Wirkstoffe: Pemetrexed
ALIMTA 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
ALIMTA 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Indikationen Warum wird Alimta verwendet? Wofür ist das?
ALIMTA ist ein Arzneimittel zur Behandlung von Krebs.
ALIMTA wird in Kombination mit Cisplatin, einem anderen Arzneimittel gegen Krebs, zur Behandlung des malignen Pleuramesothelioms, einer Krebsart, die die Lungenschleimhaut befällt, Patienten verabreicht, die keine vorherige Chemotherapie erhalten haben.
Darüber hinaus wird ALIMTA in Kombination mit Cisplatin als Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkrebs verabreicht.
ALIMTA kann bei fortgeschrittenem Lungenkrebs verschrieben werden, wenn die Krankheit auf die Behandlung angesprochen hat oder nach der anfänglichen Chemotherapie weitgehend unverändert bleibt.
ALIMTA ist auch eine Behandlung für Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkrebs, deren Krankheit nach einer vorherigen anfänglichen Chemotherapie fortgeschritten ist.
Kontraindikationen Wenn Alimta nicht angewendet werden sollte
Nehmen Sie ALIMTA nicht ein:
- wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Pemetrexed oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
- wenn Sie stillen; Sie müssen während der Behandlung mit ALIMTA abstillen.
- wenn Sie kürzlich gegen Gelbfieber geimpft wurden oder geimpft werden sollen.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Alimta® beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Krankenhausapotheker, bevor Sie ALIMTA einnehmen.
Wenn Sie Nierenprobleme haben oder hatten, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Krankenhausapotheker, da Sie ALIMTA möglicherweise nicht erhalten können.
Vor jeder Infusion wird Ihnen Blut abgenommen, um festzustellen, ob Ihre Leber- und Nierenfunktion ausreichend ist und ob Sie genügend Blutkörperchen haben, um ALIMTA zu erhalten. Ihr Arzt wird möglicherweise entscheiden, die Dosis zu ändern oder die Behandlung zu verschieben, abhängig von Ihrem Allgemeinzustand und wenn sich Ihr Bluttest (weiße Blutkörperchen und Blutplättchen) als unzureichend (zu niedrig) herausstellt Sie müssen sicherstellen, dass Sie ausreichend hydratisiert sind und dass Sie vor und nach der Einnahme von Cisplatin eine angemessene Behandlung erhalten, um Erbrechen zu vermeiden.
Wenn Sie eine Strahlenbehandlung hatten oder erhalten müssen, informieren Sie bitte Ihren Arzt, da mit ALIMTA eine frühe oder verzögerte Reaktion aufgrund einer Strahlenbehandlung auftreten kann.
Wenn Sie vor kurzem geimpft wurden, informieren Sie bitte Ihren Arzt, da dies mit ALIMTA schädliche Wirkungen haben könnte.
Wenn Sie eine Herzerkrankung haben oder eine Herzerkrankung in der Vorgeschichte haben, informieren Sie bitte Ihren Arzt.
Wenn sich um Ihre Lunge herum Flüssigkeit ansammelt, kann Ihr Arzt entscheiden, die Flüssigkeit zu entfernen, bevor Sie ALIMTA erhalten.
Kinder und Jugendliche
Es gibt keinen relevanten Nutzen von ALIMTA bei Kindern und Jugendlichen
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Alimta® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Arzneimittel gegen Schmerzen oder einen entzündlichen Prozess (Schwellung) einnehmen, wie z. B. Arzneimittel, die als „nicht-steroidale Antirheumatika“ (NSAIDs) bezeichnet werden, einschließlich nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel (wie „Ibuprofen“). Es gibt viele Arten von NSAR mit unterschiedlicher Wirkdauer.Auf Grundlage des voraussichtlichen Datums Ihrer ALIMTA-Infusion und/oder Ihrer Nierenfunktion wird Ihr Arzt Sie darüber beraten, welche Arzneimittel Sie einnehmen dürfen und wann Sie diese einnehmen dürfen. Wenn Sie sich nicht sicher sind, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker, ob eines Ihrer Arzneimittel NSAIDs sind.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Krankenhausapotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft
Wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, informieren Sie bitte Ihren Arzt. Die Anwendung von ALIMTA während der Schwangerschaft sollte vermieden werden. Ihr Arzt wird mit Ihnen über das potenzielle Risiko einer Einnahme von ALIMTA während der Schwangerschaft sprechen. Frauen sollten während der Einnahme von ALIMTA eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
Fütterungszeit
Wenn Sie stillen, informieren Sie bitte Ihren Arzt. Das Stillen sollte während der Behandlung mit ALIMTA unterbrochen werden.
Fruchtbarkeit
Männern wird empfohlen, während der Behandlung mit ALIMTA bis zu 6 Monate lang kein Kind zu zeugen und dann während der Behandlung mit ALIMTA oder bis zu 6 Monate danach eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Wenn Sie während der Behandlung oder innerhalb von 6 Monaten danach schwanger werden möchten, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. Es ist ratsam, sich vor Beginn der Therapie über die Aufbewahrung von Spermien zu erkundigen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
ALIMTA kann Müdigkeit hervorrufen. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.
ALIMTA enthält Natrium
ALIMTA 500 mg enthält ungefähr 54 mg Natrium pro Durchstechflasche. Dies sollte bei Patienten mit einer natriumkontrollierten Diät in Betracht gezogen werden. ALIMTA 100 mg enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, dh es ist praktisch „natriumfrei“.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Anwendung Wie ist Alimta anzuwenden: Dosierung
Die Dosis von ALIMTA beträgt 500 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche. Seine Größe und sein Gewicht werden gemessen, um seine Körperoberfläche zu berechnen. Ihr Arzt wird diese Körperoberfläche verwenden, um die richtige Dosis für Sie zu berechnen. Diese Dosierung kann je nach Bluttest und Allgemeinzustand angepasst oder die Behandlung verzögert werden. Ein Krankenhausapotheker, das medizinische Fachpersonal oder ein Arzt werden ALIMTA Pulver mit einer 9 mg/ml-Natriumchloridlösung (0,9 %) für Injektionszwecke vor der Verabreichung mischen Sie.
Sie erhalten ALIMTA immer als Infusion in eine Vene. Die Infusion dauert etwa 10 Minuten.
Wenn ALIMTA in Kombination mit Cisplatin angewendet wird: Ihr Arzt oder Krankenhausapotheker wird die Dosis, die Sie benötigen, basierend auf Ihrer Größe und Ihrem Gewicht berechnen. Cisplatin wird auch als Infusion in eine Vene verabreicht, ungefähr 30 Minuten nach Abschluss der ALIMTA-Infusion. Die Cisplatin-Infusion dauert ungefähr 2 Stunden.
Normalerweise sollten Sie die Infusion einmal alle 3 Wochen erhalten.
Zusätzliche Medikamente:
Kortikosteroide: Ihr Arzt wird Ihnen Steroidtabletten (entsprechend 4 Milligramm Dexamethason zweimal täglich) verschreiben, die Sie am Vortag, am selben Tag und am Tag nach Ihrer ALIMTA-Behandlung einnehmen müssen. Dieses Arzneimittel wird Ihnen verabreicht, um die Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen, die während einer Krebsbehandlung auftreten können, zu verringern.
Vitaminergänzung: Ihr Arzt wird Ihnen Folsäure (Vitamin) oder ein Folsäure-haltiges Multivitaminpräparat (350-1000 Mikrogramm) zum Einnehmen verschreiben, das Sie während der Behandlung mit ALIMTA einmal täglich einnehmen müssen. Sie müssen in den sieben Tagen vor der ersten ALIMTA-Dosis mindestens 5 Dosen einnehmen. Sie sollten die Einnahme von Folsäure nach der letzten ALIMTA-Dosis 21 Tage lang fortsetzen. In der Woche vor der Einnahme von ALIMTA erhalten Sie außerdem eine Injektion von Vitamin B12 (1000 Mikrogramm) und dann ungefähr alle 9 Wochen (entsprechend 3 Behandlungszyklen mit ALIMTA).Vitamin B12 und Folsäure werden Ihnen verabreicht, um mögliche toxische Wirkungen zu verringern der Krebsbehandlung.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Alimta eingenommen haben?
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Sie sollten sofort Ihren Arzt aufsuchen, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken:
- Fieber oder Infektionen (häufig): wenn Sie eine Körpertemperatur von 38 °C oder mehr haben, Schwitzen oder andere Anzeichen einer Infektion (da Sie möglicherweise weniger weiße Blutkörperchen als normal haben, was sehr häufig vorkommt). Die Infektion (Sepsis) kann schwerwiegend sein und zum Tod führen.
- Wenn Sie beginnen, Schmerzen in der Brust zu verspüren (häufig) oder einen schnellen Herzschlag (gelegentlich) haben.
- wenn Sie Schmerzen, Rötungen, Schwellungen oder Wunden im Mund haben (sehr häufig).
- Allergische Reaktion: wenn Sie einen Hautausschlag (sehr häufig)/ein Brennen oder Kribbeln (häufig) oder Fieber (häufig) entwickeln. In seltenen Fällen können Hautreaktionen schwerwiegend sein und zum Tod führen. Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie einen schweren Hautausschlag, Juckreiz oder Blasen bekommen (Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse).
- Wenn Sie sich müde oder ohnmächtig fühlen, leicht atmen oder blass aussehen (da Sie möglicherweise weniger Hämoglobin als normal haben, was sehr häufig vorkommt).
