in der Behandlung von multiplem Myelom oder myelodysplastischen Syndromen und Mantelzell-Lymphom hat.
- Zur Behandlung des multiplen Myeloms wird Revlimid in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingenommen (siehe Abschnitt 1 „Was ist Revlimid und wofür wird es angewendet“).
- Bei der Behandlung von myelodysplastischen Syndromen und Mantelzell-Lymphom wird Revlimid allein eingenommen.
Nehmen Sie Revlimid immer allein oder Revlimid in Kombination mit anderen Arzneimitteln ein und befolgen Sie immer genau die Anweisungen des Arztes. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.
Wenn Sie Revlimid in Kombination mit anderen Arzneimitteln einnehmen, lesen Sie bitte die Packungsbeilagen dieser Arzneimittel für weitere Informationen zu deren Anwendung und Wirkung.
Behandlungszyklus
- Revlimid und die Arzneimittel, die Sie in Kombination mit Revlimid einnehmen müssen, werden über einen Zeitraum von 4 Wochen (28 Tage) über einige Tage eingenommen.
- Jeder 28-tägige Zeitraum wird als "Behandlungszyklus" bezeichnet.
- Je nach Tag Ihrer Periode nehmen Sie eines oder mehrere der Medikamente ein. An manchen Tagen werden Sie jedoch keine Medikamente einnehmen.
- Sobald jeder 28-Tage-Zyklus abgeschlossen ist, muss in den nächsten 28 Tagen ein neuer "Zyklus" beginnen.
Revlimid-Dosis zu nehmen
Bevor Sie mit der Behandlung beginnen, wird Ihr Arzt Ihnen sagen:
- die einzunehmende Dosis von Revlimid
- die Dosis anderer Arzneimittel, die in Kombination mit Revlimid eingenommen werden sollen, falls verschrieben
- an welchen Tagen des Behandlungszyklus jedes Arzneimittel eingenommen werden soll.
Der Arzt kann Veränderungen der Haut wie rote Flecken oder Hautausschläge beobachten.
Ihr Arzt kann aufgrund der Ergebnisse der Blutuntersuchungen und Ihres Allgemeinzustands auch entscheiden, die Dosis von Revlimid oder der anderen Arzneimittel während der Behandlung zu ändern (siehe Abschnitt 2 „Was sollten Sie vor der Einnahme von Revlimid beachten“).
Wie und wann ist Revlimid® einzunehmen?
- Die Kapseln sollten im Ganzen geschluckt werden, vorzugsweise mit Wasser.
- Brechen, öffnen oder kauen Sie die Kapseln nicht.
- Die Kapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
- Sie sollten Revlimid an den festgelegten Tagen ungefähr zur gleichen Zeit einnehmen.
Um die Kapsel aus der Blisterpackung zu entfernen, drücken Sie nur auf eine Seite der Kapsel und drücken Sie sie durch die Aluminiumfolie. Drücken Sie nicht auf die Mitte der Kapsel, da sie sonst brechen kann.
Dauer der Behandlung mit Revlimid®
Revlimid wird in Behandlungszyklen eingenommen, die jeweils 28 Tage dauern (siehe „Behandlungszyklus“ oben). Sie müssen die Behandlung fortsetzen, bis Ihr Arzt Ihnen sagt, dass Sie die Behandlung abbrechen sollen.
Wenn Sie die Einnahme von Revlimid vergessen haben
Wenn Sie die Einnahme von Revlimid zur üblichen Zeit vergessen haben e
- weniger als 12 Stunden vergangen sind: Nehmen Sie Ihre Kapsel sofort ein
- mehr als 12 Stunden vergangen sind: Nehmen Sie die vergessene Kapsel nicht ein, sondern nehmen Sie die nächste Kapsel am nächsten Tag zur gewohnten Zeit ein.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Revlimid eingenommen haben?
Wenn Sie eine größere Menge von Revlimid eingenommen haben, als Ihnen verordnet wurde, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Revlimid®
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Schwerwiegende Nebenwirkungen, die mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen können
Revlimid kann die Anzahl der weißen Blutkörperchen, die Infektionen bekämpfen, und Blutzellen, die die Blutgerinnung fördern (Thrombozyten), verringern, was zu Blutungsstörungen führen kann, z. Nasenbluten und Blutergüsse. Revlimid kann auch Blutgerinnsel in den Venen (Thrombose) verursachen.
Daher sollten Sie sofort einen Arzt aufsuchen, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken:
- Fieber, Schüttelfrost, Halsschmerzen, Husten, Geschwüre im Mund oder andere Symptome einer Infektion (einschließlich innerhalb des Blutkreislaufs (Sepsis))
- Blutungen oder Blutergüsse ohne Wunden
- Schmerzen in Brust oder Beinen
- Kurzatmigkeit.
Wenn eine der oben aufgeführten Nebenwirkungen bei Ihnen auftritt, informieren Sie bitte sofort Ihren Arzt.
Andere Nebenwirkungen sind unten aufgeführt
Es ist wichtig zu beachten, dass eine kleine Anzahl von Patienten andere Krebsarten entwickeln kann und sich dieses Risiko möglicherweise während der Behandlung mit Revlimid erhöht; Daher muss Ihr Arzt bei der Verschreibung von Revlimid für Sie Nutzen und Risiko sorgfältig abwägen.
Sehr häufige Nebenwirkungen können mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen:
- Abnahme der Anzahl der roten Blutkörperchen (Anämie), die Müdigkeit und Schwäche verursachen kann
- Verstopfung, Durchfall, Übelkeit, Hautrötung, Hautausschlag, Erbrechen, Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen, Knochenschmerzen, Gelenkschmerzen, Müdigkeit, generalisierte Schwellungen, einschließlich Schwellungen der Arme und Beine
- Fieber und Grippesymptome, einschließlich Fieber, Muskelschmerzen, Kopfschmerzen, Ohrenschmerzen und Schüttelfrost
- Taubheit, Kribbeln oder Brennen auf der Haut, Schmerzen in den Händen oder Füßen, Schwindel, Zittern, Geschmacksveränderung
- Brustschmerzen, die in Arme, Nacken, Kiefer, Rücken oder Bauch ausstrahlen, mit einem Gefühl von Schwitzen und Kurzatmigkeit, Übelkeit oder Erbrechen, die Symptome eines Herzinfarkts (Myokardinfarkt) sein können
- Reduzierung des Appetits
- Niedriger Kaliumspiegel im Blut
- Beinschmerzen (die ein Symptom einer Thrombose sein können), Brustschmerzen oder Kurzatmigkeit (die Symptome von Blutgerinnseln in der Lunge sein können, die als Lungenembolie bezeichnet werden)
- Infektionen jeglicher Art
- Infektion der Lunge und der oberen Atemwege, Kurzatmigkeit
- Verschwommene Sicht
- Verschwommenes Sehen (Katarakt)
- Nierenprobleme
- Veränderungen eines Proteins im Blut, die ein Anschwellen der Arterien verursachen können (Vaskulitis)
- Erhöhung des Blutzuckers (Diabetes)
- Kopfschmerzen
- Trockene Haut
- Magenschmerzen
- Stimmungsschwankungen, Schlafstörungen
Häufige Nebenwirkungen können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen:
- Infektion der Nebenhöhlen um die Nase
- Blutungen aus Zahnfleisch, Magen oder Darm
- Erhöhte Schmerzen, Tumorgröße, Rötung um den Tumor
- Anstieg oder Abfall des Blutdrucks, langsamer, schneller oder unregelmäßiger Herzschlag
- Verdunkelung der Haut
- Hautausschläge, Hautrisse, Peeling oder Peeling
- Nesselsucht, Juckreiz, vermehrtes Schwitzen, Austrocknung
- Wunder Mund mit Geschwüren, trockener Mund, Schluckbeschwerden
- Magenschmerzen
- Urinproduktion viel mehr oder weniger als üblich (was ein Symptom von Nierenversagen sein kann), Blut im Urin
- Kurzatmigkeit, insbesondere im Liegen (was ein Symptom einer Herzinsuffizienz sein könnte)
- Schwierigkeiten eine Erektion zu bekommen
- Schlaganfall, Ohnmacht
- Muskelschwäche
- Schwellung der Gelenke
- Veränderungen der Schilddrüsenhormone im Blut, niedrige Calcium-, Phosphat- oder Magnesiumspiegel im Blut
- Depression
- Taubheit
- Abnormale Leberfunktionstests
- Gleichgewichtsstörungen, Bewegungsschwierigkeiten
- Ohrensausen (Tinnitus)
- Eisenüberlastung
- Durst
- Verwechslung
- Zahnschmerzen
- Gewichtsverlust.
Gelegentliche Nebenwirkungen können bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen:
- Blutung im Schädel
- Kreislaufprobleme
- Sichtverlust
- Verlust des Sexualtriebs (Libido)
- Starker Harnfluss mit Schmerzen und Schwäche in den Knochen, die Symptome einer Nierenerkrankung (Fanconi-Syndrom) sein können
- Magenschmerzen, Blähungen oder Durchfall, die Symptome einer Dickdarmentzündung (sogenannte Kolitis oder Typhlitis) sein können
- Produktion von viel mehr oder weniger Urin als üblich, was ein Symptom einer Art von Nierenproblemen sein kann (sogenannte renale tubuläre Nekrose).
- Hautverfärbungen, Empfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht
- Einige Arten von Hautkrebs
- Nesselsucht, Hautausschlag, Schwellung der Augen, des Mundes oder des Gesichts, Atembeschwerden oder Juckreiz, die Symptome einer allergischen Reaktion sein können.
Seltene Nebenwirkungen können bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen:
- Schwere allergische Reaktion, die als Hautausschlag in einem Bereich beginnen kann, sich aber mit ausgedehntem Hautverlust im ganzen Körper ausbreitet (Stevens-Johnson-Syndrom und/oder toxische epidermale Nekrolyse).
- Tumorlysesyndrom - Stoffwechselkomplikationen, die während der Tumorbehandlung und manchmal auch ohne Behandlung auftreten können. Diese Komplikationen werden durch die Abbauprodukte absterbender Krebszellen verursacht und können folgende Komplikationen umfassen: Veränderungen hämatologischer Parameter; hohe Werte von Kalium, Phosphor und Harnsäure; und niedrige Kalziumwerte, die in der Folge zu Veränderungen der Nierenfunktion, der Herzfrequenz, Krämpfen und manchmal zum Tod führen.
Häufigkeit nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar:
- Plötzliche oder leichte, aber sich verschlimmernde Schmerzen im Oberbauch und/oder Rücken, die einige Tage anhalten, möglicherweise mit Übelkeit, Erbrechen, Fieber und schnellem Puls Diese Symptome können auf eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse zurückzuführen sein.
- Keuchen, Kurzatmigkeit oder trockener Husten, die Symptome sein können, die durch eine Entzündung des Lungengewebes verursacht werden.
- Gelbliche Verfärbung der Haut, Schleimhäute oder Augen (Gelbsucht), heller Stuhl, dunkler Urin, juckende Haut, Hautausschlag, Schmerzen oder Schwellung des Abdomens Dies können Symptome einer Leberschädigung (Lebererkrankung) sein.
- Seltene Fälle von Muskelabbau (Schmerzen, Schwäche oder Schwellung der Muskeln), die zu Nierenproblemen (Rhabdomyolyse) führen können, wurden beobachtet, einige davon, wenn Revlimid zusammen mit einem Statin (einem Cholesterinsenker) gegeben wird.
- Eine Erkrankung, die die Haut befällt und durch eine Entzündung kleiner Blutgefäße mit Gelenkschmerzen und Fieber (leukozytoklastische Vaskulitis) verursacht wird.
- Verschlechterung der Magen- oder Darmwand, die zu sehr schweren Infektionen führen kann.Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie starke Bauchschmerzen, Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Blut im Stuhl oder Veränderungen der Stuhlgewohnheiten haben.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies schließt alle möglichen Nebenwirkungen ein, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden geben Sie weitere Informationen zur Sicherheit dieses Arzneimittels.
Ablauf und Aufbewahrung
- Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
- Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem Verfallsdatum, das auf der Blisterpackung und dem Karton nach „EXP“ angegeben ist. Das Ablaufdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
- Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
- Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht, wenn Sie Packungen bemerken, die beschädigt sind oder Anzeichen von Manipulation aufweisen.
- Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen sollen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Frist "> Weitere Informationen
Was Revlimid enthält
Revlimid 2,5 mg Hartkapseln:
- Der Wirkstoff ist Lenalidomid. Jede Kapsel enthält 2,5 mg Lenalidomid.
- Die anderen Zutaten sind:
- Kapselinhalt: wasserfreie Lactose, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat
- Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171), Indigocarmin (E132) und gelbes Eisenoxid (E172)
- Schriftfarbe: Schellack, Propylenglykol, Kaliumhydroxid und schwarzes Eisenoxid (E172).
Revlimid 5 mg Hartkapseln:
- Der Wirkstoff ist Lenalidomid. Jede Kapsel enthält 5 mg Lenalidomid.
- Die anderen Zutaten sind:
- Kapselinhalt: wasserfreie Lactose, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat
- Kapselhülle: Gelatine und Titandioxid (E171)
- Schriftfarbe: Schellack, Propylenglykol, Kaliumhydroxid und schwarzes Eisenoxid (E172).
Revlimid 7,5 mg Hartkapseln:
- Der Wirkstoff ist Lenalidomid. Jede Kapsel enthält 7,5 mg Lenalidomid.
- Die anderen Zutaten sind:
- Kapselinhalt: wasserfreie Lactose, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat
- Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172)
- Schriftfarbe: Schellack, Propylenglykol, Kaliumhydroxid und schwarzes Eisenoxid (E172).
Revlimid 10 mg Hartkapseln:
- Der Wirkstoff ist Lenalidomid. Jede Kapsel enthält 10 mg Lenalidomid.
- Die anderen Zutaten sind:
- Kapselinhalt: wasserfreie Lactose, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat
- Kapselzubereitung: Gelatine, Titandioxid (E171), Indigocarmin (E132) und gelbes Eisenoxid (E172)
- Schriftfarbe: Schellack, Propylenglykol, Kaliumhydroxid und schwarzes Eisenoxid (E172).
Revlimid 15 mg Hartkapseln:
- Der Wirkstoff ist Lenalidomid. Jede Kapsel enthält 15 mg Lenalidomid.
- Die anderen Zutaten sind:
- Kapselinhalt: wasserfreie Lactose, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat
- Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171) und Indigocarmin (E132)
- Schriftfarbe: Schellack, Propylenglykol, Kaliumhydroxid und schwarzes Eisenoxid (E172).
Revlimid 20 mg Hartkapseln:
- Der Wirkstoff ist Lenalidomid. Jede Kapsel enthält 20 mg Lenalidomid.
- Die anderen Zutaten sind:
- Kapselinhalt: wasserfreie Lactose, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat
- Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171), Indigocarmin (E132) und gelbes Eisenoxid (E172)
- Schriftfarbe: Schellack, Propylenglykol, Kaliumhydroxid und schwarzes Eisenoxid (E172).
Revlimid 25 mg Hartkapseln:
- Der Wirkstoff ist Lenalidomid. Jede Kapsel enthält 25 mg Lenalidomid.
- Die anderen Zutaten sind:
- Kapselinhalt: wasserfreie Lactose, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat
- Kapselhülle: Gelatine und Titandioxid (E171)
- Schriftfarbe: Schellack, Propylenglykol, Kaliumhydroxid und schwarzes Eisenoxid (E172).
Wie Revlimid aussieht und Inhalt der Packung
Revlimid 2,5 mg Hartkapseln sind blaugrün/weiß mit der Aufschrift „REV 2,5 mg“.
Die Kapseln werden in Packungen mit jeweils einer oder drei Blisterpackungen geliefert. Jeder Blister enthält sieben Kapseln, also insgesamt 7 oder 21 Kapseln pro Packung.
Revlimid 5 mg Hartkapseln sind weiß mit der Aufschrift „REV 5 mg“.
Die Kapseln werden in Packungen mit jeweils einer oder drei Blisterpackungen geliefert. Jeder Blister enthält sieben Kapseln, also insgesamt 7 oder 21 Kapseln pro Packung.
Revlimid 7,5 mg Hartkapseln sind blassgelb/weiß mit der Aufschrift „REV 7,5 mg“.
Die Kapseln werden in Packungen mit jeweils drei Blisterpackungen geliefert. Jeder Blister enthält sieben Kapseln, also insgesamt 21 Kapseln pro Packung.
Revlimid 10 mg Hartkapseln sind blaugrün/hellgelb mit der Aufschrift „REV 10 mg“.
Die Kapseln werden in Packungen mit jeweils drei Blisterpackungen geliefert. Jeder Blister enthält sieben Kapseln, also insgesamt 21 Kapseln pro Packung.
Revlimid 15 mg Hartkapseln sind hellblau/weiß mit der Aufschrift „REV 15 mg“.
Die Kapseln werden in Packungen mit jeweils drei Blisterpackungen geliefert. Jeder Blister enthält sieben Kapseln, also insgesamt 21 Kapseln pro Packung.
Revlimid 20 mg Hartkapseln sind blaugrün/hellblau mit der Aufschrift „REV 20 mg“.
