REVOLADE - PACKUNGSBEILAGE - FLUGBLäTTER
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Revolade - Packungsbeilage




Indikationen Kontraindikationen Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Wechselwirkungen Warnhinweise Dosierung und Art der Anwendung Überdosierung Nebenwirkungen Haltbarkeit und Lagerung

Wirkstoffe: Eltrombopag

Revolade 12,5 mg Filmtabletten
Revolade 25 mg Filmtabletten
Revolade 50 mg Filmtabletten
Revolade 75 mg Filmtabletten

Warum wird Revolade verwendet? Wofür ist das?

Revolade enthält Eltrombopag, das zu einer Gruppe von Arzneimitteln gehört, die als Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten bezeichnet werden. Es wird verwendet, um die Anzahl der Blutplättchen im Blut zu erhöhen Blutplättchen sind Blutkörperchen, die dazu dienen, Blutungen zu reduzieren oder zu verhindern.

  • Revolade wird zur Behandlung einer Blutgerinnungsstörung namens autoimmune (idiopathische) thrombozytopenische Purpura (ITP) bei Patienten (über 1 Jahr) angewendet, die bereits andere Arzneimittel (Kortikosteroide oder Immunglobuline) eingenommen haben, die nicht wirksam waren.

ITP wird durch eine geringe Anzahl von Blutplättchen im Blut (Thrombozytopenie) verursacht. Menschen mit ITP haben ein höheres Blutungsrisiko. Zu den Symptomen bei ITP-Patienten können Petechien (kleine flache rote runde Flecken auf der Haut), Blutergüsse, Nasenbluten (Nasenbluten), Zahnfleischbluten und Unfähigkeit, Blutungen aus Schnitten oder Wunden zu kontrollieren, gehören.

  • Revolade kann auch zur Behandlung einer niedrigen Thrombozytenzahl (Thrombozytopenie) bei Patienten mit Hepatitis-C-Virus (HCV) angewendet werden, wenn sie während der Anwendung von Interferon Probleme mit Nebenwirkungen hatten.Viele Menschen mit Hepatitis C haben niedrige Thrombozytenzahlen Folge der Krankheit selbst, aber auch aufgrund einiger antiviraler Arzneimittel, die zu ihrer Behandlung eingesetzt werden. Durch die Einnahme von Revolade kann es für Sie einfacher sein, eine vollständige antivirale Medikation (Peginterferon und Ribavirin) abzuschließen.
  • Revolade kann auch zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit niedrigen Blutkörperchenzahlen verwendet werden, die durch eine schwere aplastische Anämie (SAA) verursacht werden.

Kontraindikationen Wann Revolade nicht angewendet werden sollte

Nehmen Sie Revolade nicht ein

  • wenn Sie allergisch gegen Eltrombopag oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind (was Revolade enthält).
    • Fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie glauben, dass dies auf Sie zutrifft.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Revolade beachten?

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Revolade einnehmen:

  • wenn Sie Leberprobleme haben. Menschen mit niedrigen Thrombozytenzahlen sowie einer chronischen (lang anhaltenden) fortgeschrittenen Lebererkrankung haben ein höheres Risiko für Nebenwirkungen, einschließlich Leberschäden und lebensbedrohlichen Blutgerinnseln. Wenn Ihr Arzt der Ansicht ist, dass der Nutzen der Einnahme von Revolade die Risiken überwiegt, werden Sie während der Behandlung engmaschig überwacht.
  • wenn bei Ihnen die Gefahr der Bildung von Blutgerinnseln in Ihren Venen oder Arterien besteht oder wenn Ihnen bekannt ist, dass Blutgerinnsel in Ihrer Familie häufig vorkommen.
  • Sie haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Bildung von Blutgerinnseln:
    • wenn Sie im fortgeschrittenen Alter sind
    • wenn Sie längere Zeit im Bett bleiben mussten
    • wenn Sie einen Tumor haben
    • wenn Sie die Antibabypille oder eine Hormonersatztherapie einnehmen
    • wenn Sie vor kurzem operiert wurden oder ein körperliches Trauma erlitten haben - wenn Sie stark übergewichtig (fettleibig) sind
    • wenn du raucher bist
    • wenn Sie eine fortgeschrittene chronische Lebererkrankung haben
      • Wenn einer dieser Punkte auf Sie zutrifft, informieren Sie bitte Ihren Arzt, bevor Sie mit der Behandlung beginnen. Sie sollten Revolade nicht einnehmen, es sei denn, Ihr Arzt ist der Ansicht, dass der erwartete Nutzen die Risiken einer Gerinnselbildung überwiegt.
  • wenn Sie an Grauem Star (Trübung der Augenlinse) leiden
  • wenn Sie an einer anderen Blutkrankheit wie dem myelodysplastischen Syndrom (MDS) leiden. Bevor Sie mit der Einnahme von Revolade beginnen, wird Ihr Arzt Tests durchführen, um sicherzustellen, dass Sie nicht an dieser Blutkrankheit leiden. Wenn Sie MDS haben und Revolade einnehmen, kann sich Ihr MDS verschlechtern.
      • Informieren Sie Ihren Arzt, wenn einer dieser Punkte auf Sie zutrifft.

Augenuntersuchung

Ihr Arzt wird Ihnen empfehlen, nach grauem Star zu suchen. Wenn Sie keine routinemäßigen Augenuntersuchungen haben, wird Ihr Arzt eine regelmäßige Untersuchung planen. Es kann auch auf Blutungen in oder um die Netzhaut (die Schicht der lichtempfindlichen Zellen im Augenhintergrund) untersucht werden.

Er wird regelmäßige Prüfungen brauchen

Bevor Sie mit der Einnahme von Revolade beginnen, wird Ihr Arzt Blutuntersuchungen durchführen, um Ihre Blutkörperchen, einschließlich der Thrombozyten, zu überprüfen. Diese Tests werden während der Einnahme des Arzneimittels in Abständen wiederholt.

Bluttests für die Leberfunktion

Revolade kann die Ergebnisse von Blutuntersuchungen verändern, die auf eine Leberschädigung hinweisen können – eine Erhöhung einiger Leberenzyme, insbesondere Bilirubin und Alanin-/Aspartat-Transaminasen. Wenn Sie mit Interferon in Kombination mit Revolade behandelt werden, um niedrige Thrombozytenzahlen aufgrund von Hepatitis C zu behandeln, können sich einige Leberprobleme verschlimmern.

Vor Beginn der Einnahme von Revolade und während der Behandlung müssen Sie Blutuntersuchungen durchführen, um Ihre Leberfunktion zu überprüfen. Möglicherweise müssen Sie die Einnahme von Revolade abbrechen, wenn die Menge dieser Enzyme zu stark ansteigt oder wenn körperliche Anzeichen einer Leberschädigung auftreten.

      • Lesen Sie die Informationen „Leberprobleme“ in Abschnitt 4 dieser Packungsbeilage

Bluttests für die Thrombozytenzahl

Wenn Sie die Einnahme von Revolade abbrechen, wird Ihre Thrombozytenzahl wahrscheinlich innerhalb weniger Tage wieder sinken.Ihre Thrombozytenzahl wird überwacht und Ihr Arzt wird Sie über geeignete Vorsichtsmaßnahmen informieren.

Eine sehr hohe Thrombozytenzahl kann das Risiko von Blutgerinnseln erhöhen, jedoch können sich auch bei normalen oder sogar niedrigen Thrombozytenzahlen Blutgerinnsel bilden. Ihr Arzt wird die Revolade-Dosis anpassen, um sicherzustellen, dass die Anzahl der Blutplättchen nicht zu stark ansteigt.

Suchen Sie sofort einen Arzt auf, wenn Sie eines dieser Anzeichen eines Blutgerinnsels haben:

  • Schwellung, Schmerzen oder Empfindlichkeit in einem Bein
  • plötzlich einsetzende Kurzatmigkeit, insbesondere in Verbindung mit stechenden Brustschmerzen oder schneller Atmung
  • Bauchschmerzen, Schwellung des Bauches, Blut im Stuhl.

Tests zur Überprüfung Ihres Knochenmarks

Bei Patienten, die möglicherweise Knochenmarkprobleme haben, können Arzneimittel wie Revolade die Probleme verschlimmern. Anzeichen von Knochenmarkveränderungen können sich als Anomalien in den Bluttestergebnissen zeigen. Ihr Arzt kann während der Behandlung mit Revolade direkt Tests zur Untersuchung Ihres Knochenmarks durchführen.

Tests auf Verdauungsblutungen

Wenn Sie mit Interferon-Arzneimitteln in Kombination mit Revolade behandelt werden, werden Sie nach Beendigung der Einnahme von Revolade auf Anzeichen von Magen- oder Darmblutungen untersucht.

Herzcheck

Ihr Arzt muss während der Behandlung mit Revolade möglicherweise Ihr Herz untersuchen und ein Elektrokardiogramm (EKG) erstellen lassen.

Kinder und Jugendliche

Revolade wird nicht für Kinder unter 1 Jahr mit ITP empfohlen. Es wird auch nicht bei Personen unter 18 Jahren mit niedrigen Thrombozytenzahlen aufgrund von Hepatitis C oder schwerer aplastischer Anämie empfohlen.

Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Revolade® verändern?

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.

Einige der gebräuchlichen Arzneimittel interagieren mit Revolade – einschließlich verschreibungspflichtiger und nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel und Mineralien. Diese beinhalten:? Antazida zur Behandlung von Verdauungsstörungen, Sodbrennen oder Magengeschwüren

  • Arzneimittel, die als Statine bezeichnet werden, um den Cholesterinspiegel zu senken
  • einige Arzneimittel zur Behandlung einer HIV-Infektion, wie Lopinavir und/oder Ritonavir
  • Ciclosporin bei Transplantationen und Immunerkrankungen
  • Mineralien wie Eisen, Kalzium, Magnesium, Aluminium, Selen und Zink, die in Vitamin- und Mineralstoffpräparaten enthalten sind (Wann ist es einzunehmen)
  • Arzneimittel wie Methotrexat und Topotecan zur Behandlung von Krebs
      • Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines dieser Arzneimittel einnehmen. Einige von ihnen können nicht zusammen mit Revolade eingenommen werden, oder die Dosis, die Sie einnehmen, muss möglicherweise angepasst oder der Einnahmezeitpunkt geändert werden. Ihr Arzt wird alle Arzneimittel, die Sie einnehmen, überprüfen und gegebenenfalls vorschlagen, dass Sie diese entsprechend ersetzen.

Es besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko, wenn Sie gleichzeitig Arzneimittel zur Vorbeugung von Blutgerinnseln einnehmen. Ihr Arzt wird dies mit Ihnen besprechen.

Wenn Sie Kortikosteroide, Danazol und/oder Azathioprin einnehmen, müssen Sie möglicherweise eine niedrigere Dosis einnehmen oder die Einnahme beenden, während Sie Revolade einnehmen.

Einnahme von Revolade zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Nehmen Sie Revolade nicht zusammen mit Getränken oder Milchprodukten und Käse ein, da das Kalzium in Milchprodukten die Aufnahme des Arzneimittels beeinflusst.

Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenden Sie Revolade nicht an, wenn Sie schwanger sind, es sei denn, Ihr Arzt empfiehlt dies ausdrücklich. Die Wirkung von Revolade während der Schwangerschaft ist nicht bekannt.

  • Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind, glauben, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden.
  • Wenden Sie während der Einnahme von Revolade eine zuverlässige Verhütungsmethode an, um eine Schwangerschaft zu verhindern
  • Wenn Sie während der Einnahme von Revolade schwanger werden, informieren Sie bitte Ihren Arzt.

Stillen Sie nicht, während Sie Revolade einnehmen. Es ist nicht bekannt, ob Revolade in die Muttermilch übergeht.

      • Wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen, informieren Sie bitte Ihren Arzt.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

  • Revolade kann Ihnen schwindlig machen und andere Nebenwirkungen haben, die zu weniger Aufmerksamkeit führen.
      • Führen Sie kein Fahrzeug und bedienen Sie keine Maschinen, es sei denn, Sie sind sicher, dass Sie nicht betroffen sind.

Dosis, Methode und Zeitpunkt der Anwendung Wie ist Revolade anzuwenden: Dosierung

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker. Ändern Sie Ihre Dosis oder Ihren Einnahmeplan von Revolade nicht, es sei denn, Ihr Arzt oder Apotheker rät Ihnen dazu. Während Sie Revolade einnehmen, werden Sie von einem Arzt mit besonderer Erfahrung in der Behandlung Ihrer Erkrankung behandelt.

Wie viel nehmen

Für ITP

Erwachsene und Kinder (6 bis 17 Jahre) – die empfohlene Anfangsdosis für ITP beträgt eine Revolade 50 mg Tablette pro Tag. Wenn Sie ostasiatischer Herkunft sind (Chinesen, Japaner, Taiwanesen, Thailänder oder Koreaner), müssen Sie möglicherweise mit einer niedrigeren Dosis von 25 mg beginnen.

Kinder (1 bis 5 Jahre) – die empfohlene Anfangsdosis für ITP beträgt eine 25-mg-Tablette Revolade pro Tag.

Bei Hepatitis C

Erwachsene - Die empfohlene Anfangsdosis für Hepatitis C beträgt eine 25-mg-Tablette Revolade pro Tag.Wenn Sie ostasiatischer Herkunft sind (Chinesen, Japaner, Taiwanesen, Thailänder oder Koreaner), beginnen Sie mit der gleichen 25-mg-Dosis.

Für SAA

Erwachsene - Die empfohlene Anfangsdosis für AAS beträgt eine Revolade 50 mg Tablette pro Tag. Wenn Sie ostasiatischer Herkunft sind (Chinesen, Japaner, Taiwanesen, Thailänder oder Koreaner), müssen Sie möglicherweise mit einer niedrigeren Dosis von 25 mg beginnen.

Es kann 1 bis 2 Wochen dauern, bis Revolade wirkt. Basierend auf Ihrem Ansprechen auf Revolade kann Ihr Arzt eine tägliche Dosisanpassung empfehlen.

Wie sind die Tabletten einzunehmen?

Schlucken Sie die Tablette im Ganzen mit etwas Wasser.

Wann soll man es nehmen

Stelle sicher das-

  • in den 4 Stunden vor der Einnahme von Revolade
  • und in den 2 Stunden nach der Einnahme von Revolade

Sie konsumieren keines der folgenden:

  • Lebensmittel wie Käse, Butter, Joghurt oder Eis
  • Milch oder Smoothies auf Milchbasis, Getränke mit Milch, Joghurt oder Sahne
  • Antazida, eine Art Arzneimittel gegen Verdauungsstörungen und Sodbrennen
  • einige Vitamin- und Mineralstoffpräparate einschließlich Eisen, Kalzium, Magnesium, Aluminium, Selen und Zink.

Wenn dies der Fall ist, wird das Arzneimittel nicht richtig vom Körper aufgenommen.

Für weitere Ratschläge zu geeigneten Nahrungsmitteln und Getränken fragen Sie Ihren Arzt.

Wenn Sie die Einnahme von Revolade vergessen haben

Nehmen Sie die nächste Dosis zur gewohnten Zeit ein. Nehmen Sie nicht mehr als eine Dosis Revolade pro Tag ein.

Wenn Sie die Anwendung von Revolade . abbrechen

Brechen Sie die Einnahme von Revolade nicht ab, ohne mit Ihrem Arzt zu sprechen. Wenn Ihr Arzt Ihnen rät, die Behandlung abzubrechen, wird Ihre Thrombozytenzahl vier Wochen lang wöchentlich überprüft.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Revolade eingenommen haben

Wenden Sie sich umgehend an Ihren Arzt oder Apotheker.Zeigen Sie ihnen nach Möglichkeit die Schachtel oder diese Packungsbeilage. Alle Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen werden untersucht und sofort entsprechend behandelt.

Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Revolade

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Symptome, die Aufmerksamkeit erfordern: Suchen Sie einen Arzt auf

Personen, die Revolade wegen ITP oder niedriger Blutplättchenzahl aufgrund von Hepatitis C einnehmen, können Anzeichen potenziell schwerwiegender Nebenwirkungen entwickeln. Es ist wichtig, dass Sie Ihren Arzt informieren, wenn Sie diese Symptome entwickeln.

Höheres Risiko für Blutgerinnsel

Manche Menschen haben möglicherweise ein höheres Risiko für Blutgerinnsel und Arzneimittel wie Revolade können dieses Problem verschlimmern. Eine plötzliche Verstopfung eines Blutgefäßes durch ein Blutgerinnsel ist eine gelegentliche Nebenwirkung und kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen.

Suchen Sie sofort einen Arzt auf, wenn Sie Anzeichen und Symptome eines Blutgerinnsels bemerken, wie zum Beispiel:

  • Schwellung, Schmerzen, Wärme, Rötung oder Druckempfindlichkeit in einem Bein
  • plötzlich einsetzende Kurzatmigkeit, insbesondere in Verbindung mit stechenden Brustschmerzen oder schneller Atmung
  • Bauchschmerzen, Schwellung des Bauches, Blut im Stuhl.

Leberprobleme

Revolade kann Veränderungen verursachen, die sich in Bluttests zeigen und Anzeichen einer Leberschädigung sein können. Leberprobleme (Erhöhung der bei Bluttests festgestellten Enzyme) sind häufig und können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen. Andere Leberprobleme (die Galle fließt nicht richtig) sind gelegentlich und können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen 100.

Wenn Sie eines dieser Anzeichen von Leberproblemen haben:

  • Gelbfärbung der Haut oder des Weißen der Augen (Gelbsucht)
  • ungewöhnlich dunkler Urin
      • Informieren Sie sofort Ihren Arzt.

Blutungen oder Blutergüsse nach Beendigung der Behandlung

Innerhalb von zwei Wochen nach dem Absetzen von Revolade sinkt Ihre Thrombozytenzahl normalerweise auf den Wert vor Beginn der Revolade-Behandlung. Eine niedrigere Thrombozytenzahl kann das Risiko von Blutungen oder Blutergüssen erhöhen. Ihr Arzt wird Ihre Thrombozytenzahl mindestens 4 Wochen lang überprüfen, nachdem Sie die Einnahme von Revolade beendet haben.

      • Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie nach dem Absetzen von Revolade Blutungen oder blaue Flecken haben.

Manche Menschen haben Blutungen im Verdauungssystem, nachdem sie die Einnahme von Peginterferon, Ribavirin und Revolade beendet haben. Zu den Symptomen gehören:

  • dunkler Stuhl, Farbveränderung des Stuhls ist eine gelegentliche Nebenwirkung, die bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen kann)
  • Blut im Stuhl
  • Blut erbrechen oder so etwas wie Kaffeesatz
      • Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie eines dieser Symptome bemerken.