- Wenn Sie Zahnfleisch-, Nasen- oder Mundblutungen oder eine Blutung haben, die nicht aufhört, rötlicher oder leicht rosafarbener Urin, unerwartete Blutergüsse (da Sie möglicherweise weniger Blutplättchen als normal haben, was sehr häufig vorkommt).
- Wenn bei Ihnen plötzliche Atemnot, starke Brustschmerzen oder Husten mit Blut im Auswurf (gelegentlich) auftreten (dies kann auf ein Blutgerinnsel in den Blutgefäßen der Lunge hinweisen).
Nebenwirkungen von ALIMTA können sein:
Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Patienten betreffen)
- Niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen
- Niedriger Hämoglobinspiegel (Anämie)
- Niedrige Thrombozytenzahl
- Durchfall
- Er würgte
- Schmerzen, Rötungen, Schwellungen oder Wunden im Mund
- Brechreiz
- Appetitverlust
- Müdigkeit (Müdigkeit)
- Ausschlag
- Haarverlust
- Verstopfung
- Sensibilitätsverlust
- Nieren: abnormale Bluttests
Häufig (kann bis zu 1 von 10 Patienten betreffen)
- Allergische Reaktion: Hautausschlag / Brennen oder Kribbeln Infektion einschließlich Sepsis
- Fieber
- Dehydration
- Nierenversagen
- Hautreizungen und Juckreiz
- Brustschmerzen
- Muskelschwäche
- Konjunktivitis (Entzündung der Augen)
- Magenprobleme
- Schmerzen im Unterleib
- Gestörter Geschmack Leber: abnormale Bluttests
- Erhöhter Tränenfluss
Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Patienten betreffen)
- Akute Niereninsuffizienz
- Erhöhter Puls
- Eine Entzündung der Innenwand der Speiseröhre wurde mit ALIMTA / Strahlenbehandlung manifestiert
- Kolitis (Entzündung der Innenwand des Dickdarms, die mit Darm- oder Rektumblutungen verbunden sein kann)
- Interstitielle Pneumonie (kleine Narben um die Lungenbläschen)
- Ödeme (überschüssige Flüssigkeit im Körpergewebe, die Schwellungen verursacht)
- Einige Patienten hatten während der Behandlung mit ALIMTA, normalerweise in Kombination mit einer „anderen Krebstherapie“, einen Herzinfarkt, einen zerebrovaskulären Zwischenfall, sogar einen leichten.
- Panzytopenie – niedrige kombinierte Anzahl von weißen Blutkörperchen, roten Blutkörperchen und Blutplättchen.
Aktinische Pneumonie (kleine Narben um die Lungenbläschen, im Zusammenhang mit einer Strahlentherapie) können bei Patienten auftreten, die vor, während oder nach der ALIMTA-Infusion eine Strahlenbehandlung erhalten.
Über Schmerzen in den Extremitäten, niedrige Körpertemperatur und Verfärbung der Haut wurde berichtet. Blutgerinnsel in den Lungenblutgefäßen (Lungenembolie).
Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Patienten betreffen)
- Bestrahlungserinnerungsphänomene (Hautausschlag, der einem schweren Sonnenbrand ähneln), die in Hautbereichen auftreten können, die nach der Bestrahlung noch Tage bis Jahre einer Strahlentherapie ausgesetzt waren.
- Blasenbildung (Hautkrankheiten, die Blasen verursachen) – einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.
- Immunvermittelte hämolytische Anämie (Zerstörung der roten Blutkörperchen durch Antikörper).
- Hepatitis (Entzündung der Leber).
- Anaphylaktischer Schock (schwere allergische Reaktion).
Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
- Schwellung mit Schmerzen und Rötung in den unteren Gliedmaßen
Sie können eines dieser Symptome und / oder Zustände haben. Sie sollten Ihren Arzt so schnell wie möglich informieren, wenn Sie eine dieser Nebenwirkungen bemerken.
Bei Fragen zu Nebenwirkungen wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Alimta
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem auf dem Etikett und der Packung angegebenen Verfallsdatum.
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Rekonstituierte und Infusionslösungen: Das Produkt sollte sofort verwendet werden. Bei bestimmungsgemäßer Zubereitung wurde die chemische und physikalische Haltbarkeit von rekonstituierten und Infusionslösungen von Pemetrexed bei gekühlter Temperatur für 24 Stunden nachgewiesen.
Dieses Arzneimittel ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendete Lösung muss gemäß den örtlichen gesetzlichen Bestimmungen entsorgt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem auf dem Etikett und der Packung angegebenen Verfallsdatum.
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Rekonstituierte und Infusionslösungen: Das Produkt sollte sofort verwendet werden. Bei bestimmungsgemäßer Zubereitung wurde die chemische und physikalische Haltbarkeit von rekonstituierten und Infusionslösungen von Pemetrexed bei gekühlter Temperatur für 24 Stunden nachgewiesen.
Dieses Arzneimittel ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendete Lösung muss gemäß den örtlichen gesetzlichen Bestimmungen entsorgt werden.
Andere Informationen
Was ALIMTA enthält
Der Wirkstoff ist Pemetrexed.
ALIMTA 100 mg: Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Pemetrexed (als Dinatriumpemetrexed).
ALIMTA 500 mg: Jede Durchstechflasche enthält 500 mg Pemetrexed (als Dinatriumpemetrexed).
Nach der Rekonstitution enthält die Lösung 25 mg/ml Pemetrexed. Vor der Verabreichung ist eine weitere Verdünnung durch medizinisches Personal erforderlich.
Die sonstigen Bestandteile sind Mannit, Salzsäure und Natriumhydroxid.
Beschreibung wie ALIMTA aussieht und Inhalt der Packung
ALIMTA ist ein Pulver zur Herstellung eines Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Durchstechflasche. Es ist ein gefriergetrocknetes Pulver, das in der Farbe von weiß bis hellgelb oder gelbgrün variiert
Jede ALIMTA-Packung enthält eine Durchstechflasche mit ALIMTA.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Die folgenden Informationen sind nur für Ärzte oder medizinisches Fachpersonal bestimmt
Gebrauchs-, Handhabungs- und Entsorgungshinweise
- Während der Rekonstitution und weiteren Verdünnung von Pemetrexed zur intravenösen Infusion sollten aseptische Techniken angewendet werden.
- Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der benötigten ALIMTA-Durchstechflaschen. Jede Durchstechflasche enthält einen Überschuss an Pemetrexed, um die Abgabe der auf dem Etikett angegebenen Menge zu erleichtern.
- ALIMTA 100 mg: Rekonstituieren Sie jede 100-mg-Durchstechflasche mit 4,2 ml 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung ohne Konservierungsstoffe, um eine Lösung mit 25 mg/ml Pemetrexed zu erhalten.ALIMTA 500 mg: Rekonstituieren Sie jede 500-mg-Durchstechflasche mit 20 ml 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung ohne Konservierungsstoffe, um eine Lösung mit 25 mg/ml Pemetrexed zu erhalten. Schütteln Sie jede Durchstechflasche vorsichtig, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat. Die so erhaltene Lösung ist klar und variiert von farblos bis gelb oder gelbgrün, ohne die Qualität des Produktes zu beeinträchtigen. Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung liegt zwischen 6,6 und 7,8. Eine weitere Verdünnung ist erforderlich.
- Das entsprechende Volumen der rekonstituierten Pemetrexed-Lösung sollte mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung ohne Konservierungsmittel auf 100 ml weiter verdünnt und als intravenöse Infusion über 10 Minuten verabreicht werden.
- Pemetrexed-Infusionslösungen, die wie oben beschrieben hergestellt wurden, sind mit Infusionsbeuteln und Verabreichungssets mit Polyvinylchlorid- und Polyolefinauskleidung kompatibel.Pemetrexed ist mit kalziumhaltigen Lösungsmitteln, einschließlich Ringer-Laktat für Injektionszwecke und Ringer-Injektionen, nicht kompatibel.
- Vor der Anwendung sollten parenterale Arzneimittel visuell auf Partikel und Farbveränderungen überprüft werden. Nicht verabreichen, wenn Partikel beobachtet werden.
- Pemetrexed-Lösungen sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendete Produkte und Abfälle dieses Arzneimittels müssen gemäß den örtlichen gesetzlichen Bestimmungen entsorgt werden.
Vorsichtsmaßnahmen für die Zubereitung und Anwendung: Wie bei anderen potenziell toxischen Antikrebsmitteln ist bei der Handhabung und Zubereitung von Pemetrexed-Infusionslösungen Vorsicht geboten. Das Tragen von Handschuhen wird empfohlen. Wenn eine Pemetrexed-Lösung mit der Haut in Kontakt kommt, sofort gründlich mit Seife waschen und Wasser. Wenn Pemetrexed-Lösungen mit Schleimhäuten in Kontakt kommen, gründlich mit Wasser abwaschen Pemetrexed bildet keine Blasen. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für die Pemetrexed-Paravasation. Einige Fälle wurden berichtet Eine Extravasation sollte gemäß den Standardverfahren wie bei anderen nicht blasenbildenden Mitteln behandelt werden.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
FÜTTERN
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
ALIMTA 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Pemetrexed (als Dinatriumpemetrexed).
Hilfsstoffe mit bekannter Wirkung
Jede Durchstechflasche enthält ungefähr 11 mg Natrium.
ALIMTA 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Jede Durchstechflasche enthält 500 mg Pemetrexed (als Dinatriumpemetrexed).