Die Kapseln werden in Packungen mit jeweils drei Blisterpackungen geliefert. Jeder Blister enthält sieben Kapseln, also insgesamt 21 Kapseln pro Packung.
Revlimid 25 mg Hartkapseln sind weiß mit der Aufschrift „REV 25 mg“.
Die Kapseln werden in Packungen mit jeweils drei Blisterpackungen geliefert. Jeder Blister enthält sieben Kapseln, also insgesamt 21 Kapseln pro Packung.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu haben, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS -
REVLIMID 10 MG HARTKAPSELN
▼ Arzneimittel, das einer zusätzlichen Überwachung unterliegt. Dies ermöglicht die schnelle Identifizierung neuer Sicherheitsinformationen. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Siehe Abschnitt 4.8 für Informationen zur Meldung von Nebenwirkungen.
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG -
Jede Kapsel enthält 10 mg Lenalidomid.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Jede Kapsel enthält 294 mg wasserfreie Lactose.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM -
Hartkapsel.
Blaugrüne / hellgelbe Kapseln, Größe 0,21,7 mm, mit der Aufschrift "REV 10 mg".
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN -
04.1 Anwendungsgebiete -
Multiples Myelom
Revlimid ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit zuvor unbehandeltem multiplem Myelom, die nicht für eine Transplantation in Frage kommen (siehe Abschnitt 4.2).
Revlimid ist in Kombination mit Dexamethason angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben.
Myelodysplastische Syndrome
Revlimid ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie aufgrund von myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit niedrigem oder mittlerem Risiko 1 in Verbindung mit einer isolierten 5q-Deletionszytogenetischen Anomalie, wenn andere Behandlungsoptionen unzureichend oder unzureichend sind.
Mantelzell-Lymphom
Revlimid ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
04.2 Dosierung und Art der Anwendung -
Die Behandlung mit Revlimid sollte von einem Arzt überwacht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien hat (siehe Abschnitt 4.4, Karyotyp).
Dosierung
Neu diagnostiziertes multiples Myelom
Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason bis zum Fortschreiten der Erkrankung, bei Nichtpatienten für eine Transplantation geeignet
Eine Behandlung mit Lenalidomid sollte nicht eingeleitet werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl (Absolut
Neutrophilenzahl, ANC) ist
Empfohlene Dosis
Die empfohlene Anfangsdosis von Lenalidomid beträgt 25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1-21 von wiederholten 28-tägigen Zyklen. Die empfohlene Dosis von Dexamethason beträgt 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von wiederholten 28-tägigen Zyklen. Die Patienten können die Therapie mit Lenalidomid und Dexamethason fortsetzen, bis sich eine Krankheitsprogression oder eine Unverträglichkeit entwickelt.
Die Dosierung kann basierend auf klinischen und Laborbefunden fortgesetzt oder geändert werden (siehe Abschnitt 4.4). Für Patienten ≥ 75 Jahre beträgt die Anfangsdosis von Dexamethason 20 mg / Tag an den Tagen 1, 8, 15 und 22 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus. Die empfohlene Dosis von Lenalidomid für Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung beträgt 10 mg einmal täglich.
Empfohlene Dosisanpassungen während der Behandlung und bei Wiederaufnahme der Behandlung
Wie in den nachstehenden Tabellen zusammengefasst, werden Dosisanpassungen zur Behandlung von Thrombozytopenie und Neutropenie Grad 3 oder 4 oder zur Behandlung anderer Toxizitäten vom Grad 3 oder 4 empfohlen, von denen angenommen wird, dass sie im Zusammenhang mit Lenalidomid stehen.
• Stufen der Dosisreduktion
• Thrombozytopenie
a Wenn eine dosislimitierende Toxizität auftritt (Dosislimitierende Toxizität, DLT)> Tag 15 eines Zyklus wird die Lenalidomid-Dosierung mindestens für den Rest des aktuellen 28-Tage-Zyklus unterbrochen.
• Neutropenie
Im Falle einer Neutropenie sollte der Arzt die Verwendung von Wachstumsfaktoren bei der Patientenbehandlung in Betracht ziehen.
Wenn die Lenalidomid-Dosis aufgrund einer hämatologischen DLT reduziert wurde, kann die Lenalidomid-Dosis nach Ermessen des behandelnden Arztes mit der nächst höheren Dosisstufe (bis zur Anfangsdosis) wieder eingeführt werden, wenn eine fortgesetzte Lenalidomid-Therapie / Dexamethason zu einer Verbesserung des Knochenmarks führte Funktion (Abwesenheit von DLT für mindestens 2 aufeinanderfolgende Zyklen und ANC ≥ 1.500 / mcl, mit Thrombozytenzahl ≥ 100.000 / mcl, zu Beginn eines neuen Zyklus mit der aktuellen Dosis).
Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison, gefolgt von einer Erhaltungsmonotherapie, in Patienten, die nicht für eine Transplantation geeignet sind
Eine Behandlung mit Lenalidomid sollte nicht eingeleitet werden, wenn die ANC
Empfohlene Dosis
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg / Tag Lenalidomid oral an den Tagen 1-21 der wiederholten 28-tägigen Zyklen für bis zu 9 Zyklen, Melphalan 0,18 mg / kg oral an den Tagen 1-4 der wiederholten Zyklen von 28 Tagen, Prednison 2 mg / kg oral an den Tagen 1-4 von wiederholten 28-Tage-Zyklen. Patienten, die 9 Zyklen abschließen oder die Kombinationstherapie aufgrund von Unverträglichkeit nicht abschließen können, sollten an den Tagen 1-21 der wiederholten Zyklen 28 Tage bis zum Fortschreiten der Erkrankung mit einer Lenalidomid-Monotherapie, 10 mg / Tag oral, behandelt werden. Die Dosierung kann je nach klinischen und Laborbefunden fortgesetzt oder geändert werden (siehe Abschnitt 4.4).
Empfohlene Dosisanpassungen während der Behandlung und bei Wiederaufnahme der Behandlung
Wie in den nachstehenden Tabellen zusammengefasst, werden Dosisanpassungen für die Behandlung von Thrombozytopenie oder Neutropenie Grad 3 oder 4 oder für die Behandlung anderer Toxizitäten vom Grad 3 oder 4 empfohlen, von denen angenommen wird, dass sie mit Lenalidomid in Zusammenhang stehen.
• Stufen der Dosisreduktion
Wenn Neutropenie bei jeder Dosierung die einzige Toxizität ist, fügen Sie den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) hinzu und halten Sie die Lenalidomid-Dosierung bei..
• Thrombozytopenie
• Neutropenie
a Wenn der Patient keine G-CSF-Therapie erhalten hat, beginnen Sie mit der G-CSF-Therapie. An Tag 1 des nächsten Zyklus GCSF nach Bedarf fortsetzen und die Melphalan-Dosis beibehalten, wenn Neutropenie die einzige DLT war. Andernfalls eine Dosisstufe zu Beginn des nächsten Zyklus reduzieren.
Bei Neutropenie sollte der Einsatz von Wachstumsfaktoren bei der Patientenbehandlung in Betracht gezogen werden.
Multiples Myelom mit mindestens einer Vortherapie
Empfohlene Dosis
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 25 mg Lenalidomid oral einmal täglich an den Tagen 1-21 von wiederholten 28-tägigen Zyklen. Die empfohlene Dosis von Dexamethason beträgt 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1-4, 9-12 und 17-20 jedes 28-tägigen Zyklus für die ersten 4 Therapiezyklen und 40 mg einmal täglich danach. Tag an den Tagen 1-4 alle 28 Tage.
Die Dosierung kann je nach klinischen und Laborbefunden fortgesetzt oder geändert werden (siehe Abschnitt 4.4). Ärzte sollten die zu verwendende Dosierung von Dexamethason unter Berücksichtigung des Zustands und des Krankheitsstatus des Patienten sorgfältig abwägen.
Die Behandlung mit Lenalidomid sollte nicht eingeleitet werden, wenn das ANC Knochenmark durch Plasmazellen ist, wenn die Thrombozytenzahl . ist
Empfohlene Dosisanpassungen während der Behandlung und bei Wiederaufnahme der Behandlung
Wie in den nachstehenden Tabellen zusammengefasst, werden Dosisanpassungen für die Behandlung von Neutropenie oder Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 oder für die Behandlung von Toxizitäten von Grad 3 oder 4 empfohlen, von denen angenommen wird, dass sie mit Lenalidomid in Zusammenhang stehen.
• Stufen der Dosisreduktion
• Thrombozytopenie
• Neutropenie
Bei Neutropenie sollte der Einsatz von Wachstumsfaktoren bei der Patientenbehandlung in Betracht gezogen werden.
Myelodysplastische Syndrome
Eine Behandlung mit Lenalidomid sollte nicht eingeleitet werden, wenn die ANC
Empfohlene Dosis
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg Lenalidomid oral einmal täglich an den Tagen 1-21 von wiederholten 28-tägigen Zyklen. Die Dosierung kann je nach klinischen und Laborbefunden fortgesetzt oder geändert werden (siehe Abschnitt 4.4).
Empfohlene Dosisanpassungen während der Behandlung und bei Wiederaufnahme der Behandlung
Wie in den nachstehenden Tabellen zusammengefasst, werden Dosisanpassungen für die Behandlung von Neutropenie oder Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 oder für die Behandlung von Toxizitäten von Grad 3 oder 4 empfohlen, von denen angenommen wird, dass sie mit Lenalidomid in Zusammenhang stehen.
• Stufen der Dosisreduktion
Für Patienten, die mit einer Dosis von 10 mg beginnen und bei denen Thrombozytopenie oder Neutropenie auftreten:
• Thrombozytopenie
• Neutropenie
Aussetzung von Lenalidomid
Patienten, die innerhalb von 4 Monaten nach Beginn der Therapie kein mindestens leichtes erythrozytäres Ansprechen zeigen, was durch eine Reduktion des Transfusionsbedarfs um mindestens 50 % oder, wenn keine Transfusionen, durch einen Anstieg des Hämoglobins um 1 g/dl nachgewiesen wird, sollten Lenalidomid absetzen Behandlung.
Mantelzell-Lymphom
Empfohlene Dosis
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 25 mg Lenalidomid oral einmal täglich an den Tagen 1-21 von wiederholten 28-tägigen Zyklen.
Der Test wird basierend auf klinischen und Laborbefunden fortgesetzt oder modifiziert (siehe Abschnitt 4.4).
Empfohlene Dosisanpassungen während der Behandlung und bei Wiederaufnahme der Behandlung
Wie in den folgenden Tabellen zusammengefasst, werden Dosisanpassungen für die Behandlung von Neutropenie oder Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 oder für die Behandlung von Toxizitäten von Grad 3 oder 4 empfohlen, von denen angenommen wird, dass sie mit Lenalidomid in Zusammenhang stehen.
• Stufen der Dosisreduktion
1 - In Ländern, in denen die 2,5-mg-Kapsel erhältlich ist.
• Thrombozytopenie
• Neutropenie
• Tumor-Flare-Reaktion
Die Behandlung mit Lenalidomid kann bei Patienten mit Tumor-Flare-Reaktion, Abfindung der Grade 1 oder 2, ohne Unterbrechung oder Änderung, nach Ermessen des Arztes. Bei Patienten mit TFR Grad 3 oder 4 sollte die Behandlung mit Lenalidomid ausgesetzt werden, bis die TFR auf ≤ Grad 1 reduziert ist; Zur Symptombehandlung können Patienten gemäß den TFR-Leitlinien Grad 1 und 2 behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Alle Patienten
Bei anderen toxischen Wirkungen vom Grad 3 oder 4, von denen angenommen wird, dass sie im Zusammenhang mit Lenalidomid stehen, sollte die Behandlung abgebrochen und mit der nächst niedrigeren Dosis erst wieder aufgenommen werden, wenn die Toxizität nach Ermessen des Arztes auf ≤ Grad 2 zurückgegangen ist.
Ein Absetzen oder Absetzen von Lenalidomid sollte bei Hautausschlag Grad 2 oder 3 in Betracht gezogen werden Die Behandlung mit Lenalidomid sollte bei Angioödem, Ausschlag Grad 4, exfoliativem oder bullösem Ausschlag oder bei Verdacht auf Stevens-Johnson (SSJ) oder toxische Epidermis abgebrochen werden Nekrolyse (NET) und sollte nach dem Absetzen aufgrund dieser Reaktionen nicht wieder aufgenommen werden.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Kinder und Jugendliche
Revlimid darf bei Kindern und Jugendlichen von der Geburt bis zum Alter von 18 Jahren aus Sicherheitsgründen nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Ältere Patienten
Derzeit verfügbare pharmakokinetische Daten sind in Abschnitt 5.2 beschrieben. Lenalidomid wurde in klinischen Studien bei Patienten mit multiplem Myelom bis 91 Jahre, bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen bis 95 Jahre und bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom bis 88 Jahre angewendet (siehe Abschnitt 5.1).
Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom ab 75 Jahren, die mit Lenalidomid behandelt wurden, traten häufiger schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen auf, die zum Abbruch der Behandlung führten (siehe Abschnitt 4.4). sorgfältig evaluiert werden, bevor eine Behandlung in Erwägung gezogen wird (siehe Abschnitt 4.4).
• Neu diagnostiziertes multiples Myelom
Bei Patienten über 75 Jahren, die mit Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason behandelt werden, beträgt die Anfangsdosis von Dexamethason 20 mg/Tag an den Tagen 1, 8, 15 und 22 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus.
Bei Patienten über 75 Jahren, die mit Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt werden, werden keine Dosisanpassungen vorgeschlagen.
In klinischen Studien zum neu diagnostizierten multiplen Myelom bei Patienten, die nicht für eine Transplantation geeignet waren, wurde die Lenalidomid-Kombinationstherapie von Patienten über 75 Jahren weniger vertragen als von der jüngeren Population. Bei diesen Patienten war der Prozentsatz, der die Behandlung aufgrund von Unverträglichkeit (Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 und schwerwiegende Nebenwirkungen) abbrachen, höher als bei Patienten im Alter von
• Multiples Myelom, das zuvor mit mindestens einer Therapie behandelt wurde
Der Prozentsatz der Patienten mit multiplem Myelom im Alter von 65 Jahren oder älter unterschied sich zwischen den Lenalidomid/Dexamethason- und Placebo/Dexamethason-Gruppen nicht signifikant. Im Allgemeinen wurden zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit beobachtet, obwohl eine stärkere Prädisposition älterer Patienten nicht ausgeschlossen werden kann.
• Myelodysplastische Syndrome
Bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen, die mit Lenalidomid behandelt wurden, wurde insgesamt kein Unterschied in der Sicherheit und Wirksamkeit zwischen Patienten über 65 Jahren und jüngeren Patienten beobachtet.
• Mantelzell-Lymphom
Bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom, die mit Lenalidomid behandelt wurden, wurde insgesamt kein Unterschied in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit zwischen Patienten ab 65 Jahren und Patienten unter 65 Jahren beobachtet.
Da bei älteren Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine eingeschränkte Nierenfunktion vorliegt, ist bei der Auswahl der Dosis besondere Vorsicht geboten und vorsichtshalber sollte eine Überwachung der Nierenfunktion durchgeführt werden.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Lenalidomid wird im Wesentlichen über die Nieren ausgeschieden; bei Patienten mit einer höheren Niereninsuffizienz kann die Verträglichkeit der Behandlung verändert sein (siehe Abschnitt 4.4). Bei der Auswahl der Dosierung ist besondere Vorsicht geboten und eine Überwachung der Nierenfunktion ist ratsam.
Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz und multiplem Myelom, myelodysplastischen Syndromen oder Mantelzell-Lymphom ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz oder terminaler Niereninsuffizienz werden zu Beginn der Therapie und während der gesamten Behandlungsdauer die folgenden Dosisanpassungen empfohlen: Es liegen keine Erfahrungen aus klinischen Phase-III-Studien bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD .) vor ) (CLcr-Dialyse).
• Multiples Myelom
1 Die Dosis kann nach 2 Zyklen auf 15 mg einmal täglich erhöht werden, wenn der Patient auf die Behandlung nicht anspricht, das Arzneimittel aber verträgt.
2 In Ländern, in denen die 7,5-mg-Kapsel erhältlich ist.
• Myelodysplastische Syndrome
* Empfohlene Dosisreduktionsstufen während der Behandlung und bei Wiederaufnahme der Behandlung, um Neutropenie oder Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 oder andere Toxizitäten Grad 3 oder 4 zu behandeln, die als mit Lenalidomid in Zusammenhang stehen, wie oben beschrieben.
• Mantelzell-Lymphom
1 Die Dosis kann nach 2 Zyklen auf 15 mg einmal täglich erhöht werden, wenn der Patient auf die Behandlung nicht anspricht, das Arzneimittel aber verträgt.
2 In Ländern, in denen die 7,5-mg-Kapsel erhältlich ist.
Nach Beginn der Lenalidomid-Therapie sollte eine nachfolgende Dosisanpassung von Lenalidomid bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf der Verträglichkeit der Behandlung für den einzelnen Patienten beruhen, wie oben beschrieben.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Lenalidomid wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht offiziell untersucht und es gibt keine spezifischen Dosierungsempfehlungen.