Andere mögliche Nebenwirkungen bei Erwachsenen mit ITP

Häufige Nebenwirkungen Diese können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen:

  • Brechreiz
  • Durchfall
  • Katarakt (Trübung der Augenlinse)
  • trockenes Auge
  • ungewöhnlicher Haarausfall oder Ausdünnung
  • Ausschlag
  • jucken
  • Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe
  • Rückenschmerzen
  • Knochenschmerzen
  • Kribbeln und Taubheitsgefühl in den Händen oder Füßen
  • starker Menstruationszyklus
  • Geschwüre im Mund.

Häufige Nebenwirkungen, die sich bei einem Bluttest zeigen können:

  • erhöhte Leberenzyme
  • erhöhtes Bilirubin (eine Substanz, die von der Leber produziert wird)
  • erhöhte Werte einiger Proteine.

Gelegentliche Nebenwirkungen

Diese können bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen:

  • Unterbrechung der Blutversorgung eines Teils des Herzens
  • plötzliche Kurzatmigkeit, insbesondere in Verbindung mit stechenden Schmerzen in der Brust und/oder schneller Atmung, die ein Anzeichen für ein Blutgerinnsel in der Lunge sein können (siehe „Höheres Risiko für Blutgerinnsel“ am Anfang von Abschnitt 4
  • Funktionsverlust eines Teils der Lunge durch Verstopfung der Lungenarterie
  • Leberprobleme, einschließlich Gelbfärbung der Augen und der Haut
  • schneller Herzschlag, unregelmäßiger Herzschlag, bläuliche Verfärbung der Haut
  • Herzrhythmusstörungen (QT-Verlängerung)
  • Entzündung einer Vene
  • Prellungen
  • Halsschmerzen und Beschwerden beim Schlucken, Entzündung der Lunge, Nebenhöhlen, Mandeln, Nase und Rachen
  • beeinflussen
  • Lungenentzündung
  • Appetitverlust
  • schmerzhafte Schwellung der Gelenke durch Harnsäure (Gicht)
  • Schlafstörungen, Depressionen, Interessenverlust, Stimmungsschwankungen
  • Schläfrigkeit, Gleichgewichts-, Sprach- und Nervenfunktionsstörungen, Migräne, Zittern
  • Augenprobleme, einschließlich verschwommenes und weniger klares Sehen
  • Ohrenschmerzen, Schwindel
  • Probleme mit Nase, Rachen und Nebenhöhlen, Atembeschwerden im Schlaf
  • Verdauungsprobleme einschließlich: Erbrechen, Blähungen, häufiger Stuhlgang, Bauchschmerzen und -empfindlichkeit, Lebensmittelvergiftung
  • Darmkrebs
  • Mundprobleme einschließlich trockener oder wunder Mund, Zärtlichkeit der Zunge, Zahnfleischbluten,
  • Hautveränderungen einschließlich übermäßigem Schwitzen, Blasenbildung und juckender Hautausschlag, rote Flecken, Veränderungen des Aussehens
  • Sonnenbrand
  • Rötung oder Schwellung um eine Wunde
  • Blutungen um einen Katheter (falls vorhanden)
  • Fremdkörpergefühl an der Injektionsstelle
  • Muskelschwäche
  • Nierenprobleme einschließlich: Nierenentzündung, übermäßiges Wasserlassen in der Nacht, Nierenversagen, Harnwegsinfektion, weiße Blutkörperchen im Urin
  • Unwohlsein, Fieber, Hitzegefühl, Brustschmerzen
  • kalter Schweiß
  • Zahnfleischentzündung
  • Hautinfektion.

Gelegentliche Nebenwirkungen, die sich bei einem Bluttest zeigen können:

  • Verringerung der Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie), weißer Blutkörperchen und Blutplättchen
  • erhöhte Anzahl roter Blutkörperchen
  • Veränderungen der Blutmorphologie
  • Veränderungen des Harnsäure-, Kalzium- und Kaliumspiegels.

Andere mögliche Nebenwirkungen bei Kindern mit ITP

Sehr häufige Nebenwirkungen

Diese können mehr als 1 von 10 Kindern betreffen:

  • Halsschmerzen, laufende Nase, verstopfte Nase und Niesen
  • Infektion der Nase, der Nebenhöhlen, des Rachens und der oberen Atemwege, Erkältung (Infektion der oberen Atemwege)
  • Durchfall.

Häufige Nebenwirkungen

Diese können bis zu 1 von 10 Kindern betreffen:

  • Schlafstörungen (Schlaflosigkeit)
  • Bauchschmerzen
  • Zahnschmerzen
  • Husten
  • Schmerzen in Nase und Rachen
  • juckende Nase, laufende oder verstopfte Nase
  • hohe Temperatur.

Andere mögliche Nebenwirkungen bei Menschen mit Hepatitis C.

Sehr häufige Nebenwirkungen

Diese können mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen:

  • Kopfschmerzen
  • verminderter Appetit
  • Schlaflosigkeit
  • Husten
  • Übelkeit, Durchfall
  • Muskelschmerzen, Juckreiz, Energiemangel, hohes Fieber, ungewöhnlicher Haarausfall, Schwächegefühl, grippeähnliche Erkrankung, Schwellungen an Händen und Füßen, Schüttelfrost.

Sehr häufige Nebenwirkungen, die sich bei einem Bluttest zeigen können:

  • Abnahme der Anzahl der roten Blutkörperchen (Anämie).

Häufige Nebenwirkungen

Diese können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen:

  • Harnwegsinfektionen
  • Entzündung der Nasenwege, des Rachens und des Mundes, grippeähnliche Symptome, trockener Mund, wunder oder wunder Mund, Zahnschmerzen
  • Gewichtsverlust
  • Schlafstörungen, abnorme Schläfrigkeit, Verwirrung, Depression, Angst, Erregung
  • Schwindel, Konzentrations- und Gedächtnisprobleme
  • Kribbeln oder Taubheitsgefühl in den Händen oder Füßen
  • Entzündung im Gehirn
  • Augenprobleme einschließlich Katarakte (Trübung der Augenlinse) trockenes Auge, kleine gelbe Ablagerungen in der Netzhaut, Gelbfärbung des Augenweißes
  • Blutungen in oder um die Netzhaut (im hinteren Teil des Auges vorhanden)
  • Schwindelgefühl, Herzklopfen, Kurzatmigkeit
  • Husten mit Schleim
  • Probleme des Verdauungssystems, einschließlich: Erbrechen, Magenschmerzen, Verdauungsstörungen, Verstopfung, Magenschwellung, Geschmacksstörungen, Magenentzündung, Hämorrhoiden, geschwollene Blutgefäße und Blutungen in der Speiseröhre (Ösophagitis), Reizung des Darms
  • Leberprobleme, einschließlich: Blutgerinnsel, Gelbfärbung des Weißen der Augen oder der Haut (Gelbsucht), Leberkrebs
  • Hautveränderungen, einschließlich: Hautausschlag, trockene Haut, Ekzeme, Hautrötung, Juckreiz, übermäßiges Schwitzen, ungewöhnliches Hautwachstum? Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Schmerzen in den Händen oder Füßen, Muskelkrämpfe
  • Reizbarkeit, allgemeines Unwohlsein, Brustschmerzen und -beschwerden
  • Reaktionen an der Injektionsstelle
  • Herzrhythmusstörungen (QT-Verlängerung).

Häufige Nebenwirkungen, die sich bei einem Bluttest zeigen können:

  • erhöhter Blutzucker (Hyperglykämie)
  • Verringerung der Anzahl der weißen Blutkörperchen
  • Reduktion von Blutproteinen
  • Abbau roter Blutkörperchen (hämolytische Anämie)
  • erhöhtes Bilirubin (eine Substanz, die von der Leber produziert wird)
  • Veränderungen der Enzyme, die die Blutgerinnung kontrollieren.

Gelegentliche Nebenwirkungen

Diese können bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen:

  • Schmerzen beim Wasserlassen.

Gelegentliche Nebenwirkungen

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

  • Verfärbung der Haut

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit der Behandlung mit Revolade bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie (SAA) berichtet.

Sehr häufige Nebenwirkungen

Diese können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen:

  • Husten
  • Kopfschmerzen
  • Keuchen (Dyspnoe)
  • Schmerzen in Nase und Rachen
  • eine laufende Nase
  • Bauchschmerzen
  • Durchfall
  • Brechreiz
  • Prellungen
  • Gelenkschmerzen
  • Muskelkrämpfe
  • Schmerzen in Armen, Beinen, Händen und Füßen
  • Schwindel
  • sehr müde fühlen
  • Fieber
  • Schlaflosigkeit

Sehr häufige Nebenwirkungen, die sich bei einem Bluttest zeigen können:

  • erhöhte Leberenzyme (Transaminasen). Bluttests können abnormale Veränderungen in den Knochenmarkzellen zeigen.

Häufige Nebenwirkungen

Diese können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen:

  • Angst
  • Depression
  • Kalt fühlen
  • allgemeines Unwohlsein
  • Augenprobleme, die einschließen: verschwommenes und weniger klares Sehen, Katarakte, Sehen von Flecken im Auge aufgrund einer mangelhaften Transparenz des Glaskörpers, trockene Augen, juckende Augen, Gelbfärbung der Haut oder des Weißen der Augen
  • Nasenbluten
  • Zahnfleischbluten
  • Blasen im Mund
  • Probleme des Verdauungssystems, einschließlich: Erbrechen, Appetitveränderungen (Zunahme oder Abnahme), Magenschmerzen/-beschwerden, aufgeblähter Bauch, Blähungen, Veränderung der Stuhlfarbe
  • Ohnmacht
  • Hautprobleme einschließlich: kleine rote oder violette Flecken, verursacht durch Hautblutungen (Petechien), Hautausschlag, Juckreiz, Hautläsionen
  • Rückenschmerzen
  • schmerzen in den muskeln
  • Knochenschmerzen
  • die Schwäche
  • Schwellung des Gewebes, normalerweise der unteren Gliedmaßen, aufgrund von Wassereinlagerungen
  • ungewöhnlich verfärbter Urin
  • Durchblutungsstörung der Milz (Milzinfarkt).

Häufige Nebenwirkungen, die sich bei einem Bluttest zeigen können:

  • erhöhte Enzyme aufgrund von Muskelverletzungen (Kreatinphosphokinase)
  • Ansammlung von Eisen im Blut
  • reduzierte Anzahl weißer Blutkörperchen (Neutropenie)
  • verminderter Blutzucker (Hypoglykämie)
  • erhöhtes Bilirubin (eine Substanz, die von der Leber produziert wird)

Gelegentliche Nebenwirkungen

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

  • Verfärbung der Haut

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies schließt alle möglichen Nebenwirkungen ein, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen zur Sicherheit dieses Arzneimittels.

Ablauf und Aufbewahrung

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht nach dem auf der Packung und der Blisterpackung nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfallsdatum verwenden.Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen sollen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.

Andere Informationen

Was Revolade enthält

Der Wirkstoff in Revolade ist Eltrombopag.

12,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Eltrombopag-Olamin entsprechend 12,5 mg Eltrombopag.

25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Eltrombopag-Olamin entsprechend 25 mg Eltrombopag.

50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Eltrombopag-Olamin entsprechend 50 mg Eltrombopag.

75 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Eltrombopag-Olamin entsprechend 75 mg Eltrombopag.

Die sonstigen Bestandteile sind: Hypromellose, Macrogol 400, Magnesiumstearat, Mannit (E421), mikrokristalline Cellulose, Povidon, Natriumstärkeglycolat, Titandioxid (E171).

Revolade 50 mg Filmtabletten enthalten außerdem rotes Eisenoxid (E172), gelbes Eisenoxid (E172).

Revolade 75 mg Filmtabletten enthalten außerdem rotes Eisenoxid (E172), gelbes Eisenoxid (E172).

Wie Revolade aussieht und Inhalt der Packung

Revolade 12,5 mg Filmtabletten sind rund, bikonvex, weiß, mit der Prägung „GS MZ1“ und „12,5“ auf einer Seite.

Revolade 25 mg Filmtabletten sind rund, bikonvex, weiß mit der Prägung „GS NX3“ und „25“ auf einer Seite.

Revolade 50 mg Filmtabletten sind rund, bikonvex, braun, mit der Prägung „GS UFU“ und „50“ auf einer Seite.

Revolade 75 mg Filmtabletten sind rund, bikonvex, rosa, mit der Prägung „GS FFS“ und „75“ auf einer Seite.

Sie sind in Aluminiumblisterpackungen in einer Packung mit 14 oder 28 Filmtabletten und einer Bündelpackung mit 84 (3 Packungen mit 28) Filmtabletten erhältlich.

In Ihrem Land werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu haben, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.

Weitere Informationen zu Revolade finden Sie auf der Registerkarte "Zusammenfassung der Funktionen". 01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS 02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 03.0 DARREICHUNGSFORM 04.0 KLINISCHE ANGABEN 04.1 Anwendungsgebiete 04.2 Dosierung und Art der Anwendung 04.3 Gegenanzeigen 04.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung 04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen und Stillzeit04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen04.8 Nebenwirkungen04.9 Überdosierung05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften05.3 Präklinische Daten zur Sicherheit 06.0 INFORMATIONEN ZU PHARMAZEUTISCHEN 06.1 Sonstige Bestandteile 06.2 Inkompatibilitäten 06.3 Dauer der Haltbarkeit 06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen zur Lagerung 06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt der Packung 06.6 Anweisungen für die Verwendung und Handhabung 07.0 INHABER DER INHABER DER INHABER DES INVERKEHRS GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG 10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTES 11.0 FÜR RADIOPARMAZE, VOLLSTÄNDIGE ANGABEN ZUR INTERNEN STRAHLENDOSIMETRIE 12.0 FÜR FUNKDROGEN, WEITERE DETAILS ZUR VORBEREITUNG UND KONTROLLE VON ESTEMPORANE

01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

REVOLADE-TABLETTEN MIT FILM . BESCHICHTET

02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Revolade 12,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Eltrombopag-Olamin entsprechend 12,5 mg Eltrombopag.

Revolade 25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Eltrombopag-Olamin entsprechend 25 mg Eltrombopag.

Revolade 50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Eltrombopag-Olamin entsprechend 50 mg Eltrombopag.

Revolade 75 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Eltrombopag-Olamin entsprechend 75 mg Eltrombopag.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.

03.0 DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Revolade 12,5 mg Filmtabletten

Runde, bikonvexe, weiße Filmtablette (ca. 7,9 mm Durchmesser) mit der Prägung „GS MZ1“ und „12,5“ auf einer Seite.

Revolade 25 mg Filmtabletten

Runde, bikonvexe, weiße Filmtablette (ca. 10,3 mm Durchmesser) mit der Prägung „GS NX3“ und „25“ auf einer Seite.

Revolade 50 mg Filmtabletten

Runde, bikonvexe, braune Filmtablette (ca. 10,3 mm Durchmesser) mit der Prägung „GS UFU“ und „50“ auf einer Seite.

Revolade 75 mg Filmtabletten

Runde, bikonvexe, rosa Filmtablette (ca. 10,3 mm Durchmesser) mit der Prägung „GS FFS“ und „75“ auf einer Seite.

04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN

04.1 Anwendungsgebiete

Revolade ist angezeigt bei Patienten über 1 Jahr mit chronischer autoimmuner (idiopathischer) thrombozytopenischer Purpura (ITP), die auf andere Behandlungen (z. B. Kortikosteroide, Immunglobuline) refraktär sind (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Revolade ist angezeigt bei erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virusinfektion (Hepatitis-C-Virus, HCV) zur Behandlung von Thrombozytopenie, wenn der Grad der Thrombozytopenie der Hauptfaktor ist, der den Beginn verhindert oder die Fähigkeit zur Aufrechterhaltung einer optimalen interferonbasierten Therapie einschränkt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Revolade ist angezeigt bei erwachsenen Patienten mit schwerer erworbener aplastischer Anämie (SAA), die auf eine vorherige immunsuppressive Therapie refraktär sind oder stark vorbehandelt sind und für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht geeignet sind (siehe Abschnitt 5.1).

04.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Eltrombopag sollte unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung hämatologischer Erkrankungen oder in der Behandlung der chronischen Hepatitis C und ihrer Komplikationen eingeleitet und aufrechterhalten werden.

Dosierung

Die erforderliche Dosierung von Eltrombopag sollte auf der Grundlage der Thrombozytenzahl des Patienten individuell angepasst werden. Das Ziel der Behandlung mit Eltrombopag sollte nicht darin bestehen, die Thrombozytenzahl zu normalisieren.

Das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen kann zu einer höheren Exposition gegenüber Eltrombopag führen als die Tablettenformulierung (siehe Abschnitt 5.2). Bei der Umstellung von der Tablettenformulierung auf die Pulverformulierung zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sollte die Thrombozytenzahl 2 Wochen lang wöchentlich überwacht werden.

Chronische autoimmune (idiopathische) Thrombozytopenie

Die niedrigste Dosis von Eltrombopag sollte verwendet werden, um eine Thrombozytenzahl ≥ 50.000 / μl zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Dosisanpassungen basieren auf der Reaktion der Thrombozytenzahl.

Eltrombopag sollte nicht zur Normalisierung der Thrombozytenzahl verwendet werden. In klinischen Studien stieg die Thrombozytenzahl im Allgemeinen innerhalb von 1-2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Eltrombopag an und nahm innerhalb von 1-2 Wochen nach Beendigung der Behandlung ab.

Erwachsene und Kinder im Alter von 6-17 Jahren

Die empfohlene Anfangsdosis von Eltrombopag beträgt 50 mg einmal täglich. Bei Patienten ostasiatischer Herkunft (wie Chinesen, Japanern, Taiwanesen, Koreanern oder Thailändern) sollte die Behandlung mit Eltrombopag mit einer reduzierten Dosis von 25 mg einmal täglich begonnen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche im Alter von 1 bis 5 Jahren

Die empfohlene Anfangsdosis von Eltrombopag beträgt 25 mg einmal täglich.

Dosisüberwachung und -modifikation

Nach Beginn der Behandlung mit Eltrombopag sollte die Dosis angepasst werden, um eine Thrombozytenzahl von ≥ 50.000 / μl zu erreichen und aufrechtzuerhalten, die zur Verringerung des Blutungsrisikos erforderlich ist Die Tagesdosis von 75 mg sollte nicht überschritten werden.

Die Blutchemie und die Leberfunktionsparameter sollten während der Eltrombopag-Therapie regelmäßig überwacht werden und das Eltrombopag-Dosierungsschema sollte basierend auf der in Tabelle 1 angegebenen Thrombozytenzahl angepasst werden Blutausstrich, bis eine stabile Thrombozytenzahl (≥ 50.000 / µl für mindestens 4 Wochen) erreicht ist.