Hilfsstoffe mit bekannter Wirkung
Jede Durchstechflasche enthält ungefähr 54 mg Natrium.
Nach der Rekonstitution (siehe Abschnitt 6.6) enthält jede Durchstechflasche 25 mg/ml Pemetrexed.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Gefriergetrocknetes Pulver von weiß bis hellgelb oder gelbgrün.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Malignes Pleuramesotheliom
ALIMTA in Kombination mit Cisplatin ist indiziert zur Chemotherapie von nicht vorbehandelten Patienten mit nicht resezierbarem malignem Pleuramesotheliom.
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
ALIMTA in Kombination mit Cisplatin ist als First-Line-Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit Ausnahme einer überwiegend Plattenepithel-Histologie indiziert (siehe Abschnitt 5.1).
Alimta ist indiziert als Monotherapie zur Erhaltungstherapie von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit Ausnahme der überwiegenden Plattenepithel-Histologie bei Patienten, deren Krankheit nicht unmittelbar nach einer platinbasierten Chemotherapie fortgeschritten ist (siehe Abschnitt 5.1).
ALIMTA ist als Monotherapie zur Zweitlinienbehandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit Ausnahme einer überwiegend Plattenepithel-Histologie indiziert (siehe Abschnitt 5.1).
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
ALIMTA darf nur unter Aufsicht eines Arztes verabreicht werden, der in der Anwendung von Chemotherapien gegen Krebs qualifiziert ist.
FÜTTERN in Verbindung mit Cisplatin
Die empfohlene Dosis von ALIMTA beträgt 500 mg / m2 Körperoberfläche und wird am ersten Tag jedes 21-tägigen Zyklus durch intravenöse Infusion über 10 Minuten verabreicht. Die empfohlene Cisplatin-Dosis beträgt 75 mg/m2 Körperoberfläche und wird als Infusion über 2 Stunden verabreicht, etwa 30 Minuten nach Abschluss der Pemetrexed-Infusion am ersten Tag jedes 21-tägigen Zyklus.Die Patienten sollten eine angemessene antiemetische Behandlung erhalten. und angemessene Flüssigkeitszufuhr vor und/oder nach der Einnahme von Cisplatin (siehe auch die Fachinformation von Cisplatin für spezifische Verabreichungsempfehlungen).
ALIMTA in MonotherapieBei Patienten, die nach vorangegangener Chemotherapie wegen nicht-kleinzelligem Lungenkrebs behandelt wurden, beträgt die empfohlene Dosis von ALIMTA 500 mg/m2 Körperoberfläche und wird am ersten Tag jedes 21-tägigen Zyklus als intravenöse Infusion über 10 Minuten verabreicht.
Prämedikationsschema
Um das Auftreten und die Schwere von Hautreaktionen zu verringern, sollte am Tag vor, am selben Tag und am Tag nach der Anwendung von Pemetrexed ein Kortikosteroid verabreicht werden, das einer oralen Gabe von zweimal täglich 4 mg Dexamethason entspricht (siehe Abschnitt 4.4). .
Um die Toxizität zu reduzieren, sollten Patienten, die mit Pemetrexed behandelt werden, auch Vitaminpräparate erhalten (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sollten täglich Folsäure oder ein Multivitaminpräparat mit Folsäure (350-1000 μg) einnehmen. Es sollten mindestens fünf Dosen Folsäure eingenommen werden. in den sieben Tagen vor der ersten Pemetrexeddosis und die Supplementierung sollte während des gesamten Therapiezeitraums und 21 Tage nach der letzten Pemetrexeddosis fortgesetzt werden. Die Patienten sollten außerdem in der Woche vor der ersten Pemetrexeddosis und danach alle drei Zyklen eine intramuskuläre Injektion von Vitamin B12 (1000 µg) erhalten. Weitere Vitamin B12-Injektionen können am selben Tag wie Pemetrexed erfolgen.
Überwachung
Patienten, die Pemetrexed erhalten, sollten sich vor jeder Anwendung einer Kontrolle mit einem vollständigen Bluttest unterziehen, einschließlich der Zahl der weißen Blutkörperchen (WCC) und der Thrombozytenzahl. Vor jeder Chemotherapie sollten hämatologische chemische Tests durchgeführt werden, um die Nieren- und Leberfunktion zu beurteilen. Vor Beginn einer Chemotherapie sollten die Patienten folgende Werte haben: Die Gesamtneutrophilenzahl (ANC) sollte ≥ 1.500 Zellen / mm3 und die Thrombozyten sollten ≥ 100.000 Zellen / mm3 betragen. Die Kreatinin-Clearance sollte ≥ 45 ml/min betragen.
Das Gesamtbilirubin sollte das 1,5-fache der Obergrenze des Normalwertes betragen. Alkalische Phosphatase (AP), Aspartat-Aminotransferase (AST oder SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT oder SGPT) sollten ≤ das 3-fache der Obergrenze des Normalwertes betragen. Alkalische Phosphatase, AST und ALT das 5-fache der oberen Normgrenze sind akzeptabel, wenn die Leber metastasiert ist.
Dosisanpassungen
Dosisanpassungen zu Beginn eines nachfolgenden Behandlungszyklus sollten basierend auf dem hämatologischen Tiefpunkt oder dem höchsten Grad an nicht-hämatologischer Toxizität, der während des vorherigen Behandlungszyklus beobachtet wurde, vorgenommen werden. Die Behandlung kann verzögert werden, um eine ausreichende Erholungsphase zu ermöglichen genesen, sollten sie gemäß den Leitlinien in den Tabellen 1, 2 und 3, die für ALIMTA als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Cisplatin gelten, erneut behandelt werden.
a Blutung ≥ Grad 2 gemäß den Common Toxicity Criteria (CTC) des National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998)
Wenn Patienten nicht-hämatologische Toxizitäten Grad 3 (außer Neurotoxizität) entwickeln, sollte ALIMTA ausgesetzt werden, bis es auf weniger oder gleich dem Wert des Patienten vor der Therapie zurückgekehrt ist. Die Behandlung sollte gemäß den in Tabelle 2 angegebenen Richtlinien wieder aufgenommen werden.
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
b Neurotoxizität ausgeschlossen
Im Falle einer Neurotoxizität ist die empfohlene Dosisanpassung für ALIMTA und Cisplatin in Tabelle 3 beschrieben. Patienten sollten die Therapie abbrechen, wenn eine Neurotoxizität vom Grad 3 oder 4 beobachtet wird.
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
Die Behandlung mit ALIMTA sollte abgebrochen werden, wenn bei einem Patienten nach 2 Dosisreduktionen eine hämatologische oder nicht-hämatologische Toxizität vom Grad 3 oder 4 auftritt, oder sofort, wenn eine Neurotoxizität vom Grad 3 oder 4 beobachtet wird.
Senioren
In klinischen Studien gab es keine Hinweise darauf, dass Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren einem erhöhten Risiko für unerwünschte Ereignisse ausgesetzt sind.
Kinder und Jugendliche
Es gibt keine Indikation für eine spezifische Anwendung von ALIMTA bei Kindern und Jugendlichen mit malignem Pleuramesotheliom und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Standardformel von Cockcroft und Gault oder Methode zur Berechnung der glomerulären Filtration gemessen mit Tc99m-DPTA)
Pemetrexed wird überwiegend unverändert über die Nieren ausgeschieden. In klinischen Studien benötigten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min keine Dosisanpassungen über die für alle Patienten empfohlenen hinaus. Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Pemetrexed bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 45 ml/min vor, daher wird die Anwendung von Pemetrexed nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Es wurden keine Zusammenhänge zwischen AST (SGOT), ALT (SGPT) oder Gesamtbilirubin- und Pemetrexed-Pharmakokinetik identifiziert. Patienten mit Leberfunktionsstörung, wie z. B. mit Bilirubin 1,5-fach der oberen Normgrenze und/oder mit Aminotransferasen ≥ 3,0-fach der oberen Normgrenze (ohne Lebermetastasen) oder ≥ 5,0-fach der oberen Normgrenze normal (bei Vorhandensein von Lebermetastasen).
Art der Verabreichung
Zu Vorsichtsmaßnahmen, die vor der Handhabung oder Anwendung von ALIMTA zu treffen sind, siehe Abschnitt 6.6.
ALIMTA sollte am ersten Tag eines jeden 21-tägigen Zyklus als intravenöse Infusion über 10 Minuten verabreicht werden. Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung von ALIMTA vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Stillen (siehe Abschnitt 4.6).
Gleichzeitige Anwendung von Gelbfieberimpfstoff (siehe Abschnitt 4.5).
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Pemetrexed kann die Knochenmarkfunktion unterdrücken, was durch Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie (oder Panzytopenie) belegt wird (siehe Abschnitt 4.8). Myelosuppression ist normalerweise eine dosislimitierende Toxizität. Die Patienten sollten während der Therapie auf Myelosuppression überwacht werden, und Pemetrexed sollte den Patienten erst dann verabreicht werden, wenn die Gesamtneutrophilenzahl (ANC) auf ≥ 1500 Zellen/mm3 und die Thrombozytenzahl auf ≥ 100.000 Zellen/mm3 zurückgekehrt ist. Dosisreduktionen für nachfolgende Behandlungszyklen basieren auf ANC bis Nadir, Thrombozytenzahl und dem höchsten Grad an nicht-hämatologischer Toxizität, der während des vorherigen Behandlungszyklus beobachtet wurde (siehe Abschnitt 4.2).