Art der Verabreichung
Mündlicher Gebrauch.
Revlimid-Kapseln sollten an den dafür vorgesehenen Tagen ungefähr zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Kapseln dürfen nicht geöffnet, zerbrochen oder zerkaut werden. Die Kapseln sollten im Ganzen, vorzugsweise mit Wasser, mit oder ohne Nahrung geschluckt werden. Der Patient kann eine versäumte Dosis einnehmen, wenn die versäumte Dosis weniger als 12 Stunden nach dem geplanten Einnahmezeitpunkt liegt. Wenn es dagegen mehr als 12 Stunden ist, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht einnehmen, sondern die übliche Einnahme abwarten Zeitpunkt des nächsten Tages, um die nächste Dosis einzunehmen.
Es wird empfohlen, nur auf eine Seite der Kapsel Druck auszuüben, um sie aus dem Blister zu entfernen, um das Risiko einer Verformung oder eines Brechens zu verringern.
04.3 Kontraindikationen -
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Schwangere Frau.
• Frauen im gebärfähigen Alter, sofern nicht alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung -
Vorsichtsmaßnahmen bei Schwangerschaft
Lenalidomid ist strukturell mit Thalidomid verwandt, einem Wirkstoff mit bekannter teratogener Wirkung beim Menschen, der schwere lebensbedrohliche Geburtsfehler verursacht Lenalidomid induzierte bei Affen ähnliche Missbildungen wie die für Thalidomid beschriebenen (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Eine teratogene Wirkung von Lenalidomid wird beim Menschen während der Schwangerschaft erwartet.
Die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms müssen für alle Patientinnen erfüllt sein, es sei denn, es liegen eindeutige Anhaltspunkte dafür vor, dass die Patientin nicht schwanger werden kann.
Kriterien für die Feststellung, dass eine Frau nicht gebärfähig ist
Eine Patientin oder der Partner eines männlichen Patienten gilt als schwangerschaftsfähig, es sei denn, sie erfüllt mindestens eines der folgenden Kriterien:
• Alter ≥ 50 Jahre und natürliche Amenorrhoe * für ≥ 1 Jahr
• Von einem Gynäkologen bestätigtes vorzeitiges Eierstockversagen
• Vorherige bilaterale Salpingoophorektomie oder Hysterektomie
• XY-Genotyp, Turner-Syndrom, Uterus-Agenesie.
* Amenorrhoe nach einer Krebstherapie oder während des Stillens schließt eine mögliche Fertilität nicht aus.
Orientierung
Lenalidomid ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, alle der folgenden Bedingungen sind erfüllt:
• Der Patientin ist bewusst, dass ein teratogenes Risiko für den Fötus zu erwarten ist
• Der Patient ist sich der Notwendigkeit bewusst, 4 Wochen vor Behandlungsbeginn, während der gesamten Behandlungsdauer und bis zu 4 Wochen nach Behandlungsende ohne Unterbrechung wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
• Auch bei Vorliegen einer Amenorrhoe muss ein Patient im gebärfähigen Alter alle Empfehlungen für eine wirksame Empfängnisverhütung befolgen
• Der Patient muss in der Lage sein, wirksame Verhütungsmaßnahmen einzuhalten
• Die Patientin ist über die möglichen Folgen einer Schwangerschaft informiert und ist sich der Notwendigkeit bewusst, bei Gefahr einer Schwangerschaft sofort ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen
• Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, mit der Behandlung zu beginnen, sobald Lenalidomid nach einem negativen Schwangerschaftstest abgegeben wird
• Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst und erklärt sich damit einverstanden, sich alle 4 Wochen einem Schwangerschaftstest zu unterziehen, außer bei bestätigter Sterilisation durch Tubenligatur
• Die Patientin bestätigt, dass sie sich der Risiken und notwendigen Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Anwendung von Lenalidomid bewusst ist
Bei männlichen Patienten, die Lenalidomid einnehmen, haben pharmakokinetische Studien gezeigt, dass Lenalidomid während der Behandlung in extrem geringen Konzentrationen im Sperma vorhanden ist und im Sperma gesunder Personen 3 Tage nach Absetzen der Substanz nicht nachweisbar ist (siehe Abschnitt 5.2). Als Vorsichtsmaßnahme müssen alle männlichen Patienten, die Lenalidomid einnehmen, die folgenden Bedingungen erfüllen:
• Beachten Sie das zu erwartende teratogene Risiko bei sexueller Aktivität mit einer schwangeren oder gebärfähigen Frau
• Beachten Sie die Notwendigkeit der Verwendung von Kondomen bei sexueller Aktivität mit einer schwangeren oder potenziell fruchtbaren Frau, die keine wirksame Verhütung anwendet (auch wenn der Mann eine Vasektomie hatte) während der Behandlung und für 1 Woche nach der Aussetzung der Dosis und/oder der Behandlung Einstellung.
• Beachten Sie, dass der Partner, wenn er während der Behandlung mit Revlimid oder kurz nach Beendigung der Behandlung mit Revlimid schwanger wird, sofort den Arzt informieren und den Partner an einen Spezialisten oder Teratologen überweisen sollte, der die Situation beurteilen und eine Stellungnahme abgeben kann.
Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss der Arzt sicherstellen, dass:
• Die Patientin erfüllt die Anforderungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms, einschließlich der Bestätigung, dass sie über ausreichende Kenntnisse verfügt
• Der Patient hat die oben genannten Bedingungen akzeptiert
Empfängnisverhütung
Frauen im gebärfähigen Alter sollten 4 Wochen vor Therapiebeginn, während der Therapie und bis zu 4 Wochen nach der Lenalidomid-Therapie sowie im Falle einer Dosisunterbrechung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, es sei denn, die Patientin verpflichtet sich zu einer „absoluten und kontinuierlichen Abstinenz, bestätigt Monat Wenn noch keine wirksame Verhütungstherapie begonnen wurde, sollte der Patient an einen Facharzt überwiesen werden, um eine wirksame Verhütungsmethode festzulegen.
Im Folgenden sind Beispiele für Verhütungsmethoden aufgeführt, die als angemessen erachtet werden:
• Anlage
• Levonorgestrel-freisetzendes intrauterines System (IUS)
• Medroxyprogesteronacetat-Depot
• Tubensterilisation
• Geschlechtsverkehr nur mit einem vasektomierten männlichen Partner; Vasektomie muss durch zwei negative Samenanalysen bestätigt werden
• Nur Gestagen-Pillen zur Hemmung des Eisprungs (z. B. Desogestrel)
Aufgrund des erhöhten Risikos für venöse Thromboembolien bei Patienten mit multiplem Myelom, die Lenalidomid in Kombinationstherapien einnehmen, und in geringerem Maße bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen und Mantelzell-Lymphom, die Lenalidomid allein einnehmen, wird die Anwendung oraler Kontrazeptiva nicht empfohlen auch Abschnitt 4.5). Wenn die Patientin derzeit ein kombiniertes orales Kontrazeptivum einnimmt, sollte sie die Verhütungsmethode durch eine der oben genannten ersetzen. Das Risiko einer venösen Thromboembolie bleibt 4-6 Wochen nach Absetzen des kombinierten oralen Kontrazeptivums bestehen. Die Wirksamkeit von empfängnisverhütenden Steroiden kann während einer gleichzeitigen Behandlung mit Dexamethason verringert sein (siehe Abschnitt 4.5).
Levonorgestrel-freisetzende intrauterine Implantate und Systeme sind mit einem erhöhten Infektionsrisiko beim Einsetzen sowie unregelmäßigen vaginalen Blutungen verbunden.Eine Antibiotikaprophylaxe sollte insbesondere bei Patienten mit Neutropenie in Betracht gezogen werden.
Kupferfreisetzende Intrauterinpessare werden im Allgemeinen nicht empfohlen, da ein potenzielles Infektionsrisiko ab dem Zeitpunkt der Einführung besteht und aufgrund des menstruellen Blutverlusts, der sich nachteilig auf Patienten mit Neutropenie oder Thrombozytopenie auswirken kann.
Schwangerschaftstest
In Übereinstimmung mit der örtlichen Praxis sollten bei gebärfähigen Patientinnen Schwangerschaftstests mit einer Mindestempfindlichkeit von 25 mI.E. / ml unter ärztlicher Aufsicht durchgeführt werden, wie unten beschrieben. Diese Verpflichtung gilt auch für Patienten im gebärfähigen Alter, die absolute und kontinuierliche Abstinenz praktizieren. Idealerweise sollten Schwangerschaftstest, Verordnung und Abgabe des Arzneimittels am selben Tag erfolgen. Patienten im gebärfähigen Alter sollte Lenalidomid innerhalb von 7 Tagen nach dem Verschreibungsdatum verabreicht werden.
Vor Beginn der Behandlung
Nachdem die Patientin mindestens 4 Wochen lang eine wirksame Verhütungsmethode angewendet hat, sollte während der Konsultation, in der Lenalidomid verordnet wird, oder in den 3 Tagen vor dem Arztbesuch ein ärztlich überwachter Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Der Test muss sicherstellen, dass die Patientin vor Beginn der Behandlung mit Lenalidomid nicht schwanger ist.
Nachsorge und Ende der Behandlung
Ein ärztlich überwachter Schwangerschaftstest sollte alle 4 Wochen, einschließlich 4 Wochen nach Behandlungsende, wiederholt werden, außer bei bestätigter Eileitersterilisation. Diese Schwangerschaftstests sollten am selben Tag wie die ärztliche Verschreibung oder in den 3 Tagen vor dem Arztbesuch durchgeführt werden.
Männliche Patienten
Während der Behandlung ist Lenalidomid in extrem geringen Konzentrationen im Sperma vorhanden und im Sperma gesunder Probanden 3 Tage nach Absetzen des Arzneimittels nicht nachweisbar (siehe Abschnitt 5.2). Als Vorsichtsmaßnahme und unter Berücksichtigung spezieller Patientengruppen mit verlängerter Eliminationszeit, wie z. B. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, sollten alle männlichen Patienten, die Lenalidomid einnehmen, während der gesamten Behandlungsdauer Kondome verwenden, während die Behandlung abgesetzt wird Therapie, wenn Ihre Partnerin schwanger oder im gebärfähigen Alter ist und keine wirksame Verhütung anwendet (auch wenn der Mann eine Vasektomie hatte).
Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Patienten sollten angewiesen werden, dieses Arzneimittel niemals anderen Personen zu verabreichen und am Ende der Behandlung nicht verwendete Kapseln an den Apotheker zurückzugeben.
Patienten sollten während der Behandlung mit Lenalidomid und für mindestens eine Woche nach Beendigung der Behandlung kein Blut spenden.
Schulungsmaterial, Verschreibungs- und Abgabebeschränkungen
Um Patienten zu helfen, eine fetale Exposition gegenüber Lenalidomid zu vermeiden, stellt der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen dem medizinischen Personal Schulungsmaterialien zur Verfügung, um die Warnhinweise zur erwarteten Teratogenität von Lenalidomid zu verstärken, um vor Beginn der Therapie zur Empfängnisverhütung zu beraten und um Hinweise zur Notwendigkeit eines Schwangerschaftstests zu geben . Der Arzt muss Patientinnen und Patientinnen über das teratogene Risiko und die strengen Maßnahmen zur Schwangerschaftsverhütung gemäß dem Schwangerschaftsverhütungsprogramm aufklären und den Patientinnen die entsprechende Aufklärungsbroschüre, Patientenkarte und / oder ein gleichwertiges Instrument unter Einhaltung der Maßnahmen aushändigen auf nationaler Ebene. In Zusammenarbeit mit jeder zuständigen nationalen Behörde wurde ein nationales Vertriebskontrollsystem implementiert. Dieses System sieht die Verwendung einer Patientenkarte und / oder eines gleichwertigen Instruments, für die Kontrolle der Verschreibung und Abgabe sowie die Erfassung detaillierter Daten vor in Bezug auf die Indikation, um die Verwendung sorgfältig zu kontrollieren Off-Label des Arzneimittels im Inland erfolgen. Idealerweise erfolgen Schwangerschaftstest, Ausstellung des Rezepts und Abgabe des Arzneimittels am selben Tag. Lenalidomid sollte an Patientinnen im gebärfähigen Alter innerhalb von 7 Tagen ab dem Datum der Verschreibung abgegeben werden und nach dem „negativen Ergebnis des unter ärztlicher Aufsicht durchgeführten Schwangerschaftstests.
Zusätzliche besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Herzinfarkt
Fälle von Myokardinfarkt wurden bei Patienten beobachtet, die Lenalidomid erhielten, insbesondere bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren, und innerhalb der ersten 12 Monate, wenn es in Kombination mit Dexamethason gegeben wurde. Patienten mit bekannten Risikofaktoren, einschließlich solcher mit vorangegangener Thrombose, sollten engmaschig überwacht werden und es sollten Maßnahmen ergriffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z. B. Rauchen, Bluthochdruck und Hyperlipidämie) zu minimieren.
Venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse
Bei Patienten mit multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid und Dexamethason mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (hauptsächlich tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien) und arterielle Thromboembolien (hauptsächlich Myokardinfarkt und zerebrovaskuläre Ereignisse) verbunden Ausmaß mit Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison bei neu diagnostiziertem multiplem Myelom und als Monotherapie bei myelodysplastischen Syndromen Siehe Abschnitte 4.5 und 4.8.
Bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen und Mantelzell-Lymphom ist die Behandlung mit Lenalidomid allein auch mit einem Risiko für venöse Thromboembolien (hauptsächlich tiefe Venenthrombose und Lungenembolie) verbunden, jedoch in geringerem Maße als bei Patienten mit multiplem Myelom - siehe Abschnitte 4.5 und 4.8.
Daher sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolien – einschließlich einer früheren Thrombose – engmaschig überwacht werden. Es sollten Maßnahmen ergriffen werden, um zu versuchen, alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z. B. Rauchen, Bluthochdruck und Hyperlipidämie) zu minimieren. Bei diesen Patienten kann auch die gleichzeitige Gabe von Erythropoetika oder thromboembolische Ereignisse in der Vorgeschichte das Thromboserisiko erhöhen. Daher wird bei Patienten mit multiplem Myelom, die Lenalidomid und Dexamethason einnehmen, empfohlen, Erythropoetika oder andere Mittel, die das Thromboserisiko erhöhen können, wie z. Hormonersatztherapie. Steigt die Hämoglobinkonzentration über 12 g/dl an, sollte die Anwendung von Erythropoetika abgesetzt werden.
Patienten und Ärzte sollten sich der Notwendigkeit bewusst sein, auf die Anzeichen und Symptome einer Thromboembolie zu achten. Patienten sollten einen Arzt aufsuchen, wenn Symptome wie Kurzatmigkeit, Brustschmerzen, Schwellung der unteren oder oberen Gliedmaßen auftreten. Zur Prophylaxe sollte insbesondere bei Patienten mit zusätzlichen thrombotischen Risikofaktoren die Einnahme von Antithrombotika empfohlen werden Die Entscheidung zu prophylaktischen antithrombotischen Maßnahmen sollte nach sorgfältiger Abwägung der Risikofaktoren für jeden einzelnen Patienten getroffen werden.
Wenn bei dem Patienten ein thromboembolisches Ereignis auftritt, sollte die Behandlung abgebrochen und eine Standardtherapie mit Antikoagulanzien eingeleitet werden. Sobald sich der Patient unter der Antikoagulation stabilisiert hat und alle Komplikationen des thromboembolischen Ereignisses abgeklungen sind, kann die Behandlung mit Lenalidomid nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung mit der ursprünglichen Dosis wieder aufgenommen werden.Der Patient sollte die Antikoagulationstherapie während der Behandlung fortsetzen.
Neutropenie und Thrombozytopenie
Zu den wichtigsten dosislimitierenden Toxizitäten von Lenalidomid gehören Neutropenie und Thrombozytopenie. Um das mögliche Auftreten einer Zytopenie zu überwachen, sollte während der ersten 8 Behandlungswochen einmal wöchentlich eine vollständige Blutbildzählung, einschließlich der Anzahl der weißen Blutkörperchen einschließlich Differential, Thrombozytenzahl, Hämoglobin und Hämatokrit, zu Studienbeginn durchgeführt werden Lenalidomid und danach einmal monatlich Bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom sollte die Überwachung alle 2 Wochen in den Zyklen 3 und 4 und danach zu Beginn jedes Zyklus erfolgen. Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Im Falle einer Neutropenie sollte der Arzt die Verwendung von Wachstumsfaktoren bei der Patientenbehandlung in Betracht ziehen. Die Patienten sollten angewiesen werden, Fieberschübe sofort zu melden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Lenalidomid mit anderen Myelosuppressiva ist Vorsicht geboten.
