Wirkstoffe: Leflunomid
Arava 10 mg Filmtabletten
Arava Packungsbeilagen sind für Packungsgrößen erhältlich:- Arava 10 mg Filmtabletten
- Arava 20 mg Filmtabletten
- Arava 100 mg Filmtabletten
Warum wird Arava verwendet? Wofür ist das?
Arava gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Antirheumatika bezeichnet werden. Enthält den Wirkstoff Leflunomid.
Arava wird zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis oder aktiver Psoriasis-Arthritis angewendet.
Symptome der rheumatoiden Arthritis sind Gelenkentzündungen, Schwellungen, Bewegungsstörungen und Schmerzen. Andere Symptome, die den ganzen Körper betreffen können, sind Appetitlosigkeit, Fieber, Kraftverlust und Anämie (verminderte Anzahl roter Blutkörperchen).
Zu den Symptomen einer aktiven Psoriasis-Arthritis gehören Gelenkentzündungen, Schwellungen, Bewegungsstörungen, Schmerzen und rote, schuppige Hautflecken (Hautläsionen).
Kontraindikationen Wenn Arava nicht angewendet werden sollte
Nehmen Sie Arava nicht ein:
- wenn Sie jemals eine allergische Reaktion auf Leflunomid (insbesondere eine schwere Hautreaktion, oft begleitet von Fieber, Gelenkschmerzen, roten Hautflecken oder Blasen wie Stevens-Johnson-Syndrom) oder einem der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels hatten
- wenn Sie Leberprobleme haben,
- wenn Sie schwere oder mittelschwere Nierenprobleme haben,
- wenn Sie eine extrem niedrige Proteinzahl im Blut (Hypoproteinämie) haben,
- wenn Sie an einem Problem leiden, das Ihr Immunsystem beeinträchtigt (zum Beispiel AIDS),
- wenn Sie ein Knochenmarkproblem haben oder wenn die Anzahl der roten oder weißen Blutkörperchen niedrig ist oder wenn die Anzahl der Blutplättchen im Blut niedrig ist,
- wenn Sie eine schwere Infektion haben,
- wenn Sie schwanger sind, schwanger werden möchten oder stillen.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Arava® beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Arava® einnehmen
- wenn Sie jemals an einer interstitiellen Lungenerkrankung gelitten haben.
- wenn Sie jemals Tuberkulose hatten oder engen Kontakt zu einer Person hatten, die Tuberkulose hat oder hatte. Ihr Arzt kann Tests durchführen, um festzustellen, ob Sie Tuberkulose haben.
- wenn Sie männlich sind und beabsichtigen, ein Kind zu zeugen. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass Arava p in den Samen übergeht, sollte während der Behandlung mit Arava eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden. ,
Männer, die ein Kind zeugen möchten, sollten ihren Arzt kontaktieren, der ihnen raten kann, die Einnahme von Arava abzubrechen und bestimmte Medikamente einzunehmen, um Arava schnell und ausreichend aus dem Körper zu entfernen.Anschließend wird eine Blutuntersuchung durchgeführt, um sicherzustellen, dass Arava ausreichend war aus dem Körper entfernt und müssen schließlich noch mindestens 3 Monate warten, bevor sie sich fortpflanzen können.
Arava kann selten Probleme mit Blut, Leber, Lunge oder Nerven in Armen oder Beinen verursachen. Arava kann auch einige schwere allergische Reaktionen hervorrufen (einschließlich Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [DRESS]) oder das Auftreten schwerer Infektionen erhöhen.Weitere Informationen finden Sie in Abschnitt 4 (Mögliche Nebenwirkungen).
Das DRESS-Syndrom beginnt mit grippeähnlichen Symptomen und einem Hautausschlag im Gesicht, dann einem ausgedehnten Hautausschlag mit Fieber, erhöhten Leberenzymwerten und einer Art weißer Blutkörperchen (Eosinophilie) bei Blutuntersuchungen und vergrößerten Lymphknoten.
Bevor Sie mit der Einnahme von Arava beginnen und während der Behandlung, wird Ihr Arzt Ihnen in regelmäßigen Abständen Blutuntersuchungen zur Überwachung Ihrer Blutkörperchen und Ihrer Leber verschreiben. Ihr Arzt wird Ihren Blutdruck auch regelmäßig kontrollieren, da Arava Ihren Blutdruck ansteigen lassen kann.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Arava bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Arava® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen. Dies schließt auch Medikamente ein, die ohne Rezept gekauft wurden.
Diese Informationen sind besonders wichtig, wenn Sie Folgendes einnehmen:
- andere Arzneimittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis wie Antimalariamittel (z. B. Chloroquin und Hydroxychloroquin), intramuskulär oder oral verabreichte Goldsalze, Dpenicillamin, Azathioprin und andere Immunsuppressiva (z. B. Methotrexat), da diese Kombinationen nicht empfohlen werden,
- Warfarin und andere orale Arzneimittel zur Blutverdünnung, da eine Überwachung erforderlich ist, um das Risiko von Nebenwirkungen dieses Arzneimittels zu verringern
- Teriflunomid bei Multipler Sklerose
- Repaglinid, Pioglitazon, Nateglinid oder Rosiglitazon bei Diabetes
- Daunorubicin, Doxorubicin, Paclitaxel oder Topotecan bei Krebs
- Duloxetin bei Depressionen, Harninkontinenz oder Nierenerkrankungen bei Diabetikern
- Alosetron zur Behandlung von schwerem Durchfall
- Theophyllin bei Asthma
- Tizanidin, um die Muskeln zu entspannen
- orale Kontrazeptiva (enthalten Ethinylestradiol und Levonorgestrel)
- Cefaclor, Benzylpenicillin (Penicillin G), Ciprofloxacin gegen Infektionen
- Indometacin, Ketoprofen gegen Schmerzen oder Entzündungen
- Furosemid bei Herzerkrankungen (Diuretikum, Pille zum Wasserlassen)
- Zidovudin bei HIV-Infektion
- Rosuvastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin bei Hypercholesterinämie (hoher Cholesterinspiegel)
- Sulfasalazin bei entzündlichen Darmerkrankungen oder rheumatoider Arthritis
- ein Arzneimittel namens Cholestyramin (das zur Senkung des Cholesterinspiegels angewendet wird) oder Aktivkohle, da diese Arzneimittel die vom Körper aufgenommene Arava-Menge verringern können,
Wenn Sie bereits nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) und/oder Kortikosteroide einnehmen, können Sie diese auch nach Beginn der Arava-Therapie weiter einnehmen.
Impfungen
Wenn Sie geimpft werden müssen, fragen Sie Ihren Arzt um Rat. Bestimmte Impfungen sollten während der Einnahme von Arava und für einen bestimmten Zeitraum nach Beendigung der Behandlung nicht durchgeführt werden.
Einnahme von Arava zusammen mit Nahrungsmitteln, Getränken und Alkohol
Arava kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Es wird empfohlen, während der Einnahme von Arava keinen Alkohol zu trinken. Das Trinken von Alkohol während der Einnahme von Arava kann die Wahrscheinlichkeit von Leberschäden erhöhen.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Nehmen Sie Arava nicht ein, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein. Wenn Sie schwanger sind oder während der Behandlung mit Arava schwanger werden, ist das Risiko, ein Baby mit schweren Geburtsfehlern zu bekommen, erhöht. Frauen sollten Arava im gebärfähigen Alter nicht ohne zuverlässige Verhütungsmaßnahmen einnehmen.
Wenn Sie beabsichtigen, nach Beendigung der Behandlung mit Arava schwanger zu werden, ist es wichtig, dass Sie Ihren Arzt im Voraus informieren, da er sich vergewissern muss, dass alle Spuren von Arava aus Ihrem Körper entfernt wurden, bevor Sie versuchen, schwanger zu werden dauert zwei Jahre, die durch die Einnahme bestimmter Arzneimittel, die die Entfernung von Arava aus Ihrem Körper beschleunigen, auf einige Wochen verkürzt werden kann.