Bei einer Vorbehandlung mit Folsäure und Vitamin B12 wurde über eine geringere Toxizität und eine Verringerung nicht-hämatologischer und hämatologischer Toxizitäten Grad 3/4 wie Neutropenie, febrile Neutropenie und Infektionen mit Neutropenie Grad 3/4 berichtet. Daher sollten alle mit Pemetrexed behandelten Patienten angewiesen werden, Folsäure und Vitamin B12 als prophylaktische Maßnahme zur Verringerung der behandlungsbedingten Toxizität einzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Patienten, die nicht mit einem Kortikosteroid vorbehandelt waren, wurden Hautreaktionen berichtet. Eine Vorbehandlung mit Dexamethason (oder Äquivalent) kann die Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen verringern (siehe Abschnitt 4.2).
Es wurde eine unzureichende Anzahl von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 45 ml/min untersucht. Daher ist die Anwendung von Pemetrexed bei Patienten mit Kreatinin-Clearance
Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min) sollten innerhalb der letzten 2 Tage die Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) wie Ibuprofen und Acetylsalicylsäure (> 1,3 g/Tag) vermeiden am selben Tag und innerhalb von 2 Tagen nach der Verabreichung von Pemetrexed (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung, die für eine Behandlung mit Pemetrexed in Frage kommen, sollten NSAR mit langer Eliminationshalbwertszeit mindestens 5 Tage vor, am selben Tag und mindestens 2 Tage nach der Anwendung von Pemetrexed abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).
Bei der Einnahme von Pemetrexed allein oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika wurden schwerwiegende Nierenereignisse, einschließlich akutem Nierenversagen, berichtet.Die meisten Patienten, bei denen diese Ereignisse aufgetreten sind, hatten Risikofaktoren für die Entwicklung von Nierenerkrankungen, einschließlich Dehydratation, vorbestehender Hypertonie oder Diabetes.
Die Wirkung von Flüssigkeitsansammlungen im dritten Raum, wie Pleuraerguss oder Aszites, auf Pemetrexed ist nicht vollständig definiert. Eine Phase-2-Studie mit Pemetrexed bei 31 Patienten mit soliden Tumoren mit stabiler Flüssigkeitsansammlung im dritten Raum zeigte keinen Unterschied in den dosisnormalisierten Plasmakonzentrationen oder der Clearance von Pemetrexed im Vergleich zu Patienten ohne Flüssigkeitsansammlungen im dritten Raum. Daher sollte vor der Behandlung mit Pemetrexed eine Drainage der Flüssigkeitsansammlung in den dritten Raum in Betracht gezogen werden, obwohl dies möglicherweise nicht erforderlich ist.
Nach der gastrointestinalen Toxizität von Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin wurde eine schwere Dehydratation beobachtet. Daher sollten Patienten vor und/oder nach der Behandlung eine angemessene antiemetische Behandlung und eine angemessene Flüssigkeitszufuhr erhalten.
In klinischen Studien mit Pemetrexed wurde selten über schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt, und zerebrovaskuläre Ereignisse berichtet, in der Regel in Kombination mit einem anderen zytotoxischen Wirkstoff. Die meisten Patienten, bei denen diese Ereignisse beobachtet wurden, hatten vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.8).
Da eine Immunsuppression bei Krebspatienten häufig vorkommt, wird die gleichzeitige Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Pemetrexed kann auf genetischer Ebene schädliche Auswirkungen haben. Geschlechtsreifen Männern wird empfohlen, sich während der Behandlung und 6 Monate danach nicht fortzupflanzen. Es werden empfängnisverhütende Maßnahmen oder Abstinenz empfohlen.Aufgrund der Möglichkeit, dass die Behandlung mit Pemetrexed zu irreversibler Unfruchtbarkeit führt, wird Männern empfohlen, sich vor Beginn der Behandlung nach der Spermienlagerung zu erkundigen.
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Pemetrexed eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6).
Bei Patienten, die vor, während oder nach der Pemetrexed-Infusion eine Strahlentherapie erhielten, wurde über Fälle von aktinischer Pneumonie berichtet, bei denen besondere Aufmerksamkeit sowie bei der Anwendung anderer strahlensensibilisierender Substanzen geboten ist.
Bei Patienten, die in den letzten Wochen oder Jahren mit einer Strahlentherapie behandelt wurden, wurden Fälle von „Strahlungsrückruf“ berichtet.
Hilfsstoffe
ALIMTA 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Das Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, dh es ist im Wesentlichen „natriumfrei“.
ALIMTA 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Das Arzneimittel enthält ungefähr 54 mg Natrium pro Durchstechflasche. Dies sollte bei Patienten mit einer natriumkontrollierten Diät berücksichtigt werden.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pemetrexed wird überwiegend unverändert renal durch tubuläre Sekretion und in geringerem Maße durch glomeruläre Filtration eliminiert. Die gleichzeitige Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln (z. B. Aminoglykoside, Schleifendiuretika, Platinverbindungen, Ciclosporin) kann möglicherweise zu einer verzögerten Clearance von Pemetrexed führen. Diese Kombination sollte mit Vorsicht angewendet werden. Die Kreatinin-Clearance sollte, falls erforderlich, sorgfältig überwacht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die auch tubulär sezerniert werden (z. B. Probenecid, Penicillin) könnte möglicherweise zu einer verzögerten Clearance von Pemetrexed führen. Bei der Anwendung dieser Arzneimittel in Kombination mit Pemetrexed ist Vorsicht geboten. Falls erforderlich, sollte die Kreatinin-Clearance engmaschig überwacht werden.
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 80 ml/min), hohen Dosen nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAIDs, wie Ibuprofen in Dosen > 1600 mg/Tag) und hochdosierter Acetylsalicylsäure (≥ 1,3 g/Tag) Tag) kann die Elimination von Pemetrexed vermindern und folglich das Auftreten von Nebenwirkungen von Pemetrexed erhöhen. Daher ist bei der gleichzeitigen Anwendung von höheren Dosen von NSAR oder hochdosierter Acetylsalicylsäure mit Pemetrexed bei Patienten mit normaler Nierenfunktion Vorsicht geboten ( Kreatinin ≥ 80 ml / min).
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min) sollte die gleichzeitige Anwendung von Pemetrexed mit NSAIDs (z. B. Ibuprofen) oder höheren Dosen von Acetylsalicylsäure in den letzten 2 Tagen vermieden werden nach der Verabreichung von Pemetrexed (siehe Abschnitt 4.4).
Da keine Daten zu möglichen Wechselwirkungen mit NSAIDs mit längerer Halbwertszeit wie Piroxicam oder Rofecoxib vorliegen, sollte die gleichzeitige Anwendung mit Pemetrexed bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung für mindestens 5 Tage vorher, am selben Tag und mindestens in den 2 Tagen nach der Verabreichung von Pemetrexed (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs erforderlich ist, sollten die Patienten engmaschig auf Toxizität überwacht werden, insbesondere auf Myelosuppression und gastrointestinale Toxizität.
Pemetrexed unterliegt einem eingeschränkten hepatischen Metabolismus. Die Ergebnisse der Studien in vitro mit menschlichen Lebermikrosomen zeigten, dass Pemetrexed keine klinisch signifikante Hemmung der metabolischen Clearance von Arzneimitteln verursacht, die durch die Cytochrome CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 und CYP1A2 metabolisiert werden.
Wechselwirkungen, die allen Zytostatika gemeinsam sind
Aufgrund des erhöhten Thromboserisikos bei Krebspatienten ist die Anwendung einer gerinnungshemmenden Therapie üblich. Wenn entschieden wird, den Patienten mit oralen Antikoagulanzien zu behandeln, erfordern die hohe intraindividuelle Variabilität der Gerinnung während der Krankheit und die Möglichkeit einer Interaktion zwischen oralen Antikoagulanzien und einer Chemotherapie gegen Krebs eine häufigere Überwachung des INR (International Normalized Ratio ).
Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert: Gelbfieber-Impfstoff: Gefahr einer generalisierten tödlichen Impfkrankheit (siehe Abschnitt 4.3).
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen: Attenuierte Lebendimpfstoffe (außer Gelbfieberimpfstoff, bei denen die gleichzeitige Anwendung kontraindiziert ist): Risiko einer systemischen Erkrankung mit möglicherweise tödlichem Ausgang Das Risiko ist höher bei Patienten, die bereits aufgrund einer Grunderkrankung immunsupprimiert sind Inaktivierten Impfstoff verwenden, wenn es besteht (Poliomyelitis) (siehe Abschnitt 4.4).
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Verhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Pemetrexed eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Pemetrexed kann genetisch schädlich sein. Geschlechtsreifen Männern wird empfohlen, sich während der Behandlung und 6 Monate danach nicht fortzupflanzen. Verhütungsmaßnahmen oder Abstinenz werden empfohlen.
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Pemetrexed bei Schwangeren vor, aber es wird angenommen, dass Pemetrexed wie andere Antimetaboliten bei Anwendung während der Schwangerschaft schwerwiegende angeborene Anomalien verursacht.Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Pemetrexed sollte nicht angewendet werden während der Schwangerschaft, sofern nicht unbedingt erforderlich, nach einer „sorgfältigen Abwägung der Bedürfnisse der Mutter und des Risikos für den Fötus (siehe Abschnitt 4.4).
Fütterungszeit
Es ist nicht bekannt, ob Pemetrexed in die Muttermilch übergeht, und Nebenwirkungen bei Säuglingen können nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Pemetrexed unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).
