Wirkstoffe: Bortezomib
VELCADE 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.
Indikationen Warum wird Velcade verwendet? Wofür ist das?
VELCADE enthält den Wirkstoff Bortezomib, einen sogenannten „Proteasom-Inhibitor“. Proteasomen spielen eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der Zellfunktion und des Zellwachstums. Durch die Beeinträchtigung ihrer Funktion kann Bortezomib Krebszellen abtöten.
VELCADE wird zur Behandlung des multiplen Myeloms (einer Art von malignem Knochenmark) bei Patienten über 18 Jahren angewendet:
- allein oder zusammen mit den Arzneimitteln pegyliertes liposomales Doxorubicin oder Dexamethason, für Patienten mit einer sich verschlechternden (progressiven) Erkrankung nach mindestens einer vorherigen Behandlung oder bei denen eine Blutstammzelltransplantation fehlgeschlagen oder nicht möglich ist
- in Kombination mit den Arzneimitteln Melphalan und Prednison für Patienten mit zuvor unbehandelter Erkrankung, die keine Hochdosis-Chemotherapie mit Blutstammzelltransplantation erhalten können.
- in Kombination mit Dexamethason oder Dexamethason zusammen mit Thalidomid, bei Patienten mit zuvor unbehandelter Erkrankung und vor einer Hochdosis-Chemotherapie mit Blutstammzelltransplantation (Induktionsbehandlung)
VELCADE wird zur Behandlung des Mantelzell-Lymphoms (einer bösartigen Erkrankung, die die Lymphknoten befällt) bei Patienten ab 18 Jahren angewendet. In diesem Fall wird VELCADE in Kombination mit den Arzneimitteln Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison bei Patienten mit zuvor unbehandelter Erkrankung angewendet, bei denen eine Blutstammzelltransplantation nicht möglich ist.
Kontraindikationen Wenn Velcade nicht verwendet werden sollte
VELCADE® nicht verwenden
- wenn Sie allergisch gegen Bortezomib, Bor oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind (aufgeführt in Abschnitt 6)
- wenn Sie schwere Lungen- oder Herzprobleme haben.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Velcade beachten?
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie:
- geringe Anzahl roter Blutkörperchen oder weißer Blutkörperchen
- Blutungsprobleme und / oder niedrige Blutplättchenzahl
- Durchfall, Verstopfung, Übelkeit oder Erbrechen
- frühere Erfahrungen mit Ohnmacht, Schwindel oder Benommenheit
- Nierenprobleme
- mittelschwere bis schwere Leberprobleme
- frühere Beschwerden wie Taubheitsgefühl, Kribbeln oder Schmerzen in den Händen oder Füßen (Neuropathie)
- Herz- oder Blutdruckstörung
- Kurzatmigkeit oder Husten
- Krämpfe
- Gürtelrose (auch um die Augen herum oder sich auf den Rest des Körpers ausbreitend)
- Symptome des Tumorlysesyndroms wie zum Beispiel Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Verwirrtheit, Sehstörungen oder Sehverlust und Kurzatmigkeit
- Gedächtnisverlust, Schwierigkeiten beim Denken, Schwierigkeiten beim Gehen oder Verlust des Sehvermögens. Dies können Anzeichen einer schweren Gehirninfektion sein, und Ihr Arzt kann weitere Tests und Kontrollen anzeigen.
Vor und während der VELCADE-Therapie müssen Sie regelmäßig Blutuntersuchungen durchführen, um Ihre Blutzellenwerte ständig zu überprüfen.
Wenn Sie ein Mantelzell-Lymphom haben und Rituximab zusammen mit VELCADE erhalten, sollten Sie Ihren Arzt informieren:
- wenn Sie vermuten, an Hepatitis zu leiden oder in der Vergangenheit eine solche gehabt zu haben. In einigen Fällen kann es bei Patienten mit Hepatitis B zu einem erneuten Hepatitis-Anfall kommen, der tödlich sein kann.Wenn Sie in der Vergangenheit eine Hepatitis-B-Infektion hatten, muss Ihr Arzt Sie engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven Hepatitis überwachen B.
Lesen Sie die Packungsbeilagen aller Arzneimittel, die Sie in Kombination mit VELCADE einnehmen, um Informationen über diese Arzneimittel zu erhalten, bevor Sie mit der Behandlung mit VELCADE beginnen.
Wenn VELCADE zusammen mit dem Arzneimittel Thalidomid angewendet wird, beachten Sie besonders die Hinweise zu Schwangerschaftstests und zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm (siehe „Schwangerschaft und Stillzeit“ in diesem Abschnitt).
Kinder und Jugendliche
VELCADE darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden, da nicht bekannt ist, wie das Arzneimittel bei diesen Personen wirkt.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Velcade® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.
Informieren Sie Ihren Arzt insbesondere, wenn Sie Arzneimittel anwenden, die einen der folgenden Wirkstoffe enthalten:
- Ketoconazol zur Behandlung von Pilzinfektionen
- Ritonavir, zur Behandlung einer HIV-Infektion – Rifampicin, ein Antibiotikum zur Behandlung bakterieller Infektionen
- Carbamazepin, Phenytoin oder Phenobarbital zur Behandlung von Epilepsie
- Johanniskraut (Hypericum perforatum), zur Behandlung von Depressionen oder anderen Erkrankungen
- orale Antidiabetika.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Sie sollten VELCADE nicht anwenden, wenn Sie schwanger sind, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Männer und Frauen, die mit VELCADE behandelt werden, sollten während und bis zu 3 Monate nach der Behandlung wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Wenn Sie trotz dieser Vorsichtsmaßnahmen schwanger werden, informieren Sie sofort Ihren Arzt.
Sie sollten während der Einnahme von VELCADE nicht stillen. Besprechen Sie mit Ihrem Arzt den besten Zeitpunkt, um nach Beendigung der Therapie wieder mit dem Stillen zu beginnen.
Das Arzneimittel Thalidomid verursacht Geburtsfehler und fötalen Tod. Wenn VELCADE zusammen mit Thalidomid angewendet wird, müssen Sie das Thalidomid-Schwangerschaftsverhütungsprogramm befolgen (siehe Packungsbeilage von Thalidomid).
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
VELCADE kann Müdigkeit, Schwindel, Ohnmacht oder verschwommenes Sehen verursachen. Fahren Sie kein Auto und bedienen Sie keine Maschinen, wenn eines dieser Symptome bei Ihnen auftritt. Achten Sie auch besonders darauf, wenn diese Effekte nicht auftreten.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Verabreichung Wie ist Velcade anzuwenden: Dosierung
Ihr Arzt wird die VELCADE-Dosis proportional zu Ihrer Größe und Ihrem Gewicht berechnen. Die Standard-Anfangsdosis von VELCADE beträgt 1,3 mg / m2 Körperoberfläche zweimal wöchentlich. Ihr Arzt kann die Dosis und die Gesamtzahl der Behandlungszyklen in Abhängigkeit von Ihrem Ansprechen auf die Behandlung, dem Auftreten bestimmter Nebenwirkungen und Ihrem allgemeinen Gesundheitszustand (z. B. Leberproblemen) ändern.
Multiples Myelom in Progress
Wenn VELCADE allein verabreicht wird, erhalten Sie an den Tagen 1, 4, 8 und 11 4 Dosen VELCADE intravenös oder subkutan. Darauf folgt eine 10-tägige Pause ohne Behandlung.
Dieser Zeitraum von 21 Tagen (3 Wochen) entspricht einem Behandlungszyklus.
Sie können bis zu 8 Zyklen (24 Wochen) erhalten. Sie können VELCADE auch zusammen mit den Arzneimitteln pegyliertes liposomales Doxorubicin oder Dexamethason erhalten.
Wenn VELCADE zusammen mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin verabreicht wird, erhalten Sie eine 21-tägige Behandlung mit intravenösem oder subkutanem VELCADE und 30 mg/m2 pegyliertem liposomalem Doxorubicin werden an Tag 4 des 21-tägigen Behandlungszyklus von VELCADE als Infusion verabreicht - intravenös nach Injektion von VELCADE.
Sie können bis zu 8 Zyklen (24 Wochen Behandlung) erhalten.
Wenn VELCADE zusammen mit Dexamethason angewendet wird, erhalten Sie eine 21-tägige Behandlung mit intravenösem oder subkutanem VELCADE und oralem Dexamethason in einer Dosis von 20 mg an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12. der 21-tägigen Behandlung mit VELCADE.
Sie können bis zu 8 Zyklen (24 Wochen Behandlung) erhalten.
Zuvor unbehandeltes multiples Myelom
Wenn Sie noch nie wegen multiplem Myelom behandelt wurden und kein Kandidat für eine Blutstammzelltransplantation sind, erhalten Sie VELCADE zusammen mit zwei anderen Arzneimitteln: Melphalan und Prednison.
In diesem Fall beträgt die Behandlungsdauer 42 Tage (6 Wochen). Er erhält 9 Zyklen (54 Wochen).
- In den Zyklen 1-4 wird VELCADE zweimal wöchentlich an den Tagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 und 32 verabreicht.
- In den Zyklen 5-9 wird VELCADE einmal wöchentlich an den Tagen 1, 8, 22 und 29 verabreicht.
Melphalan (9 mg / m2) und Prednison (60 mg / m2) werden an den Tagen 1, 2, 3 und 4 der ersten Woche jedes Zyklus oral verabreicht.
Wenn Sie noch nie wegen multiplem Myelom behandelt wurden und für eine Blutstammzelltransplantation in Frage kommen, erhalten Sie VELCADE intravenös oder subkutan zusammen mit den Arzneimitteln: Dexamethason oder Dexamethason und Thalidomid als Induktionsbehandlung.
Wenn VELCADE zusammen mit Dexamethason angewendet wird, erhalten Sie einen 21-tägigen Behandlungszyklus mit intravenösem oder subkutanem VELCADE und oralem Dexamethason 40 mg an den Tagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 und 11 des Zyklus -tägige VELCADE-Behandlung.
Sie erhalten 4 Zyklen (12 Behandlungswochen).
Wenn VELCADE zusammen mit Thalidomid und Dexamethason verabreicht wird, beträgt die Behandlungsdauer 28 Tage (4 Wochen).
Dexamethason 40 mg wird oral an den Tagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 und 11 des 28-tägigen Behandlungszyklus mit VELCADE verabreicht und Thalidomid wird oral in einer Dosis von 50 mg täglich bis zum 14. Tag des ersten verabreicht Zyklus und bei Verträglichkeit wird die Thalidomid-Dosis an den Tagen 15-28 auf 100 mg erhöht und kann anschließend ab dem zweiten Zyklus auf bis zu 200 mg pro Tag erhöht werden. Sie können bis zu 6 Zyklen (24 Wochen Behandlung) erhalten.
Bisher unbehandeltes Mantelzell-Lymphom
Wenn Sie in der Vergangenheit noch nie eine spezifische Behandlung des Mantelzell-Lymphoms erhalten haben, erhalten Sie VELCADE intravenös oder subkutan zusammen mit den Arzneimitteln Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison.
VELCADE wird an den Tagen 1, 4, 8 und 11 intravenös oder subkutan verabreicht, gefolgt von einer "Ruhephase" ohne Behandlung. Die Behandlungsdauer beträgt 21 Tage (3 Wochen).
Sie können bis zu 8 Behandlungszyklen (24 Wochen) erhalten.
Die folgenden Arzneimittel werden an Tag 1 jedes 21-tägigen Behandlungszyklus von VELCADE als intravenöse Infusion verabreicht: Rituximab mit 375 mg/m2, Cyclophosphamid mit 750 mg/m2 und Doxorubicin mit 50 mg/m2.
Prednison wird oral in einer Dosis von 100 mg / m2 an den Tagen 1, 2, 3, 4 und 5 des VELCADE-Behandlungszyklus verabreicht.
Wie wird VELCADE verabreicht
Dieses Arzneimittel ist zur intravenösen oder subkutanen Anwendung bestimmt. VELCADE wird von medizinischem Fachpersonal mit Erfahrung in der Anwendung von zytotoxischen Arzneimitteln verabreicht. Das Pulver von VELCADE muss vor der Verabreichung aufgelöst werden. Dies wird von medizinischem Fachpersonal durchgeführt. Die resultierende Lösung wird dann schnell in eine Vene oder subkutan injiziert. Die Injektion in eine Vene erfolgt schnell über einen Zeitraum von 3 bis 5 Sekunden. Die subkutane Injektion kann entweder in den Oberschenkel oder in den Bauch erfolgen.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Velcade eingenommen haben
Da dieses Arzneimittel von Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal verabreicht wird, ist es unwahrscheinlich, dass Sie eine größere Menge einnehmen, als Sie sollten.Im unwahrscheinlichen Fall einer Überdosierung wird Ihr Arzt auf Nebenwirkungen achten.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Velcade
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Einige dieser Auswirkungen können schwerwiegend sein.
Wenn Sie VELCADE gegen multiples Myelom oder Mantelzell-Lymphom erhalten, informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie eines der folgenden Symptome bemerken:
- Muskelkrämpfe, Muskelschwäche
- Verwirrtheit, Sehstörungen oder Sehverlust, Blindheit, Krampfanfälle, Kopfschmerzen
- Kurzatmigkeit, Anschwellen der Füße oder Veränderungen der Herzfrequenz, Bluthochdruck, Müdigkeit, Ohnmacht
- Husten und Atembeschwerden oder Engegefühl in der Brust.