• Neu diagnostiziertes multiples Myelom bei Patienten, die mit Lenalidomid in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason behandelt wurden
Neutropenie Grad 4 wurde in den Behandlungsarmen mit Lenalidomid in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason im Vergleich zum Vergleichsarm in geringerem Maße beobachtet (8,5% in Rd [kontinuierliche Behandlung] und Rd18 [Behandlung über 18 Zyklen von vier Wochen]), verglichen mit 15 % im Melphalan/Prednison/Thalidomid-Arm, siehe Abschnitt 4.8). Episoden einer febrilen Neutropenie Grad 4 stimmten mit dem Vergleichsarm überein (0,6 % bei Patienten, die mit Lenalidomid/Dexamethason Rd und Rd18 behandelt wurden, verglichen mit 0,7 % bei Patienten im Melphalan/Prednison/Thalidomid-Arm, siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten angewiesen werden, Fieberschübe sofort zu melden und eine Dosisreduktion kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).
Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 wurde im Rd- und Rd18-Arm in geringerem Ausmaß beobachtet als im Vergleichsarm (8,1 % bzw. 11,1 %). Patienten und Ärzte sollten die Anzeichen und Symptome von Blutungen, einschließlich Petechien und Nasenbluten, beobachten, insbesondere bei Patienten, die sich einer gleichzeitigen Behandlung unterziehen, die eine Blutung auslösen könnte (siehe Abschnitt 4.8, Blutungsstörungen).
• Neu diagnostiziertes multiples Myelom bei Patienten, die mit Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt wurden
In klinischen Studien bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom war die Kombination von Lenalidomid mit Melphalan und Prednison mit einer höheren Inzidenz von Neutropenie Grad 4 verbunden (34,1 % bei Patienten im Melphalan-, Prednison- und Lenalidomid-Arm gefolgt von Lenalidomid [MPR + R] und Melphalan, Prednison und Lenalidomid gefolgt von Placebo [MPR + p], verglichen mit 7,8 % der mit MPp + p behandelten Patienten, siehe Abschnitt 4.8) Episoden von febriler Neutropenie Grad 4 wurden nicht häufig beobachtet (1,7 % bei Patienten, die mit MPR + behandelt wurden). R / MPR + p, verglichen mit 0,0 % bei Patienten, die mit MPp + p behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Patienten mit multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid mit Melphalan und Prednison mit einer höheren Inzidenz von Thrombozytopenie Grad 3 und Grad 4 verbunden (40,4 % bei Patienten, die mit MMR + R / MMR + p behandelt wurden, verglichen mit 13,7 % bei Patienten, die mit MPp + p, siehe Abschnitt 4.8) Patienten und Ärzte sollten auf Anzeichen und Symptome von Blutungen, einschließlich Petechien und Epistaxis, achten, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die die Blutungsneigung erhöhen (siehe Abschnitt 4.8, Blutungsstörungen).
• Multiples Myelom mit mindestens einer Vortherapie
Bei Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten, ist die Kombination von Lenalidomid und Dexamethason mit einer höheren Inzidenz von Neutropenie Grad 4 verbunden (5,1 % der mit Lenalidomid / Dexamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 0,6 % der mit Placebo / Dexamethason behandelten Patienten; Episoden einer febrilen Neutropenie Grad 4 wurden selten beobachtet (bei 0,6 % der mit Lenalidomid / Dexamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 0,0 % der Patienten, die mit Placebo / Dexamethason behandelt wurden; siehe Abschnitt 4.8) Die Patienten sollten angewiesen werden, Fieberschübe sofort zu melden Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2) Im Falle einer Neutropenie sollten Ärzte die Verwendung von Wachstumsfaktoren bei der Patientenbehandlung in Betracht ziehen.
Bei Patienten mit multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid und Dexamethason mit einer höheren Inzidenz von Thrombozytopenie Grad 3 und Grad 4 verbunden (9,9 % bzw. 1,4 %, die höhere Inzidenz von Thrombozytopenie Grad 3), 3 und 4 (9,9 %) und 1,4 % der mit Lenalidomid/Dexamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 2,3 % bzw. 0,0 % der mit Placebo/Dexamethason behandelten Patienten; siehe Abschnitt 4.8 gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die Blutungen auslösen können (siehe Abschnitt 4.8, Blutungsstörungen).
• Myelodysplastische Syndrome
Bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen ist die Behandlung mit Lenalidomid mit einer höheren Inzidenz von Neutropenie und Thrombozytopenie Grad 3 und 4 verbunden als bei Patienten, die mit Placebo behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).
• Mantelzell-Lymphom
Bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom ist die Behandlung mit Lenalidomid mit einer höheren Inzidenz von Neutropenie Grad 3 und 4 verbunden als bei Patienten im Kontrollarm (siehe Abschnitt 4.8).
Infektion mit oder ohne Neutropenie
Patienten mit multiplem Myelom sind anfällig für die Entwicklung von Infektionen, einschließlich Lungenentzündung. Während der Behandlung mit Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason wurde eine höhere Infektionsrate beobachtet als unter MPT. Infektionen vom Grad ≥ 3 traten bei weniger als einem Drittel der Patienten im Zusammenhang mit einer Neutropenie auf. Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Infektionen sollten engmaschig überwacht werden. Alle Patienten sollten angewiesen werden, bei den ersten Anzeichen einer Infektion (z.
Nierenversagen
Lenalidomid wird im Wesentlichen über die Nieren ausgeschieden. Daher ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz bei der Wahl der Dosis besondere Vorsicht geboten und eine Überwachung der Nierenfunktion ist ratsam (siehe Abschnitt 4.2).
Erkrankungen der Schilddrüse
Fälle von Hypothyreose und Hyperthyreose wurden beobachtet. Vor Behandlungsbeginn wird eine optimale Kontrolle von Begleiterkrankungen, die die Schilddrüsenfunktion beeinträchtigen, empfohlen. Es wird empfohlen, die Schilddrüsenfunktion zu Beginn und während der Behandlung zu überwachen.
Periphere Neuropathie
Lenalidomid ist strukturell mit Thalidomid verwandt, von dem bekannt ist, dass es schwere periphere Neuropathie verursacht. Bei der Langzeitanwendung von Lenalidomid zur Behandlung des neu diagnostizierten multiplen Myeloms wurde kein Anstieg der peripheren Neuropathie beobachtet.
Tumor-Flare-Reaktion und Tumorlyse-Syndrom
Da Lenalidomid eine antineoplastische Wirkung zeigt, können Komplikationen des Tumorlysesyndroms (Tumorlyse-Syndrom, TLS). TLS und die Tumor-Flare-Reaktion (TFR) wurden häufig bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und gelegentlich bei Patienten mit Lymphomen beobachtet, die mit Lenalidomid behandelt wurden. Während der Behandlung mit Lenalidomid wurden Fälle von TLS mit tödlichem Ausgang berichtet. Risikopatienten für TLS und TFR sind Patienten mit hoher Tumorlast vor der Behandlung. Bei der Einleitung einer Lenalidomid-Behandlung bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, diese Patienten, insbesondere während des ersten Zyklus oder der Dosissteigerung, sorgfältig zu überwachen und geeignete Vorsichtsmaßnahmen zu treffen. Es gab seltene Berichte über TLS bei Patienten mit MM, die mit Lenalidomid behandelt wurden, während keine Fälle bei Patienten mit Mit Lenalidomid behandeltes MDS.
Tumormasse
• Mantelzell-Lymphom
Lenalidomid wird nicht für die Behandlung von Patienten mit hoher Tumorlast empfohlen, wenn alternative Behandlungsoptionen verfügbar sind.
Früher Tod
In der Studie MCL-002 gab es insgesamt einen deutlichen Anstieg der frühen Todesfälle (innerhalb von 20 Wochen). Patienten mit hoher Tumorlast zu Studienbeginn haben ein höheres Risiko für einen frühen Tod: Es gab 16/81 (20 %) frühe Todesfälle im Lenalidomid-Arm und 2/28 (7 %) frühe Todesfälle im Kontrollarm. Nach 52 Wochen waren die entsprechenden Zahlen 32/81 (40 %) und 6/28 (21 %) (siehe Abschnitt 5.1).
Nebenwirkungen
In der Studie MCL-002 wurde während des Behandlungszyklus 1 bei 11/81 (14 %) Patienten mit hoher Tumorlast die Lenalidomid-Therapie abgesetzt, verglichen mit 1/28 (4 %) in der Kontrollgruppe. Der Hauptgrund für den Abbruch der Behandlung bei Patienten mit hoher Tumorlast während des Behandlungszyklus 1 im Lenalidomid-Arm waren Nebenwirkungen, 7/11 (64%).
Patienten mit hoher Tumorlast sollten daher sorgfältig auf Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8), einschließlich jeglicher Anzeichen von Tumor-Flare-Reaktion (TFR). Zu Dosisanpassungen bei TFR siehe Abschnitt 4.2.
Eine erhöhte Tumormasse wurde definiert als mindestens eine Läsion 5 cm Durchmesser oder 3 Läsionen ≥ 3 cm.
Tumor-Flare-Reaktion
• Mantelzell-Lymphom
Eine sorgfältige Überwachung und Bewertung der TFR wird empfohlen. Patienten mit erhöhtem MIPI (Mantelzell-Lymphom Internationaler Prognoseindex) bei Diagnose oder Erkrankung, die zu Studienbeginn durch große Tumormassen (mindestens eine Läsion mit einem Durchmesser von 7 cm im längsten Durchmesser) gekennzeichnet ist, kann ein TFR-Risiko aufweisen. Dort Tumor-Flare-Reaktion kann den Krankheitsverlauf (PD) simulieren. Patienten in den Studien MCL-002 und MCL-001, bei denen TFR Grad 1 und 2 auftraten, wurden mit Kortikosteroiden, nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAIDs) und/oder narkotischen Analgetika zur Behandlung von TFR-Symptomen behandelt. Die Entscheidung, therapeutische Maßnahmen bei TFR zu ergreifen, muss nach einer „sorgfältigen klinischen Untersuchung des einzelnen Patienten“ getroffen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Allergische Reaktionen
Bei mit Lenalidomid behandelten Patienten wurden Fälle von allergischen/Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, Patienten mit früheren allergischen Reaktionen auf Thalidomid sorgfältig zu überwachen, da in der Literatur über eine mögliche Kreuzreaktion zwischen Lenalidomid und Thalidomid berichtet wurde.
Schwere Hautreaktionen
Fälle von SSJ und NET wurden gemeldet. Die Behandlung mit Lenalidomid sollte im Falle eines exfoliativen oder bullösen Hautausschlags oder bei Verdacht auf SSJ oder NET abgebrochen und aufgrund dieser Reaktionen nach dem Absetzen nicht wieder aufgenommen werden. Bei anderen Formen von Hautreaktionen sollte je nach Schweregrad eine Unterbrechung oder ein Absetzen von Lenalidomid erwogen werden.Patienten mit einem schweren Hautausschlag in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit einer Thalidomid-Behandlung sollten kein Lenalidomid erhalten.
Laktoseintoleranz
Revlimid-Kapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Unbenutzte Kapseln
Die Patienten sollten angewiesen werden, dieses Arzneimittel niemals anderen Personen zu verabreichen und am Ende der Behandlung nicht verwendete Kapseln an den Apotheker zurückzugeben.
Zweite Primärtumoren
Eine Zunahme von zweiten Primärtumoren (Zweite Grundschule Malignität, SPM) bei Myelompatienten, die zuvor mit Lenalidomid/Dexamethason behandelt wurden (3,98 pro 100 Personenjahre) im Vergleich zu Kontrollen (1,38 pro 100 Personenjahre). Nicht-invasive SPMs bestehen aus Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen.
Die meisten invasiven SPMs waren solide Tumoren.
In klinischen Studien mit neu diagnostizierten Patienten mit multiplem Myelom, die für eine Transplantation nicht in Frage kommen, wurde bei Patienten, die mit Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt wurden, eine 4,9-fache Zunahme der Inzidenzrate von hämatologischem PMS (Fälle von AML, MDS) beobachtet (1,75 pro 100 Personenjahre), verglichen mit Melphalan in Kombination mit Prednison (0,36 pro 100 Personenjahre).
Bei Patienten, die mit Lenalidomid (9 Zyklen) in Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt wurden (1,57 pro 100 Personenjahre), wurde ein 2,12-facher Anstieg der Inzidenzrate fester SPM beobachtet, verglichen mit Melphalan in Kombination mit Prednison (0,74 pro 100 pro .). Personenjahre).
Bei Patienten, die mit Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason bis zur Progression oder für 18 Monate behandelt wurden, war die Inzidenzrate des hämatologischen PMS (0,16 pro 100 Personenjahre) im Vergleich zu Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison (0,79 pro 100 Personenjahre) nicht erhöht. .
Bei Patienten, die mit Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason bis zur Progression oder 18 Monate lang behandelt wurden, wurde ein 1,3-facher Anstieg der Inzidenzrate von solidem PMS beobachtet (1,58 pro 100 Personenjahre) im Vergleich zu Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison (1,19 pro 100 .). Personenjahre).
In klinischen Studien mit neu diagnostizierten Patienten mit multiplem Myelom, die für eine Transplantation in Frage kamen, wurde eine erhöhte Inzidenzrate von hämatologischem PMS bei Patienten beobachtet, die unmittelbar nach einer hochdosierten Melphalan- und autologen Stammzelltransplantation mit Lenalidomid behandelt wurden (Autologe Stammzelltransplantation, ASCT) im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (1,27 bis 1,56 bzw. 0,46 bis 0,53 pro 100 Personenjahre). In klinischen Studien beobachtete Fälle von bösartigen B-Zell-Tumoren (einschließlich Hodgkin-Lymphom) traten bei Patienten auf, die nach der ASCT mit Lenalidomid behandelt wurden.
Das Risiko eines hämatologischen PMS sollte vor Beginn der Behandlung mit Revlimid in Kombination mit Melphalan oder in der Zeit unmittelbar nach hochdosiertem Melphalan und ASCT berücksichtigt werden. Ärzte sollten die Patienten vor und während der Behandlung sorgfältig untersuchen, indem sie das Standard-Krebs-Screening auf PMS anwenden und die Behandlung nach Anweisung einleiten.
Progression zu akuter myeloischer Leukämie (AML) bei myelodysplastischem Syndrom (MDS) mit Risiko niedrig oder mittel-1
• Karyotyp
Baseline-Variablen, einschließlich komplexer zytogenetischer Anomalien, sind bei transfusionsabhängigen Patienten mit isolierter 5q-Deletionsanomalie mit der Progression zu AML verbunden. In einer kombinierten Analyse von zwei klinischen Studien, die mit Revlimid bei MDS mit niedrigem oder mittlerem Risiko-1-Risiko durchgeführt wurden, hatten Patienten mit komplexen zytogenetischen Anomalien das höchste kumulative Risiko einer Progression zu AML, geschätzt auf 2 Jahre (38,6 %). Geschätzte 2-Jahres-Progressionsrate auf AML bei Patienten mit isolierter 5q-Deletionsanomalie betrug 13,8 %, verglichen mit 17,3 % bei Patienten mit isolierter 5q-Deletionsanomalie und einer „zusätzlichen zytogenetischen Anomalie“.
Folglich ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Revlimid nicht bekannt, wenn MDS mit einer isolierten 5q-Deletionsanomalie und komplexen zytogenetischen Anomalien assoziiert ist.
• TP53-Status
Eine TP53-Mutation liegt bei 20-25 % der MDS-Patienten mit einer isolierten 5q-Deletionsanomalie mit niedrigem Risiko vor und ist mit einem höheren Risiko einer Progression zu AML verbunden. In einer „post-hoc-Analyse einer klinischen Studie (MDS-004), die mit Revlimid bei MDS mit niedrigem oder mittlerem Risiko 1 durchgeführt wurde, betrug die geschätzte 2-Jahres-Progressionsrate zur AML 27,5 % bei Patienten mit positivem IHC-p53 (1 % Cut-off der starken Kernfärbung unter Verwendung einer immunhistochemischen Bewertung des p53-Proteins als Surrogat für den TP53-Mutationsstatus) und 3,6 % bei Patienten mit IHC-p53-negativ (p = 0,0038) (siehe Abschnitt 4.8).
Progression zu anderen Malignomen beim Mantelzell-Lymphom
Beim Mantelzell-Lymphom sind AML, bösartige B-Zell-Tumoren und nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC) potenzielle Risiken.
Lebererkrankungen
Bei Patienten, die mit Lenalidomid in einer Kombinationstherapie behandelt wurden, wurden Fälle von Leberversagen, auch mit tödlichem Ausgang, beobachtet: akutes Leberversagen, toxische Hepatitis, zytolytische Hepatitis, cholestatische Hepatitis und gemischte zytolytische/cholestatische Hepatitis. Die Mechanismen einer schweren arzneimittelinduzierten Hepatotoxizität sind noch unbekannt, obwohl in einigen Fällen Risikofaktoren eine vorbestehende virale Lebererkrankung, erhöhte Ausgangswerte der Leberenzyme und möglicherweise eine Behandlung mit Antibiotika sein können.
Anomalien bei Leberfunktionstests wurden häufig beobachtet und waren nach Absetzen der Behandlung im Allgemeinen asymptomatisch und reversibel. Sobald die Parameter auf die Ausgangswerte zurückgekehrt sind, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit einer niedrigeren Dosis in Betracht gezogen werden.