Fruchtbarkeit
Da die Behandlung mit Pemetrexed zu irreversibler Unfruchtbarkeit führen kann, wird Männern empfohlen, sich vor Beginn der Behandlung nach der Lagerung der Spermien zu erkundigen.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wurde jedoch berichtet, dass Pemetrexed Müdigkeit verursacht. Wenn dieses Ereignis eintritt, sollten die Patienten daher vor Verkehrstüchtigkeit und dem „Bedienen von Maschinen“ gewarnt werden.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Pemetrexed bei alleiniger oder kombinierter Anwendung sind eine Unterdrückung der Knochenmarkfunktion, die zu Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie führt; und gastrointestinale Toxizitäten, die sich als Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung, Pharyngitis, Mukositis und Stomatitis manifestieren. Andere Nebenwirkungen sind Nierentoxizität, erhöhte Aminotransferasen, Alopezie, Müdigkeit, Dehydratation, Hautausschlag, Infektion/Sepsis und Neuropathie. Zu den selten beobachteten Ereignissen gehören Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.
Zusammenfassende Tabelle der Nebenwirkungen
Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen, die bei mehr als 5 % der 168 Mesotheliompatienten, die randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten, und bei 163 Mesotheliompatienten, die randomisiert Cisplatin als Einzelwirkstoff erhielten, berichtet wurden. In beiden Behandlungsarmen erhielten diese nicht vorbehandelten Patienten eine Folsäure- und Vitamin-B12-Supplementierung für die Dauer der Behandlung.
Häufigkeitsdefinition: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,
Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse werden Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge ihres Schweregrades berichtet.
* Bezieht sich auf Version 2 des National Cancer Institute CTC für jeden Toxizitätsgrad mit Ausnahme des Begriffs „verminderte Kreatinin-Clearance“
** abgeleitet vom Begriff "Nieren / Urogenital - Sonstige".
*** Laut dem National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) ist die Veränderung von Geschmack und
Alopezie sollte nur als Grad 1 oder 2 gemeldet werden.
Für die Funktion dieser Tabelle wurde ein Cut-off von 5 % verwendet, um alle Ereignisse aufzunehmen, bei denen der Berichterstatter einen möglichen Zusammenhang mit Pemetrexed und Cisplatin vermutete.
Klinisch relevante CTC-Toxizitäten, die bei ≥ 1 % und ≤ 5 % der Patienten berichtet wurden, denen nach dem Zufallsprinzip Cisplatin und Pemetrexed zugeteilt wurden, umfassen: Nierenversagen, Infektionen, Fieber, febrile Neutropenie, erhöhte AST, ALT und GGT, Nesselsucht und Brustschmerzen.
Klinisch relevante CTC-Toxizitäten in Prozent angegeben
Sie werden nach dem Zufallsprinzip der Behandlung mit Cisplatin und Pemetrexed zugeteilt und umfassen Arrhythmie und motorische Neuropathie.
Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen, die bei mehr als 5 % der 265 Patienten, denen nach dem Zufallsprinzip Pemetrexed als Einzelarzneimittel mit einer „Folsäure- und Vitamin-B12-Supplementierung“ zugeteilt wurde, und bei den 276 Patienten berichtet wurden bei denen nach dem Zufallsprinzip Docetaxel als Einzelwirkstoff zugeteilt wurde. Bei allen Patienten wurde lokal fortgeschrittener oder metastasierter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs diagnostiziert und sie erhielten eine vorherige Chemotherapie.
* Bezogen auf Version 2 des National Cancer Institute CTC für jeden Toxizitätsgrad.
** Laut dem National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) sollte Alopezie nur als Grad 1 oder 2 gemeldet werden.
Für die Funktion dieser Tabelle wurde ein Cut-off von 5 % verwendet, um alle Ereignisse aufzunehmen, bei denen der Berichterstatter einen möglichen Zusammenhang mit Pemetrexed vermutete.
Klinisch relevante CTC-Toxizitäten, die bei ≥ 1 % berichtet wurden, und allergische/Überempfindlichkeitsreaktionen, erhöhte Serumkreatininwerte, motorische Neuropathie, sensorische Neuropathie, Erythema multiforme und Bauchschmerzen.
Klinisch relevante CTC-Toxizitäten in Prozent angegeben
Klinisch relevante Labortoxizitäten der Grade 3 und 4 waren ähnlich zwischen den integrierten Phase-2-Ergebnissen aus drei Studien mit Pemetrexed als Einzelwirkstoff (n = 164) und der oben beschriebenen Phase-3-Studie mit Pemetrexed als Einzelwirkstoff, mit Ausnahme von Neutropenie ( 12,8% vs. 5,3%) und die "Erhöhung" von Alanin-Aminotransferase (15,2% bzw. 1,9%). Diese Unterschiede waren wahrscheinlich auf Unterschiede in der Patientenpopulation zurückzuführen, da die Phase-2-Studien sowohl nicht vorbehandelte als auch stark vorbehandelte Patientinnen mit Brustkrebs und vorbestehenden Lebermetastasen und/oder Leberfunktionstests mit abnormalen Ausgangswerten einschlossen.
Die folgende Tabelle enthält die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen, die möglicherweise mit dem Studienmedikament in Zusammenhang stehen und bei mehr als 5 % der 839 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, die randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten, und 830 Patienten mit Krebs berichtet wurden. nicht-kleinzellige Lungenerkrankung, randomisiert, um Cisplatin und Gemcitabin zu erhalten. Alle Patienten erhielten die oben genannten Therapien als erste Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, und die Patienten in beiden Behandlungsarmen erhielten für die Dauer der Studie Folsäure und Vitamin B12.
* P-Werte
** Unter Bezugnahme auf das National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) für jeden Toxizitätsgrad.
*** Laut dem National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) sollten Geschmacksstörungen und Alopezie nur als Grad 1 oder 2 gemeldet werden.
In dieser Tabelle wurde ein Cut-off von 5 % verwendet, um alle Ereignisse einzuschließen, für die ein möglicher Zusammenhang mit Pemetrexed und Cisplatin in Betracht gezogen wurde.
Klinisch relevante Toxizität, die bei ≥ 1 % und ≤ 5 % der Patienten berichtet wurde, die nach dem Zufallsprinzip Cisplatin und Pemetrexed erhielten, umfasst: AST erhöht, ALT erhöht, Infektion, febrile Neutropenie, Nierenversagen, Fieber, Dehydratation, Konjunktivitis und erniedrigtes Kreatinin Spielraum.
Klinisch relevante Toxizität, die als Prozentsatz von Brustschmerzen, Arrhythmie und Motoneuropathie berichtet wird.
In Bezug auf das Geschlecht überlappten sich die klinisch relevanten Toxizitäten in der gesamten Patientenpopulation, die mit Pemetrexed plus Cisplatin behandelt wurde, erheblich.
Die nachstehende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen, die möglicherweise mit dem Studienmedikament in Zusammenhang stehen und bei mehr als 5 % der 800 Patienten berichtet wurden, die in den Pemetrexed-Studien randomisiert einer Behandlung mit Pemetrexed zugeteilt wurden, und von 402 Patienten, die in den Pemetrexed-Studien ein Placebo erhielten Erhaltungsmedikament (JMEN: N = 663) als die Fortsetzung von Pemetrexed zur Erhaltungstherapie (PARAMOUNT: N = 539). Bei allen Patienten war ein NSCLC im Stadium IIIB oder IV diagnostiziert worden und sie hatten zuvor eine platinbasierte Chemotherapie erhalten. Die Patienten in beiden Behandlungsarmen erhielten eine vollständige Folsäure- und Vitamin-B12-Supplementierung.
Abkürzungen: ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartataminotransferase; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = Nationales Krebsinstitut; SGOT = Serum-Glutamin-Oxalessigsäure-Aminotransferase; SGPT = Pyruvin-Glutamin-Serum-Aminotransferase.
* Definition der Häufigkeit: Sehr häufig - ≥ 10 %; Allgemein -> 5% e
** Bezogen auf die NCI CTCAE-Kriterien (Version 3.0; NCI 2003) für jeden Toxizitätsgrad. Die gemeldeten Frequenzen entsprechen der Version 3.0 des CTCAE.
*** Die Tabelle der integrierten Nebenwirkungen fasst die Ergebnisse der Studien zu Pemetrexed in der Erhaltungstherapie nach JMEN-Protokoll (N = 663) und zu Pemetrexed in der Dauertherapie nach dem PARAMOUNT-Protokoll (N = 539) zusammen.
**** Der kombinierte Begriff umfasst erhöhtes Serum-/Blut-Kreatinin, verminderte glomeruläre Filtration, Nieren- und Nieren-/Urogenitalinsuffizienz – andere.
Klinisch relevante CTC-Toxizität jeglichen Grades, die bei ≥ 1 % berichtet wurde, sowie Tränenfluss, Schwindel und motorische Neuropathie.
Klinisch relevante CTC-Toxizität, die in Form von Allergien/Überempfindlichkeitsraten, Erythema multiforme, supraventrikulärer Arrhythmie und Lungenembolie berichtet wurde.