Die Behandlung mit VELCADE kann sehr häufig zu einer Abnahme der Anzahl der roten und weißen Blutkörperchen sowie der Blutplättchen führen. Daher müssen Sie vor und während der Behandlung mit VELCADE regelmäßig Blutuntersuchungen durchführen, um Ihre Blutbildwerte regelmäßig zu überprüfen. Es kann zu einer Verringerung der Anzahl von:
- Blutplättchen, die Sie ohne erkennbare Verletzung anfälliger für blaue Flecken oder Blutungen machen können (z. B. Blutungen im Darm, Magen, Mund und Zahnfleisch oder Gehirn- oder Leberblutungen)
- rote Blutkörperchen, die Anämie verursachen können, mit Symptomen wie Müdigkeit und Blässe
- weiße Blutkörperchen, die Sie anfälliger für Infektionen oder grippeähnliche Symptome machen können.
Wenn Ihnen VELCADE zur Behandlung des multiplen Myeloms verabreicht wird, sind die Nebenwirkungen, die auftreten können, unten aufgeführt.
Sehr häufige Nebenwirkungen (können mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)
- Sensibilisierung, Taubheitsgefühl, Kribbeln oder Brennen der Haut oder Schmerzen in den Händen oder Füßen aufgrund einer Nervenschädigung.
- Verringerung der Anzahl der roten und / oder weißen Blutkörperchen (siehe oben).
- Fieber.
- Übelkeit oder Erbrechen, Appetitlosigkeit.
- Verstopfung mit oder ohne überschüssiges Gas (kann schwerwiegend sein).
- Durchfall: In diesem Fall ist es wichtig, dass Sie viel mehr Wasser als sonst trinken. Ihr Arzt kann Medikamente zur Kontrolle von Durchfall verschreiben.
- Müdigkeit (Müdigkeit), Schwächegefühl.
- Muskelschmerzen, Knochenschmerzen.
Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
- Niedriger Blutdruck, plötzlicher Blutdruckabfall beim Stehen, der zu Ohnmacht führen kann.
- Erhöhter Blutdruck.
- Reduzierte Funktion der Nieren.
- Kopfschmerzen.
- Allgemeines Unwohlsein, Schmerzen, Schwindel, Benommenheit, Schwächegefühl oder Bewusstlosigkeit.
- Schüttelfrost.
- Infektionen, einschließlich Lungenentzündung, Infektionen der Atemwege, Bronchitis, Pilzinfektion, Husten mit Schleim, grippeähnliche Erkrankung.
- Herpes-Zoster-Infektion (lokal, auch um die Augen herum, oder über den Körper verteilt).
- Brustschmerzen oder Atembeschwerden bei körperlicher Aktivität.
- Verschiedene Arten von Hautausschlag (Hautausschlag).
- Juckende Haut, Klumpen auf der Haut oder trockene Haut.
- Rötung des Gesichts oder kleine Brüche in den Kapillaren.
- Rötung der Haut.
- Dehydration.
- Sodbrennen, Blähungen, Aufstoßen, Blähungen, Magenschmerzen, Darm- oder Magenblutungen.
- Veränderung der Leberfunktion.
- Reizung des Mundes oder der Lippen, trockener Mund, Geschwüre im Mund oder Halsschmerzen.
- Gewichtsverlust, Geschmacksverlust.
- Muskelkrämpfe, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Schmerzen in Armen und Beinen.
- Verschwommene Sicht.
- Infektion der äußersten Augenschicht und der inneren Oberfläche der Augenlider (Konjunktivitis).
- Nasenbluten (Blutungen).
- Schlafstörungen oder -probleme, Schwitzen, Angstzustände, Stimmungsschwankungen, depressive Verstimmung, Ruhelosigkeit oder Erregung, Veränderungen des Geisteszustands, Desorientierung.
- Schwellung des Körpers, einschließlich Schwellung um die Augen und andere Körperteile.
Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
- Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Brustschmerzen, Beschwerden in der Brust, erhöhte oder verringerte Herzfrequenz.
- Nierenversagen.
- Venenentzündung, Blutgerinnsel in den Venen und der Lunge.
- Probleme mit der Blutgerinnung.
- Kreislaufversagen.
- Entzündung der das Herz umgebenden Membran oder das Vorhandensein von Flüssigkeit um das Herz.
- Infektionen einschließlich Harnwegsinfektionen, Grippe, Herpesvirusinfektionen, Ohrinfektionen und Zellulitis.
- Blut im Stuhl oder Blutungen der Schleimhäute z.B. Mund, Vagina.
- Zerebrovaskuläre Störungen.
- Lähmung, Krämpfe, Sturz, Bewegungsstörungen, abnorme, veränderte oder verminderte Sensibilität (Gefühl, Hören, Schmecken, Riechen), Aufmerksamkeitsstörung, Zittern, Krämpfe.
- Arthritis, einschließlich Entzündung der Finger-, Zehen- und Kiefergelenke.
- Erkrankungen, die die Lunge betreffen und verhindern, dass Ihr Körper genügend Sauerstoff erhält. Einige davon sind Atembeschwerden, Kurzatmigkeit, Keuchen auch ohne körperliche Aktivität, Schwierigkeiten beim flachen Atmen oder das Bedürfnis, aufhören zu müssen, Keuchen.
- Schluckauf, Sprachstörungen.
- Erhöhte oder verminderte Urinproduktion (Nierenschäden), Schmerzen beim Wasserlassen oder Blut/Eiweiß im Urin, Flüssigkeitsretention.
- Bewusstseinsstörungen, Verwirrung, Gedächtnisstörungen oder -verlust.
- Überempfindlichkeit.
- Hörverlust, Taubheit oder Ohrensausen, Beschwerden im Ohr.
- Hormonelle Veränderungen, die die Rückresorption von Salzen und Wasser beeinträchtigen können.
- Hyperaktivität der Schilddrüse.
- Unfähigkeit, genügend Insulin zu produzieren oder Resistenz gegen normale Insulinspiegel.
- Wunde oder entzündete Augen, übermäßig nasse Augen, Augenschmerzen, trockenes Auge, Augeninfektionen, Augenausfluss, Sehstörungen, Augenblutungen.
- Vergrößerte Lymphknoten.
- Gelenk- oder Muskelsteifheit, Schweregefühl, Leistenschmerzen.
- Haarausfall oder abnormale Haarstruktur.
- Allergische Reaktionen.
- Rötung oder Schmerzen an der Injektionsstelle.
- Schmerzen im mund.
- Infektion oder Entzündung des Mundes, Geschwüre im Mund, Speiseröhre, Magen und Darm, manchmal verbunden mit Schmerzen oder Blutungen, eingeschränkte Darmmotilität (einschließlich Darmverschluss), Bauch- oder Speiseröhrenbeschwerden, Schluckbeschwerden, Erbrechen von Blut.
- Infektionen der Haut.
- Bakterielle und virale Infektionen.
- Zahninfektion.
- Entzündung der Bauchspeicheldrüse, Verstopfung der Gallengänge.
- Schmerzen in den Genitalien, Erektionsprobleme.
- Gewichtszunahme.
- Durstgefühl.
- Hepatitis.
- Störungen an der Injektionsstelle oder Katheterstelle.
- Hautreaktionen oder -erkrankungen (die schwerwiegend und lebensbedrohlich sein können), Hautgeschwüre.
- Prellungen, Stürze und Verletzungen.
- Entzündung oder Blutung von Blutgefäßen, die sich als kleine rote oder violette Punkte (normalerweise an den Beinen) manifestieren können, die großen blauen Flecken auf der Haut oder dem Gewebe ähneln können.
- Gutartige Zysten.
- Eine ernste und reversible Erkrankung des Gehirns, die Krampfanfälle, Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Verwirrtheit, Blindheit oder andere Sehstörungen umfasst.
Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)
- Herzprobleme einschließlich Herzinfarkt, Angina.
- Spült.
- Verfärbung der Venen.
- Entzündung des Spinalnervs.
- Ohrenprobleme, Blutungen aus dem Ohr.
- Verminderte Aktivität der Schilddrüse.
- Budd-Chiari-Syndrom (Klinische Symptome werden durch eine Verstopfung der Lebervenen verursacht).
- Veränderung oder abnormale Darmfunktion.
- Hirnblutung (Blutung).
- Gelbfärbung der Augen und der Haut (Gelbsucht).
- Zu schweren allergischen Reaktionen (anaphylaktischer Schock) gehören Atembeschwerden, Brustschmerzen oder Engegefühl in der Brust und / oder Schwindel / Schwächegefühl, starke juckende Haut oder Klumpen auf der Haut, Schwellungen von Gesicht, Lippen, Zunge und / oder Rachen, die zu Schluckbeschwerden, Kollaps.
- Erkrankungen der Brust.
- Vaginaler Ausfluss.
- Schwellung der Genitalien.
- Unfähigkeit, Alkoholkonsum zu tolerieren.
- Verschwendung oder Verlust von Körpermasse.
- Gesteigerter Appetit.
- Fisteln.
- Gelenkerguss.
- Zyste auf der Membran, die die Gelenke bedeckt (Synovialzysten).
- Frakturen.
- Der Abbau von Muskelfasern führt zu anderen Komplikationen.
- Vergrößerte Leber, Leberblutung.
- Nierenkrebs.
- Hautzustand ähnlich der Psoriasis.
- Hautkrebs.
- Blässe der Haut.
- Anstieg der Blutplättchen oder Plasmazellen (eine Art von weißen Blutkörperchen) im Blut.
- Abnormale Reaktion auf Bluttransfusionen.
- Teilweiser oder vollständiger Verlust des Sehvermögens.
- Verminderte Libido.
- Speichelverlust.
- Augenvorsprung.
- Photophobie (übermäßige Lichtempfindlichkeit des Auges).
- Schnelles Atmen.
- Schmerzen im Rektum.
- Gallensteine.
- Hernie.
- Verletzungen.
- Brüchige oder schwache Nägel.
- Abnormale Proteinablagerung in lebenswichtigen Organen.
- Koma.
- Darmgeschwüre.
- Schädigung mehrerer Organe.
- Tod.
Wenn Sie VELCADE zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Mantelzell-Lymphoms erhalten, sind die Nebenwirkungen, die auftreten können, unten aufgeführt.
Sehr häufige Nebenwirkungen (können mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)
- Lungenentzündung.
- Appetitverlust.
- Sensibilisierung, Taubheitsgefühl, Kribbeln oder Brennen der Haut oder Schmerzen in den Händen oder Füßen aufgrund einer Nervenschädigung.
- Übelkeit und Erbrechen.
- Durchfall.
- Geschwüre im Mund.
- Darmverstopfung.
- Muskelschmerzen, Knochenschmerzen.
- Haarausfall oder abnormale Haarstruktur.
- Müdigkeit, Schwächegefühl.
- Fieber.
Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
- Herpes-Zoster-Infektion (lokal, auch um die Augen herum oder über den Körper verteilt).
- Herpesvirus-Infektion.
- Bakterielle und virale Infektionen.
- Atemwegsinfektionen, Bronchitis, Husten mit Auswurf, grippeähnliche Erkrankung.
- Pilzinfektionen.
- Überempfindlichkeit (allergische Reaktion).
- Unfähigkeit, genügend Insulin zu produzieren oder Resistenz gegen normale Insulinspiegel.
- Wasserrückhalt.
- Schwierigkeiten oder Probleme beim Schlafen.
- Bewusstseinsverlust.
- Veränderte Bewusstseinsebenen, Verwirrung.
- Schwindlig fühlen.
- Erhöhte Herzfrequenz, Bluthochdruck, Schwitzen.
- Sehstörungen, verschwommenes Sehen.
- Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Brustschmerzen, Beschwerden in der Brust, erhöhte oder verringerte Herzfrequenz.
- Hoher oder niedriger Blutdruck.
- Plötzlicher Blutdruckabfall beim Stehen, der zu Ohnmacht führen kann.
- Atemnot bei körperlicher Aktivität.
- Husten.
- Schluckauf.
- Klingeln in den Ohren, Beschwerden im Ohr.
- Darm- oder Magenblutungen.
- Magenschmerzen.
- Magenschmerzen, Blähungen.
- Schluckbeschwerden.
- Infektion oder Entzündung des Magens und des Darms.
- Magenschmerzen.
- Reizung des Mundes oder der Lippen, Halsschmerzen.
- Veränderung der Leberfunktion.
- Juckende Haut.
- Rötung der Haut.
- Ausschlag.
- Muskelkrämpfe.
- Harnwegsinfekt.
- Schmerzen in den Gliedern.
- Schwellung des Körpers, einschließlich Schwellung um die Augen und andere Körperteile.
- Schüttelfrost.
- Rötung und Schmerzen an der Injektionsstelle.
- Gefühl von allgemeinem Unwohlsein.
- Verlust des Körpergewichts.
- Gewichtszunahme des Körpers.
Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
- Hepatitis.
- Schwere allergische Reaktion (anaphylaktische Reaktion), deren Anzeichen Atembeschwerden, Brustschmerzen oder Engegefühl in der Brust und/oder Schwindelgefühl/Schwäche, starke juckende Haut oder Klumpen auf der Haut, Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge und/oder oder Rachen, was zu Schluckbeschwerden und Kollaps führen kann.
- Bewegungsstörungen, Lähmungen, Kontraktionen.
- Schwindel.
- Hörverlust, Taubheit.
- Erkrankungen, die die Lunge betreffen und verhindern, dass Ihr Körper genügend Sauerstoff erhält. Einige davon sind Atembeschwerden, Kurzatmigkeit, Keuchen auch ohne körperliche Aktivität, flaches, schwieriges oder aussetzendes Atmen, Keuchen.