Lenalidomid wird über die Niere ausgeschieden. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist es wichtig, die Dosis anzupassen, um zu vermeiden, dass Plasmaspiegel erreicht werden, die das Risiko schwerwiegenderer hämatologischer Nebenwirkungen oder Hepatotoxizität erhöhen könnten. Eine Überwachung der Leberfunktion wird empfohlen, insbesondere im Falle einer früheren oder gleichzeitigen viralen Leberinfektion oder wenn Lenalidomid in Kombination mit Arzneimitteln angewendet wird, von denen bekannt ist, dass sie mit Leberfunktionsstörungen in Zusammenhang stehen.
Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom
Bei Patienten > 75 Jahre, ISS-Stadium (Internationales Staging-System) III, Leistungsstatus (PS) ≤ 2 bewertet nach ECOG-Kriterien (Eastern Cooperative Onkology Group) oder CLcr
Katarakt
Katarakte wurden bei Patienten, die mit Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason behandelt wurden, häufiger beobachtet, insbesondere bei längerer Anwendung. Es wird empfohlen, die Sehfähigkeit regelmäßig zu überwachen.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen -
Erythropoetika oder andere Arzneimittel, die das Thromboserisiko erhöhen können, wie eine Hormonersatztherapie, sollten bei Patienten mit multiplem Myelom, die Lenalidomid und Dexamethason einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Einnahme von Lenalidomid und Dexamethason (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Orale Kontrazeptiva
Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit oralen Kontrazeptiva durchgeführt. Lenalidomid ist kein Enzyminduktor. In einem Studio in vitro durchgeführt mit menschlichen Hepatozyten, Lenalidomid, getestet in verschiedenen Konzentrationen, induzierte CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 / 5. Daher ist bei alleiniger Anwendung von Lenalidomid keine Induktion zu erwarten, die zu einer verringerten Wirksamkeit von Arzneimitteln, einschließlich hormoneller Kontrazeptiva, führt. Dexamethason ist jedoch als schwacher bis mäßiger Induktor von CYP3A4 bekannt und beeinflusst wahrscheinlich andere Enzyme und Transportproteine. Es ist nicht ausgeschlossen, dass die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva während der Behandlung verringert werden kann.
Es müssen wirksame Maßnahmen ergriffen werden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
Warfarin
Die gleichzeitige Gabe von wiederholten 10 mg Lenalidomid-Dosen hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der Einzeldosis von R- und S-Warfarin. Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 25 mg Warfarin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lenalidomid. Es ist jedoch nicht bekannt, ob es bei der klinischen Anwendung (gleichzeitige Behandlung mit Dexamethason) zu „Wechselwirkungen“ kommt. Dexamethason ist ein schwacher bis mäßiger Enzyminduktor und seine Auswirkungen auf Warfarin sind nicht bekannt. Während der Behandlung wird eine engmaschige Überwachung der Warfarin-Konzentration empfohlen.
Digoxin
Die gleichzeitige Gabe von 10 mg / Tag Lenalidomid erhöhte die Plasmakonzentration von Digoxin um 14 % (0,5 mg, Einzeldosis) mit einem CI (Konfidenzintervall) von 90 % [0,52 % -28,2 % ]. Es ist nicht bekannt, ob sich die Wirkung in der therapeutischen Situation (höhere Dosen von Lenalidomid und gleichzeitige Behandlung mit Dexamethason) unterscheiden würde, daher wird eine Überwachung der Digoxinkonzentration während der Behandlung mit Lenalidomid empfohlen.
Statine
Wenn Statine zusammen mit Lenalidomid verabreicht werden, besteht ein erhöhtes Risiko einer Rhabdomyolyse, die einfach additiv sein kann. Insbesondere in den ersten Behandlungswochen ist eine verstärkte klinische und Laborüberwachung erforderlich.
Dexamethason
Die gleichzeitige Verabreichung von Einzel- oder Mehrfachdosen von Dexamethason (40 mg / Tag) hat keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Mehrfachdosen von Lenalidomid (25 mg / Tag).
Wechselwirkungen mit P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren
In-vitro, Lenalidomid ist ein Substrat von P-gp, aber kein P-gp-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen des starken P-gp-Inhibitors Chinidin (600 mg, zweimal täglich) oder des mäßig wirksamen P-gp-Inhibitors/Substrats Temsirolimus (25 mg) hat keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Lenalidomid (25 mg) Die gleichzeitige Anwendung von Lenalidomid verändert die Pharmakokinetik von Temsirolimus nicht.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit -
Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Tritt während der Behandlung mit Lenalidomid eine Schwangerschaft ein, sollte die Therapie abgebrochen werden und die Patientin sollte sich an einen Spezialisten oder einen erfahrenen Teratologen wenden, der die Situation beurteilen und eine Stellungnahme abgeben kann. Wenn die Partnerin eines männlichen Patienten, der Lenalidomid einnimmt, schwanger ist, sollte der Partnerin geraten werden, einen Facharzt oder einen Arzt mit Erfahrung in der Teratologie aufzusuchen, der die Situation beurteilen und eine Stellungnahme abgeben kann.
Während der Behandlung ist Lenalidomid in extrem geringen Konzentrationen im Sperma vorhanden und im Sperma gesunder Probanden 3 Tage nach Absetzen des Arzneimittels nicht nachweisbar (siehe Abschnitt 5.2). Als Vorsichtsmaßnahme und unter Berücksichtigung besonderer Patientengruppen mit verlängerter Eliminationszeit, wie z. B. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, sollten alle männlichen Patienten, die Lenalidomid einnehmen, während der gesamten Behandlungsdauer, während der Dosisaussetzung und bis zu einer Woche nach Beendigung der Therapie Kondome verwenden, wenn Ihre Partnerin schwanger ist oder im gebärfähigen Alter ist und keine Verhütungsmethoden anwendet.
Schwangerschaft
Lenalidomid ist strukturell mit Thalidomid verwandt, einem Wirkstoff mit bekannter teratogener Wirkung beim Menschen, der schwere lebensbedrohliche Geburtsfehler verursacht.
Lenalidomid induzierte bei Affen ähnliche Missbildungen wie die für Thalidomid beschriebenen (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird eine teratogene Wirkung von Lenalidomid erwartet und Lenalidomid ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Fütterungszeit
Da nicht bekannt ist, ob Lenalidomid in die Muttermilch übergeht, wird empfohlen, das Stillen während der Lenalidomid-Therapie zu unterbrechen.
Fruchtbarkeit
Eine an Ratten durchgeführte Fertilitätsstudie mit Lenalidomid-Dosen von bis zu 500 mg/kg (ungefähr das 200- bis 500-fache der Dosen von 25 mg bzw. 10 mg, die beim Menschen angewendet und basierend auf der Körperoberfläche berechnet wurden) zeigte keine Nebenwirkungen auf Fruchtbarkeit oder maternale Toxizität.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen -
Lenalidomid hat einen leichten oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Während der Behandlung mit Lenalidomid wurde über Müdigkeit, Schwindel, Schläfrigkeit, Schwindel und verschwommenes Sehen berichtet. Daher ist beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
04.8 Nebenwirkungen -
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Neu diagnostiziertes multiples Myelom bei Patienten, die mit Lenalidomid in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason behandelt wurden
Die am häufigsten beobachteten (≥ 5 %) schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Lenalidomid in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason (Rd und Rd18) im Vergleich zu Melphalan, Prednison und Thalidomid (MPT) waren:
• Lungenentzündung (9,8 %)
• Nierenversagen (einschließlich akut) (6,3%)
Die bei Rd oder Rd18 häufiger beobachteten Nebenwirkungen als bei MPT waren: Durchfall (45,5 %), Müdigkeit (32,8 %), Rückenschmerzen (32,0 %), Asthenie (28,2 %), Schlaflosigkeit (27,6 %), Hautausschlag (24,3 %) , verminderter Appetit (23,1%), Husten (22,7%), Fieber (21,4%) und Muskelkrämpfe (20,5%) .
Neu diagnostizierte Patienten mit multiplem Myelom, die mit Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt wurden
Die am häufigsten beobachteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 5 %) unter Melphalan, Prednison und Lenalidomid gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid (MPR + R) oder Melphalan, Prednison und Lenalidomid gefolgt von Placebo (MPR + p), im Vergleich zu Melphalan, Prednison und Placebo gefolgt von Placebo (MPp + p), waren:
• Febrile Neutropenie (6,0 %)
• Anämie (5,3%)
Die bei MPR + R oder MPR + p häufiger beobachteten Nebenwirkungen als bei MPp + p waren: Neutropenie (83,3 %), Anämie (70,7 %), Thrombozytopenie (70,0 %), Leukopenie (38, 8 %), Verstopfung (34,0 .). %), Durchfall (33,3 %), Hautausschlag (28,9 %), Fieber (27,0 %), periphere Ödeme (25,0 %), Husten (24,0 %), verminderter Appetit (23,7 %) und Asthenie (22,0 %).
Multiples Myelom mit mindestens einer Vortherapie
In zwei placebokontrollierten Phase-III-Studien erhielten 353 Patienten mit multiplem Myelom eine kombinierte Behandlung mit Lenalidomid/Dexamethason und 351 eine kombinierte Behandlung mit Placebo/Dexamethason.
Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die bei der Lenalidomid/Dexamethason-Kombination häufiger beobachtet wurden als bei der Placebo/Dexamethason-Kombination, waren:
• Venöse Thromboembolie (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) (siehe Abschnitt 4.4)
• Neutropenie Grad 4 (siehe Abschnitt 4.4).
Die Nebenwirkungen, die unter Lenalidomid und Dexamethason im Vergleich zu Placebo und Dexamethason häufiger auftraten, wenn klinische Studien zum multiplen Myelom (MM-009 und MM-010) kombiniert wurden, waren Müdigkeit (43,9%), Neutropenie (42,2%), Verstopfung ( 40,5%), Durchfall (38,5%), Muskelkrämpfe (33,4%), Anämie (31,4%), Thrombozytopenie (21,5%) und Hautausschlag (21,2%).
Myelodysplastische Syndrome
Das Gesamtsicherheitsprofil von Revlimid bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen basiert auf Daten von insgesamt 286 Patienten, die in eine Phase-II- und eine Phase-III-Studie eingeschlossen wurden (siehe Abschnitt 5.1). In Phase II wurden alle 148 Patienten mit Lenalidomid behandelt. In der Phase-III-Studie wurden 69 Patienten mit 5 mg Lenalidomid, 69 Patienten mit 10 mg Lenalidomid und 67 Patienten Placebo während der doppelblinden Phase der Studie behandelt.
Die meisten Nebenwirkungen traten tendenziell während der ersten 16 Wochen der Lenalidomid-Therapie auf.
Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen gehören:
• Venöse Thromboembolie (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) (siehe Abschnitt 4.4)
• Neutropenie Grad 3 oder 4, febrile Neutropenie und Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 (siehe Abschnitt 4.4).
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen, die in der Phase-III-Studie in den Lenalidomid-Gruppen häufiger als im Kontrollarm (Placebo) auftraten, waren Neutropenie (76,8%), Thrombozytopenie (46,4%), Durchfall (34,8%), Verstopfung ( 19,6%), Übelkeit (19,6%), Juckreiz (25,4%), Hautausschlag (18,1%), Müdigkeit (18,1%) und Muskelkrämpfe (16,7%).
Mantelzell-Lymphom
Das Gesamtsicherheitsprofil von Revlimid bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom basiert auf Daten von 254 Patienten, die in die randomisierte, kontrollierte Phase-II-Studie MCL-002 eingeschlossen wurden (siehe Abschnitt 5.1).
Darüber hinaus wurden die in der Begleitstudie MCL-001 beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) in Tabelle 3 aufgenommen.
Die am häufigsten beobachteten schwerwiegenden Nebenwirkungen in Studie MCL-002 (mit einem Unterschied von mindestens 2 Prozentpunkten) im Lenalidomid-Arm im Vergleich zum Kontrollarm waren:
• Neutropenie (3,6 %)
• Lungenembolie (3,6 %)
• Durchfall (3,6 %)
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen, die in der Studie MCL-002 im Lenalidomid-Arm häufiger als im Kontrollarm auftraten, waren Neutropenie (50,9 %), Anämie (28,7 %), Durchfall (22, 8 %), Müdigkeit (21,0 %). , Verstopfung (17,4 %), Fieber (16,8 %) und Hautausschlag (einschließlich allergischer Dermatitis) (16,2 %).
In der Studie MCL-002 gab es insgesamt einen deutlichen Anstieg der frühen Todesfälle (innerhalb von 20 Wochen). Patienten mit hoher Tumorlast zu Studienbeginn haben ein höheres Risiko für einen frühen Tod: 16/81 (20 %) frühe Todesfälle im Lenalidomid-Arm und 2/28 (7 %) frühe Todesfälle im Kontrollarm. Nach 52 Wochen waren die entsprechenden Zahlen 32/81 (39,5%) und 6/28 (21 %) (siehe Abschnitt 5.1).
Während des ersten Behandlungszyklus 1 wurden 11/81 (14 %) Patienten mit hoher Tumorlast von der Lenalidomid-Therapie abgesetzt, verglichen mit 1/28 (4 %) in der Kontrollgruppe. Der Hauptgrund für den Abbruch der Behandlung bei Patienten mit hoher Tumorlast während des Behandlungszyklus 1 im Lenalidomid-Arm waren Nebenwirkungen, 7/11 (64%).
Eine erhöhte Tumormasse wurde definiert als mindestens eine Läsion 5 cm Durchmesser oder 3 Läsionen ≥ 3 cm.
Zusammenfassende Liste der Nebenwirkungen
Übersichtstabelle für Kombinationstherapie
Nebenwirkungen, die bei Patienten beobachtet wurden, die wegen multiplem Myelom behandelt wurden, sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,
Die folgende Tabelle wurde auf der Grundlage von Daten zusammengestellt, die während Studien zum multiplen Myelom mit Kombinationstherapie gesammelt wurden. Die Daten wurden unter Berücksichtigung der längeren Behandlungsdauer in den Lenalidomid-haltigen Armen, die bis zur Krankheitsprogression fortgesetzt wurde, im Vergleich zu den Vergleichsarmen in den zulassungsrelevanten Studien zum multiplen Myelom nicht aktualisiert (siehe Abschnitt 5.1).
Die Nebenwirkungen wurden in der nachstehenden Tabelle entsprechend der höchsten Inzidenz, die in einer der zulassungsrelevanten klinischen Studien beobachtet wurde, in die entsprechende Kategorie eingeordnet.
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei Patienten mit multiplem Myelom berichtet wurden, die mit Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason oder mit Melphalan und Prednison behandelt wurden
^ Siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
* Plattenepithelkarzinom der Haut wurde in klinischen Studien bei Myelompatienten beobachtet, die zuvor mit Lenalidomid / Dexamethason behandelt wurden, im Vergleich zu Kontrollen
** Plattenepithelkarzinom der Haut wurde in einer klinischen Studie bei Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom mit Lenalidomid/Dexamethason im Vergleich zu Kontrollen beobachtet
Übersichtstabelle für Monotherapie
Nebenwirkungen, die bei Patienten beobachtet wurden, die wegen myelodysplastischer Syndrome und Mantelzell-Lymphom behandelt wurden, sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet.
Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet Die Häufigkeit ist definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,
Die folgenden Tabellen wurden auf der Grundlage von Daten zusammengestellt, die während der wichtigsten Monotherapiestudien für myelodysplastische Syndrome und Mantelzelllymphome erhoben wurden.
Die Nebenwirkungen wurden in den folgenden Tabellen entsprechend der höchsten Inzidenz, die in einer der zulassungsrelevanten klinischen Studien beobachtet wurde, in die entsprechende Kategorie eingeordnet.
Tabelle 2: In klinischen Studien berichtete Nebenwirkungen bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen, die mit Lenalidomid behandelt wurden
^ Siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
♦ Nebenwirkungen, die in klinischen Studien zu myelodysplastischen Syndromen als schwerwiegend beobachtet wurden.
≈ Stimmungsschwankungen wurden als häufiges schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis in der Phase-III-Studie zu myelodysplastischen Syndromen beobachtet; wurde nicht als unerwünschtes Ereignis Grad 3 oder 4 gemeldet.
Algorithmus für den SmPC-Eintrag angewendet: Alle vom Algorithmus der Phase-III-Studie erfassten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind in der europäischen SmPC enthalten. Für diese UAW wurde eine zusätzliche Kontrolle der UAW-Häufigkeit durch den Phase-II-Studienalgorithmus durchgeführt, und wenn die UAW-Häufigkeit in der Phase-II-Studie höher war als die in der Phase-III-Studie erfasste, wurde das Ereignis in die europäische HLW mit der in der Phase-II-Studie beobachteten Häufigkeit.