In beiden Fällen müssen Bluttests bestätigen, dass Arava ausreichend aus Ihrem Körper entfernt wurde, bevor Sie schwanger werden, und danach müssen Sie mindestens einen weiteren Monat warten.
Weitere Informationen zu Labortests erhalten Sie von Ihrem Arzt.
Wenn Sie während der Behandlung mit Arava oder in den zwei Jahren nach Beendigung der Behandlung vermuten, schwanger zu sein, müssen Sie unverzüglich Ihren Arzt informieren, der einen Schwangerschaftstest veranlassen wird Behandlung mit bestimmten Arzneimitteln, um Arava schnell und ausreichend aus Ihrem Körper zu entfernen und so das Risiko für Ihr Baby zu verringern.
Nehmen Sie Arava nicht während der Stillzeit ein, da Leflunomid in die Muttermilch übergeht.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Arava kann dazu führen, dass Sie sich instabil fühlen und dieses Gefühl kann Ihre Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen. Führen Sie in diesem Fall kein Fahrzeug und bedienen Sie keine Maschinen.
Arava enthält Lactose.
Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Verabreichung Wie ist Arava anzuwenden: Dosierung
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.
Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker. Die Anfangsdosis von Arava beträgt in den ersten drei Tagen in der Regel einmal täglich eine 100-mg-Tablette. Anschließend benötigen die meisten Patienten:
- bei rheumatoider Arthritis: eine Tagesdosis von 10 oder 20 mg Arava je nach Schwere der Erkrankung.
- bei Psoriasis-Arthritis: eine Tagesdosis von 20 mg Arava.
Nehmen Sie die Tablette unzerkaut und mit viel Wasser ein.
Es kann etwa 4 Wochen oder länger dauern, bis Sie eine Verbesserung Ihres Zustands spüren. Bei einigen Patienten kann es sogar nach 4-6 Monaten Behandlung zu einer weiteren Verbesserung kommen.
Im Allgemeinen wird Arava über einen längeren Zeitraum eingenommen.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Arava eingenommen haben?
Wenn Sie eine größere Menge von Arava angewendet haben, als Sie sollten
Wenn Sie eine größere Menge von Arava eingenommen haben, als Sie sollten, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder versuchen Sie, einen anderen medizinischen Rat einzuholen. Nehmen Sie nach Möglichkeit Ihre Tabletten oder die Packung mit, um sie dem Arzt zu zeigen.
Wenn Sie die Einnahme von Arava vergessen haben
Wenn Sie die Einnahme einer Dosis vergessen haben, nehmen Sie diese ein, sobald Sie sich daran erinnern, es sei denn, es ist fast Zeit für Ihre nächste Dosis. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Arava
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Beenden Sie die Einnahme von Arava und wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt:
- wenn Sie sich schwach, benommen oder schwindelig gefühlt haben oder Schwierigkeiten beim Atmen hatten, da diese Anzeichen auf eine schwere allergische Reaktion hinweisen können,
- wenn Sie rote Haut oder Geschwüre im Mund hatten, da diese Anzeichen auf schwere allergische Reaktionen hinweisen können, die manchmal sogar tödlich verlaufen können (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [DRESS]), siehe Abschnitt 2.
Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, wenn Sie Folgendes bemerken:
- Blässe, Müdigkeit oder Blutergüsse, da diese auf Bluterkrankungen hinweisen können, die durch ein Ungleichgewicht zwischen den verschiedenen Zelltypen, aus denen das Blut besteht, verursacht werden,
- Müdigkeit, Bauchschmerzen oder Gelbsucht (Gelbfärbung der Augen oder der Haut), da diese Symptome auf schwerwiegende Erkrankungen wie Leberversagen, die tödlich sein können, hinweisen können,
- jegliche Symptome einer Infektion wie Fieber, Halsschmerzen oder Husten, da dieses Arzneimittel das Auftreten schwerer Infektionen, die lebensbedrohlich sein können, erhöhen kann.
- Husten oder Atembeschwerden, da diese auf eine Lungenentzündung (interstitielle Lungenerkrankung) hinweisen können,
- ungewöhnliches Kribbeln, Schwäche oder Schmerzen in den Händen oder Füßen, da dies auf Nervenprobleme hinweisen kann (periphere Neuropathie).
Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
- eine leichte Abnahme der Anzahl der weißen Blutkörperchen (Leukopenie),
- mittelschwere allergische Reaktionen,
- Appetitlosigkeit, Abnahme des Körpergewichts (normalerweise nicht signifikant),
- Müdigkeit (Asthenie),
- Kopfschmerzen, Schwindel,
- abnorme Hautempfindungen wie Kribbeln (Parästhesie),
- moderater Blutdruckanstieg,
- Durchfall,
- Übelkeit, Erbrechen,
- Entzündungen des Mundes oder Geschwüre im Mund,
- Bauchschmerzen,
- eine Erhöhung der Werte bei einigen Leberfunktionstests,
- verstärkter Haarausfall,
- Ekzem, trockene Haut, Rötung, Juckreiz, Sehnenentzündung (Schmerzen, die durch eine Entzündung der Sehnenscheide verursacht werden, die die Sehnen normalerweise in den Füßen oder Händen bedeckt),
- ein Anstieg einiger Blutenzyme (Kreatinphosphokinase),
- Nervenprobleme in den Armen oder Beinen (periphere Neuropathie).
Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
- eine Abnahme der Zahl der roten Blutkörperchen (Anämie) und eine Abnahme der Zahl der Blutplättchen (Thrombozytopenie),
- eine Abnahme des Kaliumspiegels im Blut,
- Angst,
- Geschmacksstörungen,
- Nesselsucht (juckende Rötung),
- Sehnenriss,
- ein Anstieg der Blutfettwerte (Cholesterin und Triglyceride),
- eine Abnahme des Phosphatspiegels im Blut.
Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)
- eine Zunahme der Anzahl von Blutzellen, die als Eosinophile bezeichnet werden (Eosinophilie); eine leichte Abnahme der Anzahl der weißen Blutkörperchen (Leukopenie); eine Verringerung der Anzahl aller Blutzellen (Panzytopenie),
- erhöhter Blutdruck,
- Lungenentzündung (interstitielle Lungenerkrankung)
- eine Erhöhung einiger Leberfunktionswerte, die zu schweren klinischen Zuständen wie Hepatitis und Gelbsucht führen kann,
- schwere Infektionen, die als Sepsis bezeichnet werden und tödlich sein können,
- eine Erhöhung einiger Enzyme im Blut (Laktatdehydrogenase).
Sehr seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen)
- eine deutliche Abnahme einiger weißer Blutkörperchen (Agranulozytose),
- schwere und möglicherweise schwere allergische Reaktionen,
- Entzündung kleiner Gefäße (Vaskulitis, einschließlich nekrotisierende kutane Vaskulitis),
- Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis),
- schwere Leberschäden wie Leberversagen oder Nekrose, die tödlich sein können,
- schwere, manchmal tödliche Reaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme).
Andere Nebenwirkungen wie Nierenversagen, verringerter Harnsäurespiegel im Blut, männliche Unfruchtbarkeit (die nach Absetzen der Behandlung mit diesem Arzneimittel reversibel ist), kutaner Lupus (gekennzeichnet durch Ausschlag/Erythem lichtexponierter Hautbereiche), Psoriasis (Beginn oder Verschlimmerung) ) und DRESS können mit unbekannter Häufigkeit auftreten.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden.
Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem auf der Umverpackung angegebenen Verfallsdatum. Das Ablaufdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.
Blister: In der Originalverpackung aufbewahren.
Flasche: Behälter fest verschlossen halten
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Was Arava enthält
- Der Wirkstoff ist Leflunomid. Jede Filmtablette enthält 10 mg Leflunomid.
- Die sonstigen Bestandteile sind: Maisstärke, Povidon (E1201), Crospovidon (E1202), wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (E470b) und Lactose-Monohydrat im Tablettenkern sowie Talkum (E553b), Hypromellose (E464), Titandioxid (E171) und Macrogol 8000 in der Beschichtung.