Die Sicherheit wurde für Patienten bewertet, die randomisiert wurden, um Pemetrexed zu erhalten (N = 800). Bei Patienten, die ≤ 6 Zyklen Pemetrexed zur Erhaltungstherapie (N = 519) erhielten, wurde die Häufigkeit von Nebenwirkungen untersucht und mit Patienten verglichen, die > 6 Zyklen Pemetrexed erhielten (N = 281) ) wurden bei längerer Exposition beobachtet.Bei längerer Exposition gegenüber Pemetrexed wurde ein signifikanter Anstieg der Inzidenz von Neutropenie Grad 3/4, möglicherweise im Zusammenhang mit dem Studienmedikament, beobachtet (≤6 Zyklen: 3,3 %, > 6 Zyklen: 6,4 %: p = 0,046) Bei anderen individuellen Nebenwirkungen vom Grad 3/4/5 wurden bei längerer Exposition keine statistisch signifikanten Unterschiede beobachtet.
In klinischen Studien mit Pemetrexed wurde selten über schwerwiegende kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse einschließlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, zerebrovaskuläre Ereignisse und transitorische ischämische Attacken berichtet, in der Regel in Kombination mit einem anderen zytotoxischen Wirkstoff. Die meisten Patienten, bei denen diese Ereignisse beobachtet wurden, hatten vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren.
In klinischen Studien mit Pemetrexed wurde über seltene, potenziell schwerwiegende Fälle von Hepatitis berichtet.
In klinischen Studien mit Pemetrexed wurde selten über Panzytopenie berichtet.
In klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Pemetrexed behandelt wurden, gelegentlich Fälle von Kolitis (in Verbindung mit manchmal tödlich verlaufenden Darm- und Rektumblutungen, Darmperforation, Darmnekrose und Typhlitis) berichtet.
In klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Pemetrexed behandelt wurden, gelegentlich Fälle von interstitieller Pneumonie in Verbindung mit Atemversagen, manchmal mit tödlichem Ausgang, berichtet.
Gelegentliche Fälle von Ödemen wurden bei Patienten berichtet, die mit Pemetrexed behandelt wurden.
In klinischen Studien mit Pemetrexed wurde selten über Strahlenösophagitis/Ösophagitis berichtet.
In klinischen Studien mit Pemetrexed wurde häufig über Sepsis, manchmal mit tödlichem Ausgang, berichtet.
Während der Überwachung nach Markteinführung wurden bei mit Pemetrexed behandelten Patienten die folgenden Nebenwirkungen berichtet:
Gelegentliche Fälle von akutem Nierenversagen wurden unter Pemetrexed allein oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Gelegentliche Fälle von aktinischer Pneumonie wurden bei Patienten berichtet, die vor, während oder nach der Pemetrexed-Infusion eine Strahlenbehandlung erhielten (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Patienten, die in den letzten Wochen oder Jahren mit einer Strahlentherapie behandelt wurden, wurden seltene Fälle von „Strahlenrückruf“ berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Gelegentliche Fälle von peripherer Ischämie, die manchmal zu Nekrose der Extremitäten führten, wurden berichtet.
In seltenen Fällen wurde über bullöse Zustände einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse, die in einigen Fällen tödlich verliefen, berichtet.
In seltenen Fällen wurde bei Patienten, die mit Pemetrexed behandelt wurden, über eine immunvermittelte hämolytische Anämie berichtet.
Seltene Fälle von anaphylaktischem Schock wurden berichtet.
Mit unbekannter Häufigkeit wurde über erythematöse Ödeme hauptsächlich in den unteren Gliedmaßen berichtet.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem in Anhang V zu melden.
04.9 Überdosierung
Als Symptome einer Überdosierung wurden Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Mukositis, sensorische Polyneuropathie und Hautreaktionen berichtet. Zu den zu erwartenden Komplikationen einer Überdosierung gehört die Unterdrückung der Knochenmarkfunktion, die durch Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie belegt wird. Darüber hinaus können Infektionen mit oder ohne Fieber, Durchfall und/oder Mukositis beobachtet werden. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollten die Patienten auf ein Blutbild untersucht und bei Bedarf eine unterstützende Therapie erhalten. Die Anwendung von Calciumfolinat/Folinsäure sollte bei der Behandlung einer Pemetrexed-Überdosierung in Betracht gezogen werden.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Folsäureanaloga.
ATC-Code: L01BA04.
ALIMTA (Pemetrexed) ist ein Multi-Target-Antitumor-Antifolat, das seine Wirkung entfaltet, indem es in die grundlegenden Folat-abhängigen Stoffwechselprozesse eingreift, die für die Zellreplikation essentiell sind.
Ausbildung in vitro haben gezeigt, dass Pemetrexed als Multi-Target-Antifolat-Wirkstoff wirkt, indem es Thymidylat-Synthase (TS), Dihydrofolat-Reduktase (DHFR) und Glycinamid-Ribonukleotid-Formyl-Transferase (GARFT) hemmt, die wichtige Folat-abhängige Enzyme für die Biosynthese sind de novo von Thymidin- und Purinnukleotiden. Pemetrexed wird sowohl durch den reduzierten Folatträger als auch durch die Folat-bindenden Membranproteintransportsysteme in die Zellen transportiert. Sobald Pemetrexed innerhalb der Zelle ist, wird es über die Zelle schnell und effektiv in Polyglutamatformen umgewandelt.Polyglutamatformen werden in Zellen zurückgehalten und sind noch stärkere Inhibitoren von TS und GARFT. Polyglutamation ist ein zeit- und konzentrationsabhängiger Prozess, der in Krebszellen und in geringerem Maße in normalem Gewebe auftritt.
Die Polyglutamat-Metaboliten haben eine längere "intrazelluläre Halbwertszeit, die eine" verlängerte Wirkung des Arzneimittels in malignen Zellen bestimmt.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen mit ALIMTA in allen Untergruppen der pädiatrischen Population in den zugelassenen Indikationen verzichtet (siehe Abschnitt 4.2).
Klinische Wirksamkeit
Mesotheliom
EMPHACIS, eine verblindete, multizentrische, randomisierte Phase-3-Studie mit ALIMTA plus Cisplatin im Vergleich zu Cisplatin bei nicht vorbehandelten Patienten mit malignem Pleuramesotheliom, zeigte, dass Patienten, die mit ALIMTA und Cisplatin behandelt wurden, einen klinisch signifikanten Nutzen von 2,8 Monaten im medianen Überleben im Vergleich zu Patienten hatten, die Cisplatin allein.
Während der Studie wurden der Therapie der Patienten niedrige Dosen von Folsäure und Vitamin B12 hinzugefügt, um die Toxizität zu reduzieren. Die Primäranalyse dieser Studie wurde an der Population aller Patienten durchgeführt, die nach dem Zufallsprinzip einem Behandlungsarm zugeordnet wurden, der das Studienmedikament erhielt (randomisiert und behandelt), eine Subgruppenanalyse wurde an Patienten durchgeführt, die während der gesamten Studie Folsäure und Vitamin B12-Supplementierung erhalten hatten Therapiezeit (ergänzt für die Dauer der Behandlung). Die Ergebnisse dieser Wirksamkeitsanalysen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
Abkürzung: CI = Konfidenzintervall
* p-Wert bezogen auf den Vergleich zwischen den beiden Armen.
** Im ALIMTA / Cisplatin-Arm, randomisiert und behandelt (N = 225) und integriert für die Behandlungsdauer (N = 167)
Eine statistisch signifikante Verbesserung der klinisch spezifischen Symptome (Schmerzen und Atemnot) im Zusammenhang mit malignem Pleuramesotheliom wurde im ALIMTA/Cisplatin-Arm (212 Patienten) gegenüber dem Cisplatin-Allein-Arm (218 Patienten) anhand der Lungenkrebs-Symptomskala nachgewiesen. Darüber hinaus wurden bei Lungenfunktionstests statistisch signifikante Unterschiede beobachtet. Die Unterscheidung zwischen den Behandlungsarmen erfolgte durch die Bewertung der Verbesserung der Lungenfunktion im ALIMTA/Cisplatin-Arm und der Verschlechterung der Lungenfunktion im Laufe der Zeit im Kontrollarm.
Es liegen nur begrenzte klinische Daten zu Patienten mit malignem Pleuramesotheliom vor, die mit ALIMTA allein behandelt werden. ALIMTA in einer Dosis von 500 mg / m2 wurde als Einzelmedikament bei 64 nicht vorbehandelten Patienten mit malignem Pleuramesotheliom untersucht. Die Gesamtrücklaufquote betrug 14,1 %.
NSCLC, Zweitlinientherapie
Eine offene, multizentrische, randomisierte Phase-3-Studie mit ALIMTA im Vergleich zu Docetaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC nach vorangegangener Chemotherapie zeigte mediane Überlebenszeiten von 8,3 Monaten für mit ALIMTA behandelte Patienten (Intent To Treat Patients n = 283) und 7,9 Monate für mit Docetaxel behandelte Patienten (ITT n = 288). Eine vorangegangene Chemotherapie umfasste ALIMTA nicht. Eine „Analyse des Einflusses der Histologie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms auf die Wirkung der Behandlung auf das Gesamtüberleben wurde zugunsten von ALIMTA gegenüber Docetaxel für eine überwiegend nicht-plattenepitheliale Histologie (n = 399, 9,3 vs. 8) ausgesprochen. , 0 Monate, korrigierte HR = 0,78; 95 % KI = 0,61 - 1,00, p = 0,047) und sprach sich für Docetaxel für die Plattenepithelhistologie aus (n = 172, 6,2 vs. 7,4 Monate, korrigierte HR = 1,56 ; 95 % KI = 1,08 - 2,26, p = 0,018). Hinsichtlich des Sicherheitsprofils von ALIMTA wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen den histologischen Untergruppen beobachtet.