Anschließend sollte monatlich ein großes Blutbild einschließlich Thrombozytenzahl und peripherer Blutausstrich durchgeführt werden.

Tabelle 1 Dosisanpassungen von Eltrombopag bei ITP-Patienten

Thrombozytenzahl Dosisänderungen oder Reaktion Erhöhen Sie die Tagesdosis um 25 mg auf maximal 75 mg pro Tag*. von ≥ 50.000 / Mikroliter bis ≤ 150.000 / Mikroliter Verwenden Sie die niedrigste Dosis von Eltrombopag und/oder eine gleichzeitige ITP-Behandlung, um eine Thrombozytenzahl aufrechtzuerhalten, die Blutungen vermeidet oder reduziert. von > 150.000 / Mikroliter bis ≤ 250.000 / Mikroliter Reduzieren Sie die Tagesdosis um 25 mg. Warten Sie 2 Wochen, um die Auswirkungen dieser und aller nachfolgenden Dosisanpassungen zu bestimmen ?. > 250.000 / Mikroliter Eltrombopag absetzen; erhöhen Sie die Häufigkeit der Thrombozytenüberwachung auf zweimal pro Woche. Sobald die Thrombozytenzahl ≤ 100.000 / μl beträgt, beginnen Sie die Therapie mit einer reduzierten Tagesdosis von 25 mg erneut.

* - Bei Patienten, die Eltrombopag einmal alle zwei Tage einnehmen, erhöhen Sie die Dosis auf einmal täglich 25 mg.

? - Bei Patienten, die einmal täglich 25 mg Eltrombopag einnehmen, sollte eine Dosis von 12,5 mg einmal täglich oder alternativ eine Dosis von 25 mg einmal alle zwei Tage in Betracht gezogen werden.

Eltrombopag kann zusätzlich zu anderen ITP-Arzneimitteln gegeben werden. Das Dosierungsschema von Begleitmedikationen zur Behandlung von ITP sollte nach klinischer Angemessenheit geändert werden, um einen übermäßigen Anstieg der Thrombozytenzahl während der Eltrombopag-Therapie zu vermeiden.

Es ist notwendig, mindestens 2 Wochen zu warten, um die Auswirkungen einer Dosisänderung auf die Thrombozytenantwort des Patienten zu sehen, bevor eine weitere Dosisanpassung in Betracht gezogen wird.

Die Standarddosisanpassung von Eltrombopag nach unten oder oben sollte 25 mg einmal täglich betragen.

Abbruch der Behandlung

Die Behandlung mit Eltrombopag sollte abgebrochen werden, wenn die Thrombozytenzahl nach vierwöchiger Therapie mit einmal täglich 75 mg Eltrombopag nicht auf ein Niveau ansteigt, das ausreicht, um klinisch bedeutsame Blutungen zu vermeiden.

Die Patienten sollten einer regelmäßigen klinischen Untersuchung unterzogen werden und die Fortsetzung der Behandlung sollte vom Arzt individuell entschieden werden. Bei nicht splenektomierten Patienten sollte dies eine Splenektomie-Abklärung beinhalten. Nach Absetzen der Behandlung ist ein Wiederauftreten der Thrombozytopenie möglich (siehe Abschnitt 4.4).

Thrombozytopenie im Zusammenhang mit chronischer HCV-Hepatitis

Wenn Eltrombopag in Kombination mit antiviralen Arzneimitteln angewendet wird, sollte die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels der jeweiligen gleichzeitig angewendeten Arzneimittel für alle Einzelheiten der relevanten Sicherheitsinformationen und Kontraindikationen herangezogen werden.

In klinischen Studien begann die Thrombozytenzahl im Allgemeinen innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung mit Eltrombopag zu steigen. Ziel der Behandlung sollte es sein, die Thrombozytenzahl auf einem Niveau zu halten, das das Risiko von Blutungskomplikationen verhindert, typischerweise etwa 50.000 - 75.000 / μl Thrombozytenzahlen > 75.000 / μl sollten vermieden werden Es sollte die niedrigste Dosis von Eltrombopag verwendet werden, die zum Erreichen der Ziele erforderlich ist .Dosisanpassungen basieren auf der Reaktion der Thrombozytenzahl.

Anfangsdosierungsschema

Eltrombopag sollte mit einer Dosis von 25 mg einmal täglich begonnen werden. Bei Patienten mit chronischer HCV-Hepatitis ostasiatischen Ursprungs oder bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Dosisüberwachung und -modifikation

Die Eltrombopag-Dosis sollte alle 2 Wochen in Schritten von 25 mg geändert werden, um die für die Einleitung einer antiviralen Therapie erforderliche Thrombozytenzahl zu erreichen. Die Thrombozytenzahl sollte wöchentlich vor Beginn der antiviralen Therapie überprüft werden. Die Thrombozytenzahl kann zu Beginn einer antiviralen Therapie sinken, daher sollten sofortige Änderungen der Eltrombopag-Dosis vermieden werden (siehe Tabelle 2).

Während der antiviralen Therapie sollte die Eltrombopag-Dosis nach Bedarf angepasst werden, um eine Verringerung der Peginterferon-Dosis aufgrund einer Verringerung der Thrombozytenzahl zu vermeiden, die den Patienten einem Blutungsrisiko aussetzen könnte (siehe Tabelle 2). Die Thrombozytenzahl sollte während der antiviralen Therapie wöchentlich überwacht werden, bis eine stabile Thrombozytenzahl erreicht ist, typischerweise etwa 50.000-75.000/μl. Anschließend sollte monatlich ein großes Blutbild, einschließlich der Thrombozytenzahl und des peripheren Blutausstrichs, erstellt werden.Eine Dosisreduktion von 25 mg gegenüber der Tagesdosis sollte in Betracht gezogen werden,wenn die Thrombozytenzahl den erforderlichen Zielwert überschreitet. Es ist ratsam, 2 Wochen zu warten, um die Auswirkungen dieser und aller nachfolgenden Dosisanpassungen zu beurteilen.

Eine Dosis von 100 mg Eltrombopag einmal täglich sollte nicht überschritten werden.

Tabelle 2 Dosisanpassungen von Eltrombopag bei Patienten mit chronischer HCV-Hepatitis während einer antiviralen Therapie

Thrombozytenzahl Dosisänderungen oder Reaktion Erhöhen Sie die Tagesdosis um 25 mg bis maximal 100 mg pro Tag. von ≥ 50.000 / Mikroliter bis ≤ 100.000 / Mikroliter Verwenden Sie die niedrigste Dosis von Eltrombopag, die erforderlich ist, um eine Dosisreduktion von Peginterferon zu vermeiden von > 100.000 / Mikroliter bis ≤ 150.000 / Mikroliter Reduzieren Sie die Tagesdosis um 25 mg. Warten Sie 2 Wochen, um die Auswirkungen dieser Dosisanpassung und aller nachfolgenden zu bewerten. > 150.000 / Mikroliter Eltrombopag absetzen; erhöhen Sie die Häufigkeit der Thrombozytenüberwachung auf zweimal pro Woche. Sobald die Thrombozytenzahl ≤ 100.000 / μl beträgt, beginnen Sie die Therapie mit einer reduzierten Tagesdosis von 25 mg * erneut.

* - Bei Patienten, die einmal täglich 25 mg Eltrombopag einnehmen, sollte eine Wiederaufnahme der Behandlung mit 25 mg jeden zweiten Tag in Betracht gezogen werden.

? - Die Thrombozytenzahl kann zu Beginn einer antiviralen Therapie sinken, daher sollte eine sofortige Dosisreduktion von Eltrombopag vermieden werden.

Abbruch der Behandlung

Die Behandlung mit Eltrombopag sollte abgebrochen werden, wenn die zur Einleitung einer antiviralen Therapie erforderliche Thrombozytenzahl nach 2 Wochen einer 100-mg-Therapie nicht erreicht wurde.

Sofern nicht anders begründet, sollte die Behandlung mit Eltrombopag beendet werden, wenn die antivirale Therapie abgesetzt wird. Übermäßige Thrombozytenzahlreaktionen oder schwerwiegende Anomalien bei Leberfunktionstests erfordern ebenfalls ein Absetzen der Behandlung.

Schwere aplastische Anämie

Anfangsdosierungsschema

Die Behandlung mit Eltrombopag sollte mit einer Dosis von 50 mg einmal täglich beginnen. Bei Patienten ostasiatischer Herkunft sollte die Behandlung mit Eltrombopag mit einer reduzierten Dosis von 25 mg einmal täglich begonnen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Behandlung sollte nicht eingeleitet werden, wenn Patienten vorbestehende zytogenetische Anomalien des Chromosoms 7 aufweisen.

Dosisüberwachung und -modifikation

Das hämatologische Ansprechen erfordert eine Dosistitration, typischerweise bis zu 150 mg, und kann bis zu 16 Wochen nach Beginn der Eltrombopag-Behandlung dauern (siehe Abschnitt 5.1). Die Eltrombopag-Dosis sollte in Schritten von 50 mg alle 2 Wochen geändert werden, um die Zielplättchenzahl zu erreichen Zählung ≥ 50.000 / μl Bei Patienten, die einmal täglich 25 mg einnehmen, sollte die Dosis vor weiteren 50 mg-Schritten auf 50 mg täglich erhöht werden. Sie sollte nicht überschritten werden. Eine Dosis von 150 mg pro Tag sollten klinisch-hämatologische und hepatische Tests überwacht werden während der Eltrombopag-Therapie und dem modifizierten Eltrombopag-Dosierungsschema basierend auf der Thrombozytenzahl, wie in Tabelle 3 angegeben.

Tabelle 3 Dosisanpassungen von Eltrombopag bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie

Thrombozytenzahl Dosisänderungen oder Reaktion Erhöhen Sie die Tagesdosis um 50 mg auf maximal 150 mg pro Tag. Bei Patienten, die 25 mg einmal täglich einnehmen, erhöhen Sie die Dosis auf 50 mg täglich, bevor die nachfolgenden 50 mg-Dosiserhöhungen erfolgen. von ≥ 50.000 / Mikroliter bis ≤ 150.000 / Mikroliter Verwenden Sie die niedrigste Dosis Eltrombopag, die erforderlich ist, um die Thrombozytenzahl aufrechtzuerhalten. von > 150.000 / Mikroliter bis ≤ 250.000 / Mikroliter Reduzieren Sie die Tagesdosis um 50 mg. Warten Sie 2 Wochen, um die Auswirkungen dieser Dosisanpassung und aller nachfolgenden zu bewerten. > 250.000 / Mikroliter Eltrombopag absetzen; für mindestens eine Woche. Sobald die Thrombozytenzahl ≤ 100.000 / μl beträgt, beginnen Sie die Therapie mit einer reduzierten Tagesdosis von 50 mg.

Reduktion bei Patienten mit trilinearer Reaktion (weiße Blutkörperchen, rote Blutkörperchen und Blutplättchen)

Bei Patienten, die ein trilineares Ansprechen, einschließlich Transfusionsunabhängigkeit, über mindestens 8 Wochen erreichen: Die Eltrombopag-Dosis kann um 50 % reduziert werden.

Wenn das Blutbild nach 8 Wochen bei reduzierter Dosis stabil bleibt, sollte Eltrombopag abgesetzt und das Blutbild kontrolliert werden. Wenn die Thrombozytenzahl von einem Hämoglobinwert auf einen Neutrophilenwert auf einen Wert von

Unterbrechung

Wenn nach 16-wöchiger Behandlung mit Eltrombopag kein hämatologisches Ansprechen eingetreten ist, sollte die Therapie abgebrochen werden. Sollten neue zytogenetische Anomalien festgestellt werden, sollte erwogen werden, ob eine Fortführung der Therapie mit Eltrombopag angemessen ist (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Übermäßiges Ansprechen der Thrombozytenzahl (wie in Tabelle 3 angegeben) oder schwerwiegende Anomalien der Leberwerte erfordern ebenfalls das Absetzen von Eltrombopag (siehe Abschnitt 4.8).

Besondere Bevölkerungsgruppen

Nierenversagen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten Eltrombopag mit Vorsicht und unter sorgfältiger Überwachung anwenden, beispielsweise durch Kontrolle des Serumkreatinins und/oder Urinanalyse (siehe Abschnitt 5.2).

Leberinsuffizienz

Eltrombopag sollte bei ITP-Patienten mit Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score ≥ 5) nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete Nutzen überwiegt das identifizierte Risiko einer Pfortaderthrombose (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn die Anwendung von Eltrombopag bei ITP-Patienten mit Leberinsuffizienz als notwendig erachtet wird, sollte die Anfangsdosis 25 mg einmal täglich betragen.Nach Beginn der Verabreichung der Eltrombopag-Dosis bei Patienten mit Leberinsuffizienz, ein 3-wöchiges Intervall, bevor die Dosis erhöht wird.

Bei thrombozytopenischen Patienten mit chronischer HCV-Hepatitis und leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score ≤ 6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit chronischer HCV-Hepatitis und schwerer aplastischer Anämie mit Leberinsuffizienz sollten mit Eltrombopag in einer Dosis von 25 mg einmal täglich beginnen (siehe Abschnitt 5.2). Nach Beginn der Behandlung mit Eltrombopag sollte bei Patienten mit Leberinsuffizienz ein Intervall von 2 Wochen vor einer Dosissteigerung eingehalten werden.

Bei thrombozytopenischen Patienten mit fortgeschrittener chronischer Lebererkrankung, die mit Eltrombopag entweder in Vorbereitung auf invasive Verfahren behandelt werden, oder bei Patienten mit chronischer HCV-Hepatitis, die mit einer antiviralen Therapie behandelt werden, besteht ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse, einschließlich Leberdekompensation und thromboembolischer Ereignisse (siehe Abschnitte 4.4 und ). 4.8).

Senioren

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Eltrombopag bei Patienten mit ITP ab 65 Jahren und keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit ITP über 85 Jahren vor Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren und jüngere Patienten Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Patienten kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Eltrombopag bei Patienten mit chronischer HCV-induzierter Hepatitis und AAS über 75 Jahren vor. Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Ostasiatische Patienten

Bei Patienten ostasiatischer Herkunft (wie Chinesen, Japanern, Taiwanesen, Koreanern oder Thailändern), einschließlich Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, sollte Eltrombopag mit einer Dosis von 25 mg einmal täglich begonnen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Thrombozytenzahl des Patienten sollte weiterhin überwacht und Standardkriterien für weitere Dosisanpassungen befolgt werden.

Kinder und Jugendliche

Revolade wird bei Kindern unter 1 Jahr mit chronischer ITP aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei Kindern und Jugendlichen (

Art der Verabreichung

Mündlicher Gebrauch.

Die Tabletten sollten mindestens zwei Stunden vor oder vier Stunden nach einem Produkt wie Antazida, Milchprodukten (oder anderen kalziumhaltigen Nahrungsmitteln) oder Mineralergänzungsmitteln mit mehrwertigen Kationen (z. B. Eisen, Kalzium, Magnesium, Aluminium, Selen und Zink) eingenommen werden ) (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

04.3 Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Eltrombopag oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit thrombozytopenischer HCV-induzierter Hepatitis mit fortgeschrittener chronischer Lebererkrankung besteht ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen, einschließlich lebensbedrohlicher Leberdekompensation und thromboembolischer Ereignisse, definiert durch niedrige Albuminwerte ≤ 35 g/l oder durch ein Modell für den Score Lebererkrankung (MELD) ≥ 10 bei Behandlung mit Eltrombopag in Kombination mit einer Interferon-basierten Therapie. Darüber hinaus war der Behandlungsnutzen in Bezug auf den Anteil der Patienten, die ein anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR) im Vergleich zu Placebo erreichten, bei diesen Patienten (insbesondere bei denen mit Ausgangsalbumin ≤ 35 g / l) im Vergleich zur Gesamtgruppe bescheiden.Die Behandlung mit Eltrombopag bei diesen Patienten sollte nur von Ärzten eingeleitet werden, die in der Behandlung der fortgeschrittenen chronischen HCV-Hepatitis erfahren sind, und nur dann, wenn die Risiken einer Thrombozytopenie oder das Absetzen einer antiviralen Therapie eine Intervention erfordern. Wenn eine Behandlung als klinisch indiziert erachtet wird, ist eine engmaschige Überwachung dieser Patienten erforderlich.

Kombination mit direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen

Die Sicherheit und Wirksamkeit in Kombination mit direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen, die zur Behandlung der chronischen HCV-Hepatitis zugelassen sind, wurden nicht nachgewiesen.

Gefahr von Hepatotoxizität

Die Verabreichung von Eltrombopag kann zu Leberfunktionsstörungen und schwerer Hepatotoxizität führen, die lebensbedrohlich sein kann. In kontrollierten klinischen Studien mit Eltrombopag bei chronischer ITP wurden Anstiege der Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Bilirubin beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Diese Veränderungen waren meist leicht (Grad 1-2), reversibel und nicht von klinisch signifikanten Symptomen begleitet, die auf eine „beeinträchtigte Leberfunktion“ hindeuten würden. In den 3 placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen mit chronischer ITP war 1 Patient der Placebogruppe und 1 Patient der Eltrombopag-Gruppe wies eine Abnormalität der Leberfunktionsparameter „Grad 4“ auf. x ULN) wurde bei 4,7 % bzw. 0 % der Eltrombopag- bzw. Placebo-Gruppe beobachtet.

In 2 kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit chronischer HCV-Hepatitis wurden bei 34 % bzw. 38 % der Eltrombopag- bzw. Placebo-Gruppen ALT oder AST das 3-fache der oberen Normgrenze (ULN) berichtet. Bei den meisten Patienten, die Eltrombopag in Kombination mit einer Peginterferon/Ribavirin-Therapie erhalten haben, kommt es zu einer indirekten Hyperbilirubinämie. Insgesamt wurde bei 76 % bzw. 50 % der Eltrombopag- bzw. Placebo-Gruppe ein Gesamtbilirubin ≥ 1,5-facher ULN berichtet.

Serum-ALT, AST und Serum-Bilirubin sollten vor Beginn der Behandlung mit Eltrombopag, alle 2 Wochen während der Dosisanpassungsphase und monatlich nach Erreichen einer stabilen Dosis gemessen werden.

Eltrombopag hemmt die UDP-Glucorosyl-Transferase (UGT) 1A1 und das organische Anionen-Transporter-Polypeptid (OATP) 1B1, was zu einer indirekten Hyperbilirubinämie führen kann. Bei erhöhtem Bilirubin sollte eine Fraktionierung durchgeführt werden. Anomalien bei Leberfunktionstests im Serum sollten durch erneute Tests innerhalb von 3-5 . beurteilt werden Tage Wenn Anomalien bestätigt werden, sollten Serumleberfunktionstests überwacht werden, bis die Anomalien abgeklungen sind, sich stabilisieren oder auf den Ausgangswert zurückkehren.