- Blutgerinnsel in der Lunge.
- Gelbfärbung der Augen und der Haut (Gelbsucht).
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht nach dem auf der Durchstechflasche und dem Karton nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfallsdatum verwenden.
Bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° C lagern. Bewahren Sie die Durchstechflasche im Umkarton auf, um das Arzneimittel vor Licht zu schützen.
Die rekonstituierte Lösung sollte unmittelbar nach der Zubereitung verwendet werden. Wenn die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet wird, liegen die Bedingungen und Zeiten der Anwendung in der Verantwortung des Herstellers. Die rekonstituierte Lösung ist jedoch vor der Verabreichung bei 25 °C 8 Stunden stabil, wenn sie in der Originaldurchstechflasche und/oder in einer Spritze aufbewahrt wird, wobei die maximale Lagerzeit für das rekonstituierte Arzneimittel 8 Stunden nicht überschreitet.
VELCADE ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht gebrauchtes Produkt und Abfall müssen gemäß den geltenden örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
Frist "> Weitere Informationen
Was VELCADE enthält
- Der Wirkstoff ist Bortezomib. Jede Durchstechflasche enthält 3,5 mg Bortezomib (als Boronsäureester von Mannit). Nach Rekonstitution enthält 1 ml Injektionslösung 1 mg Bortezomib.
- Die sonstigen Bestandteile sind Mannit (E421) und Stickstoff.
Rekonstitution zur intravenösen Anwendung: Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Lösung zur intravenösen Injektion 1 mg Bortezomib.
Rekonstitution zur subkutanen Anwendung: Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Lösung zur subkutanen Injektion 2,5 mg Bortezomib.
Beschreibung wie VELCADE aussieht und Inhalt der Packung
VELCADE Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist weiß bis cremeweiß.
Jede Packung VELCADE 3,5 mg enthält 1 Durchstechflasche aus 10 ml Glas mit blauem Verschluss in einer durchsichtigen Blisterpackung.
Frist "> Informationen für medizinisches Fachpersonal
Die folgenden Informationen sind nur für medizinisches Fachpersonal bestimmt
REKONSTITUTION FÜR INTRAVENÖSE INJEKTION
Hinweis: VELCADE ist ein zytotoxisches Mittel. Daher ist bei der Handhabung und Zubereitung besondere Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, Handschuhe und andere Schutzkleidung zu tragen, um Kontakt mit der Haut zu vermeiden.
AUFGRUND DES FEHLENS JEGLICHER KONSERVIERUNGSMITTEL MÜSSEN BEI DER HANDHABUNG VON VELCADE ASEPTISCHE TECHNISCHE STANDARDS BEFOLGT WERDEN.
- Zubereitung der 3,5-mg-Durchstechflasche: Geben Sie 3,5 ml sterile 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung in die Durchstechflasche mit dem VELCADE-Pulver. Das lyophilisierte Pulver löst sich in weniger als 2 Minuten vollständig auf.
Die Konzentration der erhaltenen Lösung beträgt 1 mg / ml. Die Lösung ist klar und farblos mit einem End-pH-Wert zwischen 4 und 7. Es ist nicht erforderlich, den pH-Wert der Lösung zu überprüfen.
- Die Lösung sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel oder Farbveränderungen überprüft werden.Bei Vorhandensein von Partikeln oder Farbveränderungen sollte die Lösung nicht verwendet und entsorgt werden.
Bestätigen Sie die Konzentration auf der Durchstechflasche, um sicherzustellen, dass die richtige Dosis intravenös verabreicht wird (1 mg / ml).
- Die rekonstituierte Lösung ist frei von Konservierungsmitteln und sollte sofort nach der Zubereitung verwendet werden, während sie für 8 Stunden bei 25°C in der Original-Durchstechflasche und/oder in einer Spritze mit maximal 8 Stunden in der Spritze chemisch und physikalisch stabil ist. Die Gesamtlagerzeit des rekonstituierten Arzneimittels vor der Anwendung darf 8 Stunden nicht überschreiten. Wenn die rekonstituierte Lösung nicht unmittelbar nach der Zubereitung verwendet wird, liegt es in der Verantwortung des Benutzers, die Lagerbedingungen und -zeiten des Produkts vor der Verwendung einzuhalten.
Es ist nicht erforderlich, das rekonstituierte Arzneimittel vor Licht zu schützen.
VERWALTUNG
- Nach dem Auflösen die entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung entsprechend der auf der Körperoberfläche des Patienten berechneten Dosis entnehmen.
- Bestätigen Sie die Dosis und Konzentration in der Spritze vor der Anwendung (überprüfen Sie, ob die Spritze für die intravenöse Verabreichung gekennzeichnet ist).
- Injizieren Sie die Lösung intravenös als Bolus von 3 bis 5 Sekunden durch einen peripheren oder zentralen intravenösen Katheter.
- Spülen Sie den intravenösen Katheter mit steriler 9 mg / ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung.
VELCADE 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung IST ZUR SUBKUTANEN ODER INTRAVENÖSEN ANWENDUNG. Nicht auf anderen Wegen verabreichen. Die intrathekale Verabreichung führte zu Todesfällen.
ENTSORGUNG
Die Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt und die restliche Lösung sollte verworfen werden.
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle dieses Arzneimittels sind gemäß den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.
Die folgenden Informationen sind nur für medizinisches Fachpersonal bestimmt:
Nur die 3,5-mg-Durchstechflasche kann wie unten beschrieben subkutan verabreicht werden.
REKONSTITUTION ZUR SUBKUTANEN INJEKTION
Hinweis: VELCADE ist ein zytotoxisches Mittel. Daher ist bei der Handhabung und Zubereitung besondere Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, Handschuhe und andere Schutzkleidung zu tragen, um Kontakt mit der Haut zu vermeiden.
AUFGRUND DES FEHLENS JEGLICHER KONSERVIERUNGSMITTEL MÜSSEN BEI DER HANDHABUNG VON VELCADE ASEPTISCHE TECHNISCHE STANDARDS BEFOLGT WERDEN.
- Zubereitung der 3,5-mg-Durchstechflasche: 1,4 ml sterile 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung in die Durchstechflasche mit dem VELCADE-Pulver geben. Das lyophilisierte Pulver löst sich in weniger als 2 Minuten vollständig auf.
Die Konzentration der erhaltenen Lösung beträgt 2,5 mg / ml. Die Lösung ist klar und farblos mit einem End-pH-Wert zwischen 4 und 7. Es ist nicht erforderlich, den pH-Wert der Lösung zu überprüfen.
- Die Lösung sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel oder Farbveränderungen überprüft werden.Bei Vorhandensein von Partikeln oder Farbveränderungen sollte die Lösung nicht verwendet und verworfen werden.
Bestätigen Sie die Konzentration auf der Durchstechflasche, um sicherzustellen, dass die richtige Dosis subkutan verabreicht wird (2,5 mg / ml).
- Die rekonstituierte Lösung ist frei von Konservierungsmitteln und sollte sofort nach der Zubereitung verwendet werden, während sie für 8 Stunden bei 25°C in der Original-Durchstechflasche und/oder in einer Spritze mit maximal 8 Stunden in der Spritze chemisch und physikalisch stabil ist. Die Gesamtlagerzeit des rekonstituierten Arzneimittels vor der Anwendung darf 8 Stunden nicht überschreiten. Wenn die rekonstituierte Lösung nicht unmittelbar nach der Zubereitung verwendet wird, liegt es in der Verantwortung des Benutzers, die Lagerbedingungen und -zeiten des Produkts vor der Verwendung einzuhalten.
Es ist nicht erforderlich, das rekonstituierte Arzneimittel vor Licht zu schützen.
VERWALTUNG
- Nach dem Auflösen die entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung entsprechend der auf der Körperoberfläche des Patienten berechneten Dosis entnehmen.
- Bestätigen Sie die Dosis und Konzentration in der Spritze vor der Anwendung (überprüfen Sie, ob die Spritze für die subkutane Verabreichung gekennzeichnet ist).
- Injizieren Sie die Lösung subkutan in einem Winkel von 45-90 °
- Die rekonstituierte Lösung wird subkutan in die Oberschenkel (rechts oder links) oder den Bauch (rechts oder links) verabreicht.
- Bei nachfolgenden Verabreichungen ist es notwendig, die Injektionsstelle abwechselnd zu wechseln.
- Wenn nach subkutaner Injektion von VELCADE lokale Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten, kann eine niedrigere Konzentration von VELCADE 3,5 mg Lösung (1 mg / ml statt 2,5 mg / ml) verabreicht werden oder es wird empfohlen, auf "intravenöse Injektion" umzustellen.
VELCADE 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung IST ZUR SUBKUTANEN ODER INTRAVENÖSEN ANWENDUNG. Nicht auf anderen Wegen verabreichen. Die intrathekale Verabreichung führte zu Todesfällen.
ENTSORGUNG
Die Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt und die restliche Lösung sollte verworfen werden.
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle dieses Arzneimittels sind gemäß den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu haben, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS -
VELCADE 3,5 MG PULVER ZUR INJEKTIONSLÖSUNG
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG -
Jede Durchstechflasche enthält 3,5 mg Bortezomib (als Boronsäureester von Mannit).
Nach Rekonstitution enthält 1 ml Injektionslösung zur subkutanen Anwendung 2,5 mg Bortezomib.
Nach Rekonstitution enthält 1 ml Injektionslösung zur intravenösen Anwendung 1 mg Bortezomib.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM -
Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.
Weißes bis cremeweißes Pulver (ob verdichtet oder nicht).
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN -
04.1 Anwendungsgebiete -
VELCADE als Monotherapie oder in Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin oder Dexamethason ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit progressivem multiplem Myelom, die bereits mindestens eine vorherige Behandlungslinie erhalten haben und die sich bereits einer Stammzelltransplantation unterzogen haben oder nicht für eine Stammzelltransplantation in Frage kommen .
VELCADE in Kombination mit Melphalan und Prednison ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit zuvor unbehandeltem multiplem Myelom, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.
VELCADE in Kombination mit Dexamethason oder mit Dexamethason und Thalidomid ist angezeigt zur Induktionsbehandlung von erwachsenen Patienten mit zuvor unbehandeltem multiplem Myelom, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation in Frage kommen.
VELCADE in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit zuvor unbehandeltem Mantelzell-Lymphom, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung -
Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines in der Anwendung von Chemotherapeutika geschulten und erfahrenen Arztes eingeleitet und verabreicht werden VELCADE sollte von medizinischem Fachpersonal rekonstituiert werden.
Dosierung zur Behandlung des progressiven multiplen Myeloms (Patienten, die mindestens eine vorherige Behandlungslinie erhalten haben)
Monotherapie
VELCADE 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird intravenös oder subkutan in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich für zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem 21-tägigen Behandlungszyklus in diesem 3-wöchigen Zeitraum verabreicht gilt als Behandlungszyklus.
Es wird empfohlen, dass Patienten 2 Kurse VELCADE erhalten, nachdem bestätigt wurde, dass ein vollständiges Ansprechen erreicht wurde.
Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, aber keine vollständige Remission erreichen, wird empfohlen, insgesamt 8 Kurse VELCADE zu verabreichen.
Zwischen der Verabreichung von zwei aufeinanderfolgenden VELCADE-Dosen sollten mindestens 72 Stunden vergehen.
Dosisanpassungen während der Behandlung und Wiederaufnahme als Monotherapie
Die VELCADE-Therapie sollte zu Beginn einer nicht-hämatologischen Toxizität vom Grad 3 oder einer hämatologischen Toxizität vom Grad 4, ausgenommen Neuropathie, wie unten angegeben, abgebrochen werden (siehe auch Abschnitt 4.4). 1,3 mg/m² reduziert auf 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² reduziert auf 0,7 mg/m²) wenn die Vergiftungssymptome nicht abgeklungen sind oder bei einer reduzierten Dosis wiederkehren, sollte ein Absetzen von VELCADE in Betracht gezogen werden, es sei denn, der Nutzen Therapie die Risiken deutlich überwiegen.
Neuropathischer Schmerz und / oder periphere Neuropathie
Patienten, bei denen Bortezomib-bedingte neuropathische Schmerzen und/oder periphere Neuropathie auftreten, sollten gemäß Tabelle 1 behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit vorbestehender schwerer Neuropathie können nur nach einer „sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung“ mit VELCADE behandelt werden.
Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen * bei Neuropathie im Zusammenhang mit der Verabreichung von Bortezomib
Kombinationstherapie mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin
VELCADE 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird intravenös oder subkutan in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich für zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem 21-tägigen Behandlungszyklus in diesem 3-wöchigen Zeitraum verabreicht gilt als Behandlungszyklus Zwischen der Verabreichung von zwei aufeinanderfolgenden VELCADE-Dosen sollten mindestens 72 Stunden liegen.
Pegyliertes liposomales Doxorubicin wird in einer Dosis von 30 mg/m² am 4. Tag des VELCADE-Behandlungszyklus als intravenöse Infusion über 1 Stunde nach der Injektion von VELCADE verabreicht.
Bis zu 8 Zyklen dieser Kombinationstherapie können verabreicht werden, bis die Patienten eine Progression zeigen und die Behandlung vertragen. Patienten, die ein vollständiges Ansprechen erreichen, können die Behandlung nach dem ersten Anzeichen eines vollständigen Ansprechens für mindestens 2 Zyklen fortsetzen, auch wenn dies eine Behandlung von mehr als 8 Zyklen erfordert. Patienten, deren Paraproteinspiegel nach 8 Zyklen weiter sinken, können die Therapie fortsetzen, solange die Behandlung vertragen wird und weiterhin ein Ansprechen zeigt.