Beschreibung wie Arava aussieht und Inhalt der Packung
Arava 10 mg Filmtabletten sind weiß bis fast weiß und rund. Aufdruck auf einer Seite: ZBN.
Die Tabletten sind in Blisterpackungen oder Flaschen verpackt.
Es sind Packungen mit 30 und 100 Tabletten erhältlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
ARAVA 10 MG TABLETTEN MIT FILM .BESCHICHTET
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Tablette enthält 10 mg Leflunomid.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Jede Tablette enthält 78 mg Lactose-Monohydrat.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Runde, weiße bis cremefarbene Filmtablette mit der Prägung ZBN auf einer Seite.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Leflunomid ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit:
• aktive rheumatoide Arthritis, als Antirheumatikum, das den Krankheitsverlauf verändern kann (DMARD - Disease-Modifying Antirheumatic Drug),
• aktive Psoriasis-Arthritis.
Eine kürzlich durchgeführte oder gleichzeitige Behandlung mit hepatotoxischen oder hämatotoxischen DMARDs (z. B. Methotrexat) kann zu einem erhöhten Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen führen; Daher sollte vor Beginn der Therapie mit Leflunomid eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
Darüber hinaus kann die Umstellung von Leflunomid auf andere DMARDs ohne Befolgung des Auswaschverfahrens (siehe Abschnitt 4.4) das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen auch noch lange nach dieser Umstellung erhöhen.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung sollte von Spezialisten mit Erfahrung in der Behandlung von rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis eingeleitet und überwacht werden.
Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Serum-Glutamin-Pyruv-Transaminase (SGPT) und ein Vollbluttest, einschließlich einer differenzierten Leukozytenformel und Thrombozytenzahl, sollten gleichzeitig und mit der gleichen Häufigkeit kontrolliert werden:
• vor Beginn der Leflunomid-Therapie,
• alle 2 Wochen während der ersten 6 Monate der Therapie, z
• danach alle 8 Wochen (siehe Abschnitt 4.4).
Dosierung
• Rheumatoide Arthritis: Die Leflunomid-Therapie wird in der Regel mit einer Initialdosis von 100 mg einmal täglich über 3 Tage begonnen. Die Vermeidung der Initialdosis kann das Risiko von Nebenwirkungen verringern (siehe Abschnitt 5.1).
Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 10 bis 20 mg Leflunomid einmal täglich, abhängig von der Schwere (Aktivität) der Erkrankung.
• Psoriasis-Artitis: Die Leflunomid-Therapie beginnt mit einer Initialdosis von 100 mg einmal täglich über 3 Tage.
Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 20 mg Leflunomid einmal täglich (siehe Abschnitt 5.1).
Normalerweise tritt die therapeutische Wirkung nach 4-6 Behandlungswochen ein und kann innerhalb von 4-6 Monaten weiter zunehmen.
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung zu erwarten.
Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Arava wird bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen, da die Wirksamkeit und Sicherheit bei juveniler rheumatoider Arthritis (ARJ) nicht erwiesen ist (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).
Art der Verabreichung
Arava Tabletten sollten unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Das Ausmaß der Resorption von Leflunomid wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
04.3 Kontraindikationen
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff (insbesondere Stevens-Johnson-Syndrom in der Anamnese, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Patienten mit Leberinsuffizienz.
• Patienten mit schwerer Immunschwäche (zB AIDS).
• Patienten mit deutlich eingeschränkter Knochenmarkfunktion oder mit schwerer Anämie, Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie mit einer anderen Ätiologie als rheumatoider Arthritis oder Psoriasis-Arthritis.
• Patienten mit schweren Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).
• Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz, da für diese Patientengruppe keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vorliegen.
• P.Patienten mit schwerer Hypoproteinämie, zum Beispiel beim nephrotischen Syndrom.
• Schwangere oder Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung mit Leflunomid keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden. Nach Absetzen der Behandlung mit Leflunomid ist eine Schwangerschaft kontraindiziert, bis die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten 0,02 mg/l überschreiten (siehe Abschnitt 4.6). Vor Beginn der Behandlung mit Leflunomid wird empfohlen, eine Schwangerschaft auszuschließen.
• Stillende Frauen (siehe Abschnitt 4.6).
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die gleichzeitige Anwendung von hepatotoxischen oder hämatotoxischen DMARDs (z. B. Methotrexat) wird nicht empfohlen.
Der aktive Metabolit von Leflunomid, A771726, hat eine lange Halbwertszeit, normalerweise zwischen 1 und 4 Wochen. Auch nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid können schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten (z. B. Hepatotoxizität, Hämatotoxizität oder allergische Reaktionen, siehe unten). Wenn solche toxischen Reaktionen auftreten oder aus anderen Gründen eine rasche Eliminierung von A771726 aus dem Körper erforderlich ist, sollte daher das Auswaschverfahren befolgt werden. Dieses Verfahren kann bei klinischer Notwendigkeit wiederholt werden.
Für Auswaschverfahren und andere empfohlene Maßnahmen im Falle einer geplanten oder unerwarteten Schwangerschaft siehe Abschnitt 4.6.
Leberreaktionen
Unter der Behandlung mit Leflunomid wurden seltene Fälle von schweren Leberschäden, einschließlich Todesfällen, berichtet. Viele dieser Fälle traten innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf. Begleitbehandlungen mit anderen hepatotoxischen Arzneimitteln waren häufig vorhanden. Es wird als wesentlich erachtet, dass die Kontrollempfehlungen sorgfältig befolgt werden.
Die ALT (SGPT)-Werte sollten vor Beginn der Behandlung mit Leflunomid und in der gleichen Häufigkeit wie die Vollblutuntersuchung (alle 2 Wochen) während der ersten 6 Monate der Therapie und danach alle 8 Wochen überprüft werden.
Bei ALT (SGPT)-Erhöhungen um das 2- bis 3-Fache der oberen Normgrenze sollte eine Dosisreduktion von Arava von 20 auf 10 mg in Betracht gezogen und eine wöchentliche Überwachung durchgeführt werden. Wenn die ALT (SGPT)-Erhöhung um mehr als das 2-fache des oberen Normwertes fortbesteht oder wenn die Erhöhung mehr als das 3-fache beträgt, sollte Leflunomid abgesetzt und das Auswaschverfahren eingeleitet werden. Es wird empfohlen, nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid eine Überwachung der Leberenzyme durchzuführen, bis sich die Leberenzymwerte normalisiert haben.
Angesichts der Möglichkeit, die hepatotoxische Wirkung zu verstärken, wird empfohlen, während der Behandlung mit Leflunomid auf den Genuss alkoholischer Getränke zu verzichten.
Da der aktive Metabolit von Leflunomid, A771726, stark an Plasmaproteine gebunden ist und über den Leberstoffwechsel und die Gallensekretion eliminiert wird, können die Plasmaspiegel von A771726 bei Patienten mit Hypoproteinämie ansteigen. Arava ist bei Patienten mit schwerer Hypoproteinämie oder Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Hämatologische Reaktionen
In Verbindung mit den ALT-Werten sollte vor Behandlungsbeginn sowie in den ersten 6 Monaten der Therapie alle 2 Wochen und danach alle 8 Wochen ein Vollbluttest mit Leukozytenformel und Thrombozyten durchgeführt werden.
Bei Patienten mit vorbestehender Anämie, Leukopenie und/oder Thrombozytopenie sowie bei Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkfunktion oder bei denen das Risiko einer Suppression der Knochenmarkaktivität besteht, ist das Risiko hämatologischer Veränderungen erhöht unten), um die Plasmaspiegel von A771726 zu senken.
Bei schweren Blutreaktionen, einschließlich Panzytopenie, sollten Arava und jede andere gleichzeitige myelosuppressive Behandlung abgebrochen und ein Auswaschverfahren mit Arava eingeleitet werden.