Die Anwendung von Eltrombopag sollte abgebrochen werden, wenn die ALT-Werte ansteigen (≥ 3-facher ULN bei Patienten mit normaler Leberfunktion oder ≥ 3-facher Ausgangswert oder > 5-facher ULN, je nachdem, welcher Wert niedriger ist, bei Patienten mit vor der Behandlung erhöhten Transaminasen) und sind:

- progressiv, oder

- für ≥ 4 Wochen bestehen bleiben, oder

- mit einem Anstieg des direkten Bilirubins einhergehen oder

- mit klinischen Symptomen einer Leberschädigung oder Anzeichen einer Leberdekompensation einhergehen.

Bei der Verabreichung von Eltrombopag an Patienten mit Lebererkrankung ist Vorsicht geboten. Bei Patienten mit ITP und SAA sollte eine niedrigere Anfangsdosis von Eltrombopag angewendet werden. Bei der Anwendung an Patienten mit Leberinsuffizienz ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Leberversagen (Anwendung mit Interferon)

Leberfunktionsstörung bei Patienten mit chronischer HCV-Hepatitis: Bei Patienten mit niedrigen Albuminspiegeln (≤ 35 g/l) oder mit einem MELD-Ausgangswert ≥ 10 ist eine Überwachung erforderlich.

Bei Patienten mit chronischer HCV-Hepatitis und -Zirrhose besteht möglicherweise das Risiko einer Leberdekompensation, wenn sie eine Alpha-Interferon-Therapie erhalten. In 2 kontrollierten klinischen Studien bei thrombozytopenischen Patienten mit chronischer HCV-Hepatitis wurde im Eltrombopag-Arm (11 %) häufiger über eine Leberdekompensation (Aszites, hepatische Enzephalopathie, Varizenblutung, spontane bakterielle Peritonitis) berichtet als im Placebo-Arm (6 %). Bei Patienten mit niedrigen Albuminspiegeln (≤ 35 g/l) oder MELD-Score ≥ 10 zu Studienbeginn bestand ein dreifach erhöhtes Risiko für eine Leberdekompensation und ein erhöhtes Risiko für tödliche Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten mit weniger fortgeschrittener Lebererkrankung. Darüber hinaus waren die Behandlungsvorteile in Bezug auf die SVR-Erreichungsrate im Vergleich zu Placebo bei diesen Patienten (insbesondere bei denen mit Ausgangsalbumin ≤ 35 g / l) im Vergleich zur Gesamtgruppe bescheiden. Eltrombopag sollte diesen Patienten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung verabreicht werden. Patienten mit diesen Merkmalen sollten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Leberdekompensation überwacht werden. Die Abbruchkriterien sind der jeweiligen Fachinformation von Interferon zu entnehmen. Eltrombopag sollte abgesetzt werden, wenn die antivirale Therapie aufgrund einer Leberdekompensation abgebrochen wird.

Thrombotische / thromboembolische Komplikationen

In kontrollierten klinischen Studien mit thrombozytopenischen Patienten mit chronischer HCV-Hepatitis, die eine Interferon-basierte Therapie erhielten (n = 1439), zeigten 38 von 955 (4 %) der mit Eltrombopag behandelten Patienten und 6 von 484 (1 %) Patienten in der Placebogruppe thromboembolische Ereignisse (TE). Berichte über thrombotische/thromboembolische Komplikationen umfassten sowohl venöse als auch arterielle Ereignisse. Die Mehrzahl der TEEs war nicht schwerwiegend und am Ende der Studie abgeklungen. Die Pfortaderthrombose war in beiden Behandlungsgruppen die häufigste TEE (2 % bei den mit Eltrombopag behandelten Patienten im Vergleich zu den Anzeichen und Symptomen einer TEE.

Das TEE-Risiko war bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung erhöht (chronische Lebererkrankung, CLD) behandelt mit 75 mg Eltrombopag einmal täglich für zwei Wochen in Vorbereitung auf invasive Verfahren.

Bei sechs von 143 (4 %) erwachsenen Patienten mit CLD, die Eltrombopag erhielten, traten TEEs auf (alle mit Beteiligung des Pfortadersystems) und zwei von 145 Patienten (1%) in der Placebo-Gruppe erlitten TEEs (einer betraf das Pfortadersystem und einen Myokardinfarkt). . Bei 5 der 6 mit Eltrombopag behandelten Patienten traten thrombotische Komplikationen mit einer Thrombozytenzahl > 200.000 / Mikroliter und innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Eltrombopag-Dosis auf.Eltrombopag ist nicht angezeigt zur Behandlung von Thrombozytopenie bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung in Vorbereitung auf invasive Verfahren .

In klinischen Studien mit Eltrombopag bei ITP wurden thromboembolische Ereignisse bei niedrigen und normalen Thrombozytenzahlen beobachtet. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Eltrombopag bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf erbliche (z , Malignome, Verhütungsmittel oder Hormonersatztherapie, Operationen / Traumata, Fettleibigkeit und Rauchen. Die Thrombozytenzahl sollte engmaschig überwacht und eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Eltrombopag in Erwägung gezogen werden, wenn die Thrombozytenzahl die erforderlichen Werte überschreitet (siehe Abschnitt 4.2) Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte bei Patienten mit einem Risiko für TEE-Ereignisse jeglicher Ätiologie berücksichtigt werden.

Eltrombopag sollte bei ITP-Patienten mit Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score ≥ 5) nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete Nutzen überwiegt das identifizierte Risiko einer Pfortaderthrombose. Wenn eine Behandlung als angemessen erachtet wird, ist bei der Anwendung von Eltrombopag bei Patienten mit Leberinsuffizienz Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Blutungen nach Absetzen von Eltrombopag

Es ist wahrscheinlich, dass eine Thrombozytopenie nach Absetzen der Behandlung mit Eltrombopag erneut auftritt. Nach Absetzen von Eltrombopag kehrt die Thrombozytenzahl bei den meisten Patienten innerhalb von 2 Wochen auf den Ausgangswert zurück, was das Blutungsrisiko erhöht und in einigen Fällen zu Blutungen führen kann.Dieses Risiko ist erhöht, wenn die Behandlung mit Eltrombopag in Gegenwart von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer. Es wird empfohlen, die ITP-Behandlung gemäß den aktuellen Leitlinien wieder aufzunehmen, wenn die Behandlung mit Eltrombopag abgesetzt wird. Darüber hinaus kann die medizinische Behandlung die Beendigung der Antikoagulations- und/oder Antikoagulationstherapie umfassen Die Zählung sollte 4 Wochen lang wöchentlich nach dem Absetzen von Eltrombopag überwacht werden.

In klinischen Studien zur chronischen HCV-Hepatitis wurde nach Absetzen von Peginterferon, Ribavirin und Eltrombopag über eine höhere Inzidenz von Magenblutungen, einschließlich schwerer und tödlicher Fälle, berichtet.

Nach Beendigung der Therapie sollten die Patienten auf Anzeichen oder Symptome einer Magenblutung überwacht werden.

Retikulinbildung im Knochenmark und Risiko einer Knochenmarkfibrose Eltrombopag kann das Risiko der Entwicklung oder Progression von Retikulinfasern im Knochenmark erhöhen.Wie bei anderen Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten (TPO-R) ist die Relevanz dieser Veränderungen noch nicht erwiesen.

Vor Beginn der Behandlung mit Eltrombopag sollte der periphere Blutausstrich sorgfältig untersucht werden, um den Ausgangswert zellmorphologischer Anomalien zu ermitteln. Nach Feststellung einer stabilen Eltrombopag-Dosis sollte monatlich ein großes Blutbild mit Differenzialbild der weißen Blutkörperchen durchgeführt werden.Wenn unreife oder dysplastische Zellen beobachtet werden, sollte der periphere Blutausstrich auf neue morphologische Auffälligkeiten (z. B. tropfenförmige rote Blutkörperchen) untersucht werden (Dakryozyten) und kernhaltige, unreife weiße Blutkörperchen) oder Verschlechterung oder Zytopenie Wenn der Patient neue oder sich verschlechternde morphologische Anomalien oder Zytopenie entwickelt, sollte die Behandlung mit Eltrombopag abgebrochen und eingenommen werden.

Fortschreiten eines bestehenden myelodysplastischen Syndroms (MDS)

TPO-R-Agonisten sind Wachstumsfaktoren, die die Proliferation und Differenzierung von thrombopoetischen Vorläuferzellen und die Produktion von Blutplättchen induzieren. TPO-R wird überwiegend auf der Oberfläche von Zellen myeloischer Abstammung exprimiert. Bei TPO-R-Agonisten besteht das Risiko, dass sie das Fortschreiten vorbestehender neoplastischer Hämopathien wie dem myelodysplastischen Syndrom stimulieren.

In klinischen Studien mit einem TPO-R-Agonisten bei Patienten mit MDS wurden Fälle von vorübergehendem Anstieg der Blastenzahl beobachtet und Fälle einer Krankheitsprogression von MDS zu akuter myeloischer Leukämie (AML) berichtet.

Die Diagnose einer ITP oder SAA bei erwachsenen und älteren Patienten sollte durch Ausschluss anderer Pathologien mit Thrombozytopenie bestätigt werden, insbesondere sollte die Diagnose eines MDS ausgeschlossen werden. Eine Knochenmarkaspiration und -biopsie sollte während des Krankheitsverlaufs und der Behandlung in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten über 60 Jahren mit systemischen Symptomen oder abnormalen Anzeichen wie einer Zunahme peripherer Blasten.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag für die Anwendung bei anderen thrombozytopenischen Erkrankungen, einschließlich Chemotherapie-induzierter Thrombozytopenie oder MDS, ist nicht erwiesen.

Eltrombopag darf nicht außerhalb klinischer Studien zur Behandlung von Thrombozytopenie aufgrund von MDS oder einer anderen Ursache von Thrombozytopenie als den zugelassenen Indikationen angewendet werden.

Zytogenetische Anomalien und Progression von MDS / AML bei Patienten mit AAS

Es ist bekannt, dass sich bei Patienten mit AAS zytogenetische Anomalien entwickeln. Es ist nicht bekannt, ob Eltrombopag das Risiko zytogenetischer Anomalien bei AAS-Patienten erhöht. In der klinischen Phase-II-Studie, in der Eltrombopag bei AAS angewendet wurde, wurde das Auftreten neuer zytogenetischer Anomalien bei 19% der Patienten beobachtet [8/43 (davon 5 mit Chromosom-7-Anomalien)]. Die mediane Zeit für das Auftreten einer zytogenetischen Anomalie während der Studie betrug 2,9 Monate.

In klinischen Studien mit Eltrombopag bei ASS wurde bei 4% der Patienten (5/133) MDS diagnostiziert. Die mediane Zeit bis zur Diagnose vom Beginn der Behandlung mit Eltrombopag betrug drei Monate.

Bei Patienten mit refraktärem oder stark vorbehandeltem SAA und unter immunsuppressiver Vortherapie wird vor Beginn der Behandlung mit Eltrombopag, nach 3 Behandlungsmonaten und danach alle 6 Monate eine zytogenetische Knochenmarkaspiratuntersuchung empfohlen ob es angebracht ist, Eltrombopag fortzusetzen.

Augenveränderungen

In toxikologischen Studien mit Eltrombopag bei Nagetieren wurde Katarakt beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). In kontrollierten klinischen Studien mit thrombozytopenischen Patienten mit chronischer HCV-Hepatitis, die eine Interferontherapie erhielten (n = 1439), wurde bei 8 % der Gruppe über das Fortschreiten einer vorbestehenden Katarakt zu Studienbeginn oder das Auftreten einer neuen Katarakt berichtet Bei Patienten mit chronischer HCV-Hepatitis, die Interferon, Ribavirin und Eltrombopag erhielten (2 % in der Eltrombopag-Gruppe und 2 % in der Placebo-Gruppe), wurden Netzhautblutungen, hauptsächlich Grad 1 oder 2, berichtet Netzhaut (präretinal), unter der Netzhaut (subretinal) oder innerhalb des Netzhautgewebes. Eine routinemäßige ophthalmologische Überwachung der Patienten wird empfohlen.

QT / QTc-Erweiterung

Eine QTc-Studie an gesunden Freiwilligen mit einer Dosis von 150 mg Eltrombopag pro Tag zeigte keine klinisch signifikante Wirkung auf die kardiale Repolarisation. In klinischen Studien mit ITP-Patienten und thrombozytopenischen Patienten mit chronischer HCV-Hepatitis wurde über eine Verlängerung des QTc-Intervalls berichtet. Die klinische Bedeutung dieser QTc-Verlängerungsfälle ist unbekannt.

Verlust der Reaktion auf Eltrombopag

Der Verlust des Ansprechens oder das Versagen, das Ansprechen der Thrombozyten auf die Behandlung mit Eltrombopag innerhalb des empfohlenen therapeutischen Bereichs aufrechtzuerhalten, sollte die Suche nach ursächlichen Faktoren auslösen, einschließlich einer Erhöhung des Knochenmarkretikulins.

Kinder und Jugendliche

Die oben genannten ITP-Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten auch für Kinder und Jugendliche.

04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auswirkungen von Eltrombopag auf andere Arzneimittel

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

Ausbildung in vitro zeigten, dass Eltrombopag kein Substrat des organischen anionischen Transporter-Polypeptids OATP1B1 ist, sondern ein Inhibitor dieses Transporters. Ausbildung in vitro haben auch gezeigt, dass Eltrombopag ein Substrat und ein Inhibitor des Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP) ist.. Die Verabreichung von 75 mg Eltrombopag einmal täglich über 5 Tage an 39 gesunde erwachsene Probanden mit einer Einzeldosis von 10 mg Rosuvastatin, einem Substrat von OATP1B1 und BCRP, erhöhte die Plasma-Cmax von Rosuvastatin um 103 % (90 % Konfidenzintervall [KI]: 82 .). %, 126%) und die AUC0-&agr; 55 % (90 %-KI: 42 %, 69 %). Es werden auch Wechselwirkungen mit anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern erwartet, einschließlich Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin und Simvastatin. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Eltrombopag sollte eine Reduzierung der Statindosis in Betracht gezogen und eine sorgfältige Überwachung auf Nebenwirkungen von Statinen durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.2).

OATP1B1- und BCRP-Substrate

Die gleichzeitige Anwendung von Eltrombopag und Substraten von OATP1B1 (z. B. Methotrexat) und BCRP (z. B. Topotecan und Methotrexat) sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 5.2).

Cytochrom P450-Substrate

In Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigte Eltrombopag (bis zu 100 mcM) keine Hemmung. in vitro der CYP450-Enzyme 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 und 4A9 / 11 und war ein Inhibitor von CYP2C8 und CYP2C9, gemessen mit Paclitaxel und Diclofenac als Sondensubstrate. Die Verabreichung von Eltrombopag 75 mg einmal täglich über 7 Tage an 24 gesunde männliche Probanden hemmte oder induzierte den Metabolismus der Sondensubstrate für 1A2 (Koffein), 2C19 (Omeprazol), 2C9 (Flurbiprofen) oder 3A4 (Midazolam) beim Menschen nicht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Eltrombopag und CYP450-Substraten sind keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zu erwarten (siehe Abschnitt 5.2).

HCV-Protease-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von Eltrombopag mit Telaprevir oder Boceprevir ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 200 mg Eltrombopag mit 750 mg Telaprevir alle 8 Stunden veränderte die Plasmaexposition von Telaprevir nicht.

Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 200 mg Eltrombopag mit Boceprevir 800 mg alle 8 Stunden veränderte die Plasma-AUC (0-?) von Boceprevir nicht, erhöhte jedoch die Cmax um 20 % und senkte die Cmax um 32 % Eine Abnahme von Cmin wurde nicht festgestellt: Eine engere klinische und Laborüberwachung wird zur Unterdrückung von HCV empfohlen.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Eltrombopag

Cyclosporin

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Eltrombopag ein Substrat und ein Inhibitor von BCRP ist. Bei gleichzeitiger Anwendung von 200 mg und 600 mg Ciclosporin (BCRP-Inhibitor) wurde eine Verringerung der Eltrombopag-Exposition beobachtet (siehe Abschnitt 5.2).Je nach Thrombozytenzahl des Patienten ist eine Dosisanpassung von Eltrombopag während der Behandlung zulässig (siehe Abschnitt 4.2). Bei gleichzeitiger Anwendung von Eltrombopag mit Ciclosporin sollte die Thrombozytenzahl mindestens wöchentlich über 2 bis 3 Wochen überwacht werden. Die Eltrombopag-Dosis muss möglicherweise basierend auf den Ergebnissen der Thrombozytenzahl erhöht werden.

Polyvalente Kationen (Chelatbildung)

Eltrombopag chelatisiert polyvalente Kationen wie Eisen, Calcium, Magnesium, Aluminium, Selen und Zink. Die Gabe einer Einzeldosis von 75 mg Eltrombopag mit einem Antazidum, das ein mehrwertiges Kation enthält (1524 mg Aluminiumhydroxid und 1425 mg Magnesiumcarbonat) reduziert die AUC0-&bgr; Plasma-Eltrombopag bis zu 70 % (90 % KI: 64 %, 76 %) und Cmax bis zu 70 % (90 % KI: 62 %, 76 %).

Eltrombopag sollte mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach jedem Antazidum, Milchprodukt oder Mineralstoffergänzungsmittel, das polyvalente Kationen enthält, eingenommen werden, um eine signifikante Verringerung der Resorption von Eltrombopag aufgrund von Chelatbildung zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Interaktion mit Lebensmitteln

Die Gabe von Eltrombopag-Tabletten oder Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen mit einer kalziumreichen Mahlzeit (z. B. einer Mahlzeit, die Milchprodukte enthielt) reduzierte die AUC0-? und Plasma-Cmax von Eltrombopag. Umgekehrt sollte Eltrombopag 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach einer kalziumreichen Mahlzeit oder einer kalziumarmen Nahrung verabreicht werden.

Lopinavir / Ritonavir

Die gleichzeitige Anwendung von Eltrombopag mit Lopinavir/Ritonavir kann zu einer Verringerung der Eltrombopag-Konzentration führen. Eine Studie an 40 gesunden Freiwilligen zeigte, dass die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Eltrombopag mit einer wiederholten Dosis von 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich zu einer Verringerung der AUC (0-?) von Eltrombopag um 17 % (90 .) führte %-KI: 6,6%; 26,6%). Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Eltrombopag mit Lopinavir/Ritonavir Vorsicht geboten. Die Thrombozytenzahl sollte engmaschig überwacht werden, um eine angemessene klinische Dosierung von Eltrombopag zu gewährleisten, wenn eine Therapie mit Lopinavir/Ritonavir begonnen oder beendet wird.