Weitere Informationen zu pegyliertem liposomalem Doxorubicin finden Sie in der jeweiligen Fachinformation.
Kombination mit Dexamethason
VELCADE 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird intravenös oder subkutan in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich für zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem 21-tägigen Behandlungszyklus in diesem 3-wöchigen Zeitraum verabreicht gilt als Behandlungszyklus Zwischen der Verabreichung von zwei aufeinanderfolgenden VELCADE-Dosen sollten mindestens 72 Stunden liegen.
Dexamethason wird oral in einer Dosis von 20 mg an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 des VELCADE-Behandlungszyklus verabreicht.
Patienten, die nach 4 Zyklen dieser Kombinationstherapie ein Ansprechen oder eine Stabilisierung der Erkrankung erreichen, können die gleiche Kombination für bis zu 4 weitere Zyklen erhalten.
Weitere Informationen zu Dexamethason entnehmen Sie bitte der jeweiligen Fachinformation.
Dosisanpassung für Kombinationstherapie bei Patienten mit progressivem multiplem Myelom
Befolgen Sie bei Dosisanpassungen von VELCADE in der Kombinationstherapie die im Abschnitt zur Monotherapie oben beschriebenen Empfehlungen zur Dosisanpassung.
Dosierung zur Behandlung eines zuvor unbehandelten multiplen Myeloms bei Patienten, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.
Kombinationstherapie mit Melphalan und Prednison
VELCADE 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird intravenös oder subkutan in Kombination mit oralem Melphalan und oralem Prednison, wie in Tabelle 2 angegeben, verabreicht. Eine Behandlungsdauer von 6 Wochen wird als Behandlungszyklus angesehen. In den Zyklen 1-4 wird VELCADE zweimal wöchentlich an den Tagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 und 32 verabreicht. In den Zyklen 5-9 wird VELCADE einmal wöchentlich an den Tagen 1, 8, 22 und 29 verabreicht. Zwischen der Verabreichung von zwei aufeinanderfolgenden VELCADE-Dosen sollten mindestens 72 Stunden vergehen.
Melphalan und Prednison sollten beide oral an den Tagen 1, 2, 3 und 4 der ersten Woche jedes VELCADE-Behandlungszyklus verabreicht werden. Es werden 9 Behandlungszyklen dieser Kombinationstherapie verabreicht.
Tabelle 2: Schema der empfohlenen Dosierung von VELCADE in Kombination mit Melphalan und Prednison
Dosisanpassungen während der Behandlung und deren Wiederaufnahme in Kombination mit Melphalan und Prednison
Vor Beginn einer neuen Therapie:
• Die Thrombozytenzahl sollte 70 x 109 / L und die absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109 / L betragen
• Nicht-hämatologische Toxizitäten müssen auf Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgegangen sein
Tabelle 3: Änderungen der Dosierung während der nachfolgenden Therapiezyklen mit VELCADE in Kombination mit Melphalan und Prednison
Weitere Informationen zu Melphalan und Prednison finden Sie in den jeweiligen Zusammenfassungen der Produkteigenschaften.
Dosierung zur Behandlung eines zuvor unbehandelten multiplen Myeloms bei Patienten, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (Induktionstherapie) in Frage kommen.
Kombinationstherapie mit Dexamethason
VELCADE 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird intravenös oder subkutan in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich für zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem 21-tägigen Behandlungszyklus in diesem 3-wöchigen Zeitraum verabreicht gilt als Behandlungszyklus Zwischen der Verabreichung von zwei aufeinanderfolgenden VELCADE-Dosen sollten mindestens 72 Stunden liegen.
Dexamethason wird oral in einer Dosis von 40 mg an den Tagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 und 11 des VELCADE-Behandlungszyklus verabreicht.
Vier Behandlungszyklen dieser Kombinationstherapie werden verabreicht.
Kombinationstherapie mit Thalidomid und Dexamethason
VELCADE 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird intravenös oder subkutan in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich für zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem 28-tägigen Behandlungszyklus in diesem 4-wöchigen Zeitraum verabreicht gilt als Behandlungszyklus.
Zwischen der Verabreichung von zwei aufeinanderfolgenden VELCADE-Dosen sollten mindestens 72 Stunden vergehen.
Dexamethason wird oral in einer Dosis von 40 mg an den Tagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 und 11 des VELCADE-Behandlungszyklus verabreicht.
Thalidomid wird oral in einer Tagesdosis von 50 mg an den Tagen 1-14 verabreicht; bei Verträglichkeit wird die Dosis an den Tagen 15-28 auf 100 mg erhöht und kann anschließend ab Zyklus 2 auf 200 mg pro Tag erhöht werden (siehe Tabelle 4).
Vier Behandlungszyklen dieser Kombinationstherapie werden verabreicht.
Bei Patienten, die zumindest ein teilweises Ansprechen erreichen, werden 2 zusätzliche Behandlungszyklen empfohlen.
Tabelle 4: Dosierung der Kombinationstherapie mit VELCADE zur Behandlung des zuvor unbehandelten multiplen Myeloms bei Patienten, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation in Frage kommen.
Dosisanpassung für Transplantationskandidaten
Informationen zur Dosisanpassung von VELCADE bei Neuropathie finden Sie in Tabelle 1.
Darüber hinaus sollte bei gleichzeitiger Anwendung von VELCADE mit anderen Chemotherapeutika im Falle einer Toxizität eine angemessene Dosisreduktion dieser Arzneimittel gemäß den Empfehlungen in der entsprechenden Fachinformation in Erwägung gezogen werden.
Dosierung für Patienten mit zuvor unbehandeltem Mantelzell-Lymphom (MCL)
Kombinationstherapie mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (VcR-CAP)
VELCADE 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird intravenös oder subkutan in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich über zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 verabreicht, gefolgt von einer 10-tägigen Ruhephase an den Tagen 12 bis 21. Dieser 3-wöchige Zeitraum gilt als Behandlungszyklus Zwischen der Verabreichung von zwei aufeinanderfolgenden VELCADE-Dosen sollten mindestens 72 Stunden liegen.
Es werden 6 Behandlungszyklen mit dieser Kombinationstherapie empfohlen. Patienten mit einem dokumentierten ersten Ansprechen auf Zyklus 6 können 2 zusätzliche Behandlungszyklen erhalten.
Die folgenden Arzneimittel werden als intravenöse Infusion an Tag 1 jedes 3-wöchigen Behandlungszyklus mit VELCADE verabreicht: Rituximab in einer Dosis von 375 mg/m², Cyclophosphamid in einer Dosis von 750 mg/m² und Doxorubicin in einer Dosis von 50 mg / m².
Prednison wird oral in einer Dosis von 100 mg / m² an den Tagen 1, 2, 3, 4 und 5 jedes Behandlungszyklus mit VELCADE verabreicht.
Dosisanpassung während der Behandlung von Patienten mit zuvor unbehandeltem MCL
Vor Beginn einer neuen Therapie:
• Die Thrombozytenzahl muss 100.000 Zellen / mcL und die absolute Neutrophilenzahl (ANC) muss ≥ 1.500 Zellen / mcL betragen
• Die Thrombozytenzahl sollte bei Patienten mit Knochenmarkinfiltration oder Milzsequestrierung ≥ 75.000 Zellen/mcL betragen
• Hämoglobin muss 8 g / dL . sein
• Nicht-hämatologische Toxizitäten sollten auf Grad 1 oder den Ausgangswert reduziert werden.
Die Behandlung mit VELCADE sollte zu Beginn einer VELCADE-bedingten nicht-hämatologischen Toxizität vom Grad ≥ 3 (außer Neuropathie) oder einer hämatologischen Toxizität vom Grad ≥ 3 (siehe auch Abschnitt 4.4) beendet werden.
Bei hämatologischer Toxizität können Granulozyten-Wachstumsfaktoren gemäß lokaler Standardpraxis verabreicht werden. Bei wiederholten Verzögerungen bei der Verabreichung von Therapien sollte eine vorbeugende Anwendung von Granulozyten-Wachstumsfaktoren erwogen werden.Wenn klinisch angemessen, sollte eine Transfusion von Thrombozyten zur Behandlung der Thrombozytopenie in Betracht gezogen werden.
Tabelle 5: Dosisanpassung während der Behandlung von Patienten mit zuvor unbehandeltem MCL
Wenn VELCADE in Kombination mit anderen Chemotherapeutika verabreicht wird, sollte darüber hinaus eine „entsprechende Dosisreduktion dieser Arzneimittel im Falle einer Toxizität gemäß den Empfehlungen in der jeweiligen Fachinformation in Betracht gezogen werden“.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Ältere Patienten
Es gibt keine klinischen Hinweise, die darauf hindeuten, dass bei Patienten über 65 Jahren mit multiplem Myelom oder Mantelzell-Lymphom eine Dosisanpassung erforderlich ist.
Es liegen keine Studien zur Anwendung von VELCADE bei älteren Patienten mit zuvor unbehandeltem multiplem Myelom vor, die Kandidaten für eine Hochdosis-Chemotherapie mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation sind.
Daher können für diese Population keine Dosisempfehlungen gegeben werden.
In einer Studie mit zuvor unbehandelten Patienten mit Mantelzell-Lymphom waren 42,9% bzw. 10,4% der VELCADE-behandelten Patienten im Alter von 65-74 Jahren bzw. ≥ 75 Jahre alt. Bei Patienten ≥ 75 Jahre wurden beide Behandlungsregime, VELCADE in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (VcR-CAP) und Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP), weniger vertragen (siehe Absatz 4.8 .). ).
Leberfunktionsstörung
Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung benötigen keine Dosisanpassung und sollten mit der empfohlenen Dosierung behandelt werden.Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung sollten die Behandlung mit VELCADE mit einer reduzierten Dosis von 0,7 mg/m² pro Injektion während des ersten Behandlungszyklus beginnen und eine anschließende Dosiserhöhung auf 1,0 mg/m² oder eine weitere Dosisreduktion auf 0,5 mg/m² kann basierend auf der Verträglichkeit des Patienten berücksichtigt werden (siehe Tabelle 6 und Abschnitte 4.4 und 5.2).
Tabelle 6: Empfohlene Anpassungen der Anfangsdosis von VELCADE für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Bortezomib ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m²) nicht beeinflusst; daher sind bei diesen Patienten keine Dosisanpassungen erforderlich. Es ist nicht bekannt, ob die Pharmakokinetik von Bortezomib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ohne Dialyse (CrCL .) verändert ist
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von VELCADE bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).Es liegen keine Daten vor.
Art der Verabreichung
VELCADE 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist zur intravenösen oder subkutanen Verabreichung bestimmt.
VELCADE 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist nur zur intravenösen Verabreichung bestimmt.
VELCADE darf nicht auf anderen Wegen verabreicht werden. Die intrathekale Verabreichung führte zum Tod.
Intravenöse Injektion
Die rekonstituierte Lösung von VELCADE 3,5 mg wird intravenös als 3-5 Sekunden Bolus über einen peripheren oder zentralen intravenösen Katheter verabreicht, gefolgt von einer Spülung mit Natriumchlorid 9 mg / ml (0, 9 %). Zwischen zwei aufeinanderfolgenden VELCADE-Dosen sollten mindestens 72 Stunden liegen.
Subkutane Injektion
Die rekonstituierte Lösung von VELCADE 3,5 mg wird subkutan in die Oberschenkel (rechts oder links) oder den Bauch (rechts oder links) verabreicht Die Lösung wird subkutan in einem Winkel von 45-90 ° injiziert.
Für nachfolgende Injektionen müssen die Injektionsstellen abwechselnd gewechselt werden.
Wenn nach subkutaner Verabreichung von VELCADE Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten, kann eine weniger konzentrierte VELCADE-Lösung (VELCADE 3,5 mg rekonstituiert mit 1 mg/ml anstelle von 2,5 mg/ml) subkutan verabreicht werden oder es wird eine Umstellung auf die intravenöse Verabreichung empfohlen.
Wenn VELCADE in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, finden Sie Anweisungen zur Anwendung in der Fachinformation dieser Arzneimittel.
04.3 Kontraindikationen -
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Bor oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Akute diffuse infiltrative Lungenerkrankung und Perikardiopathie.
Wenn VELCADE in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, finden Sie weitere Kontraindikationen in der entsprechenden Fachinformation.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung -
Wenn VELCADE in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, ist vor Beginn der Behandlung mit VELCADE die relevante Fachinformation zu konsultieren. Besondere Aufmerksamkeit sollte den Schwangerschaftstests und den Vorschriften zur Schwangerschaftsverhütung bei der Anwendung von Thalidomid geschenkt werden (siehe Abschnitt 4.6).
Intrathekale Verabreichung
Es gab Todesfälle nach versehentlicher intrathekaler Verabreichung von VELCADE. VELCADE 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt, während VELCADE 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung zur intravenösen oder subkutanen Anwendung bestimmt ist. VELCADE sollte nicht intrathekal verabreicht werden.
Gastrointestinale Toxizität
Gastrointestinale toxische Wirkungen, einschließlich Übelkeit, Durchfall, Erbrechen und Verstopfung, sind während der Behandlung mit VELCADE sehr häufig. Gelegentlich wurden Fälle von paralytischem Ileus berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Daher sollten Patienten mit Verstopfung engmaschig überwacht werden.