Assoziation mit anderen Behandlungen
Die Anwendung von Leflunomid zusammen mit Antimalariamitteln bei rheumatischen Erkrankungen (z. B. Chloroquin und Hydroxychloroquin), intramuskulär oder oral verabreichtem Gold, D-Penicillamin, Azathioprin und anderen Immunsuppressiva, einschließlich TNF-alpha-Hemmern, ist nicht ausreichend Methotrexat, siehe Abschnitt 4.5) Das mit einer Kombinationstherapie verbundene Risiko, insbesondere bei einer Langzeitbehandlung, ist nicht bekannt, da eine solche Therapie eine additive oder sogar synergistische Toxizität (z. B. Hepato- oder Hämatotoxizität), Assoziation mit einem anderen DMARD (z. B. Methotrexat) verursachen kann. ist nicht zu empfehlen.
Vorsicht ist geboten, wenn Leflunomid zusammen mit anderen Arzneimitteln wie NSAIDs, die durch CYP2C9 metabolisiert werden, wie Phenytoin, Warfarin, Phenprocoumon und Tolbutamid, verabreicht wird.
Umstellung auf andere Therapien
Da Leflunomid lange Zeit im Körper verbleibt, kann die Umstellung auf ein anderes DMARD (z. Organtoxizität).
Ebenso kann eine kürzlich durchgeführte Behandlung mit hepatotoxischen oder hämatotoxischen Arzneimitteln (zB Methotrexat) zu einer Zunahme der Nebenwirkungen führen; Daher sollte der Beginn einer Behandlung mit Leflunomid aufgrund dieser Nutzen-Risiko-Aspekte sorgfältig erwogen werden, und es wird eine sehr engmaschige Überwachung in der Anfangsphase nach der Umstellung auf eine andere Behandlung empfohlen.
Hautreaktionen
Bei einer ulzerativen Stomatitis sollte die Gabe von Leflunomid abgebrochen werden.
Bei Patienten, die Leflunomid einnahmen, wurden sehr seltene Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet. Sobald Haut- und/oder Schleimhautreaktionen beobachtet werden, die den Verdacht auf solch schwere Reaktionen aufkommen lassen, sollten Arava und andere Behandlungen, die möglicherweise mit solchen Reaktionen in Verbindung stehen, abgebrochen und sofort ein Auswaschverfahren mit Leflunomid eingeleitet werden ist in solchen Fällen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Psoriasis pustulosa und eine Verschlechterung der Psoriasis wurden nach der Anwendung von Leflunomid berichtet. Ein Abbruch der Behandlung kann in Abhängigkeit von der Krankheit des Patienten und der Anamnese erwogen werden.
Infektionen
Immunsuppressive Arzneimittel – wie Leflunomid – sind dafür bekannt, dass sie Patienten für Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen, prädisponieren. Schwerwiegendere Infektionen können in der Natur auftreten und können aus diesem Grund eine frühzeitige und aggressive Behandlung erfordern. Im Falle einer schweren und unkontrollierten Infektion kann es erforderlich sein, die Behandlung mit Leflunomid abzubrechen und ein beschleunigtes Eliminationsverfahren wie unten beschrieben durchzuführen.
Seltene Fälle von progressiver multiformer Leukoenzephalopathie (PML) wurden bei Patienten berichtet, die Leflunomid gleichzeitig mit anderen Immunsuppressiva einnahmen.
Das Tuberkuloserisiko muss berücksichtigt werden. Bei Patienten mit anderen Risikofaktoren für Tuberkulose sollte ein Tuberkulintest durchgeführt werden.
Atemreaktionen
Während der Behandlung mit Leflunomid wurden Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko, dass dies auftritt, ist bei Patienten mit einer interstitiellen Lungenerkrankung in der Vorgeschichte größer. Die interstitielle Lungenerkrankung ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, die während der Therapie akut auftreten kann. Lungensymptome wie Husten und Atemnot können ein Grund für den Therapieabbruch und weitere Untersuchungen sein.
Periphere Neuropathie
Bei Patienten, die Arava erhielten, wurden Fälle von peripherer Neuropathie berichtet. Bei den meisten Patienten verbesserte sich nach dem „Absetzen von Arava“ eine große Variabilität im klinischen Verlauf, dh bei einigen Patienten verschwand die Neuropathie und einige Patienten hatten anhaltende Symptome. Alter über 60 Jahre, gleichzeitige neurotoxische Medikamente und Diabetes können das Risiko erhöhen Wenn ein Patient, der Arava erhält, eine periphere Neuropathie entwickelt, erwägen Sie, die Therapie mit Arava abzubrechen und das Verfahren zur Elimination des Arzneimittels durchzuführen (siehe Abschnitt 4.4).
Blutdruck
Der Blutdruck sollte vor Beginn der Therapie mit Leflunomid und danach regelmäßig kontrolliert werden.
Fortpflanzung (Empfehlungen für Männer)
Männliche Patienten sollten auf eine mögliche männlich-vermittelte fetale Toxizität hingewiesen werden. Auch während der Behandlung mit Leflunomid muss eine zuverlässige Empfängnisverhütung gewährleistet sein.
Es liegen keine spezifischen Daten zum Risiko einer männlich-vermittelten fetalen Toxizität vor. Es wurden jedoch keine Tierversuche durchgeführt, um dieses spezifische Risiko abzuschätzen. Um jegliches Risiko zu minimieren, muss der Patient, der eine Generierung beabsichtigt, die Einnahme von Leflunomid abbrechen und gleichzeitig 8 g Cholestyramin 3-mal täglich über 11 Tage oder 50 g Aktivkohlepulver 4-mal täglich über 11 Tage einnehmen .
Anschließend wird in beiden Fällen erstmals die Plasmakonzentration von A771726 gemessen. Daher muss die Plasmakonzentration von A771726 nach einem Intervall von mindestens 14 Tagen erneut bestimmt werden. Liegen beide Plasmakonzentrationen unter 0,02 mg/l und nach einer zusätzlichen Wartezeit von mindestens 3 Monaten ist das Risiko einer fetalen Toxizität sehr gering.
Auswaschverfahren
8 g Cholestyramin sollten 3-mal täglich verabreicht werden. Alternativ sollten 4-mal täglich 50 g Aktivkohlepulver verabreicht werden. Die Dauer einer kompletten Auswaschung beträgt in der Regel 11 Tage. Die Dauer kann je nach klinischen oder Laborvariablen variieren.
Laktose
Arava enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Bei kürzlicher oder gleichzeitiger Anwendung von hepatotoxischen oder hämatotoxischen Arzneimitteln oder wenn auf die Behandlung mit Leflunomid eine Behandlung mit solchen Arzneimitteln ohne Auswaschphase folgt (siehe auch die Vorgehensweise zur Assoziation mit anderen Behandlungen, siehe Abschnitt 4.4), kann die Häufigkeit von Nebenwirkungen, daher wird in der Anfangsphase nach Umstellung auf eine andere Behandlung eine engere Überwachung der Leberenzyme und hämatologischen Parameter empfohlen.
In einer Studie an einer kleinen Anzahl von Patienten (n = 30), in der die Gabe von Leflunomid (10-20 mg/Tag) mit der von Methotrexat (10-25 mg/Woche) kombiniert wurde, waren die Konzentrationen der Leberenzyme erhöht 2 bis 3 Mal bei 5 von 30 Patienten. In allen Fällen wurden diese Erhöhungen durch Fortsetzen der Einnahme beider Medikamente (2 Fälle) oder durch Absetzen der Verabreichung von Leflunomid (3 Fälle) rückgängig gemacht. Es wurde eine Erhöhung um mehr als das 3fache beobachtet bei 5 Patienten: Diese Zunahmen gingen mit der Fortsetzung der Einnahme beider Medikamente (2 Fälle) oder mit dem Absetzen der Leflunomid-Gabe (3 Fälle) zurück.
Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Leflunomid (10-20 mg / Tag) und Methotrexat (10-25 mg / Woche) beobachtet.