CYP1A2- und CYP2C8-Inhibitoren und -Induktoren

Eltrombopag wird über mehrere Wege metabolisiert, einschließlich CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 und UGT1A3 (siehe Abschnitt 5.2). Es ist unwahrscheinlich, dass Arzneimittel, die ein einzelnes Enzym hemmen oder induzieren, die Plasmakonzentrationen von Eltrombopag signifikant beeinflussen, während Arzneimittel, die mehrere Enzyme hemmen oder induzieren, das Potenzial haben, die Konzentrationen von Eltrombopag zu erhöhen (z. B. Fluvoxamin) oder zu verringern (z. B. Rifampicin).

HCV-Protease-Inhibitoren

Die Ergebnisse einer pharmakokinetischen Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen zeigen, dass die gleichzeitige Gabe von wiederholten Dosen von Boceprevir 800 mg alle 8 Stunden oder Telaprevir 750 mg alle 8 Stunden mit einer Einzeldosis von 200 mg Eltrombopag die Plasmaexposition von Eltrombopag nicht veränderte klinisch signifikante Werte.

Arzneimittel zur Behandlung von ITP

Arzneimittel, die in klinischen Studien zur Behandlung von ITP in Kombination mit Eltrombopag verwendet wurden, umfassten Kortikosteroide, Danazol und/oder Azathioprin, intravenöses Immunglobulin (IVIG) und Anti-D-Immunglobulin. Die Thrombozytenzahl sollte überwacht werden, wenn Eltrombopag in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von ITP gegeben wird, um zu vermeiden, dass die Thrombozytenzahl außerhalb des empfohlenen Bereichs liegt (siehe Abschnitt 4.2).

04.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Eltrombopag bei Schwangeren vor Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt.

Revolade wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütung bei Männern und Frauen

Revolade wird Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmittel anwenden, nicht empfohlen.

Fütterungszeit

Es ist nicht bekannt, ob Eltrombopag / seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Eltrombopag wahrscheinlich in die Muttermilch übergeht (siehe Abschnitt 5.3), daher kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen abgebrochen oder die Therapie mit Revolade fortgesetzt/abgesehen werden soll, unter Abwägung des Nutzens des Stillens für das Baby und der Nutzen der Therapie für die Frau.

Fruchtbarkeit

Die Fertilität wurde bei männlichen und weiblichen Ratten bei vergleichbaren Expositionen wie beim Menschen nicht beeinträchtigt, ein Risiko für den Menschen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.3).

04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Eltrombopag hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Der klinische Status des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Eltrombopag, einschließlich Schwindel und mangelnde Aufmerksamkeit, sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, Aufgaben auszuführen, die Urteilsvermögen sowie motorische und kognitive Fähigkeiten erfordern, berücksichtigt werden.

04.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In 4 kontrollierten und 2 unkontrollierten klinischen Studien wurden 530 erwachsene Patienten mit chronischer ITP mit Eltrombopag% behandelt. Die durchschnittliche Dauer der Eltrombopag-Exposition betrug 260 Tage Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Hepatotoxizität und thrombotische/thromboembolische Ereignisse. Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 10 % der Patienten auftraten, gehörten: Kopfschmerzen, Anämie, verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Husten, Übelkeit, Durchfall, Alopezie, Pruritus, Myalgie, Fieber, Müdigkeit, grippeähnliche Erkrankung, Asthenie, Schüttelfrost und periphere Ödeme.

In 2 kontrollierten klinischen Studien wurden 171 pädiatrische Patienten mit chronischer ITP mit Eltrombopag behandelt. Die mediane Expositionsdauer betrug 171 Tage Das Nebenwirkungsprofil war vergleichbar mit dem bei Erwachsenen beobachteten mit einigen zusätzlichen Nebenwirkungen, die in der folgenden Tabelle gekennzeichnet sind.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten ab 1 Jahr mit ITP (≥ 3 % und mehr als Placebo) waren schwere Atemwegsinfektionen, Nasopharyngitis, Husten, Durchfall, Fieber, Rhinitis, Bauchschmerzen, oropharyngeale Schmerzen, Zahnschmerzen, Hautausschlag, erhöhte AST und Rhinorrhoe.

In 2 kontrollierten klinischen Studien wurden 955 thrombozytopenische Patienten mit HCV-Infektion mit Eltrombopag behandelt. Die mediane Expositionsdauer betrug 183 Tage. Die wichtigsten identifizierten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Hepatotoxizität und thrombotische/thromboembolische Ereignisse. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 10 % der Patienten auftraten, waren: Kopfschmerzen, Anämie, verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Husten , Übelkeit, Durchfall, Alopezie, Juckreiz, Myalgie, Fieber, Müdigkeit, grippeähnliche Erkrankungen, Asthenie, Schüttelfrost und periphere Ödeme.

Die Sicherheit von Eltrombopag bei schwerer aplastischer Anämie wurde in einer offenen, einarmigen klinischen Studie (N = 43) untersucht, in der 12 Patienten (28 %) > 6 Monate und 9 Patienten (21 %) behandelt wurden für > 1 Jahr Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren febrile Neutropenie und Sepsis/Infektionen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die (bei mindestens 10 % der Patienten) auftraten, gehörten: Kopfschmerzen, Schwindel, Schlaflosigkeit, Husten, Atemnot, oropharyngeale Schmerzen, Rhinorrhoe , Übelkeit, Durchfall, Bauchschmerzen, erhöhte Transaminasen, Blutergüsse, Arthralgie, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen, Müdigkeit, febrile Neutropenie und Fieber.

Liste der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen in ITP-Studien mit Erwachsenen (N = 550), pädiatrischen ITP-Studien (N = 107) und HCV-infizierten Studien (N = 955), AOS-Studien (N = 43) und Post-Marketing-Berichten sind unten nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet .

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis

Gelegentlich (≥ 1 / 1.000 bis

Selten (≥ 1 / 10.000 to

Sehr selten (

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Population der klinischen Studie in ITP

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr gewöhnlich

Nasopharyngitis?, Infektionen der oberen Atemwege?

gemeinsames

Schnupfen?

Ungewöhnlich

Pharyngitis, Harnwegsinfektionen, Grippe, oraler Herpes, Lungenentzündung, Sinusitis, Mandelentzündung, Atemwegsinfektionen, Gingivitis, Hautinfektion

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

Ungewöhnlich

Tumor des Rektosigmoidaltrakts

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Ungewöhnlich

Anämie, Anisozytose, Eosinophilie, hämolytische Anämie, Leukozytose, Myelozytose, Thrombozytopenie, erhöhtes Hämoglobin, erhöhte Neutrophilenzahl, verringertes Hämoglobin, Vorhandensein von Myelozyten, erhöhte Thrombozytenzahl, verringerte Anzahl weißer Blutkörperchen.

Störungen des Immunsystems

Ungewöhnlich

Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Ungewöhnlich

Anorexie, Hypokaliämie, verminderter Appetit, Gicht, Hypokalzämie, erhöhte Harnsäure im Blut

Psychische Störungen

Ungewöhnlich

Schlafstörungen, Depressionen, Apathie, Stimmungsschwankungen, leichtes Weinen

Erkrankungen des Nervensystems

gemeinsames

Parästhesien

Ungewöhnlich

Hypästhesie, Somnolenz, Migräne, Zittern, Gleichgewichtsstörungen, Dysästhesie, Hemiparese, Migräne mit Aura, periphere Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Sprachstörungen, toxische Neuropathie, vaskuläre Kopfschmerzen

Augenerkrankungen

gemeinsames

Trockenes Auge

Ungewöhnlich

Verschwommenes Sehen, Linsentrübung, Astigmatismus, kortikaler Katarakt, Augenschmerzen, vermehrter Tränenfluss, Netzhautblutung, Netzhautpigmentepitheliopathie, Sehschärfe vermindert, Sehbehinderung, Sehschärfetestanomalien, Blepharitis und Keratokonjunktivitis sicca

Ohr- und Labyrintherkrankungen

Ungewöhnlich

Ohrenschmerzen, Schwindel

Herzerkrankungen

Ungewöhnlich

Tachykardie, akuter Myokardinfarkt, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Zyanose, Sinustachykardie, QT-Verlängerung des Elektrokardiogramms

Gefäßpathologien

Ungewöhnlich

Tiefe Venenthrombose, Embolie, Flush, oberflächliche Thrombophlebitis, Rötung, Hämatom

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

gemeinsames

Husten?, Oropharynxschmerzen?, Rhinorrhoe?

Ungewöhnlich

Lungenembolie, Lungeninfarkt, Nasenbeschwerden, Blasenbildung im Oropharynx, Schmerzen im Oropharynx, Nebenhöhlenerkrankung, Schlafapnoe-Syndrom

Gastrointestinale Störungen

gemeinsames

Übelkeit, Durchfall*, Geschwüre im Mund, Zahnschmerzen?

* Sehr häufig bei pädiatrischen ITP-Patienten

Ungewöhnlich

Mundtrockenheit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Glossodynie, Blutungen im Mund, Bauchspannung, verfärbter Stuhl, Blähungen, Lebensmittelvergiftung, häufige Bauchbewegungen, Hämatemesis, Mundbeschwerden

Leber- und Gallenerkrankungen

gemeinsames

Alaninaminotransferase * erhöht, Aspartataminotransferase * erhöht, Hyperbilirubinämie, Leberfunktionsstörungen

Ungewöhnlich

Cholestase, Leberschädigung, Hepatitis, arzneimittelinduzierte Leberschädigung

* Eine Erhöhung der Alaninaminotransferase und der Aspartataminotransferase kann gleichzeitig auftreten, wenn auch mit geringerer Häufigkeit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

gemeinsames

Hautausschlag, Alopezie

Ungewöhnlich Hyperhidrose, generalisierter Juckreiz, Urtikaria, Dermatose, Petechien, kalter Schweiß, Erythem, Melanose, Pigmentstörungen, Hautverfärbungen, Hautpeeling

Muskel-Skelett- und Bindegewebserkrankungen

gemeinsames

Myalgie, Muskelkrämpfe, Muskel-Skelett-Schmerzen, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen

Ungewöhnlich

Muskelschwäche

Nieren- und Harnwegserkrankungen

Ungewöhnlich

Nierenversagen, Leukozyturie, lupoide Nephritis, Nykturie, Proteinurie, Blutharnstoff erhöht, Blutkreatinin erhöht, Protein/Kreatinin-Verhältnis erhöht

Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust

gemeinsames

Menorrhagie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

gemeinsames

Fieber?

Ungewöhnlich

Brustschmerzen, Hitzegefühl, Blutungen an der parenteralen Injektionsstelle, Asthenie, Nervosität, Wundentzündung, Unwohlsein, Fieber, Fremdkörpergefühl

Diagnosetest

Ungewöhnlich

Erhöhtes Blutalbumin, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhtes Gesamtprotein, verringertes Blutalbumin, erhöhter pH-Wert im Urin

Verletzung, Vergiftung und verfahrensbedingte Komplikationen

Ungewöhnlich

Sonnenbrand

? Zusätzliche Nebenwirkungen, die in pädiatrischen Populationsstudien (1 bis 17 Jahre) beobachtet wurden

HCV-infizierte klinische Studienpopulation (in Kombination mit einer antiviralen Therapie mit Interferon und Ribavirin)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

gemeinsames

Harnwegsinfektionen, Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Nasopharyngitis, Grippe, oraler Herpes, Gastroenteritis, Pharyngitis.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

gemeinsames

Bösartiger Lebertumor

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr gewöhnlich

Anämie

gemeinsames Lymphozytopenie, hämolytische Anämie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr gewöhnlich

Verminderter Appetit

gemeinsames

Hyperglykämie, abnormaler Gewichtsverlust

Psychische Störungen

Sehr gewöhnlich

Schlaflosigkeit

gemeinsames

Depression, Angst, Schlafstörungen, Verwirrtheit, Aufregung

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr gewöhnlich

Kopfschmerzen

gemeinsames

Schwindel, Aufmerksamkeitsstörungen, Dysgeusie, hepatische Enzephalopathie, Lethargie, Gedächtnisstörungen, Parästhesie

Augenerkrankungen

gemeinsames

Katarakt, Netzhautexsudate, trockenes Auge, Sklera-Ikterus, Netzhautblutung

Ohr- und Labyrintherkrankungen

gemeinsames

Schwindel

Herzerkrankungen

gemeinsames

Herzklopfen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr gewöhnlich

Husten

gemeinsames

Atemnot, oropharyngeale Schmerzen, Belastungsdyspnoe, produktiver Husten

Gastrointestinale Störungen

Sehr gewöhnlich

Übelkeit, Durchfall

gemeinsames

Erbrechen, Aszites, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Verstopfung, Blähbauch, Zahnschmerzen, Stomatitis, ösophageale Refluxkrankheit, Hämorrhoiden, Bauchbeschwerden, Gastritis, Ösophagusvarizen, aphthöse Stomatitis, Ösophagusvarizen

Leber- und Gallenerkrankungen

gemeinsames

Hyperbilirubinämie, Gelbsucht, Pfortaderthrombose, Leberversagen, arzneimittelinduzierte Leberschädigung

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr gewöhnlich

Juckreiz, Alopezie

gemeinsames

Hautausschlag, trockene Haut, Ekzeme, juckender Hautausschlag, Erythem, Hyperhidrose, generalisierter Juckreiz, Nachtschweiß, Hautläsionen

Ungewöhnlich

Hautverfärbung, Hauthyperpigmentierung

Muskel-Skelett- und Bindegewebserkrankungen

Sehr gewöhnlich

Myalgie

gemeinsames

Arthralgie, Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Muskel-Skelett-Schmerzen, Knochenschmerzen

Nieren- und Harnwegserkrankungen

Ungewöhnlich

Dysurie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr gewöhnlich

Fieber, Müdigkeit, grippeähnliche Erkrankung, Asthenie, Schüttelfrost, periphere Ödeme

gemeinsames

Reizbarkeit, Schmerzen, Unwohlsein, Reaktionen an der Injektionsstelle, nicht kardiale Brustschmerzen, Ödeme, Hautausschlag an der Injektionsstelle, Brustbeschwerden, Pruritus an der Injektionsstelle

Diagnosetest

gemeinsames

Bilirubin im Blut erhöht, Gewicht verringert, Anzahl weißer Blutkörperchen verringert, Hämoglobin verringert, Neutrophilenzahl verringert, International Normalized Ratio (INR) erhöht, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, erhöhter Blutzucker, Verringerung des Blutalbumins, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm

Population der klinischen Studie in AAS

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

gemeinsames

Neutropenie, Milzinfarkt

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

gemeinsames

Eisenüberladung, Appetitlosigkeit, Hypoglykämie, gesteigerter Appetit

Psychische Störungen

Sehr gewöhnlich

Schlaflosigkeit

gemeinsames

Angst Depression

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr gewöhnlich

Kopfschmerzen, Schwindel

gemeinsames

Synkope

Augenerkrankungen

gemeinsames

Trockenes Auge, Augenjucken, Katarakt, Augengelbsucht, verschwommenes Sehen, Sehbehinderung, Schwimmer

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr gewöhnlich

Husten, Dyspnoe, Oropharynxschmerzen, Rhinorrhoe

gemeinsames

Nasenbluten

Gastrointestinale Störungen

Sehr gewöhnlich

Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit

gemeinsames

Zahnfleischbluten, Blasen an der Mundschleimhaut, Mundschmerzen, Erbrechen, Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen, Verstopfung, Blähungen, Dysphagie, verfärbter Stuhl, geschwollene Zunge, Störungen der Darmmotilität, Blähungen

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr gewöhnlich

Erhöhte Transaminasen

gemeinsames

Erhöhtes Bilirubin im Blut (Hyperbilirubinämie), Gelbsucht

Nicht bekannt

Arzneimittelinduzierte Leberschädigung *

* Bei ITP- und HCV-Patienten wurden Fälle von arzneimittelinduzierter Leberschädigung gemeldet

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr gewöhnlich

Blutergüsse

gemeinsames

Petechien, Hautausschlag, Juckreiz, Nesselsucht, Hautläsionen, Makulaausschlag

Ungewöhnlich

Hautverfärbung, Hauthyperpigmentierung

Muskel-Skelett- und Bindegewebserkrankungen

Sehr gewöhnlich

Arthralgie, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten

gemeinsames

Rückenschmerzen, Myalgie, Knochenschmerzen

Nieren- und Harnwegserkrankungen

gemeinsames

Chromaturie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr gewöhnlich

Müdigkeit, febrile Neutropenie, Pyrexie

gemeinsames

Asthenie, periphere Ödeme, Schüttelfrost, Unwohlsein

Diagnosetest

gemeinsames

Kreatininphosphokinase im Blut erhöht

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Thrombotische / thromboembolische Ereignisse (TEE)

In 3 kontrollierten und 2 unkontrollierten klinischen Studien mit erwachsenen Patienten mit chronischer ITP, die Eltrombopag erhielten (n = 446), traten bei 17 Patienten insgesamt 19 thromboembolische Ereignisse auf, darunter (nach abnehmender Häufigkeit) tiefe Venenthrombose (n = 6) , Lungenembolie (n = 6), akuter Myokardinfarkt (n = 2), Hirninfarkt (n = 2), Embolie (n = 1) (siehe Abschnitt 4.4).

In einer placebokontrollierten Studie (n = 288, Sicherheitspopulation) traten bei 6 von 143 (4 %) erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die Eltrombopag erhielten, nach zweiwöchiger Behandlung zur Vorbereitung auf invasive Verfahren 7 TEE des Pfortadersystems auf und 2 von 145 Probanden (1%) in der Placebogruppe hatten 3 TEEs. Fünf der 6 mit Eltrombopag behandelten Patienten hatten TEEs mit einer Thrombozytenzahl > 200.000/µl.

Bei den Patienten, bei denen ein TEE auftrat, wurden keine spezifischen Risikofaktoren identifiziert, mit Ausnahme einer Thrombozytenzahl ≥ 200.000 / Mikroliter (siehe Abschnitt 4.4).