Bei myelodysplastischen Syndromen angewendeter Algorithmus:
• Phase-III-Studie bei myelodysplastischen Syndromen (doppelblinde Sicherheitspopulation, Unterschied zwischen Lenalidomid 5/10 mg und Placebo für das anfängliche Dosierungsschema mit Auftreten bei mindestens 2 Probanden))
o Alle Nebenwirkungen, die während der Behandlung bei ≥ 5 % der mit Lenalidomid behandelten Patienten auftraten und ein Unterschied von mindestens 2 % im Prozentsatz zwischen Lenalidomid und Placebo
o Alle Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4, die während der Behandlung bei 1 % der mit Lenalidomid behandelten Patienten auftraten, und ein Unterschied von mindestens 1 % im Prozentsatz zwischen Lenalidomid und Placebo
o Alle schwerwiegenden Nebenwirkungen, die während der Behandlung bei 1 % der mit Lenalidomid behandelten Patienten auftraten, und ein Unterschied von mindestens 1 % im Prozentsatz zwischen Lenalidomid und Placebo
• Phase-II-Studie zu myelodysplastischen Syndromen
o Alle Nebenwirkungen, die während der Behandlung bei ≥ 5 % der mit Lenalidomid behandelten Patienten auftraten o Alle Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4, die während der Behandlung bei 1 % der mit Lenalidomid behandelten Patienten auftraten Lenalidomid
Tabelle 3: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom berichtet wurden, die mit Lenalidomid behandelt wurden
^ Siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
♦ Nebenwirkungen, die in klinischen Studien zum Mantelzell-Lymphom als schwerwiegend beobachtet wurden.
Beim Mantelzell-Lymphom angewendeter Algorithmus:
• Kontrollierte Phase-II-Studie bei Mantelzell-Lymphom
o Alle Nebenwirkungen, die während der Behandlung bei ≥ 5 % der Patienten im Lenalidomid-Arm auftraten und ein Unterschied von mindestens 2 % im Prozentsatz zwischen Lenalidomid und Kontrollarm
o Alle Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4, die während der Behandlung bei ≥ 1 % der Patienten im Lenalidomid-Arm auftraten und ein Unterschied von mindestens 1,0 % im Prozentsatz zwischen Lenalidomid und Kontrollarm
o Alle schwerwiegenden Nebenwirkungen, die während der Behandlung bei ≥ 1 % der Patienten im Lenalidomid-Arm auftraten und ein Unterschied von mindestens 1,0 % im Prozentsatz zwischen Lenalidomid und Kontrollarm
• Einarmige Phase-II-Studie bei Mantelzell-Lymphom
o Alle Nebenwirkungen, die während der Behandlung bei ≥ 5 % der Patienten aufgetreten sind
o Alle Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4, die während der Behandlung aufgetreten sind, wurden bei 2 oder mehr Patienten berichtet
Zusammenfassende Tabelle der Nebenwirkungen nach Markteinführung
Zusätzlich zu den oben genannten Nebenwirkungen, die in den zulassungsrelevanten klinischen Studien identifiziert wurden, wurde die folgende Tabelle auf der Grundlage von Daten zusammengestellt, die nach der Markteinführung erhoben wurden.
Tabelle 4: Nebenwirkungen, die nach Markteinführung bei mit Lenalidomid behandelten Patienten berichtet wurden
^ Siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Teratogenität
Lenalidomid ist strukturell mit Thalidomid verwandt, einem Wirkstoff mit bekannter teratogener Wirkung beim Menschen, der schwere lebensbedrohliche Geburtsfehler verursacht Lenalidomid induzierte bei Affen ähnliche Missbildungen wie die für Thalidomid beschriebenen (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Eine teratogene Wirkung von Lenalidomid wird beim Menschen während der Schwangerschaft erwartet.
Neutropenie und Thrombozytopenie
• Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die mit Lenalidomid in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason behandelt werden
Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid mit niedrig dosiertem Dexamethason mit einer verringerten Inzidenz von Neutropenie Grad 4 verbunden (8,5 % bei Rd und Rd18, verglichen mit 15 % bei MPT).Febrile Neutropenie Grad 4 wurde selten beobachtet (0,6%, verglichen mit 0,7% in MPT).
Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid mit niedrig dosiertem Dexamethason mit einer geringeren Inzidenz von Thrombozytopenie Grad 3 und 4 verbunden (8,1 % bei Rd und Rd18, verglichen mit 11 % bei MPT).
• Neu diagnostizierte Patienten mit multiplem Myelom, die mit Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt wurden
Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid mit Melphalan und Prednison mit einer höheren Inzidenz von Neutropenie Grad 4 verbunden (34,1 % bei MMR + R / MPR + p, verglichen mit 7,8 % bei MPp + p). Eine höhere Inzidenz einer febrilen Neutropenie Grad 4 wurde beobachtet (1,7 % bei MPR + R / MPR + p, verglichen mit 0,0 % bei MPp + p).
Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid mit Melphalan und Prednison mit einer höheren Inzidenz von Thrombozytopenie Grad 3 und Grad 4 verbunden (40,4 % bei Patienten, die mit MMR + R / MMR + p behandelt wurden, verglichen mit 13,7 % bei Patienten behandelt mit MPp + p).
• Multiples Myelom mit mindestens einer Vortherapie
Bei Patienten mit multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid und Dexamethason mit einer höheren Inzidenz von Neutropenie Grad 4 verbunden (5,1 % der mit Lenalidomid / Dexamethason behandelten Patienten gegenüber 0,6 % der mit Placebo / Dexamethason behandelten Patienten Selten wurden Episoden einer febrilen Neutropenie Grad 4 beobachtet ( bei 0,6 % der mit Lenalidomid / Dexamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 0,0 % der mit Placebo / Dexamethason behandelten Patienten).
Bei Patienten mit multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid und Dexamethason mit einer höheren Inzidenz von Thrombozytopenie Grad 3 und Grad 4 verbunden (bei 9,9 % bzw. 1,4 % der mit Lenalidomid/Dexamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 2,3 % bzw Patienten, die mit Placebo / Dexamethason behandelt wurden).
• Myelodysplastische Syndrome
Bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen ist Lenalidomid mit einer höheren Inzidenz von Neutropenie Grad 3 oder 4 verbunden (74,6 % der mit Lenalidomid behandelten Patienten gegenüber 14,9 % der mit Placebo behandelten Patienten in der Phase-III-Studie). Episoden einer febrilen Neutropenie vom Grad 3 oder 4 wurden bei 2,2 % der mit Lenalidomid behandelten Patienten im Vergleich zu 0,0 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Lenalidomid ist mit einer höheren Inzidenz von Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 verbunden (37 % bei mit Lenalidomid behandelten Patienten gegenüber 1,5 % bei mit Placebo behandelten Patienten in der Phase-III-Studie).
• Mantelzell-Lymphom
Bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom ist Lenalidomid mit einer höheren Inzidenz von Neutropenie Grad 3 oder 4 verbunden (43,7 % der mit Lenalidomid behandelten Patienten im Vergleich zu 33,7 % der Patienten im Kontrollarm der Phase-III-Studie). Episoden einer febrilen Neutropenie vom Grad 3 oder 4 wurden bei 6,0 % der mit Lenalidomid behandelten Patienten im Vergleich zu 2,4 % der Patienten im Kontrollarm beobachtet.
Venöse Thromboembolie
Ein erhöhtes Risiko für tiefe Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) ist mit der Anwendung von Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom und in geringerem Maße bei Patienten, die mit Melphalan und Prednison behandelt werden, oder als Monotherapie bei Patienten mit Myelodysplastisches und Mantelzell-Lymphom, das mit Lenalidomid behandelt wird (siehe Abschnitt 4.5) Bei diesen Patienten kann auch die gleichzeitige Anwendung von Erythropoetika oder eine TVT in der Vorgeschichte das Thromboserisiko erhöhen.
Herzinfarkt
Bei Patienten, die Lenalidomid erhielten, wurden Fälle von Myokardinfarkt beobachtet, insbesondere bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren.
Blutungsstörungen
Blutungsstörungen werden je nach betroffenem Organ in verschiedene Klassifikationen eingeteilt: Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems; Erkrankungen des Nervensystems (intrakranielle Blutungen); Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (Epistaxis); gastrointestinale Erkrankungen (Zahnfleischblutungen, Hämorrhoidalblutungen, rektale Blutung); Nieren- und Harnwegserkrankungen (Hämaturie); Traumata, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen (Kontusion); Gefäßerkrankungen (Ekchymose).
Allergische Reaktionen
Fälle von allergischen/Überempfindlichkeitsreaktionen wurden berichtet. In der Literatur wurde über eine mögliche Kreuzreaktion zwischen Lenalidomid und Thalidomid berichtet.
Schwere Hautreaktionen
Fälle von SSJ und NTE wurden gemeldet. Patienten mit einem schweren Hautausschlag in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit einer Thalidomid-Behandlung sollten Lenalidomid nicht erhalten.
Zweite Primärtumoren
* In klinischen Studien mit Myelompatienten, die zuvor mit Lenalidomid / Dexamethason behandelt wurden, im Vergleich zu Kontrollen, die hauptsächlich aus Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut bestehen.
Akute myeloische Leukämie
• Multiples Myelom
In klinischen Studien bei neu diagnostiziertem multiplem Myelom wurden Fälle von AML bei Patienten beobachtet, die mit Lenalidomid in Kombination mit Melphalan oder kurz nach hochdosiertem Melphalan und ASCT behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4). Dieser Anstieg wurde in klinischen Studien bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die mit Lenalidomid in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason behandelt wurden, im Vergleich zu Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison nicht beobachtet.
• Myelodysplastische Syndrome
Ausgangsvariablen einschließlich komplexer zytogenetischer Anomalien und TP53-Mutation sind bei transfusionsabhängigen Patienten mit isolierter 5q-Deletionsanomalie mit einer Progression zu AML verbunden (siehe Abschnitt 4.4). Das auf 2 Jahre geschätzte kumulative Risiko einer Progression zur AML betrug 13,8 % bei Patienten mit isolierter 5q-Deletionsanomalie, verglichen mit 17,3 % bei Patienten mit isolierter 5q-Deletionsanomalie und einer „zusätzlichen zytogenetischen Anomalie“ und 38,6 % bei Patienten mit komplexem Karyotyp.
In einer „post-hoc-Analyse einer klinischen Studie, die mit Revlimid bei myelodysplastischen Syndromen durchgeführt wurde, betrug die geschätzte 2-Jahres-Progressionsrate zur AML 27,5 % bei IHC-p53-positiven Patienten und 3,6 % bei IHC-p53-positiven Patienten. p53-negativ (p = 0,0038) Bei IHC-p53-positiven Patienten wurde eine niedrigere Progressionsrate zu AML bei denen beobachtet, die eine Transfusionsunabhängigkeit erreichten (11,1%) im Vergleich zu Nicht-Respondern (34,8%).
Lebererkrankungen
Die folgenden Nebenwirkungen nach Markteinführung wurden beobachtet (Häufigkeit nicht bekannt): akutes Leberversagen und Cholestase (beide lebensbedrohlich), toxische Hepatitis, zytolytische Hepatitis, gemischte zytolytische/cholestatische Hepatitis.
Rhabdomyolyse
Seltene Fälle von Rhabdomyolyse wurden beobachtet, einige davon, wenn Lenalidomid zusammen mit einem Statin verabreicht wurde.
Erkrankungen der Schilddrüse
Fälle von Hypothyreose und Hyperthyreose wurden beobachtet (siehe Abschnitt 4.4 Schilddrüsenerkrankungen).
Tumor-Flare-Reaktion und Tumorlyse-Syndrom
In der Studie MCL-002 traten bei etwa 10 % der mit Lenalidomid behandelten Patienten TFR auf, verglichen mit 0 % im Kontrollarm. Die meisten Ereignisse traten in Zyklus 1 auf, alle wurden als behandlungsbedingt beurteilt, und die meisten Berichte waren Grad 1 oder 2. Patienten mit hohem MIPI bei Diagnose und Erkrankung, die durch große Tumormassen gekennzeichnet sind (mindestens eine Läsion mit einem längsten Durchmesser von ≥ 7 cm ) zu Studienbeginn kann ein TFR-Risiko aufweisen. In der Studie MCL-002 wurde bei einem Patienten in jedem der beiden Behandlungsarme TLS berichtet. In der MCL-001-Unterstützungsstudie erfuhren etwa 10 % der Probanden TFR; alle Berichte waren vom Schweregrad 1 oder 2 und alle wurden als behandlungsbedingt beurteilt. Die meisten Ereignisse traten in Zyklus 1 auf. In der Studie MCL-001 gab es keine Berichte über TLS (siehe Abschnitt 4.4).
Gastrointestinale Störungen
Während der Behandlung mit Lenalidomid wurden Magen-Darm-Perforationen beobachtet, die zu septischen Komplikationen führen und mit tödlichem Ausgang einhergehen können.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels aufgetreten sind, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden. in „Anhang V .
04.9 Überdosierung -
Es liegen keine spezifischen Erfahrungen zur Behandlung einer Lenalidomid-Überdosierung bei Patienten vor, obwohl in Studien zur Dosiseinstellung einige Patienten Dosen bis zu 150 mg und in Einzeldosisstudien einige Patienten Dosen bis zu 400 mg erhielten. In diesen Studien war die dosislimitierende Toxizität im Wesentlichen hämatologischer Natur. Im Falle einer Überdosierung wird eine unterstützende Therapie empfohlen.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN -
05.1 "Pharmakodynamische Eigenschaften -
Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Immunsuppressiva.
ATC-Code: L04 AX04.
Wirkmechanismus
Der Wirkmechanismus von Lenalidomid umfasst antineoplastische, antiangiogenetische, proerythropoetische und immunmodulatorische Eigenschaften. Insbesondere hemmt Lenalidomid die Proliferation spezifischer hämatopoetischer Tumorzellen (einschließlich Krebsplasmazellen des MM und solche mit Chromosom 5-Deletion). verbessert die T-Zell-vermittelte Immunität und natürliche Killerzellen (NK) und erhöht die Anzahl der NKT-Zellen; hemmt die Angiogenese durch Blockieren der Migration und Adhäsion von Endothelzellen und der Bildung von Mikrogefäßen; erhöht die Produktion von fötalem Hämoglobin durch CD34 + hämatopoetische Stammzellen und hemmt die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen (zB TNF-α und IL-6) durch Monozyten.
Bei MDS mit isolierter 5q-Deletionsanomalie wurde gezeigt, dass Lenalidomid den abnormalen Klon selektiv hemmt und die Apoptose von Del (5q)-Zellen erhöht.
Lenalidomid bindet direkt an Cereblon, eine Komponente eines Cullin-RING E3-Ubiquitin-Ligase-Enzymkomplexes, der das Desoxyribonukleinsäure (DNA) Damage Binding Protein 1 (DDB1,DNA-Schaden-bindendes Protein-1), Cullin 4 (CUL4) und Culling Regulator 1 (Roc1). In Gegenwart von Lenalidomid bindet Cereblon an die Substratproteine Aiolos und Ikaros, bei denen es sich um lymphoide Transkriptionsfaktoren handelt, was deren Ubiquitinierung und anschließenden Abbau mit nachfolgender zytotoxischer und immunmodulatorischer Wirkung bewirkt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Lenalidomid wurde in zwei Phase-III-Studien bei neu diagnostiziertem multiplem Myelom und in zwei Phase-III-Studien bei rezidiviertem refraktärem multiplem Myelom untersucht, wie unten beschrieben.
Mir Und L oder m ein neu diagnostiziertes Multiple
Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason bei Patienten, die für eine Stammzelltransplantation nicht geeignet sind
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lenalidomid wurden in einer multizentrischen, randomisierten, offenen, dreiarmigen Phase-III-Studie (MM-020) bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter oder, wenn sie jünger als 65 Jahre alt waren, untersucht aufgrund der Entscheidung des Patienten oder der Nichtverfügbarkeit einer Stammzelltransplantation aus Kosten- oder anderen Gründen nicht für eine Stammzelltransplantation in Frage kamen. Die Studie (MM-020) verglich Lenalidomid und Dexamethason (Rd), die über 2 verschiedene Behandlungsdauern (z. B. bis zur Krankheitsprogression [Rd-Arm] oder bis zu achtzehn 28-Tage-Zyklen [72 Wochen, Rd18-Arm]) verabreicht wurden, mit Melphalan, Prednison und Thalidomid (MPT) für bis zu zwölf 42-tägige (72-wöchige) Zyklen. Die Patienten wurden randomisiert (1: 1: 1) einem von 3 Behandlungsarmen zugeteilt. Bei der Randomisierung wurden die Patienten nach Alter (≤ 75 Jahre vs> 75 Jahre), Stadium (ISS-Stadien I und II vs. Stadium III) und Land stratifiziert.