Es wird empfohlen, dass Patienten, die Leflunomid erhalten, nicht mit Cholestyramin oder Aktivkohlepulver behandelt werden, da dies zu einer schnellen und signifikanten Abnahme der Plasmakonzentration von A771726 (dem aktiven Metaboliten von Leflunomid; siehe auch Abschnitt 5) führt. Es wird vermutet, dass der für dieses Verhalten verantwortliche Mechanismus in der Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs und/oder in der gastrointestinalen Dialyse von A771726 zu finden ist.
Die vorherige Gabe von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) und/oder Kortikosteroiden kann auch nach Beginn der Behandlung mit Leflunomid fortgesetzt werden.
Die am Metabolisierungsprozess von Leflunomid und seinen Metaboliten beteiligten Enzyme sind noch nicht genau bekannt. Eine Studie in vivo zu möglichen Wechselwirkungen mit Cimetidin (einer Substanz, die Cytochrom P450 unspezifisch hemmt) zeigte keine signifikante Wechselwirkung Nach gleichzeitiger Gabe einer Einzeldosis Leflunomid an Patienten, die mehrere Dosen von Rifampicin (unspezifischer Induktor von Cytochrom P450 ) erhielten, steigt der Peak Es wurden Konzentrationen von A771726 von etwa 40 % beobachtet, ohne signifikante Veränderungen der Fläche unter der Kurve (AUC). Der Mechanismus, der diesen Effekt bestimmt, ist noch nicht bekannt.
Ausbildung in vitro weisen darauf hin, dass A771726 die Aktivität von Cytochrom P4502C9 (CYP2C9) hemmt. In klinischen Studien wurden keine Sicherheitsbedenken bei gleichzeitiger Anwendung mit Leflunomid und NSAIDs, die durch CYP2C9 metabolisiert werden, festgestellt. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Leflunomid mit anderen Arzneimitteln als NSAR, metabolisiert durch CYP2C9, wie Phenytoin, Warfarin, Phenprocoumon und Tolbutamid.
In einer an gesunden Freiwilligen durchgeführten Studie, bei der Leflunomid und ein dreiphasiges Kontrazeptivum zur oralen Anwendung mit 30 µg Ethinylestradiol gleichzeitig verabreicht wurden, wurde keinerlei Verringerung der empfängnisverhütenden Wirkung des oben genannten Arzneimittels beobachtet; die pharmakokinetischen Parameter von A771726 lagen innerhalb der erwarteten Werte.
Impfungen
Es liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Impfungen während der Behandlung mit Leflunomid vor. Eine Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen wird jedoch nicht empfohlen. Für die Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffes wird empfohlen, auch nach Absetzen der Behandlung mit Arava die verlängerte Halbwertszeit von Leflunomid berücksichtigen.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es wird angenommen, dass der aktive Metabolit von Leflunomid, A771726, bei Verabreichung während der Schwangerschaft schwere Geburtsfehler verursacht.
Arava ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 2 Jahre nach der Behandlung (siehe „Wartezeit“ unten) oder bis zu 11 Tage nach der Behandlung (siehe verkürzte „Auswaschfrist“ unten) eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
Die Patientin muss darauf hingewiesen werden, dass sie bei einer Verzögerung des Menstruationsflusses oder aus anderen Gründen, die auf eine laufende Schwangerschaft hindeuten, unverzüglich den Arzt informieren muss, der einen Schwangerschaftstest verschreiben wird. Ist dies positiv, sollten Arzt und Patient die Risiken besprechen, die mit dieser Situation verbunden sein können. Es ist möglich, dass die schnelle Verringerung der Konzentration des aktiven Metaboliten im Blut (durch Durchführung des unten beschriebenen Arzneimitteleliminationsverfahrens), die bei der ersten Verzögerung des Menstruationsflusses durchgeführt wird, die Risiken für den Fötus durch Leflunomid verringern kann.
In einer kleinen prospektiven Studie an Frauen (n = 64), die während der Behandlung mit Leflunomid ungewollt schwanger wurden, die nicht länger als drei Wochen nach der Empfängnis eingenommen wurde und die sich einem Eliminationsverfahren unterzogen, wurden keine signifikanten Unterschiede (p = 0,13) in der Gesamtrate schwerer Strukturdefekte (5,4 %) im Vergleich zu beiden Vergleichsgruppen (4,2 % in der Gruppe mit der Erkrankung [n = 108] und 4,2 % bei gesunden Probanden [n = 78]).
Bei Frauen, die mit Leflunomid behandelt werden und schwanger werden möchten, wird eine der folgenden Maßnahmen empfohlen, um sicherzustellen, dass der Fötus keinen toxischen Konzentrationen von A771726 (Referenzkonzentration unter 0,02 mg / l) ausgesetzt wird.
Wartezeit
Die Plasmaspiegel von A771726 können über einen längeren Zeitraum über 0,02 mg / l bleiben. Die Konzentration kann ungefähr 2 Jahre nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid auf unter 0,02 mg/l sinken.
Nach einer Wartezeit von 2 Jahren wird erstmals die Plasmakonzentration von A771726 gemessen. Daher muss die Plasmakonzentration von A771726 noch nach einem Intervall von mindestens 14 Tagen bestimmt werden. Wenn beide Plasmakonzentrationen unter 0,02 mg/l liegen, ist kein teratogenes Risiko absehbar.
Für weitere Informationen zu den zu analysierenden Proben wenden Sie sich bitte an den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen oder seinen lokalen Vertreter (siehe Abschnitt 7).
Auswaschverfahren
Nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid:
• 8 g Cholestyramin sollten über einen Zeitraum von 11 Tagen 3-mal täglich verabreicht werden.
• Alternativ sollten über einen Zeitraum von 11 Tagen 4-mal täglich 50 g Aktivkohlepulver verabreicht werden.
Nach beiden Auswaschverfahren ist jedoch eine Verifizierung durch 2 Tests im Abstand von mindestens 14 Tagen und eine Wartezeit von eineinhalb Monaten zwischen dem erstmaligen Erreichen einer Plasmakonzentration unter 0 erforderlich 02 mg/l und Befruchtung .
Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, dass nach Absetzen der Behandlung eine Wartezeit von 2 Jahren erforderlich ist, bevor sie sich entscheiden, schwanger zu werden. Wenn eine Wartezeit von ca das Auswaschverfahren kann empfohlen werden.
Sowohl Cholestyramin als auch pulverisierte Aktivkohle können die Resorption von Östrogenen und Gestagenen so beeinflussen, dass eine zuverlässige Empfängnisverhütung mit oralen Kontrazeptiva während des Auswaschverfahrens mit Cholestyramin oder Aktivkohlepulver möglicherweise nicht gewährleistet ist.
Fütterungszeit
Tierexperimentelle Studien weisen darauf hin, dass Leflunomid oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Stillende Frauen sollten daher Leflunomid nicht einnehmen.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Bei Nebenwirkungen wie Schwindel kann die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten beeinträchtigt sein. In diesen Fällen müssen Patienten auf Autofahren und das Bedienen von Maschinen verzichten.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Leflunomid sind: mäßiger Blutdruckanstieg, Leukopenie, Parästhesie, Kopfschmerzen, Schwindel, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Veränderungen der Mundschleimhaut (z. B. aphthöse Stomatitis, Geschwüre im Mund), Bauchschmerzen, verstärkter Haarausfall, Ekzeme , Hautausschlag (einschließlich makulopapulöser Hautausschlag), Pruritus, trockene Haut, Sehnenscheidenentzündung, erhöhte CPK, Anorexie, Gewichtsverlust (normalerweise nicht signifikant), Asthenie, leichte allergische Reaktionen und erhöhte Leberenzyme (Transaminasen (insbesondere ALT), seltener Gamma-GT, alkalische Phosphatase, Bilirubin).
Klassifizierung der erwarteten Häufigkeitswerte:
sehr häufig (≥1 / 10); gewöhnlich (≥1 / 100,
Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse werden Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge ihres Schweregrades berichtet.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Selten: schwere Infektionen, einschließlich Sepsis, die tödlich sein kann.