Hämatologische Toxizität
Die Behandlung mit VELCADE ist sehr häufig mit hämatologischen toxischen Wirkungen (Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie) verbunden. In Studien an Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom, die mit VELCADE behandelt wurden, und an Patienten mit zuvor unbehandeltem MCL, die mit VELCADE in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (VcR-CAP) behandelt wurden, war eine der häufigsten hämatologischen Toxizitäten eine vorübergehende Thrombozytopenie. Die Blutplättchen waren an Tag 11 jedes VELCADE-Behandlungszyklus auf ihrem niedrigsten Niveau und kehrten normalerweise im nächsten Zyklus auf die Ausgangswerte zurück. Es gab keine Hinweise auf eine kumulative Thrombozytopenie. Der mittlere Thrombozyten-Nadir betrug in den Studien zum multiplen Myelom mit VELCADE als Monotherapie etwa 40 % des Ausgangswerts und 50 % in der MCL-Studie. Bei Patienten mit fortgeschrittenem Myelom stand der Schweregrad der Thrombozytopenie im Zusammenhang mit den Thrombozytenwerten vor der Behandlung: Bei Thrombozytenwerten zu Studienbeginn 75.000 / mcl hatten nur 14% von 309 Patienten Thrombozytenzahlen ≤ 25.000 / mcl während der Studie.
Bei Patienten mit MCL (Studie LYM-3002) gab es eine höhere Inzidenz (56,7% gegen 5,8 %) Thrombozytopenie Grad ≥ 3 in der VELCADE-Behandlungsgruppe (VcR-CAP) gegenüber der Nicht-VELCADE-Gruppe (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison [R-CHOP]). Die beiden Behandlungsgruppen waren sowohl in der Gesamtinzidenz von Blutungsereignissen aller Schweregrade (6,3 % in der VcR-CAP-Gruppe und 5,0 % in der R-CHOP-Gruppe) als auch bei Grad 3 und schweren Blutungen (VcR-CAP: 4 Patienten) ähnlich. 1,7 %]; R-CHOP: 3 Patienten [1,2 %]) In der VcR-CAP-Gruppe erhielten 22,5 % der Patienten eine Thrombozytentransfusion im Vergleich zu 2,9 % der Patienten in der R-CHOP-Gruppe.
Im Zusammenhang mit der Behandlung mit VELCADE wurden gastrointestinale und intrazerebrale Blutungen berichtet. Daher sollten die Thrombozytenspiegel vor jeder Anwendung von VELCADE überwacht werden. Die VELCADE-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn die Thrombozytenzahl Werte erreicht
Während der Behandlung mit VELCADE sollte häufig ein komplettes Blutbild mit Differenzialzählung und einschließlich der Thrombozytenzahl überwacht werden.Wenn klinisch angemessen, sollte eine Thrombozytentransfusion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Bei MCL-Patienten ohne Anzeichen einer kumulativen Neutropenie wurde zwischen den Behandlungszyklen eine vorübergehende reversible Neutropenie beobachtet. Neutrophile waren an Tag 11 jedes VELCADE-Behandlungszyklus am niedrigsten und kehrten normalerweise im nächsten Zyklus auf den Ausgangswert zurück. In der Studie LYM-3002 wurde eine Wachstumsfaktorunterstützung bei 78 % der Patienten im VcR-CAP-Arm und 61 % der Patienten im R-CHOP-Arm eingesetzt. Da Patienten mit Neutropenie ein erhöhtes Infektionsrisiko haben, sollten sie auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und umgehend behandelt werden. Granulozyten-Wachstumsfaktoren können zur Behandlung der hämatologischen Toxizität gemäß der lokalen Standardpraxis verabreicht werden. Bei wiederholten Verzögerungen bei der Anwendung von Therapieverläufen sollte die präventive Anwendung von Granulozyten-Wachstumsfaktoren in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Reaktivierung des Herpes-Zoster-Virus
Bei Patienten, die VELCADE erhalten, wird eine antivirale Prophylaxe empfohlen. In der Phase-III-Studie, die bei Patienten mit zuvor unbehandeltem multiplem Myelom durchgeführt wurde, war die Gesamtinzidenz einer Herpes-Zoster-Reaktivierung bei Patienten, die mit VELCADE + Melphalan + Prednison behandelt wurden, häufiger als bei Patienten, die mit Melphalan + Prednison behandelt wurden (jeweils 14 % gegenüber 4 %).
Bei Patienten mit MCL (Studie LYM-3002) betrug die Inzidenz einer Herpes-Zoster-Infektion im VcR-CAP-Arm 6,7 % und im R-CHOP-Arm 1,2 % (siehe Abschnitt 4.8).
Reaktivierung und Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV)
Wenn Rituximab in Kombination mit VELCADE angewendet wird, sollte bei Patienten, bei denen das Risiko einer HBV-Infektion besteht, vor Beginn der Behandlung immer ein Screening auf HBV durchgeführt werden. Träger von Hepatitis B und Patienten mit Hepatitis B in der Anamnese sollten während und nach der Behandlung mit Rituximab in Kombination mit VELCADE engmaschig auf klinische und laborchemische Anzeichen einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden. Eine antivirale Prophylaxe sollte in Betracht gezogen werden. Weitere Informationen finden Sie in der Fachinformation von Rituximab.
Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
Bei Patienten, die mit VELCADE behandelt wurden, wurden sehr seltene Fälle einer John-Cunningham-(JC)-Virusinfektion mit unbekannter Ursache berichtet, die zu PML und zum Tod führte. Patienten, bei denen PML diagnostiziert wurde, hatten zuvor eine immunsuppressive Therapie erhalten oder nahmen diese gleichzeitig ein. Die meisten Fälle von PML wurden innerhalb von 12 Monaten nach Einnahme der ersten VELCADE-Dosis diagnostiziert. Die Patienten sollten in regelmäßigen Abständen auf neue oder sich verschlechternde neurologische Symptome oder Anzeichen überwacht werden, die auf eine PML unter den Differenzialdiagnosen von Problemen des Zentralnervensystems hinweisen können. Bei Verdacht auf eine PML-Diagnose sollten die Patienten an einen auf die Behandlung von PML spezialisierten Arzt überwiesen und geeignete diagnostische Maßnahmen für die PML eingeleitet werden. Im Falle einer bestätigten PML-Diagnose sollte die Behandlung mit VELCADE abgebrochen werden.
Periphere Neuropathie
Die Behandlung mit VELCADE ist am häufigsten mit dem Auftreten einer peripheren, primär sensorischen Neuropathie verbunden, es wurden jedoch auch Fälle von schwerer motorischer Neuropathie mit oder ohne periphere sensorische Neuropathie berichtet.
Die Inzidenz der peripheren Neuropathie steigt zu Beginn der Behandlung an und erreicht ihren Höhepunkt im 5. Zyklus.
Die Patienten sollten engmaschig auf Symptome einer Neuropathie wie Brennen, Hyperästhesie, Hypästhesie, Parästhesie, Unwohlsein, neuropathische Schmerzen oder Schwäche überwacht werden.
In der klinischen Phase-III-Studie zum Vergleich von intravenös verabreichtem VELCADE mit subkutaner Verabreichung betrug die Inzidenz von peripheren Neuropathie-Ereignissen Grad? 2 24 % in der Gruppe mit subkutaner Verabreichung und 41 % in der Gruppe mit intravenöser Injektion (p = 0,0124). Neuropathie trat bei 6 % der Patienten in der subkutanen Behandlungsgruppe auf, verglichen mit 16 % in der intravenösen Behandlungsgruppe (p = 0,0264). Alle Grade der peripheren Neuropathie mit intravenös verabreichtem VELCADE waren in früheren Studien, in denen VELCADE intravenös verabreicht wurde, niedriger als in der Studie MMY -3021.
Eine neurologische Untersuchung wird bei Patienten mit Beginn oder Verschlechterung einer peripheren Neuropathie empfohlen, bei denen eine Änderung der Dosis oder des Behandlungsschemas oder eine Änderung des Verabreichungsweges auf die subkutane Verabreichung erforderlich sein kann (siehe Abschnitt 4.2). Die Neuropathie wurde mit unterstützenden oder anderen Therapien behandelt.
Bei Patienten, die VELCADE in Kombination mit Arzneimitteln erhalten, von denen bekannt ist, dass sie mit Neuropathie in Zusammenhang stehen (z. B. Thalidomid), sollte eine frühzeitige und regelmäßige Überwachung auf Symptome einer behandlungsbedingten Neuropathie mit einer neurologischen Untersuchung in Betracht gezogen werden, und es sollte eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden .
Zusätzlich zur peripheren Neuropathie kann die autonome Neuropathie zum Auftreten einiger Nebenwirkungen beitragen, wie z.
Krämpfe
Bei Patienten ohne Krampfanfälle oder Epilepsie in der Vorgeschichte wurde gelegentlich über Krampfanfälle berichtet. Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit Anfallsrisiko geboten.
Hypotonie
Die Behandlung mit VELCADE ist häufig mit orthostatischer/haltungsbedingter Hypotonie verbunden. Die meisten Nebenwirkungen sind leicht bis mittelschwer und wurden während der Behandlung beobachtet. Patienten, bei denen VELCADE (intravenös injiziert) eine orthostatische Hypotonie erlitten hatte, hatten vor der Behandlung keine früheren Episoden einer orthostatischen Hypotonie. Bei den meisten Patienten war eine Therapie zur Behandlung der orthostatischen Hypotonie erforderlich.Bei einer Minderheit der Patienten mit orthostatischer Hypotonie traten Synkopen auf.Orthostatische/posturale Hypotonie stand nicht in akutem Zusammenhang mit der Bolusinfusionvon VELCADE.
Der Mechanismus dieses Ereignisses ist unbekannt, obwohl eine Komponente durch autonome Neuropathie bestimmt werden kann. Die autonome Neuropathie kann mit Bortezomib in Zusammenhang stehen, oder es ist möglich, dass das Arzneimittel eine bereits bestehende Erkrankung wie eine diabetische oder amyloidotische Neuropathie verschlimmert. Bei der Behandlung von Patienten mit Synkopen in der Anamnese, die mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie mit einer Hypotonie in Verbindung stehen, oder bei Patienten, die aufgrund von rezidivierendem Durchfall oder Erbrechen eine Dehydratation aufweisen, ist äußerste Vorsicht geboten. Orthostatische / posturale Hypotonie kann mit einer Dosisanpassung von blutdrucksenkende Arzneimittel, Rehydratation oder Verabreichung von Mineralokortikosteroiden und/oder Sympathomimetika Patienten sollten angewiesen werden, bei Schwindel, Benommenheit oder kurzen Ohnmachtsanfällen ihren Arzt aufzusuchen.
Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
Es gab Berichte über PRES bei Patienten, die VELCADE erhielten. PRES ist eine seltene neurologische Form, die durch eine schnelle, oft reversible Entwicklung gekennzeichnet ist, die sich in Krampfanfällen, Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Lethargie, Verwirrung, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Veränderungen äußern kann. Die Diagnose wird durch radiologische Bilder der Hirnstrukturen, vorzugsweise mit Kernspinresonanz (MRT), bestätigt. Bei Patienten, die ein PRES entwickeln, sollte die VELCADE-Therapie abgebrochen werden.
Herzfehler
Während der Behandlung mit Bortezomib wurde ein akutes Auftreten oder eine Verschlimmerung einer kongestiven Herzinsuffizienz und/oder die Entwicklung einer verringerten linksventrikulären Ejektionsfraktion beobachtet. Flüssigkeitsretention kann ein prädisponierender Faktor für Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz sein. Patienten mit Herzinsuffizienz oder mit Risikofaktoren auf Herzinsuffizienz sollten sorgfältig überwacht werden.
Elektrokardiographische Untersuchungen
In klinischen Studien wurden vereinzelte Fälle von QT-Intervall-Verlängerung beobachtet, deren Kausalität nicht nachgewiesen wurde.
Lungenveränderungen
Bei Patienten, die VELCADE erhielten, wurden seltene Fälle einer akuten diffusen infiltrativen Lungenerkrankung unbekannter Ätiologie, wie Pneumonie, interstitielle Pneumonie, pulmonale Infiltration und akutes Atemnotsyndrom (ARDS), berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige dieser Episoden waren tödlich. Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs vor der Behandlung wird als Ausgangswert für mögliche Lungenveränderungen nach der Behandlung empfohlen.
Bei Auftreten oder Verschlechterung pulmonaler Symptome (zB Husten, Atemnot) muss eine zeitnahe diagnostische Abklärung des Patienten und eine entsprechende adäquate Behandlung erfolgen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte vor der Fortsetzung der VELCADE-Therapie abgewogen werden.
Während einer klinischen Studie starben zwei von zwei Patienten, die hochdosiertes Cytarabin (2 g/m² pro Tag) als 24-Stunden-Dauerinfusion in Kombination mit Daunorubicin und VELCADE zur Behandlung der rezidivierten akuten myeloischen Leukämie erhielten, an ARDS In der Anfangsphase der Therapie wurde die Studie abgebrochen. Dieses spezifische Kombinationstherapieschema mit hochdosiertem Cytarabin (2 g/m² pro Tag) in kontinuierlicher 24-Stunden-Infusion wird daher nicht empfohlen.
Beeinträchtigte Nierenfunktion
Nierenkomplikationen sind bei Patienten mit multiplem Myelom häufig. Patienten mit Niereninsuffizienz sollten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bortezomib wird durch Leberenzyme metabolisiert. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung ist die Bortezomib-Exposition erhöht; diese Patienten sollten mit einer reduzierten VELCADE-Dosis behandelt und sorgfältig auf das Einsetzen von Toxizität überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2.).
