Wirkstoffe: Metformin, Vildagliptin
Eucreas 50 mg / 850 mg Filmtabletten
Eucreas Packungsbeilagen sind für Packungsgrößen erhältlich:- Eucreas 50 mg / 850 mg Filmtabletten
- Eucreas 50 mg / 1000 mg Filmtabletten
Indikationen Warum wird Eucreas verwendet? Wofür ist das?
Die Wirkstoffe in Eucreas, Vildagliptin und Metformin, gehören zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als „orale Antidiabetika“ bezeichnet werden.
Eucreas wird zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 angewendet, die auch als insulinunabhängiger Diabetes mellitus bezeichnet wird.
Typ-2-Diabetes entsteht, wenn der Körper nicht genügend Insulin produziert oder wenn das vom Körper produzierte Insulin nicht richtig funktioniert, oder wenn der Körper zu viel Glukagon produziert.
Sowohl Insulin als auch Glucagon werden in der Bauchspeicheldrüse produziert.Insulin hilft, den Blutzuckerspiegel zu senken, insbesondere nach den Mahlzeiten. Glucagon regt die Leber zur Zuckerproduktion an, wodurch der Blutzuckerspiegel ansteigt.
So funktioniert Eucreas
Beide Wirkstoffe, Vildagliptin und Metformin, helfen, den Blutzuckerspiegel zu kontrollieren. Der Wirkstoff Vildagliptin bewirkt, dass die Bauchspeicheldrüse mehr Insulin und weniger Glucagon produziert. Die Substanz Metformin wirkt, indem sie dem Körper hilft, Insulin besser zu verwerten.
Dieses Arzneimittel senkt nachweislich den Blutzucker. Dies kann helfen, Komplikationen durch Ihren Diabetes zu vermeiden.
Kontraindikationen Wenn Eucreas nicht verwendet werden soll
Nehmen Sie Eucreas nicht ein
- wenn Sie allergisch gegen Vildagliptin, Metformin oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind. Wenn Sie vermuten, dass Sie gegen einen dieser Stoffe allergisch sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Eucreas einnehmen.
- wenn Sie schwere Diabeteskomplikationen wie diabetische Ketoazidose (eine Komplikation von Diabetes mit schnellem Gewichtsverlust, Übelkeit und/oder Erbrechen) oder diabetisches Koma haben oder hatten.
- wenn Sie kürzlich einen Herzinfarkt hatten oder wenn Sie an Herzinsuffizienz oder schweren Kreislaufproblemen oder Atembeschwerden leiden, die ein Zeichen für Herzprobleme sein können.
- wenn Sie Nierenprobleme haben.
- wenn Sie eine schwere Infektion haben oder stark dehydriert sind (Ihr Körper hat viel Wasser verloren).
- wenn Sie sich einer Röntgenuntersuchung mit einem Kontrastmittel unterziehen müssen (eine besondere Art von Röntgen, bei der ein Farbstoff zur Injektion verwendet wird). Beachten Sie in diesem Zusammenhang auch die Informationen im Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“. .
- wenn Sie Leberprobleme haben.
- wenn Sie zu viel Alkohol trinken (entweder täglich oder nur gelegentlich).
- wenn Sie stillen (siehe auch „Schwangerschaft und Stillzeit“).
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Eucreas® beachten?
Brechen Sie die Einnahme dieses Arzneimittels ab und informieren Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen eines oder mehrere der folgenden Symptome auftreten, die mit einer sogenannten „Laktatazidose“ in Verbindung stehen können:
- sich kalt oder unwohl fühlen
- Muskelschmerzen
- starke Übelkeit oder Erbrechen
- Schmerzen im Magen oder in der Umgebung (Bauchschmerzen)
- Schläfrigkeit oder Schwindel
- schnelles Atmen
Eucreas stellt keinen Ersatz für Insulin dar. Daher sollte Eucreas Ihnen nicht zur Behandlung von Typ-1-Diabetes verschrieben werden.
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, das Erfahrung mit Diabetes hat, bevor Sie Eucreas einnehmen, wenn Sie eine Bauchspeicheldrüsenerkrankung haben oder jemals hatten.
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Eucreas einnehmen, wenn Sie ein Antidiabetikum einnehmen, das als Sulfonylharnstoff bekannt ist.Wenn Sie es zusammen mit Eucreas einnehmen, wird Ihr Arzt möglicherweise Ihre Sulfonylharnstoff-Dosis reduzieren, um einen niedrigen Blutzuckerspiegel zu vermeiden (Hypoglykämie).