Patienten in den Rd- und Rd18-Armen erhielten gemäß Protokollarm an den Tagen 1 bis 21 der 28-Tage-Zyklen einmal täglich 25 mg Lenalidomid. Dexamethason 40 mg wurde einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus verabreicht. Die Anfangsdosis und das Behandlungsschema für Rd und Rd18 wurden an Alter und Nierenfunktion angepasst (siehe Abschnitt 4.2) Patienten > 75 Jahre erhielten eine Dexamethason-Dosis von 20 mg einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus Alle Patienten erhielten während der Studie eine Antikoagulanzienprophylaxe (niedermolekulares Heparin, Warfarin, Heparin, niedrig dosiertes Aspirin).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in der Studie war das progressionsfreie Überleben (Fortschreiten Kostenloses Überleben, PFS). Insgesamt wurden 1623 Patienten in die Studie aufgenommen: 535 Patienten, die auf Rd randomisiert wurden, 541 Patienten, die auf Rd18 randomisiert wurden, und 547 Patienten, die auf MPT randomisiert wurden. Demografische und krankheitsbezogene Merkmale der Patienten zu Studienbeginn waren in allen 3 Armen gut ausgewogen.Insgesamt hatten die Studienteilnehmer eine fortgeschrittene Erkrankung: Von der gesamten Studienpopulation befanden sich 41 % im ISS-Stadium III, 9 % hatten eine schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CLcr]
In einer aktualisierten Analyse von PFS, PFS2 und Gesamtüberleben (OS) zum Stichtag 3. März 2014, bei der die mediane Nachbeobachtungszeit für alle überlebenden Probanden 45,5 Monate betrug, werden die Ergebnisse der Studie in Tabelle 5.
Tabelle 5: Zusammenfassung der Gesamtwirksamkeitsdaten
AMT = Anti-Myelom-Therapie; KI = Konfidenzintervall; CR = vollständige Antwort; d = niedrig dosiertes Dexamethason; HR = Hazard Ratio; IMWG = Internationale Myelom-Arbeitsgruppe; IRAC = Unabhängiges Response Adjudication Committee; M = Melphalan; max = maximal; min = Minimum; NS = nicht schätzbar; OS = Gesamtüberleben; P = Prednison; PFS = progressionsfreies Überleben; PR = Teilantwort; R = Lenalidomid; Rd = Rd verabreicht bis zum dokumentierten Krankheitsverlauf; Rd18 = Rd verabreicht für ≥ 18 Zyklen; SE = Standardfehler; T = Thalidomid; VGPR = optimale partielle Reaktion; vs = gegen.
a Der Median basiert auf der Kaplan-Meier-Schätzung.
b 95 %-KI über dem Median.
c Basierend auf dem Cox-Proportional-Hazards-Modell, das die mit den angegebenen Behandlungsarmen verbundenen Gefahrenfunktionen vergleicht.
d Der p-Wert basiert auf dem unstratifizierten Log-Rank-Test der Unterschiede der Kaplan-Meier-Kurven zwischen den angegebenen Behandlungsarmen.
e Explorativer Endpunkt (PFS2)
f Der Median ist die univariate Statistik ohne Trunkierungskorrektur.
g Verbesserte Beurteilung des zugesagten Ansprechens während der Behandlungsphase der Studie (für die Definitionen der einzelnen Ansprechkategorien Stichtag der Daten = 24. Mai 2013).
h Stichtag = 24. Mai 2013
Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison, gefolgt von einer Erhaltungsmonotherapie, in Patienten, die nicht für eine Transplantation geeignet sind
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenalidomid (MPR) wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, 3-armigen Phase-III-Studie (MM-015) bei Patienten ab 65 Jahren und mit Serumkreatinin (75 Jahre) und im Stadium . untersucht (ISS-Stadien I und II vs. Stadium III).
Diese Studie untersuchte die Anwendung der MMR-Kombinationstherapie (Melphalan 0,18 mg/kg oral an den Tagen 1-4 von wiederholten 28-tägigen Zyklen; Prednison 2 mg/kg oral an den Tagen 1-4 von wiederholten 28-tägigen Zyklen; und Lenalidomid 10 mg / Tag oral an den Tagen 1-21 der wiederholten 28-tägigen Zyklen), zur Induktionstherapie, bis zu maximal 9 Zyklen Patienten, die 9 Zyklen abgeschlossen hatten oder die 9 Zyklen aufgrund von Unverträglichkeit nicht beenden konnten, wechselten auf Erhaltungsmonotherapie, begonnen mit Lenalidomid 10 mg p.o. an den Tagen 1-21 der sich wiederholenden 28-tägigen Zyklen, bis zum Fortschreiten der Erkrankung
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS).Insgesamt wurden 459 Patienten in die Studie aufgenommen: 152 Patienten randomisiert auf MMR + R, 153 Patienten randomisiert auf MMR + p und 154 Patienten randomisiert auf MPp + p Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale der Patienten zu Studienbeginn waren in allen 3 Armen gut ausgewogen, insbesondere wiesen etwa 50 % der in jeden Arm eingeschlossenen Patienten die folgenden Merkmale auf: ISS-Stadium III und Kreatinin-Clearance
In einer „Analyse von PFS, PFS2 und OS zum Stichtag April 2013, bei der die mediane Nachbeobachtungszeit für alle überlebenden Probanden 62,4 Monate betrug, sind die Studienergebnisse in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6: Zusammenfassung der Gesamtwirksamkeitsdaten
KI = Konfidenzintervall; CR = vollständige Antwort; HR = Hazard Ratio; M = Melphalan; NS = nicht schätzbar; OS = Gesamtüberleben; p = Placebo; P = Prednison;
PD = fortschreitende Erkrankung; PR = Teilantwort; R = Lenalidomid; SD = stabile Krankheit; VGPR = optimale partielle Reaktion.
a Der Median basiert auf der Kaplan-Meier-Schätzung.
¤ PFS2 (ein explorativer Endpunkt) wurde für alle Patienten (ITT) als die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn einer Anti-Myelom-Drittlinientherapie oder dem Tod jeglicher Ursache für alle randomisierten Patienten definiert
Unterstützende Studien bei neu diagnostiziertem multiplem Myelom
An 445 Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom wurde eine offene, randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie (ECOG E4A03) durchgeführt; 222 Patienten wurden randomisiert dem Lenalidomid/Niedrigdosis-Dexamethason-Arm und 223 Patienten dem Lenalidomid/Standarddosis-Dexamethason-Arm zugeteilt. Patienten, die in den Arm mit Lenalidomid/Standarddosis Dexamethason randomisiert wurden, erhielten 25 mg Lenalidomid/Tag an den Tagen 1 bis 21 alle 28 Tage plus 40 mg Dexamethason/Tag an den Tagen 1 bis 4, 9 bis 12 und 17 um 20, alle 28 Tage, für die ersten vier Zyklen. Patienten, die in den Arm mit Lenalidomid/niedrig dosiertem Dexamethason randomisiert wurden, erhielten 25 mg/Tag Lenalidomid an den Tagen 1 bis 21 alle 28 Tage plus niedrig dosiertes Dexamethason 40 mg/Tag an den Tagen 1, 8, 15 und 22, alle 28 Tage . In der Gruppe mit Lenalidomid / niedrig dosiertem Dexamethason erlitten 20 Patienten (9,1 %) mindestens eine Dosisunterbrechung im Vergleich zu 65 Patienten (29,3 %) im Arm mit Lenalidomid / Dexamethason mit Standarddosis.
In einer Post-hoc-Analyse wurde die niedrigste Mortalität im Arm mit Lenalidomid / niedrig dosiertem Dexamethason mit 6,8 % (15/220) im Vergleich zum Arm mit Lenalidomid / Dexamethason in der Standarddosis von 19,3 % (43/223) bei neu diagnostizierten multiplen beobachtet Myelom-Patientenpopulation mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 72,3 Wochen.
Bei längerer Nachbeobachtung nimmt der Unterschied im Gesamtüberleben zugunsten von niedrig dosiertem Lenalidomid / Dexamethason jedoch tendenziell ab.
Multiples Myelom mit mindestens einer Vortherapie
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lenalidomid wurden in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudien (MM-009 und MM-010) der Phase III mit Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason versus Dexamethason-Monotherapie bei vorbehandelten Patienten mit multiples Myelom. Von den 353 Patienten, die in die Studien MM-009 und MM-010 eingeschlossen wurden, die mit Lenalidomid/Dexamethason behandelt wurden, waren 45,6% 65 Jahre oder älter. Von den 704 Patienten, die in den Studien MM-009 und MM-010 untersucht wurden, 44,6% waren 65 Jahre oder älter.
In beiden Studien erhielten Patienten in der Lenalidomid/Dexamethason (len/des)-Gruppe einmal täglich 25 mg Lenalidomid oral an den Tagen 1 bis 21 und einmal täglich eine identisch aussehende Placebokapsel Placebo / Dexamethason (Placebo / Des)-Gruppe nahm an den Tagen 1 bis 28 jedes 28-tägigen Zyklus 1 Kapsel Placebo ein. Die Patienten in beiden Gruppen nahmen an den Tagen 1 bis 4, 9 bis 12 und einmal täglich 40 mg Dexamethason oral ein
17 bis 20 eines jeden 28-Tage-Zyklus für die ersten 4 Therapiezyklen. Nach den ersten 4 Therapiezyklen wurde die Dexamethason-Dosis an den Tagen 1 bis 4 eines jeden 28-Tage-Zyklus auf 40 mg oral einmal täglich reduziert In beiden Studien sollte die Behandlung bis zur Krankheitsprogression fortgesetzt werden basierend auf klinischen und Laborbefunden.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien war die Zeit bis zur Krankheitsprogression (TTP, Zeit zum Fortschritt). In der Studie MM-009 wurden insgesamt 353 Patienten untersucht: 177 in der Lenalidomid/Dexamethason-Gruppe und 176 in der Placebo/Dexamethason-Gruppe. In der Studie MM-010 wurden insgesamt 351 Patienten untersucht: 176 in der Lenalidomid/Dexamethason-Gruppe und 175 in der Placebo/Dexamethason-Gruppe.
In beiden Studien wiesen die Gruppen Lenalidomid/Dexamethason und Placebo/Dexamethason vergleichbare anfängliche demografische und krankheitsbezogene Merkmale auf. Beide Patientenpopulationen hatten ein Durchschnittsalter von 63 Jahren, mit einem vergleichbaren Verhältnis zwischen männlichen und weiblichen Patienten.Eastern Cooperative Onkology Group) waren sowohl die Anzahl als auch die Art der Vortherapien in beiden Gruppen vergleichbar.
Analysen zwischenzeitlich für beide Studien vorgeplant zeigte, dass die Kombinationstherapie Lenalidomid / Dexamethason eine statistisch signifikante Verbesserung zeigte (p
Eine erweiterte Follow-up-Wirksamkeitsanalyse wurde über einen Median von 130,7 Wochen durchgeführt Tabelle 7 zeigt die Ergebnisse der Follow-up-Wirksamkeitsanalysen – gemeinsame Studien MM-009 und MM-010.
In dieser gepoolten erweiterten Nachbeobachtungsanalyse betrug die mediane TTP 60,1 Wochen (95 %-KI: 44,3; 73,1) bei Patienten, die mit Lenalidomid/Dexamethason (N = 353) behandelt wurden, verglichen mit dem Median von 20, 1 Woche (95 %-KI: 17,7, 20,3) bei Patienten, die mit Placebo / Dexamethason behandelt wurden (N = 351). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 48,1 Wochen (95 %-KI: 36,4; 62,1) bei Patienten, die mit Lenalidomid/Dexamethason behandelt wurden, verglichen mit einer medianen Zeit von 20,0 Wochen (95 %-KI: 16, 1, 20,1) bei Patienten, die mit Placebo/Dexamethason behandelt wurden . Die mediane Behandlungsdauer betrug 44,0 Wochen (min: 0,1, max: 254,9) für Lenalidomid / Dexamethason und 23,1 Wochen (min: 0,3, max: 238,1) für Placebo / Dexamethason. In beiden Studien wurden die vollständigen Ansprechraten (CR, vollständige Antwort), partielles Ansprechen (PR, Teilantwort) und das Gesamtansprechen (CR + PR) in der Lenalidomid/Dexamethason-Gruppe blieben signifikant höher als in der Dexamethason/Placebo-Gruppe. Das mediane Gesamtüberleben in der erweiterten Nachbeobachtungsanalyse der gemeinsamen Studien beträgt 164,3 Wochen (95 %-KI: 145,1; 192,6) bei Patienten, die mit Lenalidomid/Dexamethason behandelt wurden, verglichen mit 136,4 Wochen (95 %-KI: 113,1; 161,7) bei Patienten, die mit . behandelt wurden Placebo / Dexamethason Trotz der Tatsache, dass 170 der 351 Patienten, die randomisiert einer Behandlung mit Placebo / Dexamethason zugeteilt wurden, nach Krankheitsprogression oder nach Erblindung eine Lenalidomid-Therapie erhielten, zeigte die gepoolte Gesamtüberlebensanalyse einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil für die Lenalidomid / Dexamethason-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe / Dexamethason-Gruppe (Gefahrenquote = 0,833, 95 %-KI = [0,687, 1,009], p = 0,045).
Tabelle 7: Zusammenfassung der Ergebnisse der Wirksamkeitsanalysen zum Stichtag für das erweiterte Follow-up - Verbundstudien MM-009 und MM-010 (jeweilige Stichtage: 23.07.2008 und 02.03.2008)
a: Zweiseitige univariate Analyse zum Vergleich der Überlebenskurven zwischen den Behandlungsgruppen. b: Zweiseitiger Chi-Quadrat-Test mit Kontinuitätskorrektur.
Myelodysplastische Syndrome
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lenalidomid wurden bei Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie aufgrund von myelodysplastischen Syndromen mit niedrigem oder mittlerem Risiko 1 in Verbindung mit einer zytogenetischen 5q-Deletionsanomalie mit oder ohne andere zytogenetische Anomalien in zwei Hauptstudien untersucht. : a Phase III, multizentrisch , randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 3-armige, orale Zweidosen-Lenalidomid-Studie (10 mg und 5 mg) versus Placebo-Studie (MDS-004) und eine multizentrische, einarmige, offene Phase-II-Studie Lenalidomid (10 mg) (MDS-003).
Die folgenden Ergebnisse stellen die Intent-to-Treat-Population dar, die in MDS-003 und MDS-004 untersucht wurde; Ergebnisse für die Subpopulation mit isolierter 5q-Deletion werden separat ausgewiesen (zugelassene Indikation siehe Abschnitt 4.1).
In der Studie MDS-004, in der 205 Patienten gleichermaßen randomisiert einer Behandlung mit 10 mg Lenalidomid, 5 mg oder Placebo zugeteilt wurden, bestand die primäre Wirksamkeitsanalyse aus dem Vergleich der Ansprechraten der Transfusionsunabhängigkeit in den 10 mg Lenalidomid-Armen und 5 mg im Vergleich zum Placebo Arm (doppelblinde Phase von 16 bis 52 Wochen und offene Phase bis zu insgesamt 156 Wochen) Bei Patienten, die nach 16 Wochen kein zumindest leichtes erythrozytäres Ansprechen zeigten, wurde die Behandlung abgebrochen zumindest ein leichtes erythrozytäres Ansprechen konnte die Therapie bis zum erneuten Auftreten von Erythrozyten, Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität fortsetzen. Nach 16-wöchiger Behandlung durften sie von Placebo auf 5 mg Lenalidomid umstellen oder die Behandlung fortsetzen Behandlung mit Lenalidomid in einer höheren Dosis (5 mg bis 10 mg).
In der Studie MDS-003, in der 148 Patienten mit Lenalidomid in einer Dosis von 10 mg behandelt wurden, bestand die primäre Wirksamkeitsanalyse aus einer Bewertung der Wirksamkeit von Lenalidomid-Behandlungen zur Erzielung einer hämatopoetischen Verbesserung bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen. 1.
Tabelle 8: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse – MDS-004 (doppelblinde Phase) und MDS-003, Intent-to-Treat-Population
† Patienten, die am 21. des 28-Tage-Zyklus mit 10 mg Lenalidomid behandelt wurden
†† Patienten, die am 28. des 28-Tage-Zyklus mit 5 mg Lenalidomid behandelt wurden
* Die meisten Patienten in der Placebogruppe brachen die doppelblinde Behandlung aufgrund mangelnder Wirksamkeit nach 16 Behandlungswochen ab, bevor sie in die offene Phase eintraten
#Assoziiert mit einem Hgb-Anstieg von ≥ 1 g / dL
∞ nicht erreicht (Median wurde nicht erreicht)
In der Studie MDS-004 erreichte ein signifikant höherer Anteil von Patienten mit myelodysplastischen Syndromen den primären Endpunkt der Transfusionsunabhängigkeit (> 182 Tage) mit 10 mg Lenalidomid im Vergleich zu Placebo (55,1 % vs. 6,0 %) unter den 47 Patienten mit zytogenetischer Anomalie .
Del (5q) isoliert und mit 10 mg Lenalidomid behandelt, erreichten 27 Patienten (57,4 %) die Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen.
Die mediane Dauer bis zur Transfusionsunabhängigkeit im 10 mg Lenalidomid-Arm betrug 4,6 Wochen Die mediane Dauer der Transfusionsunabhängigkeit wurde in keinem der Behandlungsarme erreicht, wird aber bei behandelten Patienten voraussichtlich 2 Jahre überschreiten Hämoglobin (Hgb) vom Ausgangswert im 10-mg-Arm betrug 6,4 g/dl.
Weitere Studienendpunkte umfassten das zytogenetische Ansprechen (starkes und geringfügiges zytogenetisches Ansprechen wurden bei 30,0 % bzw. 24,0 % der Probanden im 10-mg-Arm beobachtet), die Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) und das Fortschreiten zu akuter myeloischer Leukämie. Die Ergebnisse des zytogenetischen Ansprechens und der HRQoL stimmten mit den Ergebnissen des primären Endpunkts überein und sprachen sich für eine Behandlung mit Lenalidomid gegenüber Placebo aus.