Leberreaktionen
Seltene Fälle von Leberversagen wurden bei Patienten berichtet, die VELCADE und gleichzeitige medikamentöse Therapien erhielten und die eine schwere Grunderkrankung hatten.Andere Leberreaktionen wie erhöhte Leberenzyme, Hyperbilirubinämie und Hepatitis wurden berichtet. Diese Veränderungen können nach Absetzen der Bortezomib-Behandlung reversibel sein (siehe Abschnitt 4.8).
Tumorlysesyndrom
Da Bortezomib eine zytotoxische Substanz ist und daher in der Lage ist, bösartige Plasmazellen und MCL-Zellen schnell zu zerstören, können Komplikationen des Tumorlysesyndroms beobachtet werden. Patienten mit dem Risiko, ein Tumorlysesyndrom zu entwickeln, sind Patienten, die vor Beginn der Behandlung eine hohe Tumorlast gezeigt haben. Diese Patienten sollten sorgfältig überwacht und Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.
Gleichzeitige Gabe anderer Medikamente
Patienten, die gleichzeitig mit Bortezomib und starken CYP3A4-Inhibitoren behandelt werden, sollten sorgfältig überwacht werden. Besondere Vorsicht ist bei gleichzeitiger Anwendung von Bortezomib und CYP3A4- oder CYP2C19-Substraten geboten (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Patienten, die orale Hypoglykämien erhalten, sollte eine normale Leberfunktion bestätigt und mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).
Potenziell immunkomplexvermittelte Reaktionen
Gelegentlich wurde über potenzielle Reaktionen im Zusammenhang mit dem Immunkomplex, wie Serumkrankheit, Polyarthritis mit Hautausschlag und proliferative Glomerulonephritis, berichtet. Bei schwerwiegenden Ereignissen sollte die Anwendung von Bortezomib abgebrochen werden.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen -
Ausbildung in vitro weisen darauf hin, dass Bortezomib ein schwacher Inhibitor der Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 ist. Angesichts des begrenzten Beitrags (7%) des CYP2D6-Isoenzyms zum Metabolismus von Bortezomib wird angenommen, dass dieser Phänotyp mit geringer Metabolisierung die Gesamtverfügbarkeit von Bortezomib nicht beeinflusst.
Eine auf Daten von 12 Patienten basierende Arzneimittelwechselwirkungsstudie zur Untersuchung der Wirkung von Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert) zeigte einen mittleren Anstieg der AUC 35 % Bortezomib (90 % KI [ 1.032-1.772)] Daher sollten Patienten, die gleichzeitig mit Bortezomib und starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Ritonavir) behandelt werden, engmaschig überwacht werden.
In einer auf Daten von 17 Patienten basierenden Wechselwirkungsstudie zur Untersuchung der Wirkung von Omeprazol, einem starken CYP2C19-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert) gab es keine Hinweise auf eine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Bortezomib .
Eine auf Daten von 6 Patienten basierende klinische Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen zur Untersuchung der Wirkung von Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert) zeigte eine durchschnittliche Verringerung der AUC um 45 % Bortezomib Die Anwendung von Bortezomib mit starken CYP3A4-Induktoren (zB Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut) wird nicht empfohlen, da die Wirksamkeit eingeschränkt sein kann.
In derselben klinischen Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Daten von 7 Patienten zur Überprüfung der Wirkung von Dexamethason, einem schwachen Induktor von CYP3A4, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert) gab es keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Bortezomib.
Eine auf Daten von 21 Patienten basierende Arzneimittelwechselwirkungsstudie zur Bewertung der Wirkung von Melphalan-Prednison auf die Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert) zeigte einen Anstieg der AUC von Bortezomib um 17 %.
Dies wurde als klinisch nicht relevant erachtet.
In klinischen Studien wurde bei Diabetikern, die orale Antidiabetika erhielten, gelegentlich über Hypoglykämie und Hyperglykämie berichtet. Patienten unter oraler antidiabetischer Therapie, die VELCADE erhalten, benötigen möglicherweise eine sorgfältige Blutzuckerkontrolle und eine Dosisanpassung der Antidiabetika.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit -
Verhütung bei Männern und Frauen
Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Anwendung und bis 3 Monate nach der Behandlung angemessene empfängnisverhütende Maßnahmen ergreifen.
Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Daten zur Bortezomib-Exposition während der Schwangerschaft vor Das teratogene Potenzial von Bortezomib wurde nicht vollständig untersucht.
In präklinischen Studien zeigte die Verabreichung von Bortezomib in den von der Mutter maximal verträglichen Dosen keine Wirkung auf die embryofetale Entwicklung bei Ratten und Kaninchen. Es wurden keine Tierstudien durchgeführt, um Auswirkungen auf die Geburt und die postnatale Entwicklung zu bestimmen (siehe Abschnitt 5.3). VELCADE darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Patientin erfordert eine Anwendung.
Die Patientin sollte über die möglichen Risiken für den Fötus aufgeklärt werden, wenn VELCADE während der Schwangerschaft verabreicht wird oder die Patientin während der Behandlung schwanger wird.
Thalidomid ist beim Menschen ein starkes Teratogen und induziert schwere, lebensbedrohliche Geburtsfehler. Thalidomid ist während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, alle Bedingungen des Thalidomid-Schwangerschaftsverhütungsprogramms sind erfüllt. Patienten, die VELCADE in Kombination mit Thalidomid erhalten, müssen die das Thalidomid-Schwangerschaftsverhütungsprogramm Weitere Informationen finden Sie in der Fachinformation von Thalidomid.
Fütterungszeit
Es ist nicht bekannt, ob Bortezomib in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen von VELCADE bei gestillten Säuglingen sollte das Stillen während der VELCADE-Therapie unterbrochen werden.
Fruchtbarkeit
Fertilitätsstudien wurden mit VELCADE nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen -
VELCADE kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen mäßig beeinträchtigen.
VELCADE kann sehr häufig mit Müdigkeit, häufig mit Schwindel, gelegentlich mit Synkope, häufig mit orthostatischer/haltungsbedingter Hypotonie oder verschwommenem Sehen in Verbindung gebracht werden. Patienten sollten beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen äußerste Vorsicht walten lassen (siehe Abschnitt 4.8).
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN -
05.1 "Pharmakodynamische Eigenschaften -
Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Arzneimittel, andere antineoplastische Arzneimittel.
ATC-Code: L01XX32.
Wirkmechanismus
Bortezomib ist ein Proteasom-Inhibitor. Es ist speziell indiziert, um die Chymotrypsin-ähnliche Aktivität des 26S-Proteasoms in Säugerzellen zu hemmen.Das 26S-Proteasom ist ein großer Polypeptidkomplex, der für den Abbau ubiquinierter Proteine verantwortlich ist.Der Ubiquitin-Proteasom-Stoffwechselweg spielt eine wesentliche Rolle bei der Kontrolle des Umsatzes spezifischer Proteine, wodurch die Homöostase in den Zellen aufrechterhalten wird. Die Hemmung des 26S-Proteasoms verhindert diese gezielte Proteolyse und beeinträchtigt die Signalübertragung innerhalb der Zelle, was zum Tod der Krebszellen führt.
Bortezomib ist hochselektiv für das Proteasom. In Konzentrationen von 10 mcM hemmt Bortezomib keinen der zahlreichen untersuchten Rezeptoren und Proteasen und ist mehr als 1.500 Mal selektiver für das Proteasom als das zweite Zielenzym. Die Kinetik der Proteosomenhemmung wurde bewertet in vitro und Bortezomib dissoziiert vom Proteasom mit einer t½ von 20 Minuten, was zeigt, dass die Bortezomib-Hemmung reversibel ist.
Die Bortezomib-vermittelte Hemmung des Proteasoms hat zahlreiche Auswirkungen auf Krebszellen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Veränderung von regulatorischen Proteinen, die das Fortschreiten des Zellzyklus kontrollieren, und die Hemmung des "Aktivierung des nuklearen Faktors kB (NF-kB). L" Proteasom führt zu Zellzyklusarrest und Apoptose.
NF-kB ist ein Transkriptionsfaktor, dessen Aktivierung in vielen Stadien der Karzinogenese erforderlich ist, einschließlich Zellwachstum und Überleben, Angiogenese, Zellinteraktion und Metastasierung. Beim Myelom beeinflusst Bortezomib die Fähigkeit der Myelomzellen, mit der Mikroumgebung des Knochenmarks zu interagieren.
Studien haben gezeigt, dass Bortezomib für zahlreiche Arten von Krebszellen zytotoxisch ist und dass diese Zellen viel empfindlicher auf die proapoptotischen Wirkungen der Proteasom-Hemmung reagieren als normale. Bortezomib bewirkt eine Verringerung des Tumorwachstums. in vivo in vielen präklinischen Krebsmodellen, einschließlich des multiplen Myeloms.
Daten in vitro, ex vivo und in Tiermodellen deuten darauf hin, dass Bortezomib die osteoblastische Differenzierung und Aktivität erhöht und die osteoklastische Funktion hemmt.Diese Wirkungen wurden bei Patienten mit multiplem Myelom mit fortgeschrittener osteolytischer Erkrankung beobachtet, die mit Bortezomib behandelt wurden.
Klinische Wirksamkeit bei bisher unbehandeltem multiplem Myelom
Eine internationale, randomisierte (1: 1), offene, prospektive klinische Phase-III-Studie (MMY-3002 VISTA) wurde an 682 Patienten durchgeführt, um zu beurteilen, ob VELCADE (Vc) (1,3 mg/m² intravenös injiziert) in Kombination mit Melphalan ( M) (9 mg/m²) und Prednison (P) (60 mg/m²) verbesserte die Zeit bis zur Progression (TTP) im Vergleich zu Melphalan (9 mg/m²) und Prednison (60 mg/m²) bei Patienten mit zuvor unbehandeltem multiplem Myelom . Die Behandlung wurde über bis zu 9 Zyklen (ca. 54 Wochen) durchgeführt und im Falle einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität vorzeitig abgebrochen. In der Studie betrug das mediane Alter der Patienten 71 Jahre, 50 % waren männlich, 88 % waren Kaukasier und der mediane Karnofsky-Performance-Status-Score der Patienten betrug 80. Die Patienten hatten IgG/IgA/Leichtketten-Myelom bei 63 %/25 % / 8 % der Fälle, ein medianes Hämoglobin von 105 g / l und eine mediane Thrombozytenzahl von 221,5 x 109 / l. In beiden Gruppen war der Prozentsatz der Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≤ 30 ähnlich ml / min ( 3% in jedem Arm).
Zum Zeitpunkt vonZwischenanalyse geplant, der primäre Endpunkt, die Zeit bis zur Progression, erreicht war und den Patienten im M + P-Arm eine Vc + M + P-Behandlung angeboten wurde Mediane Nachbeobachtungszeit 16,3 Monate Nach einer medianen Nachbeobachtung Die endgültige Überlebensrate wurde aktualisiert für 60,1 Monate Ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil wurde zugunsten der Vc + M + P-Behandlungsgruppe beobachtet (HR = 0,695, p = 0,00043) trotz nachfolgender Therapien, einschließlich VELCADE-basierter Therapien. Medianes Überleben in der Vc + M + P-Behandlung Gruppe betrug 56,4 Monate im Vergleich zu 43,1 Monaten in der Behandlungsgruppe mit M + P. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 11 gezeigt.
Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse nach der endgültigen Aktualisierung der VISTA-Überlebensdaten
Kandidaten für eine Stammzelltransplantation
Zwei randomisierte, offene multizentrische klinische Studien der Phase III (IFM-2005-01, MMY-3010) wurden durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von VELCADE in Doppel- und Dreifachkombination mit anderen Chemotherapeutika als Induktionstherapie vor Stammzelltransplantation bei Patienten zu demonstrieren bisher unbehandelt für multiples Myelom.
In der Studie IFM-2005-01 wurde VELCADE in Kombination mit Dexamethason [VcDx, n = 240] mit Vincristin-Doxorubicin-Dexamethason [VDDx, n = 242] verglichen. Patienten in der VcDx-Gruppe erhielten vier 21-tägige Zyklen, die jeweils aus VELCADE (1,3 mg/m² zweimal wöchentlich intravenös verabreicht an den Tagen 1, 4, 8 und 11) und oralem Dexamethason (40 mg/m2) bestanden an den Tagen 1 bis 4 und an den Tagen 9 bis 12, in den Zyklen 1 und 2 und an den Tagen 1 bis 4 in den Zyklen 3 und 4).
Einhundertachtundneunzig Patienten (82 %) und 208 Patienten (87 %) in der VDDx- bzw. VcDx-Gruppe hatten sich einer autologen Stammzelltransplantation unterzogen; die meisten Patienten erhielten eine einzige Transplantation. Patientendemographie und Krankheitscharakteristika zu Studienbeginn waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. In der Studie betrug das mediane Alter der Patienten 57 Jahre, 55 % waren männlich und 48 % der Patienten hatten ein hohes zytogenetisches Risiko Die mediane Behandlungsdauer betrug 13 Wochen für die VDDx-Gruppe und 11 Wochen für die VDDx-Gruppe Die mediane Anzahl der Zyklen, die von beiden Gruppen erhalten wurden, betrug 4 Zyklen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Ansprechrate nach der Induktion (CR + nCR). Ein statistisch signifikanter Unterschied in CR + nCR wurde zugunsten der VELCADE-Gruppe in Kombination mit Dexamethason beobachtet. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassten die Ansprechrate (CR + nCR, CR + nCR + VGPR + PR) nach Transplantation, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 12 dargestellt.