In kontrollierten Studien mit thrombozytopenischen HCV-infizierten Patienten (n = 1439) hatten 38 von 955 (4 %) der mit Eltrombopag behandelten Patienten TEEs und 6 von 484 Patienten (1 %) in der Placebogruppe hatten TEEs. Die Pfortaderthrombose war in beiden Behandlungsgruppen die häufigste TEE (2 % bei mit Eltrombopag® behandelten Patienten). gegen

Leberversagen (Anwendung mit Interferon)

Bei Patienten mit chronischer HCV-Hepatitis und Leberzirrhose besteht das Risiko einer Leberdekompensation, wenn sie eine Alpha-Interferon-Therapie erhalten. In 2 kontrollierten klinischen Studien bei thrombozytopenischen Patienten mit HCV-Infektion wurde im Eltrombopag-Arm (11 %) häufiger über eine Leberdekompensation (Aszites, hepatische Enzephalopathie, Varizenblutung, spontane bakterielle Peritonitis) berichtet als im Placebo-Arm (6 %). Bei Patienten mit niedrigen Albuminspiegeln (≤ 35 g/l) oder einem MELD-Score ≥ 10 zu Studienbeginn bestand ein dreimal höheres Risiko für eine Leberdekompensation und ein erhöhtes Risiko eines tödlichen unerwünschten Ereignisses im Vergleich zu Patienten mit einer geringeren Lebererkrankung. Eltrombopag sollte solchen Patienten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung verabreicht werden. Patienten mit diesen Merkmalen sollten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Leberdekompensation überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Thrombozytopenie nach Absetzen der Behandlung

In den 3 ITP-kontrollierten klinischen Studien wurde bei 8 % der Eltrombopag-Gruppe bzw. 8 % der Placebo-Gruppe eine vorübergehende Abnahme der Thrombozytenzahl unter den Ausgangswert nach Absetzen der Behandlung beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhtes Retikulin im Knochenmark

Im Rahmen des Programms zeigten keine Patienten Hinweise auf klinisch relevante Knochenmarkanomalien oder klinische Anzeichen, die auf eine Knochenmarksdysfunktion hindeuteten.Bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit ITP wurde die Behandlung mit Eltrombopag aufgrund von Knochenmarkretikulin abgebrochen (siehe Abschnitt 4.4).

Zytogenetische Anomalien

In der einarmigen, offenen klinischen Studie zu AAS erhielten die Patienten Knochenmarkaspirate zur Untersuchung zytogenetischer Anomalien. Eine neue zytogenetische Anomalie wurde bei acht (19%) Patienten gemeldet, darunter 5 Patienten, bei denen eine Veränderung des Chromosoms 7 festgestellt wurde.In den beiden laufenden Studien (ELT116826 und ELT116643) wurden zytogenetische Anomalien bei 4/28 (14%) und 4/62 (6%) Probanden.

Hämatologische Neoplasien

Bei drei (7%) Patienten in der einarmigen, offenen klinischen AAS-Studie wurde MDS nach Behandlung mit Eltrombopag diagnostiziert, in den beiden laufenden Studien (ELT116826 und ELT116643) wurde MDS oder AML bei 1/28 (4 %) und 1/62 (2%) Probanden in jeder Studie.

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da dies eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über die italienische Arzneimittelbehörde zu melden. , Website: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung kann die Thrombozytenzahl übermäßig ansteigen und zu thrombotischen/thromboembolischen Komplikationen führen. Im Falle einer Überdosierung sollte die orale Verabreichung eines Präparats, das ein Metallkation enthält, wie Calcium-, Aluminium- oder Magnesiumpräparate, in Betracht gezogen werden, um Eltrombopag zu chelatisieren und so seine Resorption zu begrenzen Die Thrombozytenzahl sollte engmaschig überwacht werden sollte gemäß den Dosierungs- und Verabreichungsempfehlungen wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

In klinischen Studien wurde über eine Überdosierung berichtet, bei der der Proband 5000 mg Eltrombopag einnahm. Zu den berichteten Nebenwirkungen gehörten leichter Hautausschlag, vorübergehende Bradykardie, ALT- und AST-Erhöhungen und Müdigkeit. Leberenzyme, die zwischen Tag 2 und 18 nach der Einnahme gemessen wurden, hatten einen Spitzenwert in AST bei 1,6-mal 1 ULN und ALT bei 3,9-mal 1 ULN und Gesamtbilirubin bei 2,4 x 1 ULN. Die Thrombozytenzahl betrug 672.000 / ul am Tag 18 nach der Einnahme und die maximale Thrombozytenzahl betrug 929.000 / ul. Alle Ereignisse klangen ohne Folgeerscheinungen nach der Behandlung ab.

Da Eltrombopag nicht signifikant über die Nieren ausgeschieden wird und stark an Plasmaproteine ​​gebunden ist, wird die Hämodialyse voraussichtlich keine wirksame Methode zur Erhöhung der Elimination von Eltrombopag sein.

05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, andere systemische Hämostatika.

ATC-Code: B02BX 05.

Wirkmechanismus

Thrombopoietin (TPO) ist das wichtigste Zytokin, das an der Regulation der Megakarypoese und der Produktion von Blutplättchen beteiligt ist, und ist der endogene Ligand für den TPO-Rezeptor (TPO-R). Eltrombopag interagiert mit der Transmembrandomäne von humanem TPO-R und initiiert die Signalkaskade ähnlich, aber nicht identisch mit der von endogenem TPO, wodurch die Proliferation und Differenzierung von Knochenmark-Vorläuferzellen induziert wird.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Studien zu chronischer autoimmuner (idiopathischer) Thrombozytopenie (ITP)

Zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studien, RAISE (TRA102537) und TRA100773B, und zwei offene Studien, REPEAT (TRA108057) und EXTEND (TRA105325) untersuchten die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei erwachsenen Patienten mit vorbehandeltem chronische ITP.

Insgesamt wurde Eltrombopag 277 Patienten mit ITP mindestens 6 Monate lang und 202 Patienten mindestens 1 Jahr lang verabreicht.

Doppelblind-Placebo-kontrollierte Studien

ERHÖHUNG: 197 Patienten mit ITP wurden in einem Verhältnis von 2:1 zu Eltrombopag (n = 135) und Placebo (n = 62) randomisiert und die Randomisierung wurde stratifiziert nach Splenektomie, Baseline-Anwendung für TPI und Baseline-Thrombozytenzahl während des 6-monatigen Behandlungszeitraums basierend auf der individuellen Thrombozytenzahl angepasst Alle Patienten begannen mit Eltrombopag 50 mg Tag 29 bis Ende der Behandlung, ab Tag 15 28 % der mit Eltrombopag behandelten Patienten wurden bei ≤ 25 mg und 29 bis 53 % gehalten. 75 mg erhalten.

Darüber hinaus könnten Patienten die gleichzeitige ITP-Medikation schrittweise absetzen und Notfallbehandlungen gemäß den lokalen Behandlungsrichtlinien erhalten. Mehr als die Hälfte aller Patienten in jeder Behandlungsgruppe hatten ≥ 3 vorangegangene ITP-Therapien und 36% hatten zuvor eine Splenektomie.

Die mediane Ausgangs-Thrombozytenzahl betrug 16.000 / ul für beide Behandlungsgruppen und in der Eltrombopag-Gruppe blieb sie bei allen Besuchen während der Therapie ab Tag 15 über 50.000 / ul; die mediane Thrombozytenzahl in der Placebogruppe blieb jedoch

Ein Ansprechen der Thrombozytenzahl zwischen 50.000 – 400.000 / μl ohne Salvage-Behandlung wurde von einer signifikant höheren Anzahl von Patienten in der Eltrombopag-Gruppe während des 6-monatigen Behandlungszeitraums erreicht, p

Tabelle 4: Sekundäre Wirksamkeitsergebnisse aus der RAISE-Studie

Eltrombopag N = 135 Placebo N = 62 Hauptsächlich Endpunkt sekundär Anzahl der kumulativen Wochen mit Thrombozytenzahlen ≥ 50.000-400.000 / μl, Mittelwert (SD) 11,3 2,4 Patienten mit ≥ 75% Bewertungen in der Bereich erforderlich (50.000 bis 400.000 / Mikroliter), n (%) 51 4 Wert-P zu Patienten mit Blutungen (WHO-Grad 1-4) zu irgendeinem Zeitpunkt während 6 Monaten, n (%) 106 56 Wert-P zu 0,012 Patienten mit Blutungen (WHO-Grad 2-4) zu einem beliebigen Zeitpunkt während 6 Monaten, n (%) 44 32 Wert-P zu 0,002 Patienten, die eine Notfalltherapie benötigen, n (%) 24 25 Wert-P zu 0,001 Patienten, die eine ITP-Basistherapie erhalten (n) 63 31 Patienten, die versucht haben, die Hintergrundtherapie zu reduzieren oder abzubrechen, n (%) b 37 10 Wert-P zu 0,016

a Logistisches Regressionsmodell adjustiert um randomisierte Schichtungsvariablen

b 21 von 63 (33 %) der mit Eltrombopag behandelten Patienten, die ein ITP-Basisarzneimittel einnahmen, brachen alle ITP-Basisarzneimittel dauerhaft ab.

Zu Studienbeginn berichteten mehr als 70 % der ITP-Patienten in jeder Behandlungsgruppe über Blutungen jeglicher Art (WHO-Grad 1-4) und mehr als 20 % berichteten über klinisch signifikante Blutungen (WHO-Grad 2-4). Der Anteil der mit Eltrombopag behandelten Patienten mit Blutungen jeglicher Art (Grad 1-4) und klinisch signifikanten Blutungen (Grad 2-4) nahm gegenüber dem Ausgangswert von Tag 15 bis zum Ende der Behandlung über den Behandlungszeitraum von 6 Monaten um etwa 50 % ab .

TRA100773B: L "Endpunkt primäre Wirksamkeit war der Anteil von Responder, definiert als Patienten mit ITP, die an Tag 43 einen Anstieg der Thrombozytenzahl auf ≥ 50.000/μl von einem Ausgangswert von 200.000/μl aufwiesen Responder, diejenigen, die aus einem anderen Grund aufgehört haben, wurden berücksichtigt Nicht-Responder unabhängig von der Thrombozytenzahl. Insgesamt 114 Patienten mit vorbehandelter chronischer ITP wurden im Verhältnis 2:1 auf Eltrombopag (n = 76) und Placebo (n = 38) randomisiert.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse aus der TRA100773B-Studie

Eltrombopag N = 74 Placebo N = 38 Hauptsächlich Endpunkt primär Patienten, die für die Wirksamkeitsanalyse in Frage kommen, n 73 37 Patienten mit Thrombozytenzahlen ≥ 50.000 / μl nach bis zu 42 Tagen Behandlung (im Vergleich zum Ausgangswert) 43 6 Wert-P zu Hauptsächlich Endpunkt sekundär Patienten mit Blutungsbeurteilung an Tag 43, Nr. 51 30 Blutungen (WHO-Grad 1-4) n (%) 20 18 Wert-P zu 0,029

a - Logistisches Regressionsmodell adjustiert für randomisierte Schichtungsvariablen

Sowohl in RAISE als auch in TRA100773B war das Ansprechen auf Eltrombopag im Vergleich zu Placebo bei der Randomisierung unabhängig vom verwendeten ITP-Medikament, der Splenektomie und der Ausgangs-Thrombozytenzahl (≤ 15.000 / µl, > 15.000 / µl) ähnlich.

In den Studien RAISE und TRA100773B wurde in der Untergruppe der ITP-Patienten mit Ausgangs-Thrombozytenzahl ≤ 15.000 / µl der erforderliche Wert (> 50.000 / µl) der medianen Thrombozytenzahl nicht erreicht, obwohl in beiden Studien 43 % dieser mit Eltrombopag behandelten Patienten am Ende der 6-wöchigen Behandlungszeit ansprachen. Darüber hinaus sprachen in der RAISE-Studie 42 % der mit Eltrombopag behandelten Patienten mit Ausgangswerten der Thrombozytenzahl ≤ 15.000 / μl am Ende der 6-monatigen Behandlungszeit an. 42 bis 60 % der mit Eltrombopag behandelten Patienten in der RAISE-Studie erhielten vom 29. Tag bis zum Ende der Behandlung 75 mg.

Eine offene Studie mit wiederholter Gabe (3 Behandlungszyklen von 6 Wochen, dazwischen 4 Wochen ohne Behandlung) zeigte, dass die episodische Anwendung mit mehreren Behandlungszyklen von Eltrombopag nicht zu einer Verringerung des Ansprechens führte.

Eltrombopag wurde 302 Patienten mit ITP in der offenen Fortsetzungsstudie EXTEND (TRA105325) verabreicht, davon 218 nach 1 Jahr, 180 nach 2 Jahren, 107 nach 3 Jahren, 75 nach 4 Jahren, 34 nach 5 Jahren und 18 nach 6 Jahren. Die mediane Thrombozytenzahl zu Studienbeginn betrug 19.000 / ul vor der Verabreichung von Eltrombopag. Die mediane Thrombozytenzahl nach 1, 2, 3, 4, 5, 6 und 7 Jahren der Studie betrug 85.000 / Mikroliter, 85.000 / Mikroliter, 105.000 / Mikroliter, 64.000 / Mikroliter, 75.000 / Mikroliter, 119.000 / Mikroliter und 76.000 / Mikroliter Mikroliter bzw.

Es wurden keine klinischen Studien zum Vergleich von Eltrombopag mit anderen therapeutischen Optionen (z. B. Splenektomie) durchgeführt. Die Langzeitsicherheit von Eltrombopag sollte vor Behandlungsbeginn berücksichtigt werden.

Kinder und Jugendliche (im Alter von 1-17 Jahren)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei Kindern und Jugendlichen wurde in zwei Studien untersucht. TRA115450 (PETIT2): Der primäre Endpunkt war ein anhaltendes Ansprechen, definiert als der Anteil der mit Eltrombopag behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo, die für mindestens 6 von 8 Wochen (ohne Salvage-Therapie) Thrombozytenzahlen ≥ 50.000 / mcl erreichten, unter den Wochen 5 und 12 während der randomisierten Doppelblindphase Patienten, bei denen seit mindestens 1 Jahr chronische ITP diagnostiziert wurde und die refraktär waren oder auf mindestens eine vorherige ITP-Therapie rückfällig waren oder aus einem bestimmten Grund keine anderen ITP-Behandlungen fortsetzen konnten und eine Thrombozytenzahl hatten

Insgesamt erreichte ein signifikant höherer Prozentsatz der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe (40%) den primären Endpunkt (Odds Ratio: 18,0 [95%-KI: 2,3; 140,9] p

Tabelle 6: Anhaltende Thrombozyten-Ansprechraten nach Kohortenalter bei pädiatrischen Patienten mit chronischer ITP

Eltrombopag n / N (%) Placebo n / N (%) [95 %-KI] [95 %-KI] Kohorte 1 (12 bis 17 Jahre) 9/23 (39%) 1/10 (10%) [20%, 61%] [0%, 45%] Kohorte 2 (6 bis 11 Jahre) 11/26 (42%) 0/13 (0%) [23%, 63%] [N / A] Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) 5/14 (36%) 0/6 (0%) [13%, 65%] [N / A]

Statistisch gesehen benötigten während des randomisierten Zeitraums weniger mit Eltrombopag behandelte Patienten eine Rescue-Behandlung als mit Placebo behandelte Patienten (19 % [12/63] vs. 24 % [7/29], p = 0,032).

Zu Studienbeginn berichteten 71 % der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe und 69 % in der Placebo-Gruppe über Blutungen (WHO-Grad 1-4). In Woche 12 war der Anteil der mit Eltrombopag behandelten Patienten, die über Blutungen berichteten, gegenüber dem Ausgangswert (36 %) halbiert. Im Vergleich dazu berichteten 55 % der mit Placebo behandelten Patienten in Woche 12 über keine Blutung.

Die Studienteilnehmer durften die ITP-Hintergrundtherapie nur während der offenen Phase der Studie reduzieren oder abbrechen, und 53 % (8/15) der Studienteilnehmer konnten die Basistherapie für . reduzieren (n = 1) oder abbrechen (n = 7) ITP, hauptsächlich Kortikosteroide, ohne Notwendigkeit einer Notfalltherapie.

TRA108062 (PETIT): Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten, die mindestens einmal zwischen Woche 1 und 6 des randomisierten Zeitraums eine Thrombozytenzahl von ≥ 50.000/mcl erreichten

Insgesamt erreichte ein signifikant höherer Prozentsatz der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe (62 %) den primären Endpunkt (Odds Ratio: 4,3 [95 % KI: 1,4; 13,3] p = 0,011).

Nach 20 von 24 Wochen in der PETIT 2-Studie und 15 von 24 Wochen in der PETIT-Studie wurde bei 50 % der Erstbefragten ein anhaltendes Ansprechen beobachtet.

Studien zu Thrombozytopenie im Zusammenhang mit chronischer HCV-Hepatitis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag zur Behandlung von Thrombozytopenie bei HCV-infizierten Patienten wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht: ENABLE 1 verwendete Peginterferon alfa-2a plus Ribavirin zur antiviralen Behandlung und ENABLE 2 verwendete Peginterferon alfa- 2b plus Ribavirin. Die Patienten erhielten keine direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe. In beiden Studien wurden Patienten mit gescreenten Thrombozytenzahlen eingeschlossen (

Die Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn waren in beiden Studien ähnlich und stimmten mit denen der HCV-infizierten Patientenpopulation mit kompensierter Zirrhose überein. Die meisten Patienten hatten HCV-Genotyp 1 (64 %) und hatten eine überbrückende Fibrose/Zirrhose. Einunddreißig Prozent der Patienten waren zuvor mit Therapien für eine HCV-Infektion behandelt worden, hauptsächlich pegyliertes Interferon plus Ribavirin. Die mediane Thrombozytenzahl zu Studienbeginn betrug 59.500 / μl in beiden Behandlungsgruppen: 0,8%, 28% und 72% der rekrutierten Patienten hatten Thrombozyten zählt

Die Studien bestanden aus zwei Phasen - einer antiviralen Vorbehandlungsphase und einer antiviralen Behandlungsphase. In der antiviralen Vorbehandlungsphase erhielten die Probanden Open-Label Eltrombopag, um die Thrombozytenzahl auf ≥ 90.000 / mcl für ENABLE 1 und ≥ 100.000 / mcl für ENABLE 2 zu erhöhen ) oder ≥ 100.000 / mcl (ENABLE 2) betrug 2 Wochen.

L"Endpunkt Die primäre Wirksamkeit beider Studien war ein anhaltendes virologisches Ansprechen (nachhaltig virologische Reaktion, SVR), definiert als Prozentsatz der Patienten mit HCV-Infektion mit nicht nachweisbarer HCV-RNA 24 Wochen nach Abschluss des geplanten Behandlungszeitraums.

In beiden HCV-infizierten Studien erreichte ein signifikant höherer Anteil der mit Eltrombopag behandelten Patienten (n = 201, 21 %) eine SVR im Vergleich zu denen, die mit Placebo behandelt wurden (n = 65, 13 %) (siehe Tabelle 7). Die Verbesserung des Anteils der Patienten, die eine SVR erreichten, war in allen Untergruppen über die Randomisierungsschichten hinweg konsistent (Ausgangs-Thrombozytenzahl (vs. > 50.000), Viruslast (vs. ≥ 800.000 IE/ml) und Genotyp (2/3 vs. 1/4/6).