Wie andere potenzielle Immunsuppressiva kann Leflunomid die Anfälligkeit für Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen, erhöhen (siehe auch Abschnitt 4.4). Daher kann die Gesamtinzidenz von Infektionen (insbesondere von Rhinitis, Bronchitis und Pneumonie) zunehmen.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)
Die Anwendung einiger Immunsuppressiva erhöht das Risiko der Entwicklung von Malignomen, insbesondere vom lymphoproliferativen Typ.
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Häufig: Leukopenie (Leukozyten > 2 G/l)
Gelegentlich: Anämie, leichte Thrombozytopenie (Thrombozyten
Selten: Panzytopenie (möglicherweise aufgrund eines antiproliferativen Mechanismus), Leukopenie (Leukozyten-Eosinophilie
Sehr selten: Agranulozytose
Die kürzliche, gleichzeitige oder konsekutive Anwendung potenziell myelotoxischer Arzneimittel kann mit einem höheren Risiko hämatologischer Wirkungen verbunden sein
Störungen des Immunsystems
Häufig: leichte allergische Reaktionen
Sehr selten: schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen, Vaskulitis, einschließlich nekrotisierende kutane Vaskulitis
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Anstieg der CPK-Werte
Gelegentlich: Hypokaliämie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie
Selten: Anstieg der LDH-Werte
Nicht bekannt: Hypourikämie
Psychische Störungen
Gelegentlich: Angst
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Parästhesie, Kopfschmerzen, Schwindel, periphere Neuropathie
Herzerkrankungen
Häufig: leichter Blutdruckanstieg
Selten: starker Blutdruckanstieg
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten: interstitielle Lungenerkrankung (einschließlich interstitielle Pneumonie), die tödlich sein kann
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Veränderungen der Mundschleimhaut (z. B. aphthöse Stomatitis, Geschwüre im Mund), Bauchschmerzen.
Gelegentlich: Geschmacksstörungen
Sehr selten: Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: erhöhte Leberfunktionsindizes (Transaminasen [insbesondere ALT], seltener Gamma-GT, alkalische Phosphatase, Bilirubin)
Selten: Hepatitis, Gelbsucht / Cholestase
Sehr selten: schwere Leberschäden wie Leberversagen und akute Lebernekrose, die tödlich sein können
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: verstärkter Haarausfall, Ekzeme, Hautausschlag (einschließlich makulopapulöser Hautausschlag), Pruritus, trockene Haut
Gelegentlich: Urtikaria
Sehr selten: toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme
Nicht bekannt: Kutaner Lupus erythematodes, Psoriasis pustulosa oder Verschlechterung der Psoriasis
Muskel-Skelett- und Bindegewebserkrankungen
Häufig: Sehnenscheidenentzündung
Gelegentlich: Sehnenruptur
Nieren- und Harnwegserkrankungen
Nicht bekannt: Nierenversagen
Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust
Nicht bekannt: geringfügige (reversible) Abnahme der Spermienkonzentration, der Gesamtspermienzahl und schnell fortschreitender Motilität
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Anorexie, Gewichtsverlust (normalerweise nicht signifikant), Asthenie
04.9 Überdosierung
Symptome
Es gab Berichte über chronische Überdosierung bei Patienten, die Arava in Tagesdosen bis zum Fünffachen der empfohlenen Tagesdosis einnahmen, und es gab Berichte über akute Überdosierungen bei Erwachsenen und Kindern. In der Mehrzahl der gemeldeten Fälle von Überdosierung wurden keine unerwünschten Ereignisse berichtet. Mit dem Sicherheitsprofil von Leflunomid übereinstimmende Nebenwirkungen waren: Bauchschmerzen, Übelkeit, Durchfall, erhöhte Leberenzyme, Anämie, Leukopenie, Pruritus und Hautausschlag.
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung oder Toxizität wird die Verwendung von Cholestyramin oder Aktivkohle empfohlen, um die Elimination des Arzneimittels zu beschleunigen. Die orale Verabreichung von Cholestyramin in einer Dosis von 8 g dreimal täglich über 24 Stunden an drei gesunde Probanden verringerte die Plasmaspiegel von A771726 in 24 Stunden um etwa 40 % und in 48 Stunden von 49 % auf 65 %.
Aktivkohle (Pulver in Suspension), oral oder über eine Magensonde (50 g alle 6 Stunden, über 24 Stunden) verabreicht, reduziert nachweislich die Plasmakonzentrationen von A771726, dem aktiven Metaboliten von Leflunomid, um 37 % in 24 Stunden und 48 %. in 48 Stunden.
Bei klinischer Notwendigkeit können diese Auswaschverfahren wiederholt werden.
Studien mit Hämodialyse und CAPD (chronische ambulante Peritonealdialyse) weisen darauf hin, dass A771726, der primäre Metabolit von Leflunomid, nicht dialysierbar ist.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Substanzen mit selektiver immunsuppressiver Wirkung.
ATC-Code: L04AA13.
Humanpharmakologie
Leflunomid ist ein krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum mit antiproliferativen Eigenschaften.
Tierpharmakologie
In experimentellen Modellen der rheumatoiden Arthritis und anderer Autoimmunerkrankungen sowie bei Transplantaten ist Leflunomid hauptsächlich aktiv, wenn es während der Sensibilisierungsphase verabreicht wird. Die Substanz hat Eigenschaften der Immunmodulation / Immunsuppression, wirkt antiproliferativ und hat entzündungshemmende Eigenschaften.
Leflunomid zeigt seine besten Schutzwirkungen in Tiermodellen mit Autoimmunerkrankungen, wenn es im frühen Stadium der Krankheitsprogression verabreicht wird.
In vivo, wird Leflunomid schnell und fast vollständig zu A771726 metabolisiert, das aktiv ist in vitro und soll für die therapeutische Wirkung verantwortlich sein.
Wirkmechanismus
A771726, der aktive Metabolit von Leflunomid, hemmt das Enzym humane Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH) und zeigt antiproliferative Aktivität.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Rheumatoide Arthritis
Die Wirksamkeit von Arava bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis wurde in 4 kontrollierten Studien (eine Phase II und drei Phase III) nachgewiesen. In der Phase-II-Studie, Studie YU203, wurden 402 Patienten mit rheumatoider Arthritis randomisiert Placebo (n = 102), Leflunomid 5 mg / Tag (n = 95), 10 mg / Tag (n = 101) oder 25 mg / Tag ( n = 104). Die Behandlungsdauer betrug 6 Monate.
Alle Patienten, die in den Phase-III-Studien Leflunomid erhielten, erhielten eine Anfangsdosis von 100 mg über 3 Tage.
Studie MN301 randomisierte 358 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis einer Behandlung mit Leflunomid 20 mg / Tag (n = 133), Sulfasalazin 2 g / Tag (n = 133) oder Placebo (n = 92). Die Behandlungsdauer betrug 6 Monate.
Studie MN303 war eine optionale 6-monatige verblindete Fortsetzung der Studie MN301 ohne die Placebogruppe, um 12-monatige Vergleichsergebnisse zwischen Leflunomid und Sulfasalazin zu erhalten.
In der Studie MN302 wurden 999 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis randomisiert einer Behandlung mit Leflunomid 20 mg / Tag (n = 501) oder Methotrexat 7,5 mg / Woche, erhöht auf 15 mg / Woche (n = 498), zugeteilt. Die Zugabe von Folat war optional und wurde nur bei 10 % der Patienten angewendet Die Behandlungsdauer betrug 12 Monate.
In der Studie US301 wurden 482 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis randomisiert einer Behandlung mit Leflunomid 20 mg / Tag (n = 182), Methotrexat 7,5 mg / Woche, erhöht auf 15 mg / Woche (n = 182) oder Placebo (n = 118 .) zugeteilt ). Alle Patienten nahmen zweimal täglich 1 mg Folat ein. Die Behandlungsdauer betrug 12 Monate.