Tabelle 12: Wirksamkeitsergebnisse der Studie IFM-2005-01
In der Studie MMY-3010 wurde VELCADE in Kombination mit Thalidomid und Dexamethason [VcTDx, n = 130] mit Thalidomid-Dexamethason [TDx, n = 127] verglichen. Patienten in der VcTDx-Gruppe erhielten sechs 4-wöchige Zyklen, die jeweils aus VELCADE (1,3 mg/m² zweimal wöchentlich an den Tagen 1, 4, 8 und 11, gefolgt von einer Ruhephase von 17 Tagen 12 bis 28), Dexamethason . bestanden (40 mg oral an den Tagen 1 bis 4 und an den Tagen 8 bis 11) und Thalidomid (50 mg oral verabreicht an den Tagen 1-14, mit einer Dosiserhöhung auf 100 mg an den Tagen 15-28 und danach auf 200 mg pro Tag).
Einhundertfünf Patienten (81 %) und 78 Patienten (61 %) in der VcTDx- bzw. TDx-Gruppe. sie hatten sich einer einzigen autologen Stammzelltransplantation unterzogen. Patientendemographie und Krankheitscharakteristika zu Studienbeginn waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Die Patienten in der VcTDx- bzw. TDx-Gruppe hatten ein Durchschnittsalter von 57 bzw. 56 Jahren, 99 % bzw. 98 % der Patienten waren Kaukasier; 58 % und 54 % waren männlich. In der VcTDx-Gruppe wurden 12% der Patienten zytogenetisch als Hochrisikopatienten eingestuft, verglichen mit 16% der Patienten in der TDx-Gruppe. Die mediane Behandlungsdauer betrug 24,0 Wochen und die mediane Anzahl der erhaltenen Behandlungszyklen betrug 6,0 und war über alle Behandlungsgruppen hinweg konsistent.
Die primären Wirksamkeitsendpunkte der Studie waren die Ansprechraten nach der Induktion und nach der Transplantation (CR + nCR). Ein statistisch signifikanter Unterschied in CR + nCR wurde zugunsten der Behandlungsgruppe mit VELCADE in Kombination mit Dexamethason und Thalidomid beobachtet. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassten das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 13 dargestellt.
Tabelle 13: Wirksamkeitsergebnisse der Studie MMY-3010
Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom
Die Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile von VELCADE (intravenös injiziert) wurden in zwei Studien mit der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m² untersucht: eine randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie (Dex) mit Dexamethason (Dex), die an 669 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom durchgeführt wurde , die sich 1 bis 3 vorherigen Behandlungslinien und einer einarmigen Phase-II-Studie unterzogen haben, die an 202 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom durchgeführt wurde, die sich mindestens 2 vorherigen Behandlungslinien mit Krankheitsprogression nach der letzten Therapie unterzogen haben.
In der Phase-III-Studie führte die Behandlung mit VELCADE bei allen Patienten, einschließlich derer, die nur eine vorherige Therapielinie erhalten hatten, zu einer signifikanten Verlängerung der Zeit bis zur Progression, einer signifikanten Verlängerung des Überlebens und einer signifikanten Erhöhung der Ansprechrate. im Vergleich zur Behandlung mit Dexamethason (siehe Tabelle 14).
Basierend auf den Daten aus dem "Zwischenanalyse Vorab geplant empfahl das Monitoring Committee, die Behandlung mit Dexamethason zugunsten der Behandlung mit VELCADE für alle Patienten, die zu einer Dexamethason-Behandlung randomisiert wurden, unabhängig vom Krankheitsstatus, abzubrechen. Aufgrund dieses frühen Crossovers betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung von lebenden Patienten 8,3 Monate Im VELCADE-Behandlungsarm war das Gesamtüberleben länger und die Ansprechrate war sowohl bei Patienten, die auf ihre letzte Therapie refraktär waren, als auch bei denen, die dies nicht taten, höher.
Von den 669 eingeschlossenen Patienten waren 245 (37 %) 65 Jahre oder älter. Sowohl die Ansprechparameter als auch die TTP waren für VELCADE unabhängig vom Alter signifikant besser Alle Wirksamkeitsparameter (Zeit bis zur Progression, Gesamtüberleben und Ansprechrate) waren im VELCADE-Arm signifikant verbessert, unabhängig von den Spiegeln von b2-Mikroglobulin zu Studienbeginn.
In der refraktären Population der Phase-II-Studie wurde das Ansprechen von einem unabhängigen Komitee bewertet und die angewandten Ansprechkriterien wurden festgelegt. von der European Bone Marrow Transplant Group. Das durchschnittliche Gesamtüberleben aller in die Studie eingeschlossenen Patienten betrug 17 Monate (Bereich Leistungsstatus, vom Deletionsstatus von Chromosom 13 oder von der Anzahl oder Art der vorherigen Therapien. Die Ansprechrate von Patienten, die sich bereits 2-3 oder mehr unterziehen als 7 Behandlungslinien waren es 32 % (10/32) bzw. 31 % (21/67).
Tabelle 14: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse aus Phase-III- (APEX) und -II-Studien
In der Phase-II-Studie wurden Patienten, die auf die VELCADE-Monotherapie nicht optimal ansprachen, mit hohen Dosen von Dexamethason und VELCADE behandelt. Das Protokoll ermöglichte es Patienten, die auf die VELCADE-Monotherapie nicht optimal ansprachen, Dexamethason zu erhalten.
Insgesamt 74 auswertbare Patienten wurden mit Dexamethason und VELCADE behandelt. Durch die kombinierte Behandlung konnte bei 18 % der Patienten ein Ansprechen oder eine Verbesserung des Ansprechens [MR 11 % bzw. PR 7 %] erreicht werden.
Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom mit subkutaner Verabreichung von VELCADE
Eine nicht unterlegene, offene, randomisierte klinische Studie der Phase III verglich die Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Verabreichung von VELCADE gegenüber der intravenösen Verabreichung.Diese Studie umfasste 222 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom, die im Verhältnis 2:1 randomisiert wurden 1,3 mg / m² VELCADE subkutan oder intravenös für 8 Zyklen. Für diejenigen Patienten, die nach 4 Zyklen kein optimales Ansprechen auf VELCADE allein (weniger als vollständiges Ansprechen [CR]) erreichten, durften sie 20 mg Dexamethason am Tag erhalten der VELCADE-Verabreichung und am Tag danach Patienten mit peripherer Neuropathie vom Ausgangswert ≥ 2 oder Thrombozytenzahl
Diese Studie erreichte das primäre Ziel der Nichtunterlegenheit, bewertet anhand der Ansprechrate (CR + PR) nach 4 Zyklen VELCADE-Monotherapie sowohl für die subkutane als auch für die intravenöse Verabreichung, mit einer Ansprechrate von 42 % in beiden Fällen in Bezug auf das Ansprechen und die Zeit bis zum Ereignis zeigten konsistente Ergebnisse sowohl für die subkutane als auch für die intravenöse Verabreichung (Tabelle 15).
Tabelle 15: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalysen zum Vergleich der subkutanen und intravenösen Verabreichung von VELCADE
Behandlung mit VELCADE in Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin (Studie DOXIL-MMY-3001)
Eine offene, randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie der Phase III wurde mit 646 Patienten durchgeführt, die die Sicherheit und Wirksamkeit von VELCADE plus pegyliertem liposomalem Doxorubicin mit der VELCADE-Monotherapie bei Patienten mit multiplem Myelom verglichen, die zuvor mindestens 1 Therapie erhalten hatten und die keine Krankheitsprogression während der Anthrazyklintherapie gezeigt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zur Progression (TTP), während die sekundären Wirksamkeitsendpunkte das Gesamtüberleben (OS) und die Gesamtansprechrate (ORR: (vollständiges Ansprechen + teilweises Ansprechen) unter Verwendung der Kriterien derEuropäische Gruppe für Blut und Mark Transplantation (EBMT).
Die Ergebnisse der "Zwischenanalyse protokolldefiniert (basierend auf 249 TTP-Ereignissen) führte zu einem vorzeitigen Abbruch der Studie wegen der Wirksamkeit. Diese Zwischenanalyse zeigte eine 45%ige Risikoreduktion von TTP (95% CI; 29-57%, p
Die abschließende Analyse des Gesamtüberlebens (OS) nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,6 Jahren zeigte keinen signifikanten Unterschied im OS zwischen den beiden Behandlungsarmen.Das mediane OS betrug 30,8 Monate (95%-KI; 25,2-36,5 Monate) für Patienten unter VELCADE Monotherapie und 33,0 Monate (95% CI; 28,9-37,1 Monate) für Patienten unter Kombinationstherapie mit VELCADE und pegyliertem liposomalem Doxorubicin.
Behandlung mit VELCADE in Kombination mit Dexamethason
In Ermangelung eines direkten Vergleichs zwischen VELCADE und VELCADE in Kombination mit Dexamethason bei Patienten mit progressivem multiplem Myelom wurde eine "gepaarte statistische Analyse" durchgeführt, um die Ergebnisse des nicht randomisierten Arms von VELCADE in Kombination mit Dexamethason (Studie Phase II Open-Label-MMY-2045), mit Ergebnissen in den VELCADE-Monotherapie-Behandlungsarmen aus verschiedenen randomisierten Phase-III-Studien (M34101-039 [APEX] und DOXIL MMY-3001) in derselben Indikation.
Die Matched-Pair-Analyse ist eine statistische Methode, bei der Patienten der untersuchten Behandlungsgruppe (z. B. VELCADE in Kombination mit Dexamethason) und Patienten der Vergleichsgruppe (z. B. VELCADE) durch individuelle Paarung der Studienteilnehmer hinsichtlich Störfaktoren vergleichbar sind. Diese Methode minimiert die Auswirkungen von Störfaktoren, die bei der Schätzung von Behandlungseffekten unter Verwendung nicht randomisierter Daten beobachtet werden.
127 gepaarte Patientenpaare wurden identifiziert. Die Analyse zeigte eine Verbesserung der Gesamtansprechrate (ORR: CR + PR) (Odds Ratio 3,769; 95 %-KI 2,045–6.947; p
Es liegen nur begrenzte Informationen über eine erneute Behandlung mit VELCADE bei rezidiviertem multiplem Myelom vor.
Die einarmige offene Studie MMY-2036 (RETRIEVE) der Phase II wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer erneuten Behandlung mit VELCADE zu bestimmen.Einhundertdreißig Patienten (Alter ≥ 18 Jahre) mit multiplem Myelom, die zuvor mindestens eine partielle das Ansprechen auf ein VELCADE-haltiges Regime wurde nach Progression wieder zurückgenommen.Mindestens 6 Monate nach vorheriger Therapie wurde VELCADE mit der zuletzt verträglichen Dosis von 1,3 mg/m² (n = 93) oder ≤ 1,0 mg/m² (n = 37) begonnen und verabreicht an den Tagen 1, 4, 8 und 11 alle 3 Wochen für bis zu 8 Zyklen, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Dexamethason gemäß Therapiestandard. Dexamethason wurde 83 Patienten in Zyklus 1 in Kombination mit VELCADE verabreicht, und weitere 11 Patienten erhielten Dexamethason während der folgenden VELCADE-Wiederholungszyklen.
Der primäre Endpunkt war das beste bestätigte Ansprechen auf eine erneute Behandlung gemäß EBMT-Kriterien.Die beste Gesamtansprechrate (CR + PR) für eine erneute Behandlung betrug bei 130 Patienten 38,5 % (95 %-KI: 30,1; 47). , 4).
Klinische Wirksamkeit bei zuvor unbehandelten Patienten mit Mantelzell-Lymphom (MCL)
LYM-3002 ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von VELCADE, Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (VcR-CAP; n = 243) mit denen von Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP; n = 244) bei zuvor unbehandelten erwachsenen Patienten mit MCL (Stadium II, III oder IV). Patienten im VcR-CAP-Behandlungsarm erhielten VELCADE (1,3 mg/m²; an den Tagen 1, 4, 8, 11, Ruhephase 12-21), Rituximab 375 mg/m² i.v. an Tag 1; Cyclophosphamid 750 mg/m² i.v. am Tag 1; Doxorubicin 50 mg/m² i.v. an Tag 1 und Prednison 100 mg/m² oral an den Tagen 1 bis 5 des 21-tägigen VELCADE-Behandlungszyklus. Patienten mit einem dokumentierten ersten Ansprechen auf Zyklus 6 erhielten zwei weitere Behandlungszyklen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben auf der Grundlage einer Bewertung durch das unabhängige Überprüfungskomitee (IRC). Sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zur Progression (TTP), die Zeit bis zur nächsten Anti-Lymphom-Behandlung (TNT), die Dauer des „behandlungsfreien Intervalls (TFI .) ), Gesamtansprechrate (ORR) und vollständige Ansprechrate (CR / CRu), Gesamtüberleben (OS) und Dauer des Ansprechens.