Tabelle 7: Virologisches Ansprechen von Patienten mit HCV-Infektion in ENABLE 1 und ENABLE 2

Daten sammeln AKTIVIEREN 1a 2b Patienten, die das Ziel der Thrombozytenzahl erreicht und mit der antiviralen Therapie begonnen haben c 1439/1520 (95%) 680/715 (95%) 759/805 (94%) Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo Gesamtzahl der Patienten, die in die antivirale Behandlungsphase eingetreten sind n = 956 n = 485 n = 450 n = 232 n = 506 n = 253 % der Patienten, die das virologische Ansprechen erhalten Gesamt-SVR d 21 13 23 14 19 13 RNA-Genotyp des HCV Genotyp 2/3 35 25 35 24 34 25 Genotyp 1/4 / 6e 15 8 18 10 13 7 Albuminspiegelf ≤ 35g / l 11 8 > 35g / l 25 16 MELDf-Score > 10 18 10 ≤ 10 23 17

a Eltrombopag in Kombination mit Peginterferon alfa-2a (180 µg einmal wöchentlich für 48 Wochen für die Genotypen 1/4/6; für 24 Wochen für die Genotypen 2/3) plus Ribavirin (ab 800

bei 1200 mg pro Tag in 2 geteilten Dosen oral)

b Eltrombopag in Kombination mit Peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg einmal wöchentlich für 48 Wochen für Genotyp 1/4/6; für 24 Wochen für Genotyp 2/3) plus Ribavirin (800 bis 1400 mg oral in 2 Einzeldosen) verabreicht

c Die Zielplättchenzahl betrug ≥ 90.000 / mcl für ENABLE 1 und ≥ 100.000 / mcl für ENABLE 2. Für ENABLE 1 wurden 682 Patienten randomisiert der antiviralen Behandlungsphase zugeteilt; 2 Probanden zogen dann jedoch ihre Zustimmung zurück, bevor sie eine antivirale Therapie erhielten.

d-Wert P im Vergleich zu Placebo

und 64 % der Studienteilnehmer, die an den Studien ENABLE 1 und ENABLE 2 teilnahmen, hatten den Genotyp 1

F Post-hoc Analysen

Andere sekundäre Beobachtungen aus den Studien umfassten Folgendes: Signifikant weniger Patienten, die mit Eltrombopag behandelt wurden, hatten die antivirale Therapie vorzeitig abgebrochen im Vergleich zu denen, die mit Placebo behandelt wurden (45 % vs. 60 %, p = gegenüber 27 %). Die Behandlung mit Eltrombopag verzögerte und verringerte die Anzahl der Dosisreduktionen von Peginterferon.

Schwere aplastische Anämie

Eltrombopag wurde in einer einarmigen, monozentrischen, offenen klinischen Studie bei 43 Patienten mit schwerer aplastischer Anämie mit refraktärer Thrombozytopenie nach mindestens einer vorherigen immunsuppressiven Therapie (STI) und mit einer Thrombozytenzahl ≤ 30.000/μl untersucht.

Bei den meisten Patienten, 33 (77%), wurde eine "primäre refraktäre Erkrankung" als "fehlendes erstes Ansprechen auf eine immunsuppressive Therapie in irgendeiner Linie" definiert. Die verbleibenden 10 Patienten wiesen eine Thrombozytenreaktion auf Alle 10 erhielten mindestens 2 vorherige immunsuppressive Therapieschemata und 50 % hatten mindestens 3 vorherige immunsuppressive Therapieschemata erhalten. Patienten mit diagnostizierter Anämie

Fanconi, eine Infektion, die nicht auf eine geeignete Therapie anspricht, ein PNH-Klon in Neutrophilen mit einer Größe von ≥ 50 %, wurde von der Studie ausgeschlossen.

Zu Studienbeginn betrug die mediane Thrombozytenzahl 20.000 / µl, das Hämoglobin 8,4 g / dl, die absolute Neutrophilenzahl 0,58 x 109 / l und die absolute Retikulozytenzahl 24,3 x 109 / 1. 86 % der Patienten waren von Erythrozyten abhängig Transfusionen und 91 % waren abhängig von Thrombozytentransfusionen Die meisten Patienten (84 %) hatten mindestens 2 vorherige immunsuppressive Therapien erhalten Drei Patienten wiesen zu Studienbeginn zytogenetische Anomalien auf.

Der primäre Endpunkt war das hämatologische Ansprechen, das nach 12-wöchiger Behandlung mit Eltrombopag beurteilt wurde.Das hämatologische Ansprechen wurde als das Erreichen eines oder mehrerer der folgenden Kriterien definiert: 1) Anstieg der Thrombozytenzahl auf 20.000 / μl über dem Ausgangswert oder stabile Thrombozytenzahl bei Transfusionsunabhängigkeit für mindestens 8 Wochen 2) eine Erhöhung des Hämoglobins von > 1,5 g / dl oder eine Verringerung der Transfusionen von ≥ 4 Einheiten roter Blutkörperchen (RBC) für 8 aufeinanderfolgende Wochen; 3) Erhöhung der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) um 100 % oder Erhöhung der ANC > 0,5 x 109 / L.

Die hämatologische Ansprechrate betrug 40 % (17/43 Patienten; 95 % KI 25, 56) und die Mehrheit der Antworten beschränkte sich auf eine einzelne Linie (13 / 17,76%), während 3 Antworten aufgezeichnet wurden: bilinear und 1 tri -lineares Ansprechen in Woche 12. Eltrombopag wurde nach 16 Wochen abgesetzt, wenn kein hämatologisches Ansprechen oder Transfusionsunabhängigkeit beobachtet wurde Responder setzten die Therapie in einer Verlängerungsphase der Studie fort Insgesamt nahmen 14 Patienten an der Verlängerungsphase der Studie teil. Neun dieser Patienten erreichten ein multilineares Ansprechen, 4 von 9 setzten die Behandlung fort und 5 nahmen unter der Behandlung mit Eltrombopag allmählich ab und hielten an (Follow-up).Median: 20,6 Monate, Spanne: 5,7 bis 22,5 Monate) Die restlichen 5 Patienten brachen die Behandlung ab. drei aufgrund eines Rückfalls, der beim Besuch im dritten Monat der Verlängerungsphase beobachtet wurde.

Während der Behandlung mit Eltrombopag wurden 59 % (23/39) unabhängig von einer Thrombozytentransfusion (28 Tage ohne Thrombozytentransfusion) und 27 % (10/37) wurden unabhängig von einer Erythrozytentransfusion (56 Tage ohne Erythrozytentransfusion). Die längste thrombozytentransfusionsfreie Zeit für Non-Responder betrug 27 Tage (Median). Die längste thrombozytentransfusionsfreie Zeit für Responder betrug 29 Tage (Median). Die längste Erythrozytentransfusionsfreie Zeit für Responder betrug 266 Tage (Median).

Über 50 % der Responder, die zu Studienbeginn transfusionsabhängig waren, hatten einen um > 80 % geringeren Bedarf an Thrombozyten- und Erythrozytentransfusionen gegenüber dem Ausgangswert.

Vorläufige Ergebnisse einer unterstützenden Studie (Studie ELT116826), einer laufenden, nicht randomisierten, einarmigen, offenen Studie der Phase II bei refraktären Patienten mit AAS, zeigten konsistente Ergebnisse. Die Daten sind auf 21 der 60 vorhergesagten Patienten beschränkt, und nach 6 Monaten wurde bei 52 % der Patienten ein hämatologisches Ansprechen beobachtet. Bei 45 % der Patienten wurde ein multilineares Ansprechen berichtet.

05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Pharmakokinetik

Eltrombopag-Plasmakonzentrationsdaten – Zeit, die bei 88 ITP-Patienten in TRA100773A und TRA100773B gesammelt wurden, wurden mit Daten von 111 gesunden erwachsenen Probanden in einer populationspharmakokinetischen Analyse kombiniert. Schätzungen der Plasma-AUC (0-?) und Cmax-Werte von Eltrombopag bei Patienten mit ITP werden vorgestellt (Tabelle 8).

Tabelle 8: Geometrisches Mittel (95 % Konfidenzintervall) der pharmakokinetischen Parameter von Eltrombopag im Plasma im Steady State bei Erwachsenen mit ITP

Dosis Eltrombopag, einmal täglich Nein. AUC (0-t) a, mcg.h / ml Cmaxa, mcg / ml 30 mg 28 47 3,78 (3,18; 4,49) 50 mg 34 108 8,01 (6,73; 9,53) 75 mg 26 168 12,7 (11,0; 14,5)

a - Schätzungen von AUC (0-?) und Cmax basierend auf post-hoc-Populationspharmakokinetikwerten.

Daten zu Plasmakonzentrationen von Eltrombopag im Zeitverlauf, die bei 590 HCV-infizierten Studienteilnehmern in den Phase-III-Studien TPL103922 / ENABLE 1 und TPL108390 / ENABLE 2 gesammelt wurden, wurden mit Daten von HCV-infizierten Patienten, die an der Phase-II-Studie TPL102357 teilnahmen, und gesunden erwachsenen Studienteilnehmern in a Populationspharmakokinetische Analyse Schätzungen der Cmax und AUC (0-?) von Eltrombopag im Plasma bei HCV-infizierten Patienten, die in Phase-3-Studien aufgenommen wurden, sind für jede Dosis in Tabelle 9 aufgeführt.

Tabelle 9 Geometrisches Mittel (95% KI) allo Gleichgewichtszustand Pharmakokinetische Parameter im Plasma von Eltrombopag bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion

Eltrombopag-Dosis (einmal täglich) Nein. AUC (0-t) (mcg.h / ml) Cmax (mcg / ml) 25 mg 330 118 6,40 50 mg 119 166 9,08 75 mg 45 301 16,71 100 mg 96 354 19,19

Daten als geometrisches Mittel (95 % CI) dargestellt.

AUC (0-?) und Cmax basierend auf Schätzungen post-hoc Populationspharmakokinetik bei der höchsten Dosis in jedem Patientendatensatz.

Aufnahme und Bioverfügbarkeit

Eltrombopag wird mit einer Spitzenkonzentration resorbiert, die 2 bis 6 Stunden nach oraler Verabreichung auftritt. Die gleichzeitige Anwendung von Eltrombopag mit Antazida und anderen Produkten, die polyvalente Kationen enthalten, wie Milchprodukte und Mineralstoffergänzungsmittel, reduziert die Eltrombopag-Exposition signifikant (siehe Abschnitt 4.2).. In einer Studie zur relativen Bioverfügbarkeit bei Erwachsenen erreichte Eltrombopag Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen eine um 22 % höhere Plasma-AUC (0-?) im Vergleich zur Tablettenformulierung. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Eltrombopag nach Verabreichung beim Menschen wurde nicht ermittelt. Basierend auf der Ausscheidung über den Urin und den mit den Fäzes ausgeschiedenen Metaboliten wurde die orale Resorption arzneimittelbezogener Substanzen nach Verabreichung einer Einzeldosis einer Lösung aus 75 mg Eltrombopag auf geschätzt mindestens 52 %.

Verteilung

Eltrombopag wird stark an humane Plasmaproteine ​​(> 99,9 %) gebunden, hauptsächlich Albumin. Eltrombopag ist ein BCRP-Substrat, aber kein P-Glykoprotein oder OATP1B1-Substrat.

Biotransformation

Eltrombopag wird hauptsächlich durch Spaltung, Oxidation und Konjugation mit Glucuronsäure, Glutathion oder Cystein metabolisiert. In einer radioaktiv markierten Humanstudie macht Eltrombopag etwa 64 % der AUC0-&bgr; Plasmakonzentration von radioaktiv markierter Kohle. Kleinere Metaboliten aufgrund von Glucuronidierung und Oxidation wurden ebenfalls gefunden. Ausbildung in vitro legen nahe, dass CYP1A2 und CYP2C8 für den oxidativen Metabolismus von Eltrombopag verantwortlich sind. Für die Glukuronidierung sind die Uridin-Diphosphoglucuronyl-Transferasen UGT1A1 und UGT1A3 verantwortlich, für die Spaltung können Bakterien aus dem unteren Gastrointestinaltrakt verantwortlich sein.

Beseitigung

Nach der Resorption wird Eltrombopag weitgehend metabolisiert. Die Ausscheidung von Eltrombopag erfolgt überwiegend über die Fäzes (59%), wobei 31 % der Dosis als Metaboliten im Urin gefunden werden. Die unveränderte Verbindung (Eltrombopag) wird im Urin nicht nachgewiesen. Unverändertes Eltrombopag, das mit den Fäzes ausgeschieden wird, macht etwa 20 % der Dosis aus. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Eltrombopag beträgt ca. 21-32 Stunden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Basierend auf einer Studie an Menschen mit radioaktiv markiertem Eltrombopag spielt die Glucuronidierung eine untergeordnete Rolle im Metabolismus von Eltrombopag. Studien an menschlichen Lebermikrosomen haben UGT1A1 und UGT1A3 als die Enzyme identifiziert, die für die Glucuronidierung von Eltrombopag verantwortlich sind. Eltrombopag ist ein Inhibitor mehrerer UGT-Enzyme. in vitro. Aufgrund des begrenzten Beitrags einzelner UGT-Enzyme bei der Glukuronidierung von Eltrombopag und potenzieller gleichzeitig verabreichter Arzneimittel sind keine klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen mit einer Glucuronidierung zu erwarten.

Ungefähr 21 % einer Eltrombopag-Dosis könnten oxidativ metabolisiert werden. Studien an menschlichen Lebermikrosomen haben CYP1A2 und CYP2C8 als Enzyme identifiziert, die für die Oxidation von Eltrombopag verantwortlich sind. Eltrombopag hemmt oder induziert keine CYP-Enzyme, basierend auf den Daten in vitro und in vivo (siehe Abschnitt 4.5)

Ausbildung in vitro haben in einer klinischen Wechselwirkungsstudie gezeigt, dass Eltrombopag ein Inhibitor des Transporters OATP1B1 und ein Inhibitor des Transporters BCRP ist und Eltrombopag die Exposition von OATP1B1 und BCRP des Rosuvastatin-Substrats erhöht (siehe Abschnitt 4.5). Dosisreduktion von Statinen um 50 % empfohlen Die gleichzeitige Gabe von 200 mg Ciclosporin (BCRP-Inhibitor) verringerte die Cmax und die AUCinf von Eltrombopag um 25 % bzw. 18 % Die gleichzeitige Gabe von 600 mg Ciclosporin verringerte die Cmax und die AUCinf von Eltrombopag um 39 % und 24% bzw.

Eltrombopag chelatisiert polyvalente Kationen wie Eisen, Calcium, Magnesium, Aluminium, Selen und Zink (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Die Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg Eltrombopag in Tablettenform mit einer kalorienreichen Standardmahlzeit, einem fettreichen Frühstück, das Milchprodukte enthielt, reduzierte die mittlere Plasma-AUC0-&bgr; von Eltrombopag um 59 % und die Cmax von durchschnittlich 65 %.

Die Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Eltrombopag-Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen mit einer kalzium-, fett- und kalorienreichen Mahlzeit reduzierte die mittlere Plasma-AUC0-&agr; von Eltrombopag um 75 % und die mittlere Cmax um 79 % eine Einzeldosis von 25 mg Eltrombopag-Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurde 2 Stunden vor einer kalziumreichen Mahlzeit (mittlere AUC0-? um 20 % verringert und mittlere Cmax von 14 %) verabreicht.

Lebensmittel mit niedrigem Kalziumgehalt (Obst, magerer Schinken, Rindfleisch und Fruchtsaft ohne Zusatz von Kalzium, Magnesium oder Eisen), Sojamilch ohne Zusatz und Weizen haben unabhängig vom Kalorien- und Fettgehalt keinen signifikanten Einfluss auf die Plasmaexposition von Eltrombopag (siehe Abschnitte 4.2). und 4.5).

Besondere Patientengruppen

Nierenversagen

Die Pharmakokinetik von Eltrombopag wurde nach Verabreichung von Eltrombopag an erwachsene Patienten mit Niereninsuffizienz untersucht. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg war die AUC0-&bgr; Variabilität und signifikante Überschneidung der Expositionen zwischen Patienten mit Niereninsuffizienz und gesunden Freiwilligen. Die Konzentrationen von freiem (aktivem) Eltrombopag für dieses stark proteingebundene Arzneimittel wurden nicht gemessen. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten Eltrombopag mit Vorsicht und unter sorgfältiger Überwachung anwenden, z Durchführen einer Serumkreatinin- und/oder Urinanalyse (siehe Abschnitt 4.2) Die Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz und Leberinsuffizienz sind nicht erwiesen.

Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Eltrombopag wurde nach Verabreichung von Eltrombopag an erwachsene Patienten mit Leberinsuffizienz untersucht. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg war die AUC0-&bgr; von Eltrombopag bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 41 % und bei Patienten mit mittelschwerer bis mäßiger Leberfunktionsstörung um 80 bis 93 % höher als bei gesunden Probanden. Zwischen Patienten mit Leberinsuffizienz und gesunden Freiwilligen bestand eine erhebliche Variabilität und eine signifikante Überschneidung der Expositionen. Die Konzentrationen von freiem (aktivem) Eltrombopag für dieses stark proteingebundene Arzneimittel wurden nicht gemessen.

Der Einfluss einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag nach wiederholter Anwendung wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse bei 28 gesunden Erwachsenen und 714 Patienten mit Leberfunktionsstörung (673 Patienten mit HCV-Infektion und 41 Patienten mit chronischer Lebererkrankung anderer Ätiologie) untersucht. Von diesen 714 Patienten hatten 642 eine leichte Leberinsuffizienz, 67 hatten eine mittelschwere Leberinsuffizienz und 2 hatten eine schwere Leberinsuffizienz. Im Vergleich zu gesunden Probanden hatten Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung Plasmawerte von Eltrombopag-AUC (0-?) von über ca. 0-?) größer als ca. 183 % (95 % CI: 90 % bis 459 %).

Daher sollte Eltrombopag bei ITP-Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score ≥ 5) nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete Nutzen überwiegt das identifizierte Risiko einer Pfortaderthrombose (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Bei HCV-infizierten Patienten beginnt Eltrombopag mit einer Dosis von 25 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.2).

Wettrennen

Der Einfluss der ostasiatischen ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse bei 111 gesunden Erwachsenen (31 Ostasiaten) und 88 Patienten mit ITP (18 Ostasiaten) bewertet. Basierend auf Schätzungen aus populationspharmakokinetischen Analysen wurden ostasiatische ITP-Patienten (wie B. Japaner, Chinesen, Taiwanesen und Koreaner) hatten etwa 49 % höhere Plasma-Eltrombopag-AUC (0-?)-Werte im Vergleich zu nicht-ostasiatischen Patienten, die überwiegend kaukasisch waren (siehe Abschnitt 4.2).