Leflunomid in einer Tagesdosis von mindestens 10 mg (10 bis 25 mg in Studie YU203, 20 mg in den Studien MN301 und US301) war Placebo in allen drei placebokontrollierten Studien statistisch signifikant überlegen hinsichtlich der Verringerung der Anzeichen und Symptome von rheumatoider Arthritis. Die Ansprechraten des American College of Rheumatology (ACR) in der Studie YU203 betrugen 27,7% für Placebo, 31,9% für 5 mg/Tag, 50,5% für 10 mg/Tag und 54,5% für 25 mg/Tag Leflunomid. In Phase-III-Studien betrugen die ACR-Ansprechraten für Leflunomid 20 mg/Tag vs. Placebo 54,6% vs. 28,6% (Studie MN301) und 49,4% vs. 26,3% (Studie US301). die ACR bei Patienten, die mit Leflunomid behandelt wurden, betrugen 52,3 % (Studien MN301 / 303), 50,5 % (Studie MN302) und 49,4 % (Studie US301), verglichen mit 53,8 % (Studien MN301 / 303) bei Patienten, die mit Sulfasalazin behandelt wurden, und 64,8% (Studie MN302) und 43,9 % (Studie US301) bei Patienten, die mit Methotrexat behandelt wurden. In der Studie MN302 war Leflunomid signifikant weniger wirksam als Methotrexat. In der Studie US301 wurde jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen Leflunomid und Methotrexat bei den primären Wirksamkeitsparametern beobachtet. Zwischen Leflunomid und Sulfasalazin wurde kein Unterschied beobachtet (Studie MN301). Die Wirkung der Leflunomid-Behandlung war nach 1 Monat sichtbar, stabilisierte sich zwischen 3 und 6 Monaten und hielt während der gesamten Behandlung an.
Eine randomisierte, doppelblinde Nichtunterlegenheitsstudie mit Parallelgruppen verglich die relative Wirksamkeit von zwei verschiedenen täglichen Erhaltungsdosen von Leflunomid, 10 mg und 20 mg. Aus den Ergebnissen kann geschlossen werden, dass die Wirksamkeitsergebnisse der Erhaltungsdosis von 20 mg waren günstiger, während andererseits die Sicherheitsergebnisse günstiger waren als die Erhaltungsdosis von 10 mg.
Kinder und Jugendliche
Leflunomid wurde in einer multizentrischen, kontrollierten vs. aktiven, randomisierten, doppelblinden Studie mit 94 Patienten (47 pro Arm) mit polyartikulär verlaufender juveniler rheumatoider Arthritis untersucht. Die Patienten waren 3 bis 17 Jahre alt mit polyartikulärer aktiver juveniler rheumatoider Arthritis, unabhängig vom Beginntyp und waren zuvor nicht mit Methotrexat oder Leflunomid behandelt worden.In dieser Studie wurde die Aufsättigungs- und Erhaltungsdosis von Leflunomid basierend auf drei Gewichtskategorien berechnet: kg Nach 16 Behandlungswochen war der Unterschied in der Ansprechrate gemäß Definition of Improvement for Juvenile Rheumatoide Artitis (DOI ≥ 30 %) für die Methotrexat-Gruppe statistisch signifikant (p = 0,02). Bei Patienten, die darauf ansprachen, wurde dieses Ansprechen 48 Wochen lang aufrechterhalten (siehe Abschnitt 4.2).
Das Nebenwirkungsprofil erschien bei Leflunomid und Methotrexat ähnlich; die bei Patienten mit geringerem Gewicht angewendete Dosis führte jedoch zu einer relativ geringen Exposition (siehe Abschnitt 5.2) Diese Daten erlauben keine Empfehlung einer wirksamen und sicheren Dosis.
Psoriasis-Arthritis
Die Wirksamkeit von Arava wurde in einer kontrollierten, randomisierten, doppelblinden Studie (3L01) an 188 Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit 20 mg pro Tag behandelt wurden, mit einer Behandlungsdauer von 6 Monaten nachgewiesen.
Leflunomid 20 mg täglich war Placebo bei der Reduzierung der Arthritissymptome bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis signifikant überlegen: PsARC (Psoriasis-Arthritis-Behandlungs-Response-Kriterien) fand 59 % der Responder in der mit Leflunomid behandelten Gruppe gegenüber 29,7 % in der Placebo-Gruppe nach 6 Monaten ( P
Post-Marketing-Studien
Eine randomisierte Studie untersuchte die klinische Wirksamkeit der Ansprechrate bei neuen DMARD-Patienten (n = 121) mit initialer RA, die in zwei parallelen Gruppen doppelblind entweder 20 mg oder 100 mg Leflunomid während der ersten drei Behandlungstage erhielten Auf die Anfangsphase folgte eine offene Erhaltungsphase von drei Monaten, während der beide Gruppen täglich 20 mg Leflunomid erhielten. In der Gruppe der Patienten, die die Initialdosistherapie erhielten, wurde keine Zunahme des Gesamtnutzens beobachtet beide Behandlungsgruppen stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Leflunomid überein, jedoch war die Inzidenz von gastrointestinalen Nebenwirkungen und Erhöhungen der Leberenzyme bei Patienten, die eine Initialdosis von 100 mg Leflunomid erhielten, tendenziell höher.
05.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften
Leflunomid wird im First-Pass-Metabolismus (Ringöffnung) in der Darmwand und Leber rasch in seinen aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt.
In einer Studie mit 14C-markiertem Leflunomid an drei gesunden Probanden wurde kein unverändertes Leflunomid in Plasma, Urin und Fäzes nachgewiesen. In anderen Studien war der Befund von unmodifiziertem Leflunomid im Plasma selten und lag jedoch in der Größenordnung von ng / ml. Der einzige im Plasma vorhandene radioaktiv markierte Metabolit war A771726. Dieser Metabolit ist im Wesentlichen für das gesamte Plasma verantwortlich. "Arava-Geschäft in vivo.
Absorption
Die aus der 14C-Studie erhaltenen Ausscheidungsdaten weisen auf eine Resorption von nicht weniger als 82-95% der verabreichten Dosis hin. Die Zeit, die es braucht, bis die Plasmakonzentration von A771726 Spitzenwerte erreicht, variiert stark; maximale Plasmaspiegel können zwischen 1 und 24 Stunden nach einmaliger Verabreichung beobachtet werden. Leflunomid kann gleichzeitig mit Nahrung verabreicht werden, da das Ausmaß der Resorption nach Nahrungsaufnahme und Fasten ähnlich ist.Angesichts der sehr langen Halbwertszeit von A771726 (ungefähr 2 Wochen) in klinischen Studien wurde eine Initialdosis von 100 mg für 3 Tage verwendet, um eine schnelle Erungenschaft von Gleichgewichtszustand der Konzentrationen von A771726. In Ermangelung einer Initialdosis wird geschätzt, dass eine Dosierung von fast 2 Monaten erforderlich ist, um die Plasmakonzentrationen im Steady-State zu erreichen. Die Ergebnisse von Studien mit wiederholter Verabreichung an Patienten mit rheumatoider Arthritis haben gezeigt, dass die pharmakokinetischen Parameter von A771726 innerhalb des verwendeten Dosisbereichs (5-25 mg) einen linearen Trend zeigen.In diesen Studien korrelierte die klinische Wirkung eng mit A771726 Plasmakonzentrationen und Tagesdosis von Leflunomid. Bei Dosen von 20 mg / Tag ist die mittlere Plasmakonzentration von A771726 allo Gleichgewichtszustand beträgt etwa 35 mcg / ml. Bei der Gleichgewichtszustand Die Plasmakonzentrationen sind etwa 33-35-mal höher als bei der Verabreichung einer Einzeldosis.