Demografische Merkmale und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn waren zwischen den beiden Behandlungsarmen im Allgemeinen ausgewogen: Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 66 Jahre, 74 % waren männlich, 66 % waren Kaukasier und 32 % Asiaten, 69 % der Patienten hatten ein positives Knochenmarkaspirat und / oder MCL-positiver Knochenmarkbiopsie, 54 % der Patienten hatten einen Internationalen Prognoseindex (IPI) 3 und 76 % hatten eine Erkrankung im Stadium IV. Behandlungsdauer (Median = 17 Wochen) und Nachbeobachtungsdauer (Median = 40 Monate) waren in beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Patienten in beiden Behandlungsarmen erhielten im Median 6 Zyklen, wobei 14 % der Patienten in der VcR-CAP-Gruppe und 17 % der Patienten in der R-CHOP-Gruppe die zusätzlichen 2 Zyklen erhielten. Die meisten Patienten in beiden Gruppen beendeten die Behandlung, 80 % in der VcR-CAP-Gruppe und 82 % in der R-CHOP-Gruppe. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 16 dargestellt:
Tabelle 16: Wirksamkeitsergebnisse der Studie LYM-3002
Das vom Prüfarzt bestimmte mediane PFS betrug 30,7 Monate in der VcR-CAP-Gruppe und 16,1 Monate in der R-CHOP-Gruppe (Hazard Ratio [HR] = 0,51; p
Die mediane Dauer des vollständigen Ansprechens betrug 42,1 Monate in der VcR-CAP-Gruppe im Vergleich zu 18 Monaten in der R-CHOP-Gruppe. Die Gesamtansprechdauer war in der VcR-CAP-Gruppe 21,4 Monate länger (Median 36,5 Monate versus 15,1 Monate in der R-CHOP-Gruppe). Bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 40 Monaten war das mediane Gesamtüberleben (OS) zugunsten von VcR-CAP (56,3 Monate in der R-CHOP-Gruppe und nicht erreicht in der VcR-CAP-Gruppe), (HR-Schätzung = 0,80; p = 0,173). Es zeigte sich ein Trend zu einem verlängerten Gesamtüberleben zugunsten der VcR-CAP-Gruppe; die geschätzte 4-Jahres-Überlebensrate betrug 53,9% in der R-CHOP-Gruppe und 64,4% in der VcR-CAP-Gruppe.
Patienten mit vorbehandelter Leichtketten-(AL)-Amyloidose
Eine offene, nicht randomisierte Phase-I/II-Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit von VELCADE bei Patienten mit vorbehandelter Leichtketten-(AL)-Amyloidose zu bestimmen. Während der Studie wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt und insbesondere führte VELCADE nicht zu einer Verschlechterung von Organschäden (Herz, Niere und Leber).
In einer explorativen Wirksamkeitsanalyse wurde für die beiden assoziierten Dosiskohorten eine Ansprechrate von 67,3 % (davon 28,6 % vollständiges Ansprechen) in Bezug auf das hämatologische Ansprechen (Protein M) bei 49 auswertbaren Patienten, die mit den maximal zulässigen Dosen von behandelt wurden, berichtet 1,6 mg/m² einmal wöchentlich und 1,3 mg/m² zweimal wöchentlich Für die beiden zugehörigen Dosisverläufe betrug die 1-Jahres-Überlebensrate 88,1 %.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen mit VELCADE in allen Untergruppen der pädiatrischen Population mit multiplem Myelom und Mantelzell-Lymphom verzichtet (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).
05.2 "Pharmakokinetische Eigenschaften -
Absorption
Nach intravenöser Bolusgabe von 1,0 mg/m² und 1,3 mg/m² an 11 Patienten mit multiplem Myelom und Kreatinin-Clearance-Werten größer 50 ml/min betrugen die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen von Bortezomib bei den ersten Dosen 57 und 112 ng/ml , bzw. Bei nachfolgenden Dosen lagen die mittleren maximalen beobachteten Plasmakonzentrationen zwischen 67 und 106 ng/ml für die 1,0 mg/m²-Dosis und zwischen 89 und 120 ng/ml für die 1,3 mg/m²-Dosis.
Nach wiederholter intravenöser Bolusinjektion oder subkutaner Injektion einer Dosis von 1,3 mg/m² bei Patienten mit multiplem Myelom (n = 14 in der intravenösen Gruppe, n = 17 in der subkutanen Gruppe) war die systemische Gesamtarzneimittelexposition (AUClast) für die subkutane äquivalent und intravenöse Verabreichungswege. Cmax nach subkutaner Verabreichung (20,4 ng / ml) war niedriger als intravenös (223 ng / ml). Das geometrische Mittelwertverhältnis der AUC betrug 0,99 und mit den 90%-Konfidenzintervallen waren sie 80,18% - 122,80%.
Verteilung
Bei Patienten mit multiplem Myelom lag das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) von Bortezomib im Bereich von 1659 bis 3294 l nach einmaliger oder wiederholter intravenöser Gabe von 1,0 mg/m² oder 1,3 mg/m². Dies deutet darauf hin, dass Bortezomib in peripheren Geweben weit verbreitet ist. Bei einem Bortezomib-Konzentrationsbereich von 0,01 bis 1,0 μg/ml Bindung an humane Plasmaproteine in vitro er lag im Durchschnitt bei 82,9%. Die Plasmaprotein-gebundene Fraktion von Bortezomib war nicht konzentrationsabhängig.
Biotransformation
Ausbildung in vitro auf humanen Lebermikrosomen und auf Cytochrom-P450-Isoenzymen, die durch humane c-DNA exprimiert werden, weisen darauf hin, dass Bortezomib hauptsächlich über Cytochrom-P450-, 3A4-, 2C19- und 1A2-Enzyme oxidativ metabolisiert wird. Der Hauptstoffwechselweg besteht in der Deborierung, die zu zwei deborierten Metaboliten führt, die anschließend zu verschiedenen Metaboliten hydroxyliert werden. Die deborierten Metaboliten von Bortezomib sind als Inhibitoren des 26S-Proteasoms inaktiv.
Beseitigung
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit (t1 / 2) von Bortezomib während der Behandlung mit Mehrfachdosen liegt im Bereich von 40 bis 193 Stunden. Bortezomib wird nach der ersten Dosis schneller ausgeschieden als bei den folgenden Dosen. Die mittlere Gesamtclearance betrug 102 und 112 l / h nach der ersten Dosis von 1,0 mg/m² bzw. 1,3 mg/m² und zwischen 15 und 32 l/h und zwischen 18 und 32 l/h für Folgedosen von 1,0 mg/m² bzw. 1,3 mg/m².
Besondere Bevölkerungsgruppen
Leberinsuffizienz
Der Einfluss einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde in einer klinischen Phase-I-Studie bei 61 Patienten mit primären soliden Tumoren mit unterschiedlich ausgeprägter Leberfunktionsstörung untersucht und mit Bortezomib-Dosierungen zwischen 0,5 und 1,3 mg/m² behandelt.
Eine leichte Leberinsuffizienz veränderte die dosisnormalisierte AUC von Bortezomib im Vergleich zu der bei Patienten mit normaler Leberfunktion nicht. Allerdings waren die dosisnormalisierten mittleren AUC-Werte bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung um ca. 60 % erhöht. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird eine niedrigere Anfangsdosis empfohlen Abschnitt 4.2, Tabelle 6).
Nierenversagen
Eine pharmakokinetische Studie wurde bei Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt, die anhand der Kreatinin-Clearance (CrCL)-Werte in die folgenden Gruppen eingeteilt wurden: Normal (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m², n = 12), Leicht ( CrCL = 40-59 ml / min / 1,73 m², n = 10), mäßig (CrCL = 20-39 ml / min / 1,73 m², n = 9) und schwer (intravenöse CrCL in Dosen von 0,7 bis 1,3 mg / m² zweimal wöchentlich Die VELCADE-Exposition (Dosis normalisierte AUC und Cmax) war bei allen Patientengruppen ähnlich (siehe Abschnitt 4.2).
05.3 Präklinische Daten zur Sicherheit -
Bei Konzentrationen
Bortezomib zeigte im Mutagenitätstest keine Genotoxizität in vitro (Ames-Test), noch im Mikronukleus-Test in vivo bei Mäusen durchgeführt.
In Studien zur Entwicklungstoxizität, die an Ratten und Kaninchen durchgeführt wurden, wurde embryofetale Mortalität bei maternal toxischen Dosen, jedoch keine embryofetale Toxizität unterhalb der maternal toxischen Dosis gezeigt. Fertilitätsstudien wurden nicht durchgeführt, jedoch wurde eine Bewertung des Reproduktionsgewebes in allgemeinen Toxizitätsstudien durchgeführt. In der sechsmonatigen Studie an Ratten wurden degenerative Wirkungen sowohl auf die Hoden als auch auf die Eierstöcke festgestellt. Es ist daher wahrscheinlich, dass Bortezomib eine potenzielle Auswirkung auf die männliche und weibliche Fertilität haben kann. Studien zur perinatalen und postnatalen Entwicklung wurden nicht durchgeführt.
Allgemeine Toxizitätsstudien mit mehreren Zyklen, die an Ratten und Affen durchgeführt wurden, zeigten, dass die Hauptzielorgane waren: der Magen-Darm-Trakt, was zu Erbrechen und/oder Durchfall führte; hämatopoetische und lymphatische Gewebe, was zu Zytopenie im peripheren Blut, Atrophie des lymphatischen Gewebes und hämatopoetischer Hypozellularität des Knochenmarks führt; periphere Neuropathie (beobachtet bei Affen, Mäusen und Hunden), die die Axone der sensorischen Nerven betrifft; und leichte Veränderungen in der Niere. Nach Absetzen der Behandlung zeigten alle diese Zielorgane eine teilweise bis vollständige Erholung.
Basierend auf Tierstudien scheint die Passage von Bortezomib durch die Blut-Hirn-Schranke begrenzt und die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.
Pharmakologische Studien zur kardiovaskulären Sicherheit, die an Affen und Hunden durchgeführt wurden, zeigen, dass die intravenöse Verabreichung von mg/m2-Dosen das 2- bis 3-Fache der klinisch empfohlenen Dosis zu einer erhöhten Herzfrequenz, verringerter Herzkontraktilität, Hypotonie und Tod führt. Bei Hunden wurden eine verminderte Herzkontraktilität und Hypotonie durch eine akute Behandlung mit positiv inotropen Mitteln oder Vasopressoren kontrolliert, und es wurde ein leichter Anstieg des korrigierten QT-Intervalls beobachtet.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN -
06.1 Hilfsstoffe -
Mannit (E421)
Stickstoff
06.2 Inkompatibilität "-
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln außer den in Abschnitt 6.6 genannten gemischt werden.
06.3 Gültigkeitsdauer "-
Ungeöffnete Durchstechflasche
3 Jahre.
Rekonstituierte Lösung
Die rekonstituierte Lösung sollte unmittelbar nach der Zubereitung verwendet werden.
Bei nicht sofortiger Anwendung liegt es in der Verantwortung des Anwenders, die Bedingungen und Lagerzeiten des Arzneimittels vor der Anwendung einzuhalten.
Die physikalische und chemische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde jedoch für 8 Stunden bei 25 °C nachgewiesen, wenn sie in der Originaldurchstechflasche und/oder in einer Spritze aufbewahrt wurde. Die Gesamtlagerzeit des rekonstituierten Arzneimittels vor der Anwendung sollte 8 Stunden nicht überschreiten.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung -
Bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° C lagern.
Bewahren Sie die Durchstechflasche im Umkarton auf, um das Arzneimittel vor Licht zu schützen.
Lagerbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks -
10 ml-Durchstechflasche aus Typ I-Glas mit grauem Brombutylstopfen und Aluminiumverschluss mit königsblauer Kappe enthält 3,5 mg Bortezomib.
Die Durchstechflasche ist in einem transparenten Blister enthalten, der aus einem Tray mit Deckel besteht.
Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche zum Einmalgebrauch.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise -
Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen
Bortezomib ist ein zytotoxisches Mittel. Daher ist bei der Handhabung und Zubereitung von VELCADE besondere Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, Handschuhe und andere Schutzkleidung zu tragen, um Kontakt mit der Haut zu vermeiden.
Die Handhabung von VELCADE muss aufgrund des Fehlens von Konservierungsmitteln unter strikter Einhaltung aseptischer Techniken erfolgen.
Es gab Todesfälle nach versehentlicher intrathekaler Verabreichung von VELCADE. VELCADE 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt, während VELCADE 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung zur intravenösen oder subkutanen Anwendung bestimmt ist VELCADE sollte nicht intrathekal verabreicht werden.
Anleitung zur Rekonstitution
VELCADE muss von medizinischem Fachpersonal rekonstituiert werden.
Intravenöse Injektion
Jede 10-ml-Durchstechflasche mit VELCADE 3.5 Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung muss mit 3,5 ml 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung rekonstituiert werden. Das Auflösen des lyophilisierten Pulvers dauert weniger als 2 Minuten. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml Lösung 1 mg Bortezomib. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos mit einem endgültigen pH-Wert zwischen 4 und 7. Die rekonstituierte Lösung sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel oder Verfärbungen überprüft werden Lösung sollte nicht verwendet werden und sollte verworfen werden.
Subkutane Injektion
Jede 10-ml-Durchstechflasche mit VELCADE 3.5 Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung muss mit 1,4 ml 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung rekonstituiert werden. Das Auflösen des lyophilisierten Pulvers dauert weniger als 2 Minuten. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml Lösung 2,5 mg Bortezomib. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos mit einem endgültigen pH-Wert zwischen 4 und 7. Die rekonstituierte Lösung sollte vor der Anwendung visuell auf Partikel oder Verfärbungen überprüft werden Lösung sollte nicht verwendet werden und sollte verworfen werden.
Entsorgung
VELCADE ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle dieses Arzneimittels sind gemäß den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.
07.0 INHABER DER "MARKETING GENEHMIGUNG" -
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL N.V.
Turnhoutseweg, 30
B-2340 Bier
Belgien
08.0 NUMMER DER VERMARKTUNGSBERECHTIGUNG -
EU / 1/04/274/001
036559019
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG -
Datum der Erstzulassung: 26. April 2004
Datum der letzten Erneuerung der Zulassung: 26. April 2014
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs -
04/2015