Der Einfluss der ostasiatischen ethnischen Zugehörigkeit (wie Chinesen, Japaner, Taiwanesen, Koreaner und Thailänder) auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse bei 635 HCV-infizierten Patienten (145 Ostasiaten und 69 Südostasiaten) bewertet. Basierend auf Schätzungen aus der Bevölkerung pharmakokinetischen Analyse wiesen Patienten ostasiatischer Abstammung im Vergleich zu Patienten anderer Rassen, die überwiegend Kaukasier waren, etwa 55 % höhere Plasma-Eltrombopag-AUC (0-?)-Werte auf (siehe Abschnitt 4.2).

Sex

Der Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag wurde mittels populationspharmakokinetischer Analyse bei 111 gesunden Erwachsenen (14 Frauen) bei 88 ITP-Patienten (57 Frauen) untersucht.Basierend auf Schätzungen aus populationspharmakokinetischen Analysen wiesen weibliche ITP-Patienten im Vergleich zu männlichen Patienten ungefähr 23 % höhere Plasma-Eltrombopag-AUC (0-?)-Werte auf, ohne Anpassungen an Gewichtsunterschiede.

Der Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse bei 635 HCV-infizierten Patienten (260 Frauen) untersucht. Basierend auf Modellschätzungen hatten weibliche Patienten mit HCV-Infektion im Vergleich zu männlichen Patienten etwa 41 % höhere Plasma-Eltrombopag-AUC (0-?)-Werte.

Alter

Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse bei 28 gesunden Probanden, 673 Patienten mit HCV-Infektion und 41 Patienten mit chronischer Lebererkrankung anderer Ätiologie im Alter von 19 Jahren untersucht Anwendung von Eltrombopag bei Patienten ≥ 75 Jahre. Basierend auf Modellschätzungen hatten ältere Patienten (≥ 65 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Patienten etwa 41 % höhere Plasma-Eltrombopag-AUC (0-?)-Werte (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche (im Alter von 1-17 Jahren)

Die Pharmakokinetik von Eltrombopag wurde bei 168 pädiatrischen Patienten mit ITP in zwei Studien mit einmal täglicher Einnahme, TRA108062 / PETIT und TRA115450 / PETIT-2, untersucht. Die scheinbare Plasmaclearance von Eltrombopag nach oraler Gabe (CL/F) nahm mit zunehmendem Körpergewicht zu.

Die Auswirkungen von Rasse und Geschlecht auf die CL/F-Schätzungen von Eltrombopag im Plasma waren bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten konsistent. Ostasiatische pädiatrische ITP-Patienten hatten eine etwa 43 % höhere Plasma-AUC von Eltrombopag (0-?) als nicht-ostasiatische Patienten. Weibliche pädiatrische ITP-Patienten hatten eine etwa 25 % höhere Plasma-AUC (0-?) von Eltrombopag im Vergleich zu männlichen Patienten .

Die pharmakokinetischen Parameter von Eltrombopag bei pädiatrischen Patienten mit ITP sind in Tabelle 10 aufgeführt.

Tabelle 10. Geometrisches Mittel (95 % KI) der pharmakokinetischen Parameter im Steady-State der Eltrombopag-Plasmakonzentration bei pädiatrischen Patienten mit ITP (50 mg Dosierungsschema einmal täglich)

Alter Cmax (mcg / ml) AUC (0-t) (µg.h/ml) 12 bis 17 Jahre (n = 62) 6,80 103 6 bis 11 Jahre (n = 68) 10,3 153 1 bis 5 Jahre (n = 38) 11,6 162

Daten als geometrisches Mittel (95 % CI) dargestellt. AUC (0-?) und Cmax basieren auf post-hoc-Populations-Pharmakokinetik-Schätzungen.

05.3 Präklinische Sicherheitsdaten

Eltrombopag stimuliert aufgrund der Spezifität des einzigartigen TPO-Rezeptors bei Mäusen, Ratten oder Hunden nicht die Thrombozytenproduktion. Daher stellen die von diesen Tieren gewonnenen Daten kein vollständiges Modell zur Bewertung der potenziellen pharmakologisch bedingten Nebenwirkungen von Eltrombopag beim Menschen dar Reproduktions- und Karzinogenitätsstudien.

Behandlungsbedingte Katarakte wurden bei Nagetieren nachgewiesen und waren dosis- und zeitabhängig. Bei Expositionen von mehr als dem 6-Fachen der klinischen Exposition des Menschen bei erwachsenen ITP-Patienten bei einer Dosis von 75 mg/Tag und bei Expositionen, die das 3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen bei HCV-infizierten erwachsenen Patienten bei 100 mg/Tag betrugen, wurden die Expositionen basierend auf der AUC, Katarakte beobachtet bei Mäusen nach 6 Wochen und bei Ratten nach 28 Behandlungswochen Bei Expositionen größer oder gleich dem 4-fachen der klinischen Humanexposition bei ITP-Patienten bei 75 mg/Tag und Expositionen bei 2-mal der Human-klinischen Exposition bei HCV-infizierten Patienten bei a Dosis von 100 mg/Tag, Expositionen bezogen auf AUC, Katarakte wurden bei Mäusen nach 13 Wochen und bei Ratten nach 39 Wochen Behandlung beobachtet. Bei nicht tolerierten Dosen wurden bei juvenilen Ratten vor der Entwöhnung, die von Tag 4 bis 32 (ungefähr 2 Menschenjahre am Ende der Dosierungsperiode) verabreicht wurden, bei gleichen Dosen von 75 mg / Tag Augentrübungen (keine Histologie durchgeführt) beobachtet 9-fache der maximalen klinischen Exposition beim Menschen bei pädiatrischen ITP-Patienten, basierend auf der AUC. Bei juvenilen Ratten, die bei pädiatrischen ITP-Patienten, basierend auf der AUC, verträgliche Dosen des 5-fachen der klinischen Exposition beim Menschen erhielten, wurde jedoch kein Katarakt beobachtet oder pädiatrische Patienten mit ITP in einer Dosis von 75 mg/Tag und entsprechend der klinischen Exposition beim Menschen bei Patienten mit HCV-Infektion in einer Dosis von 100 mg/Tag, basierend auf der AUC).

In Studien an Mäusen und Ratten mit einer Dauer von bis zu 14 Tagen wurde eine renale tubuläre Toxizität bei Expositionen beobachtet, die im Allgemeinen mit Morbidität und Mortalität verbunden waren. Tubuläre Toxizität wurde auch in einer 2-jährigen oralen Karzinogenitätsstudie an Mäusen bei Dosen von 25, 75 und 150 mg / kg / Tag beobachtet. Die Wirkungen waren bei niedrigeren Dosen weniger schwerwiegend und durch eine Reihe regenerativer Modifikationen gekennzeichnet. Die Exposition bei der niedrigsten Dosis betrug das 1,2- oder 0,8-fache der klinischen Exposition beim Menschen basierend auf der AUC bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten bei 75 mg/Tag und das 0,6-fache der klinischen L.-Exposition beim Menschen bei HCV-Patienten bei einer Dosis von 100 mg/Tag, Expositionen Auf der Grundlage der AUC wurden keine renalen Wirkungen bei Ratten nach 28 Wochen und bei Hunden nach 52 Wochen bei einer 4- und 2-fachen klinischen Exposition, beim Menschen bei erwachsenen ITP-Patienten und bei 3- und 2-fachen der klinischen Exposition beim Menschen bei pädiatrischen Patienten beobachtet mit ITP in einer Dosis von 75 mg / Tag und bei 2-facher Exposition und entsprechend der klinischen Exposition beim Menschen bei Patienten mit HCV in einer Dosis von 100 mg / Tag, Expositionen basierend auf AUC.

Bei Mäusen, Ratten und Hunden wurde bei Dosen, die mit Morbidität und Mortalität assoziiert waren oder schlecht vertragen wurden, eine Hepatozytendegeneration und/oder -nekrose beobachtet, die oft von erhöhten Serum-Leberenzymen begleitet wurde. Nach chronischer Behandlung wurden bei Ratten (28 Wochen) und Hunden (52 Wochen) bei Expositionen, die das 4- oder 2-Fache der klinischen Exposition beim Menschen bei erwachsenen Patienten mit ITP und die 3- oder 2-Fache der klinischen Exposition beim Menschen betrugen, keine Leberwirkungen beobachtet in einer Dosis von 75 mg / Tag und 2-mal oder entsprechend der klinischen Exposition beim Menschen bei HCV-infizierten Patienten bei einer Dosis von 100 mg / Tag, Expositionen basierend auf AUC.

In Kurzzeitstudien bei schlecht verträglichen Dosen an Ratten und Hunden (Exposition größer als das 10- oder 7-fache der klinischen Humanexposition bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten bei einer Dosis von 75 mg/Tag und Exposition größer als 4-mal 1 Exposition bei HCV-infizierten Patienten mit einer Dosis von 100 mg / Tag, Expositionen basierend auf AUC), verminderte Retikulozytenzahlen und regenerative erythroide Hyperplasie des Knochenmarks (nur Ratte) wurden beobachtet bis zu 28 Wochen bei Ratten, 52 Wochen bei Hunden und 2 Jahre bei Mäusen oder Ratten bei maximal verträglichen Dosen, die einer 2- bis 4-fachen klinischen Exposition beim Menschen bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten in einer Dosis von 75 mg/Tag entsprachen und bei Expositionen von weniger als dem 2-fachen der klinischen Exposition beim Menschen bei HCV-infizierten Patienten bei einer Dosis von 100 mg / Tag, Exposition Ionen basierend auf AUC.

Endostale Hyperostose wurde in einer 28-wöchigen Toxizitätsstudie an Ratten bei einer nicht tolerierbaren Dosis von 60 mg / kg / Tag (6-fache oder 4-fache der klinischen Exposition beim Menschen bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten bei einer Dosis von 75 mg / Tag und 3 .) beobachtet fache der klinischen Exposition beim Menschen bei HCV-infizierten Patienten bei einer Dosis von 100 mg/Tag, Expositionen basierend auf der AUC) Bei Mäusen oder Ratten wurden nach lebenslanger Exposition (2 Jahre) bei 4- oder 2-facher klinischer Exposition beim Menschen keine Knochenveränderungen beobachtet bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten in einer Dosis von 75 mg / Tag und bei 2-facher klinischer Exposition beim Menschen bei Patienten mit HCV bei einer Dosis von 100 mg / Tag, Expositionen basierend auf AUC.

Eltrombopag war bei Mäusen bei Dosen bis zu 75 mg / kg / Tag oder bei Ratten bei Dosen bis zu 40 mg / kg / Tag nicht krebserregend (Expositionen bis zum 4- oder 2-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen bei erwachsenen oder pädiatrischen Patienten mit ITP bei a Dosis von 75 mg / Tag und dem 2-fachen der klinischen Exposition beim Menschen bei HCV-infizierten Patienten bei einer Dosis von 100 mg / Tag, Expositionen basierend auf der AUC) Eltrombopag war weder in einer Testmutation an Bakterien noch in zwei Tests mutagen oder klastogen in vivo bei der Ratte (Mikronukleus und ungeplante DNA-Synthese, 10-fache oder 8-fache klinische Exposition beim Menschen bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten bei einer Dosis von 75 mg/Tag und 7-fache klinische Exposition beim Menschen bei Patienten mit HCV-Infektion bei einer Dosis von 100 mg / Tag, Expositionen basierend auf Cmax). Im Test in vitro beim Maus-Lymphom war Eltrombopag marginal positiv (erhöhte Mutationen). Diese Beobachtungen in vitro Und in vivo deuten darauf hin, dass Eltrombopag kein genotoxisches Risiko für den Menschen darstellt.

Eltrombopag hat keinen Einfluss auf die weibliche Fertilität, die frühe embryonale Entwicklung oder die embryo-fetale Entwicklung bei Ratten in Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag (das 2-fache der klinischen Exposition beim Menschen bei erwachsenen oder jugendlichen Patienten (12 bis 17 Jahre) mit ITP in einer Dosis von 75 mg / Tag und entspricht der klinischen Exposition beim Menschen bei Patienten mit HCV-Infektion bei einer Dosis von 100 mg / Tag, Expositionen basierend auf AUC). Es gab auch keine Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung bei Kaninchen bei Dosen bis zu 150 mg/kg/Tag, der höchsten getesteten Dosis (0,3- bis 0,5-fache der klinischen Humanexposition bei ITP-Patienten bei einer Dosis von 75 mg/Tag und bei HCV-infizierten Patienten mit einer Dosis von 100 mg / Tag, Expositionen basierend auf der AUC) klinische Exposition beim Menschen bei Patienten mit ITP in einer Dosis von 75 mg / Tag und 3-fache der klinischen Exposition beim Menschen bei Patienten mit HCV-Infektion bei einer Dosis von 100 mg / Tag, Expositionen basierend auf der AUC), war die Behandlung mit Eltrombopag in der weiblichen Fertilitätsstudie mit embryonaler Letalität (erhöhter Prä- und Postimplantationsverlust), verringertem fetalen Körpergewicht und schwangerem Uterusgewicht sowie einer geringen Inzidenz von Halsrippen und einer verminderten fetalen Körpergewicht in der Studie zur weiblichen Fertilität Studie zur embryofetalen Entwicklung Eltrombopag sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus (siehe Abschnitt 4.6). Eltrombopag hatte keinen Einfluss auf die Fertilität bei männlichen Ratten bei Dosen bis zu 40 mg/kg/Tag, der höchsten getesteten Dosis (3-fache klinische Exposition beim Menschen bei ITP-Patienten bei 75 mg/Tag und 2-mal 1-fache klinische Exposition beim Menschen bei HCV-infizierten Patienten in einer Dosis von 100 mg / Tag, Expositionen basierend auf der AUC) In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten gab es bei weiblichen F0-Ratten bei maternal nicht toxischen Dosen (10 und 20 .) keine negativen Auswirkungen auf Schwangerschaft, Geburt oder Laktation mg/kg/Tag) und keine Auswirkung auf Wachstum, Entwicklung, neurologisches Verhalten oder Fortpflanzungsfunktion der Nachkommen (F1).

Eltrombopag wurde im Plasma aller F1-Ratten-Nachkommen während des gesamten Probenahmezeitraums von 22 Stunden nach Verabreichung des Arzneimittels an F0-Mütter nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass die Exposition von neugeborenen Ratten gegenüber Eltrombopag wahrscheinlich während der Laktation war.

Ausbildung in vitro mit Eltrombopag deuten auf ein potenzielles Risiko einer Phototoxizität hin; bei Nagetieren gab es jedoch keine Hinweise auf kutane Phototoxizität (10- oder 7-fache der klinischen Exposition beim Menschen bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten bei einer Dosis von 75 mg/Tag und das 5-fache der klinischen Exposition beim Menschen bei Patienten mit HCV-Infektion bei einer Dosis von 100 mg / Tag, Expositionen basierend auf der AUC) oder okuläre Phototoxizität (Expositionen, die mehr als das 4-fache der klinischen Exposition beim Menschen bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten bei 75 mg / Tag und die 3-fache klinische Exposition beim Menschen bei HCV-infizierten Patienten bei einer Dosis von 100 mg betragen / Tag, Expositionen basierend auf AUC). Darüber hinaus ergab eine klinisch-pharmakologische Studie an 36 Probanden keine Hinweise auf eine erhöhte Lichtempfindlichkeit nach der Verabreichung von 75 mg Eltrombopag. Dies wurde durch den verzögerten phototoxischen Index gemessen, jedoch kann ein potenzielles Risiko einer Photoallergie nicht ausgeschlossen werden, da keine spezifischen präklinischen Studien durchgeführt werden können.

Es liegen keine Befunde bei juvenilen Ratten vor, die auf ein höheres Toxizitätsrisiko bei einer Behandlung mit Eltrombopag bei pädiatrischen Patienten als bei Erwachsenen mit ITP hindeuten.

06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN

06.1 Hilfsstoffe

Revolade 12,5 mg Filmtabletten

Kern des Tablets

Magnesiumstearat

Mannit (E421)

Mikrokristalline Cellulose

Povidon (K30)

Natriumstärkeglykolat

Tablettenbeschichtung

Hypromellose

Macrogol 400

Polysorbat 80

Titandioxid (E171)

Revolade 25 mg Filmtabletten

Kern des Tablets

Magnesiumstearat

Mannit (E421)

Mikrokristalline Cellulose

Povidon

Natriumstärkeglykolat

Tablettenbeschichtung

Hypromellose

Macrogol 400

Polysorbat 80

Titandioxid (E171)

Revolade 50 mg Filmtabletten

Kern des Tablets

Magnesiumstearat

Mannit (E421)

Mikrokristalline Cellulose

Povidon

Natriumstärkeglykolat

Tablettenbeschichtung

Hypromellose

Rotes Eisenoxid (E172)

Gelbes Eisenoxid (E172)

Macrogol 400

Titandioxid (E171)

Revolade 75 mg Filmtabletten

Kern des Tablets

Magnesiumstearat

Mannit (E421)

Mikrokristalline Cellulose

Povidon

Natriumstärkeglykolat

Tablettenbeschichtung

Hypromellose

Rotes Eisenoxid (E172)

Eisenoxid schwarz (E172)

Macrogol 400

Titandioxid (E171)

06.2 Inkompatibilität

Nicht relevant.

06.3 Gültigkeitsdauer

4 Jahre.

06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks

Filmtabletten

Aluminiumblister (PA / Alu / PVC / Alu) in einer Packung mit 14 oder 28 Filmtabletten und in einer Bündelpackung mit 84 (3 Packungen mit 28) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise

Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.

07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS

Novartis Europharm Limited

Gewerbepark Frimley

Camberley GU16 7SR

Vereinigtes Königreich

08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS

Revolade 12,5 mg Filmtabletten

EU / 10.01.612/010

039827100

EU / 10.01.612/011

039827112

EU / 10.01.612/012

039827124

Revolade 25 mg Filmtabletten

EU / 10.01.612/001

039827011

EU / 10.01.612/002

039827023

EU / 10.01.612/003

039827035

Revolade 50 mg Filmtabletten

EU / 10.01.612/004

039827047

EU / 10.01.612/005

039827050

EU / 10.01.612/006

039827062

Revolade 75 mg Filmtabletten

EU / 10.01.612/007

039827074

EU / 10.01.612/008

039827086

EU / 10.01.612/009

039827098

09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG

Datum der Erstzulassung: 11. März 2010

Datum der letzten Verlängerung: 15. Januar 2015

10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs

November 2016

11.0 BEI FUNKDRUCK VOLLSTÄNDIGE DATEN ZUR INTERNEN STRAHLENDOSIMETRIE

12.0 FÜR FUNKDROGEN, ZUSÄTZLICHE DETAILLIERTE ANWEISUNGEN ZUR BEISPIELHAFTEN ZUBEREITUNG UND QUALITÄTSKONTROLLE

Stichworte:  Gesundheit der älteren Menschen Sport Unterwasser 





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