Verteilung
Im menschlichen Plasma ist A771726 weitgehend an Proteine (Albumin) gebunden. Der ungebundene Anteil von A771726 beträgt ungefähr 0,62 %. Die Bindung von A771726 ist bei Konzentrationen im therapeutischen Bereich linear. Die Bindung ist im Plasma von Patienten mit rheumatoider Arthritis oder chronischer Niereninsuffizienz etwas geringer und variabler. Die starke Bindung von A771726 an Proteine könnte zu einer Verdrängung anderer Arzneimittel mit hoher Proteinbindung führen. Es wurden jedoch Wechselwirkungsstudien zur Plasmaproteinbindung durchgeführt in vitrounter Verwendung klinisch signifikanter Warfarin-Konzentrationen zeigten sie keine Wechselwirkungen. Ähnliche Studien haben gezeigt, dass Ibuprofen und Diclofenac A771726 nicht verdrängen, während die freie Fraktion von A771726 in Gegenwart von Tolbutamid um das 2-3-fache erhöht wird. A771726 ist in der Lage, Ibuprofen, Diclofenac und Tolbutamid zu verdrängen, aber der freie Anteil dieser Medikamente ist nur um 10-50% erhöht. Es gibt keine Hinweise auf eine klinische Relevanz dieser Wirkungen. In Übereinstimmung mit seiner ausgeprägten Proteinbindung hat A771726 einen niedrigen scheinbares Verteilungsvolumen (ca. 11 Liter) Es gibt keine bevorzugte Aufnahme durch Erythrozyten.
Biotransformation
Die Metabolisierung von Leflunomid führt zur Bildung eines Primärmetaboliten (A771726) und mehrerer Nebenmetaboliten, einschließlich TFMA (4-Trifluormethylalanin). Die metabolische Biotransformation von Leflunomid zu A771726 und die anschließende Metabolisierung von A771726 werden nicht durch ein einzelnes Enzym kontrolliert und treten nachweislich in mikrosomalen und zytosolischen Zellfraktionen auf. Wechselwirkungsstudien mit Cimetidin (unspezifischer Cytochrom-P450-Inhibitor) und Rifampicin (unspezifischer Cytochrom-P450-Induktor) haben gezeigt, dass CYP-Enzyme in vivo nur in begrenztem Maße am Metabolismus von Leflunomid beteiligt sind.
Beseitigung
Die Elimination von A771726 erfolgt langsam und ist durch eine scheinbare Clearance von ca. 31 ml / h gekennzeichnet.Bei Patienten beträgt die Eliminationshalbwertszeit ca. 2 Wochen. Nach Verabreichung einer radioaktiv markierten Dosis von Leflunomid wird die Radioaktivität zu gleichen Teilen über die Fäzes (wahrscheinlich über die Gallenwege) und den Urin ausgeschieden. A771726 wurde sogar 36 Tage nach einmaliger Gabe in Kot und Urin nachgewiesen. Die Hauptmetaboliten im Urin sind Glucuronidprodukte aus Leflunomid (die hauptsächlich in den in den ersten 24 Stunden entnommenen Proben enthalten sind) und ein Derivat der Oxanylsäure von A771726. Der Hauptbestandteil der Fäzes ist A771726.
Beim Menschen wurde beobachtet, dass die orale Verabreichung einer Suspension von Aktivkohlepulver oder Cholestyramin einen schnellen und signifikanten Anstieg der Eliminationsrate von A771726 und eine Abnahme der Plasmakonzentration verursacht (siehe Abschnitt 4.9). oder zur Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs.
Nierenversagen
Leflunomid wurde als orale Einzeldosis (100 mg) an 3 Hämodialysepatienten und 3 Patienten mit kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) verabreicht. Die Pharmakokinetik von A771726 bei CAPD-Patienten schien der von gesunden Freiwilligen ähnlich zu sein: Bei Hämodialysepatienten wurde eine schnellere Elimination von A771726 beobachtet, diese Elimination wurde nicht durch die Extraktion des Arzneimittels in Dialyseflüssigkeiten verursacht.
Leberinsuffizienz
Zur Behandlung von Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor. Der aktive Metabolit A771726 bindet stark an Plasmaproteine und wird nach dem Lebermetabolismus über die Galle ausgeschieden; diese Prozesse können durch eine Leberfunktionsstörung beeinträchtigt werden.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von A771726 nach oraler Verabreichung von Leflunomid wurde bei 73 pädiatrischen Patienten mit polyartikulär verlaufender juveniler rheumatoider Arthritis im Alter von 3 bis 17 Jahren untersucht. Die Ergebnisse einer „Populations-Pharmakokinetik-Analyse dieser klinischen Studien zeigten, dass pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht ≤ 40 kg eine verringerte“ systemische Exposition gegenüber A771726 (beurteilt durch CSS) im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis aufweisen (siehe Abschnitt 4.2).
Senioren
Pharmakokinetische Daten von älteren Patienten (> 65 Jahre) sind begrenzt, stimmen aber gut mit denen von jungen Erwachsenen überein.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Studien zur akuten Toxizität wurden durch orale und intraperitoneale Verabreichung von Leflunomid an Mäusen und Ratten durchgeführt. Wiederholte orale Verabreichung von Leflunomid an Mäuse (bis zu 3 Monate), Ratten und Hunde (bis zu 6 Monate) und Affen (bis zu 1 Monat) zeigte, dass die Hauptzielorgane der Toxizität Rückenmark, Blut, Magen-Darm-Trakt, Haut sind , Milz, Thymus und Lymphknoten. Die Hauptwirkungen (dargestellt durch Anämie, Leukopenie, Verringerung der Thrombozytenzahl und Panmyelopathie) spiegeln den grundlegenden Wirkmechanismus des Arzneimittels (Hemmung der DNA-Synthese) wider. Heinz und / oder Blutkörperchen wurden bei Ratte und Hund identifiziert. Howell - Jolly-Körperchen Andere Wirkungen auf Herz, Leber, Hornhaut und Atemwege können als durch Immunsuppression induzierte Infektionen interpretiert werden. Bei Tieren wurde Toxizität bei Dosen gezeigt, die den therapeutischen Dosen beim Menschen entsprachen.
Leflunomid ist nicht mutagen. Der Sekundärmetabolit TFMA (4-Trifluormethylalanin) induzierte jedoch in vitro Klastogenität und Punktmutationen. Derzeit liegen keine ausreichenden Informationen über die Fähigkeit vor, eine ähnliche Wirkung zu haben in vivo.
In einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurde gezeigt, dass Leflunomid kein kanzerogenes Potenzial hat. In einer ähnlichen Studie an Mäusen wurde bei Männchen in der höheren Dosisgruppe eine höhere Häufigkeit von malignen Lymphomen gefunden: Dieser Effekt wurde auf die immunsuppressive Wirkung von Leflunomid zurückgeführt.Bei weiblichen Mäusen wurde eine dosisabhängige Zunahme der Inzidenz beobachtet und Lungenkarzinome. Die Relevanz der Ergebnisse der Studien an Ratten für die klinische Praxis von Leflunomid ist fraglich.
Leflunomid zeigte in Tiermodellen keine antigenen Eigenschaften.
In therapeutischen Dosen beim Menschen zeigte Leflunomid bei Verabreichung an Ratten und Kaninchen embryotoxische und teratogene Eigenschaften.Außerdem induzierte die wiederholte Verabreichung von Leflunomid in Toxizitätsstudien unerwünschte Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane.Die Fertilität wurde nicht verringert.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Kern der Tabletten:
Maisstärke
Povidon (E1201)
Crospovidon (E1202)
Wasserfreies kolloidales Siliziumdioxid
Magnesiumstearat (E470b)
Lactose-Monohydrat.
Beschichtung:
Talkum (E553b)
Hydroxypropylmethylcellulose (E464)
Titandioxid (E171)
Macrogol 8000
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
3 Jahre.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Blister: In der Originalverpackung aufbewahren.
Flasche: Behälter fest verschlossen halten.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Blisterpackungen: Alufolie / Alufolie. Packungsgrößen: 30 und 100 Filmtabletten.
Flasche: 100 ml Weithalsflasche aus Polyethylen hoher Dichte mit Schraubverschluss und integriertem Trockenmittelbehälter, die entweder 30 oder 100 Filmtabletten enthält.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Keine besonderen Hinweise zur Entsorgung.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Deutschland
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/99/118 / 001-004
034702011
034702023
034702035
034702047
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 02. September 1999
Letztes Verlängerungsdatum: 02. September 2009
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Dezember 2012