Begrenzte klinische Daten aus einer einzigen, randomisierten, kontrollierten Phase-3-Studie legen nahe, dass die Wirksamkeitsdaten (Gesamtüberleben, progressionsfreies Überleben) von Pemetrexed bei zuvor mit Docetaxel vorbehandelten Patienten (n = 41) und Patienten, die zuvor nicht mit behandelt wurden, ähnlich sind Docetaxel (n = 540).
Wirksamkeit von ALIMTA im Vergleich zu Docetaxel bei NSCLC-ITT-Population
Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; ITT = Behandlungsabsicht; n = Größe der Gesamtbevölkerung.
NSCLC, Erstlinientherapie
Eine offene, multizentrische, randomisierte Phase-3-Studie mit ALIMTA plus Cisplatin versus Gemcitabin plus Cisplatin bei nicht vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (Stadium IIIb oder IV) zeigte, dass ALIMTA plus Cisplatin (beabsichtigte Population) To-Treat [ITT] n = 862) erreichte seinen primären Endpunkt und zeigte eine ähnliche klinische Wirksamkeit wie Gemcitabin plus Cisplatin (ITT n = 863) im Gesamtüberleben (korrigierte Hazard Ratio 0,94; 95 %-KI 0,84 – 1,05) Alle in diese Studie eingeschlossenen Patienten Studie hatte einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Skala.
Die primäre Wirksamkeitsanalyse basierte auf der ITT-Population. Sensitivitätsanalysen der wichtigsten Wirksamkeitsziele wurden auch auf der protokollqualifizierten (PQ) Population evaluiert. Unterlegenheit von AC gegenüber GC.
Das progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektive Ansprechrate waren zwischen den beiden Behandlungsarmen ähnlich: das mediane PFS betrug 4,8 Monate für ALIMTA plus Cisplatin im Vergleich zu 5,1 Monaten für Gemcitabin plus Cisplatin (Hazard Ratio korrigiert 1,04; 95 %-KI 0,94 – 1,15), und die objektive Ansprechrate betrug 30,6 % (95 % KI 27,3 – 33,9) für ALIMTA plus Cisplatin im Vergleich zu 28,2 % (95 % KI 25,0 – 31,4) für Gemcitabin plus Cisplatin. Die PFS-Daten wurden teilweise durch eine unabhängige Überprüfung bestätigt (400 / 1.725 Patienten wurden zufällig für die Überprüfung ausgewählt).
Bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs zeigte die Analyse des Einflusses der Histologie auf das Gesamtüberleben klinisch bedeutsame Unterschiede nach histologischem Typ, siehe Tabelle unten.
Wirksamkeit von ALIMTA + Cisplatin vs. Gemcitabin + Cisplatin zur Behandlung von
erste Linie von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs
ITT-Population und histologische Untergruppen
Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; ITT = Behandlungsabsicht; N = Größe der Weltbevölkerung.
a Statistisch signifikant für Nichtunterlegenheit, wobei das volle Konfidenzintervall für HR deutlich unter der Nichtunterlegenheitsmarge von 1,17645 (p
Innerhalb der histologischen Untergruppen wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede im Sicherheitsprofil von ALIMTA plus Cisplatin beobachtet.
Mit ALIMTA und Cisplatin behandelte Patienten benötigten weniger Transfusionen (16,4 % vs. 28,9 %, p rote Blutkörperchen (16,1 % vs. 27,3 %, p Erythropoietin/Darbepoietin (10,4 % vs. p = 0,021).
NSCLC, Erhaltungstherapie
JMEN
Eine placebokontrollierte, doppelblinde, randomisierte, multizentrische Studie der Phase 3 (JMEN) verglich die Wirksamkeit und Sicherheit der ALIMTA-Erhaltungsbehandlung in Kombination mit der besten unterstützenden Behandlung (BSC) (n = 441) mit „Wirksamkeit und Sicherheit von BSC-assoziiertem Placebo“. Behandlung (n = 222) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder metastasiertem (Stadium IV) nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), bei denen nach 4 Zyklen der Therapielinie mit Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Gemcitabin, Paclitaxel . keine Progression eingetreten ist oder Docetaxel. ALIMTA war nicht in der ersten Linie der dualen Arzneimitteltherapie enthalten. Alle in diese Studie eingeschlossenen Patienten hatten einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Skala. Die Patienten erhielten eine Erhaltungstherapie bis zum Fortschreiten der Krankheit. Wirksamkeit und Sicherheit wurden von der Zeit bis zur Randomisierung nach Abschluss der Erstlinientherapie (Induktionstherapie) gemessen. Die Patienten erhielten im Median 5 Zyklen ALIMTA Erhaltungstherapie und 3,5 Zyklen Placebo. Insgesamt 213 Patienten (48,3 %) schlossen ≥ 6 Zyklen . ab und insgesamt 103 Patienten (23,4%) beendeten ≥ 10 Behandlungen mit ALIMTA.
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte einen Anstieg des PFS im ALIMTA-Arm im Vergleich zum Placebo-Arm (n = 581, unabhängig überprüfte Population; Median von 4,0 Monaten bzw. 2,0 Monaten) (Hazard Ratio = 0, 60, 95 %) KI: 0,49-0,73, p Röntgenuntersuchungen der Patienten bestätigten die Befunde der Prüfärzte zur Beurteilung des PFS: Das mediane Gesamtüberleben (OS) der Gesamtpopulation (n = 663) betrug 13,4 Monate für den ALIMTA-Arm und 10,6 Monate für den Placebo-Arm, Hazard Ratio = 0,79 (95%-KI: 0,65 bis 0,95; p = 0,01192).
In der JMEN-Studie wurde in Übereinstimmung mit anderen Studien mit ALIMTA ein Unterschied in der Wirksamkeit gemäß der Histologie des NSCLC beobachtet. Bei Patienten mit anderen NSCLC als überwiegend Plattenepithel-Histologie (n = 430, unabhängig überprüfte Population) betrug das mediane PFS 4,4 Monate für den ALIMTA-Arm und 1,8 Monate für den Placebo-Arm, Hazard Ratio = 0,47, 95 %-KI: 0,37–0,60, p = 0,00001. Das mediane OS für Patienten mit anderen NSCLC als überwiegend Plattenepithel-Histologie (n = 481) betrug 15, 5 Monate für den ALIMTA-Arm und 10,3 Monate für den Placebo-Arm (Hazard Ratio = 0,70, 95 %-KI: 0,56- 0,88, p = 0,002). Zusätzlich zur Induktionsphase betrug das mediane OS für NSCLC-Patienten mit Ausnahme der überwiegend Plattenepithel-Histologie 18,6 Monate für den ALIMTA-Arm und 13,6 Monate für den Placebo-Arm (Hazard Ratio = 0,71, 95 %-KI: 0,56 – 0,88, p = 0,002).
Die Ergebnisse von PFS und OS bei Patienten mit Plattenepithel-Histologie deuten nicht auf einen Vorteil von ALIMTA gegenüber Placebo hin.
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede für das Sicherheitsprofil von ALIMTA innerhalb der histologischen Untergruppen beobachtet.
PARAMOUNT
Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie (PARAMOUNT) verglich die Wirksamkeit und Sicherheit einer Erhaltungstherapie mit ALIMTA plus BSC (n = 359) mit denen einer Behandlung mit Placebo plus BSC (n = 180) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder metastasiertem (Stadium IV) NSCLC mit Ausnahme der überwiegend Plattenepithel-Histologie, die nach 4 Zyklen der Erstlinientherapie mit ALIMTA in Kombination mit Cisplatin nicht fortgeschritten ist. Von den 939 Induktionspatienten, die mit ALIMTA plus Cisplatin behandelt wurden, wurden 539 Patienten randomisiert einer Erhaltungstherapie mit Pemetrexed oder Placebo zugeteilt. Von den randomisierten Patienten erreichten 44,9% ein vollständiges/teilweises Ansprechen und 51,9% Krankheitsstabilität nach der Induktion mit ALIMTA plus Cisplatin. Alle Patienten, die in die Erhaltungstherapie randomisiert wurden, mussten einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Skala aufweisen. Die mediane Zeit vom Beginn der ALIMTA plus Cisplatin-Induktionstherapie bis zum Beginn der Erhaltungstherapie betrug sowohl im Pemetrexed- als auch im Placebo-Arm 2,96 Monate. Randomisierte Patienten erhielten eine Erhaltungstherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung. Wirksamkeit und Sicherheit wurden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung nach Abschluss der Erstlinientherapie (Induktionstherapie) gemessen. Die Patienten erhielten im Median 4 Zyklen ALIMTA-Erhaltungsbehandlung und 4 Zyklen Placebo. Insgesamt 169 Patienten (47,1 %) schlossen ≥ 6 Zyklen ab der ALIMTA-Erhaltungsbehandlung, die insgesamt mindestens 10 ALIMTA-Zyklen entspricht.
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte einen statistisch signifikanten Anstieg des PFS im ALIMTA-Arm im Vergleich zum Placebo-Arm (n = 472, unabhängig überprüfte Population; Median von 3,9 Monaten bzw. 2,6 Monaten) (Hazard Ratio = 0,64; 95 % KI = 0,51-0,81, p = 0,0002). Die unabhängige Überprüfung der radiologischen Untersuchungen der Patienten bestätigte die Erkenntnisse der Prüfärzte zur Beurteilung des PFS. Bei randomisierten Patienten betrug das mediane vom Prüfarzt festgestellte PFS, gemessen ab Beginn der ALIMTA plus Erstlinienbehandlung mit Cisplatin (Induktion), 6,9 Monate im ALIMTA-Arm und 5,6 Monate im Placebo-Arm (Hazard Ratio = 0,59 95 % KI = 0,47 .). -0,74).