In der Studie MDS-003 erreichte ein hoher Prozentsatz der Patienten mit myelodysplastischen Syndromen eine Transfusionsunabhängigkeit (> 182 Tage) mit 10 mg Lenalidomid (58,1%). Die mediane Zeit bis zur Transfusionsunabhängigkeit betrug 4,1 Wochen Die mediane Dauer der Transfusionsunabhängigkeit betrug 114,4 Wochen Der mediane Anstieg des Hämoglobins (Hgb) betrug 5,6 g/dl.
Bei 40,9 % bzw. 30,7 % der Probanden wurden größere und geringfügige zytogenetische Reaktionen beobachtet.
Ein großer Prozentsatz der in MDS-003 (72,9%) und MDS-004 (52,7%) eingeschriebenen Patienten war zuvor mit Erythropoese-stimulierenden Mitteln behandelt worden.
Mantelzell-Lymphom
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lenalidomid bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom wurden in einer multizentrischen, randomisierten, offenen Phase-II-Studie im Vergleich zur Monotherapie nach Wahl des Prüfarztes bei Patienten untersucht, die auf das letzte Behandlungsregime refraktär waren oder bei denen ein bis drei Rückfälle aufgetreten waren ( Studie MCL-002).
Eingeschlossen wurden Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren mit histologisch bestätigtem Mantelzell-Lymphom und einer im CT messbaren Erkrankung. Die Patienten mussten eine adäquate Vorbehandlung mit mindestens einer vorherigen Kombinations-Chemotherapie erhalten haben. Darüber hinaus mussten die Patienten bei Studieneinschluss nicht für eine intensive Chemotherapie und / oder Transplantation in Frage kommen.Die Patienten wurden 2:1 in Lenalidomid oder den Kontrollarm randomisiert.Die Behandlungswahl des Prüfarztes wurde früher entschieden.Randomisierung und bestand aus einer Monotherapie mit Chlorambucil, Cytarabin, Rituximab, Fludarabin oder Gemcitabin.
Lenalidomid wurde oral in einer Dosis von 25 mg einmal täglich während der ersten 21 Tage (G1 bis G21) wiederholter 28-tägiger Zyklen bis zum Fortschreiten oder einer inakzeptablen Toxizität verabreicht. Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung sollten nach demselben Schema eine niedrigere Anfangsdosis von Lenalidomid (10 mg pro Tag) erhalten.
Die Demographie zu Studienbeginn war zwischen dem Lenalidomid- und dem Kontrollarm vergleichbar. Beide Patientenpopulationen hatten ein medianes Alter von 68,5 Jahren, mit einem vergleichbaren Verhältnis von männlichen zu weiblichen Patienten, sowohl der ECOG-Leistungsstatus als auch die Anzahl der vorherigen Therapien waren in beiden Gruppen vergleichbar.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bei MCL-002 war das progressionsfreie Überleben (PFS).
Die Wirksamkeitsergebnisse für die Intent-to-Treat (ITT)-Population wurden von der Independent Review Commission (Unabhängiger Prüfungsausschuss, IRC) und sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Tabelle 9: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse – MCL-002-Studie, Intent-to-Treat-Population
KI = Konfidenzintervall; CRR = vollständige Ansprechrate; CR = vollständige Antwort; CRu = vollständige Antwort nicht bestätigt; DMC = Datenüberwachungsausschuss; ITT = Behandlungsabsicht; HR = Hazard Ratio; KM = Kaplan-Meier; MIPI = Mantelzell-Lymphom International Prognostic Index; NP = nicht relevant; ORR = Gesamtansprechrate; PD = fortschreitende Erkrankung; PFS = progressionsfreies Überleben; PR = Teilantwort; SCT = Stammzelltransplantation; SD = stabile Krankheit; SE = Standardfehler.
a Der Median basiert auf der KM-Schätzung.
b Die Spanne wurde als 95 %-KI in Bezug auf die mediane Überlebenszeit berechnet.
e Der Mittelwert und der Median sind die univariate Statistik ohne Kürzungskorrektur.
d Stratifizierungsvariablen enthalten die Zeit von der Diagnose bis zur ersten Dosis (
e Sequentielles Testen basierte auf einem gewichteten Durchschnitt der Log-Rank-Teststatistik unter Verwendung des nicht stratifizierten Log-Rank-Tests für die Erhöhung der Stichprobengröße und des nicht stratifizierten Log-Rank-Tests aus der Primäranalyse. Die Gewichtungen basieren auf den am Tag der dritten RCD-Sitzung beobachteten Ereignissen und basieren auf der Differenz zwischen den beobachteten Ereignissen und den zum Zeitpunkt der Primäranalyse erwarteten Ereignissen.
Dargestellt sind die zugehörige sequentielle HR und das entsprechende 95-%-KI.
In der Studie MCL-002 in der ITT-Population gab es insgesamt einen offensichtlichen Anstieg der Todesfälle innerhalb von 20 Wochen im Lenalidomid-Arm, 22/170 (13%), verglichen mit 6/84 (7 %) im Kontrollarm. Bei Patienten mit hoher Tumorlast waren die entsprechenden Zahlen 16/81 (20 %) und 2/28 (7 %) (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung verzichtet, die Ergebnisse von Studien mit Revlimid in allen Untergruppen der pädiatrischen Population für multiples Myelom, myelodysplastische Syndrome und Mantelzell-Lymphom vorzulegen (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur „pädiatrischen Anwendung“).
05.2 "Pharmakokinetische Eigenschaften -
Lenalidomid hat ein asymmetrisches Kohlenstoffatom; daher existiert sein Molekül in den optisch aktiven Formen S (-) und R (+). Lenalidomid wird als racemisches Gemisch hergestellt. Lenalidomid ist im Allgemeinen in organischen Lösungsmitteln besser löslich, zeigt jedoch die maximale Löslichkeit in 0,1 N HCl-Lösung.
Absorption
Lenalidomid wird nach oraler Verabreichung bei gesunden Freiwilligen unter Nüchternbedingungen schnell resorbiert und erreicht maximale Plasmakonzentrationen zwischen 0,5 und 2 Stunden nach der Einnahme. Sowohl bei Patienten als auch bei gesunden Freiwilligen sind die maximale Konzentration (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve ( AUC) steigt proportional mit steigender Dosis. Wiederholte Dosen verursachen keine signifikante Akkumulation des Arzneimittels. Im Plasma beträgt die relative Konzentration der S- und R-Enantiomere von Lenalidomid ca. 56 % bzw. 44 %.
Die gleichzeitige Gabe einer kalorien- und fettreichen Mahlzeit bei gesunden Probanden verringert das Ausmaß der Resorption, was zu einer Verringerung des Bereichs unterhalb der AUC um etwa 20 % und einer Verringerung der Plasma-Cmax um 50 % führt. In den zulassungsrelevanten Zulassungsstudien zum multiplen Myelom und myelodysplastischen Syndromen, in denen die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenalidomid nachgewiesen wurde, wurde das Arzneimittel jedoch ohne Berücksichtigung der Nahrungsaufnahme verabreicht. Daher kann Lenalidomid mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.
Populationspharmakokinetische Analysen zeigen, dass die Resorptionsrate von oralem Lenalidomid bei Patienten mit multiplem Myelom, Patienten mit myelodysplastischen Syndromen und Patienten mit Mantelzelllymphom ähnlich ist.
Verteilung
In-vitro, 14C-markiertes Lenalidomid wird bei Patienten mit multiplem Myelom und gesunden Probanden mit einem Mittelwert von 23 % bzw. 29 % schlecht an Plasmaproteine gebunden.
Lenalidomid ist im Sperma vorhanden (
Biotransformation und Elimination
Die Ergebnisse der durchgeführten Studien zum menschlichen Stoffwechsel in vitro weisen darauf hin, dass Lenalidomid nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert wird, was darauf hindeutet, dass die Anwendung von Lenalidomid zusammen mit Arzneimitteln, die Cytochrom-P450-Enzyme hemmen, beim Menschen wahrscheinlich keine metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen hervorruft. in vitro weisen darauf hin, dass Lenalidomid keine hemmende Wirkung auf CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A oder UGT1A1 hat. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Lenalidomid klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen verursacht, wenn es gleichzeitig mit Substraten dieser Enzyme verabreicht wird.
Ausbildung in vitro weisen darauf hin, dass Lenalidomid kein Substrat des humanen Brustkrebsresistenzproteins (BCRP), der Multidrug Resistance Protein (MRP)-Transporter MRP1, MRP2 oder MRP3, der organischen Anionentransporter (OAT) OAT1 und OAT3, des organischen Polypeptid-Anionentransporters (OATP) OATP1B1, der organischen . ist Kationentransporter (OCT) OCT1 und OCT2, Wirkstoff- und Toxinextrusionsprotein (MATE) MATE1 und neue organische Kationentransporter (OCTN) OCTN1 und OCTN2.
Ausbildung in vitro weisen darauf hin, dass Lenalidomid keine hemmende Wirkung auf die humane Gallensalz-Exportpumpe (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 und OCT2 hat.
Der Großteil von Lenalidomid wird über den Urin ausgeschieden.Der Beitrag der renalen Ausscheidung zur Gesamtclearance bei Patienten mit normaler Nierenfunktion betrug 90 %, während Lenalidomid 4 % über die Fäzes ausgeschieden wurde.
Lenalidomid wird schlecht metabolisiert, so dass 82 % der Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden, Hydroxylenalidomid und N-Acetyllenalidomid machen 4,59 % bzw. 1,83 % der ausgeschiedenen Dosis aus. Die renale Clearance von Lenalidomid übersteigt die glomeruläre Filtrationsrate, daher wird es zumindest teilweise aktiv sezerniert.
Bei Dosen von 5 bis 25 mg / Tag beträgt die Plasmahalbwertszeit bei gesunden Probanden etwa 3 Stunden und reicht bei Patienten mit multiplem Myelom, myelodysplastischen Syndromen oder Mantelzelllymphom von 3 bis 5 Stunden.
Ältere Patienten
Es wurden keine spezifischen klinischen Studien zur Bewertung der Pharmakokinetik von Lenalidomid bei älteren Patienten durchgeführt. Populationspharmakokinetische Analysen schlossen Patienten im Alter von 39 bis 85 Jahren ein und zeigten, dass das Alter keinen Einfluss auf die Clearance (Plasmakonzentration) von Lenalidomid hat Vorsichtshalber wird eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen.
Nierenversagen
Die Pharmakokinetik von Lenalidomid wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz aufgrund nicht-maligner Erkrankungen untersucht. In dieser Studie wurden zwei Methoden zur Klassifizierung der Nierenfunktion verwendet: die über 24 Stunden gemessene Kreatinin-Clearance im Urin und die nach der Cockcroft-Gault-Formel geschätzte Kreatinin-Clearance Die Ergebnisse zeigen, dass mit abnehmender Nierenfunktion ( Halbwertszeit von Lenalidomid von ca. 3,5 Stunden bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min bis mehr als 9 Stunden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Leberinsuffizienz
Die populationspharmakokinetischen Analysen schlossen Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (N = 16, Gesamtbilirubin > 1 bis ≤ 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwertes) oder AST > ULN) ein und weisen darauf hin, dass „leichte Leberinsuffizienz die Clearance (Plasmakonzentration) nicht beeinflusst) von Lenalidomid Für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.
Andere intrinsische Faktoren
Populationspharmakokinetische Analysen zeigen, dass Körpergewicht (33-135 kg), Geschlecht, Rasse und Art der hämatologischen Malignität (MM, MDS oder MCL) bei erwachsenen Patienten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Lenalidomid-Clearance haben.
05.3 Präklinische Daten zur Sicherheit -
Eine Studie zur embryo-fetalen Entwicklung wurde an Affen durchgeführt, die mit Lenalidomid in Dosen von 0,5 bis 4 mg/kg/Tag behandelt wurden. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass Lenalidomid externe Fehlbildungen verursacht, einschließlich nicht patentierter Analöffnungen und Fehlbildungen der oberen und unteren Extremitäten (Teile der Extremitäten, die gekrümmt, verkürzt, missgebildet, fehlrotiert und / oder fehlen, Oligo und / oder Polydaktylie) bei den Nachkommen von Affenweibchen, die das Medikament während der Trächtigkeit erhielten.
Auch bei einzelnen Feten wurden unterschiedliche viszerale Effekte beobachtet (Verfärbung, rote Herde in verschiedenen Organen, kleine farblose Masse oberhalb der Atrioventrikularklappe, kleine Gallenblase, fehlgebildetes Zwerchfell).
Lenalidomid weist ein potenzielles Risiko einer akuten Toxizität auf; bei Nagetieren betrugen die minimalen letalen Dosen nach oraler Verabreichung > 2.000 mg/kg/Tag. Die wiederholte orale Gabe von 75, 150 und 300 mg/kg/Tag über bis zu 26 Wochen führte bei allen Dosierungsstufen zu einer reversiblen behandlungsbedingten Erhöhung der Nierenbeckenmineralisation bei Ratten, hauptsächlich weiblichen Tieren. Die Höhe der nicht beobachtbaren Nebenwirkungen (NOAEL, keine beobachteten Nebenwirkungen) wurde als weniger als 75 mg/kg/Tag angesehen und ist ungefähr 25-mal höher als die tägliche menschliche Exposition basierend auf den AUC-Werten. Bei Affen führte die wiederholte orale Verabreichung von 4 und 6 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von bis zu 20 Wochen zu einer signifikanten Mortalität und Toxizität (ausgeprägter Gewichtsverlust, reduzierte Anzahl weißer Blutkörperchen, roter Blutkörperchen und Thrombozyten, Blutungen in mehreren Organen, Entzündung von Magen-Darm-Trakt, Atrophie des Lymphgewebes und des Knochenmarks). Auch bei Affen führte die wiederholte orale Verabreichung von 1 und 2 mg / kg / Tag über einen Zeitraum von bis zu 1 Jahr zu reversiblen Veränderungen der Knochenmarkzellularität, einer leichten Verringerung des myelo-erythroiden Zellverhältnisses und einer Thymusatrophie. Auf Basis des AUC-Vergleichs wurde eine leichte Abnahme der Anzahl der weißen Blutkörperchen auf 1 mg/kg/Tag beobachtet, was ungefähr der gleichen Dosis beim Menschen entspricht.
Mutagenitätsstudien durchgeführt in vitro (bakterielle Mutation, menschliche Lymphozyten, Maus-Lymphom, Transformation in embryonale Zellen des syrischen Hamsters) und in vivo (Ratten-Mikronukleus-Test) zeigten weder auf Gen- noch auf Chromosomenebene arzneimittelbedingte Effekte. Mit Lenalidomid wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
Entwicklungstoxizität wurde bereits bei Kaninchen untersucht. In diesen Studien erhielten Kaninchen oral 3, 10 und 20 mg/kg/Tag Lenalidomid. Das Fehlen des Lungenzwischenlappens wurde bei einer Dosis von 10 und 20 mg / kg / Tag mit einer Korrelation mit der Dosis und einer ektopischen Niere bei einer Dosis von 20 mg / kg / Tag beobachtet.Obwohl diese Bedingungen bei einer Dosis beobachtet wurden von 20 mg / kg / Tag Dosierungen mütterlich toxisch, sie können auf eine direkte Wirkung zurückzuführen sein Bei Dosierungen von 10 und 20 mg / kg / Tag wurden auch bei Föten Veränderungen der Weichteile und des Skeletts beobachtet.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN -
06.1 Hilfsstoffe -
Kapselinhalt
Wasserfreie Laktose
Mikrokristalline Cellulose
Croscarmellose-Natrium
Magnesiumstearat
Kapselhülle
Gelee
Titandioxid (E171)
Indigokarmin (E132)
Gelbes Eisenoxid (E172)
Tinte des Wortlauts
Schellack
Propylenglykol
Eisenoxid schwarz (E172)
Kaliumhydroxid
06.2 Inkompatibilität "-
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer "-
3 Jahre.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung -
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks -
Polyvinylchlorid (PVC) / Polychlortrifluorethylen (PCTFE) / Aluminiumfolie Blister mit 7 Hartkapseln.
Packung mit 21 Kapseln.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise -
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER "MARKETING GENEHMIGUNG" -
Celgene Europe Limited
1 Longwalk-Straße
Stockley Park
Uxbridge
UB11 1DB
Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER VERMARKTUNGSBERECHTIGUNG -
EU / 1/07/391/002
038016022
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG -
Datum der Erstzulassung: 14. Juni 2007
Datum der letzten Verlängerung: 14. Juni 2012
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs -
D.CCE September 2016
11.0 FÜR RADIOPARMAZEUGIEN VOLLSTÄNDIGE DATEN ZUR INTERNEN STRAHLENDOSIMETRIE -
12.0 FÜR FUNKDROGEN, WEITERE DETAILLIERTE ANWEISUNGEN ZUR EXTEMPORÄREN ZUBEREITUNG UND QUALITÄTSKONTROLLE -