Nach Induktion mit ALIMTA plus Cisplatin (4 Zyklen) zeigte die Behandlung mit ALIMTA eine statistisch signifikante Erhöhung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zur Behandlung mit Placebo (Median 13,9 Monate versus 11,0 Monate, Hazard Ratio = 0,78,95 % KI = 0,64 – 0,96 , p = 0,0195).Zum Zeitpunkt der endgültigen Überlebensanalyse waren 28,7 % der Patienten im ALIMTA-Arm am Leben oder verloren die Nachuntersuchung, verglichen mit 21,7 % im Placebo-Arm. Die relative Wirkung der Behandlung mit ALIMTA war bei allen Patienten konsistent der Erkrankung, Ansprechen auf die Induktionsbehandlung, Leistungsstatus gemäß der ECOG-Skala, Raucherstatus, Geschlecht, Histologie und Alter) und ähnlich dem, der in der Gesamtüberlebensanalyse (OS) und der Überlebensanalyse progressionsfrei (PFS) beobachtet wurde. Die 1- und 2-Jahres-Überlebensraten der mit ALIMTA behandelten Patienten betrugen 58 % bzw. 32 %, verglichen mit 45 % bzw. 21 % der mit Placebo behandelten Patienten. Seit Beginn der Erstlinienbehandlung mit ALIMTA plus Cisplatin (Induktion) betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) 16,9 Monate für Patienten im ALIMTA-Arm und 14 Monate für Patienten im Placebo-Arm (Hazard Ratio = 0, 78, 95 .). % KI = 0,64–0,96) Der Prozentsatz der Patienten, die eine Behandlung nach der Studie erhielten, betrug 64,3 % der Patienten im ALIMTA-Arm und 71,7 % der Patienten im Placebo-Arm.
Die Sicherheitsprofile der ALIMTA-Erhaltungsbehandlung in den beiden Studien JMEN und PARAMOUNT waren ähnlich.
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pemetrexed als Einzelwirkstoff wurden bei 426 Krebspatienten mit einer Vielzahl von soliden Tumoren in Dosen zwischen 0,2 und 838 mg/m2, verabreicht als Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten, untersucht. Pemetrexed hat ein Verteilungsvolumen im Steady-State von 9 l/m2. Ausbildung in vitro weisen darauf hin, dass Pemetrexed zu etwa 81 % an Plasmaproteine gebunden ist. Die Bindung wird bei unterschiedlich ausgeprägter Niereninsuffizienz nicht besonders beeinflusst. Pemetrexed unterliegt einem eingeschränkten Lebermetabolismus. Pemetrexed wird hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden, wobei 70 - 90 % der verabreichten Dosis wird in den ersten 24 Stunden nach der Verabreichung unverändert im Urin wiedergefunden in vitro weisen darauf hin, dass Pemetrexed durch den organischen Anionentransporter OAT3 aktiv eliminiert wird. Die systemische Gesamtclearance von Pemetrexed beträgt 91,8 ml/min und die Plasmaeliminationshalbwertszeit 3,5 Stunden bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 90 ml/min). Die Variabilität der Clearance zwischen den Patienten ist mit 19,3 % moderat systemische Exposition (AUC) und maximale Plasmakonzentration von Pemetrexed steigen dosisproportional an. Die Pharmakokinetik von Pemetrexed ist über mehrere Behandlungszyklen hinweg konstant.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pemetrexed werden durch die gleichzeitige Anwendung mit Cisplatin nicht beeinflusst. Die Integration von oraler Folsäure und intramuskulärem Vitamin B12 hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pemetrexed.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Die Verabreichung von Pemetrexed an trächtige Mäuse führte zu einer Verringerung der fetalen Aktivität, einer Verringerung des fetalen Gewichts, einer unvollständigen Verknöcherung einiger Skelettstrukturen und einer Rissbildung am Gaumen.
Die Verabreichung von Pemetrexed an männliche Mäuse führte zu einer Beeinträchtigung der Fortpflanzungsfähigkeit, die durch eine Verringerung der Fertilität und Hodenatrophie gekennzeichnet war. Eine an Beagle-Hunden durchgeführte Studie, bei der Pemetrexed über 9 Monate intravenös verabreicht wurde, zeigte Hodenveränderungen (Degeneration/Nekrose des Samenepithels). Dies deutet darauf hin, dass Pemetrexed die männliche Fertilität beeinträchtigen kann. Die Wirkung auf die weibliche Fertilität wurde nicht untersucht.
Pemetrexed war weder im Chromosomenaberrationstest an Eierstöcken des chinesischen Hamsters noch im Ames-Test mutagen. Pemetrexed erwies sich im Test als klastogen in vivo auf dem Mikronukleus der Maus.
Es wurden keine Studien zur Bewertung des karzinogenen Potenzials von Pemetrexed durchgeführt.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Mannit.
Salzsäure.
Natriumhydroxid.
06.2 Inkompatibilität
Pemetrexed ist mit kalziumhaltigen Lösungsmitteln, einschließlich Ringer-Laktat zur Injektion und Ringer zur Injektion, physikalisch nicht kompatibel. Da keine anderen Verträglichkeitsstudien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
06.3 Gültigkeitsdauer
Geschlossenes Fläschchen
3 Jahre.
Rekonstituierte und Infusionslösungen
Bei bestimmungsgemäßer Zubereitung enthalten rekonstituierte und Infusionslösungen von ALIMTA keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe. Die chemische und physikalische Stabilität von rekonstituierten und Infusionslösungen von Pemetrexed wurde bei gekühlter Temperatur für 24 Stunden nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden liegen in der Verantwortung des Benutzers und sollten 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 2 ° C und 8 ° C nicht überschreiten.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Geschlossenes Fläschchen
Keine besonderen Lagerungshinweise.
Lagerbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
ALIMTA 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Durchstechflasche aus Glas vom Typ I mit Gummistopfen mit 100 mg Pemetrexed.
Packung mit 1 Durchstechflasche.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
ALIMTA 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Durchstechflasche aus Glas vom Typ I mit Gummistopfen mit 500 mg Pemetrexed.
Packung mit 1 Durchstechflasche.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
1. Verwenden Sie bei der Rekonstitution und weiteren Verdünnung von Pemetrexed zur intravenösen Infusion aseptische Techniken.
2. Berechnen Sie die Dosis und Anzahl der benötigten ALIMTA-Durchstechflaschen. Jede Durchstechflasche enthält einen Überschuss an Pemetrexed, um die Abgabe der auf dem Etikett angegebenen Menge zu erleichtern.
3. ALIMTA 100 mg
Rekonstituieren Sie die 100-mg-Durchstechflaschen mit 4,2 ml 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung ohne Konservierungsstoffe, um eine Lösung mit 25 mg/ml Pemetrexed zu erhalten.
ALIMTA 500 mg
Rekonstituieren Sie die 500-mg-Durchstechflaschen mit 20 ml 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung ohne Konservierungsstoffe, um eine Lösung mit 25 mg/ml Pemetrexed zu erhalten.
Schütteln Sie jede Durchstechflasche vorsichtig, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat. Die so erhaltene Lösung ist klar und variiert von farblos bis gelb oder gelbgrün, ohne die Qualität des Produktes zu beeinträchtigen. Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung liegt zwischen 6,6 und 7,8. Eine weitere Verdünnung ist erforderlich.
4. Das entsprechende Volumen der rekonstituierten Pemetrexedlösung sollte mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung zur Injektion ohne Konservierungsmittel auf 100 ml weiter verdünnt und als intravenöse Infusion über 10 Minuten verabreicht werden.
5. Wie oben beschrieben zubereitete Pemetrexed-Infusionslösungen sind mit Infusionsbeuteln und Verabreichungssets mit Polyvinylchlorid- und Polyolefin-Auskleidung kompatibel.
6. Vor der Anwendung sollten parenterale Arzneimittel visuell auf Partikel und Farbveränderungen überprüft werden. Nicht verabreichen, wenn Partikel beobachtet werden.
7. Pemetrexed-Lösungen sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
Vorsichtsmaßnahmen für die Zubereitung und Verabreichung
Wie bei anderen potenziell toxischen Antikrebsmitteln ist bei der Handhabung und Zubereitung von Pemetrexed-Infusionslösungen Vorsicht geboten und das Tragen von Handschuhen wird empfohlen. Bei Hautkontakt mit Pemetrexedlösung sofort gründlich mit Wasser und Seife waschen. Wenn Pemetrexed-Lösungen mit Schleimhäuten in Kontakt kommen, gründlich mit Wasser abwaschen. Pemetrexed bildet keine Blasen. Es gibt kein spezifisches Antidot für die Pemetrexed-Paravasation. Es wurden einige Fälle von Pemetrexed-Paravasation berichtet, die vom Prüfarzt als nicht schwerwiegend eingestuft wurden. Eine Extravasation sollte gemäß den Standardverfahren wie bei anderen nicht blasenbildenden Mitteln behandelt werden.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht
Niederlande
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/04/290/001
036587018
EU / 1/04/290/002
036587020
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 20. September 2004
Datum der letzten Verlängerung: 20. September 2009
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
D.CCE Februar 2017