Wenn Sie zuvor Vildagliptin eingenommen haben, aber aufgrund einer Lebererkrankung abbrechen mussten, dürfen Sie dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Hautläsionen sind eine häufige Komplikation von Diabetes. Es wird empfohlen, die Empfehlungen Ihres Arztes oder des medizinischen Fachpersonals zur Haut- und Fußpflege zu befolgen. Achten Sie bei der Einnahme von Eucreas auch besonders auf die Bildung neuer Blasen oder Geschwüre Arzt.
Wenn Sie die Anwendung von Eucreas für eine Operation (Sie müssen die Anwendung von Eucreas mindestens 48 Stunden vor einer geplanten Operation unter Vollnarkose beenden und nach der Operation dürfen Sie nicht vor Ablauf von mindestens 48 Stunden wieder beginnen) oder für eine Röntgenaufnahme, die die Anwendung erfordert eines injizierbaren Farbstoffs, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie die Behandlung mit Eucreas wieder aufnehmen.
Vor Beginn der Behandlung mit Eucreas wird eine Untersuchung zur Beurteilung der Leberfunktion durchgeführt, die im ersten Behandlungsjahr alle drei Monate und danach in regelmäßigen Abständen wiederholt wird. Dies dient dazu, Anzeichen erhöhter Leberenzyme so schnell wie möglich zu erkennen.
Mindestens einmal im Jahr wird Ihr Arzt Ihre Nierenfunktion überprüfen.Ihr Arzt wird regelmäßig Ihren Blut- und Urinzuckerspiegel überprüfen.
Ältere Patienten, die Eucreas einnehmen, sollten ihre Nierenfunktion regelmäßig überprüfen lassen. Bei Patienten mit Nierenproblemen sollten häufiger Kontrollen durchgeführt werden.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Eucreas bei Kindern und Jugendlichen bis 18 Jahren wird nicht empfohlen.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Eucreas® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen. Dies ist besonders wichtig, wenn Sie bereits andere Arzneimittel zur Behandlung von Herzerkrankungen oder Problemen im Zusammenhang mit Blutzucker-, Nieren- oder Blutdruckproblemen einnehmen, wie z. B. Arzneimittel, die Folgendes enthalten:
- Glukokortikoide, die im Allgemeinen zur Behandlung von Entzündungen verwendet werden
- Beta-2-Agonisten, die im Allgemeinen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen verwendet werden
- andere Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes
- Diuretika
- ACE-Hemmer, die im Allgemeinen zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt werden
- bestimmte Arzneimittel, die die Schilddrüse beeinflussen
- bestimmte Arzneimittel, die das Nervensystem beeinflussen
Eukreas mit Alkohol
Vermeiden Sie Alkohol während der Einnahme von Eucreas, da Alkohol das Risiko einer Laktatazidose erhöhen kann (siehe auch Abschnitt „Mögliche Nebenwirkungen“).
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
- Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind, wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden. Ihr Arzt wird mit Ihnen die möglichen Risiken einer Einnahme von Eucreas während der Schwangerschaft besprechen.
- Wenden Sie Eucreas nicht an, wenn Sie schwanger sind oder stillen (siehe auch „Eucrea darf nicht eingenommen werden“). Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Wenn Sie sich während der Einnahme von Eucreas schwindelig fühlen, dürfen Sie kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Verabreichung Wie ist Eucreas anzuwenden: Dosierung
Die Menge an Eucreas, die eingenommen werden muss, hängt von den individuellen Bedingungen ab. Ihr Arzt wird Ihnen genau sagen, welche Dosis Sie einnehmen müssen.
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.
Die empfohlene Dosis beträgt zweimal täglich eine 50 mg / 850 mg oder 50 mg / 1000 mg Filmtablette.
Wenn Sie Nierenprobleme haben, kann Ihr Arzt Ihnen eine niedrigere Dosis verschreiben. Ihr Arzt kann Ihnen auch dann eine niedrigere Dosis verschreiben, wenn Sie ein Antidiabetikum einnehmen, das als Sulfonylharnstoff bekannt ist.
Ihr Arzt kann dieses Arzneimittel allein oder zusammen mit einigen blutzuckersenkenden Arzneimitteln verschreiben.
Wann und wie ist Eucreas® einzunehmen?
- Nehmen Sie die Tabletten unzerkaut mit einem Glas Wasser ein.
- Nehmen Sie eine Tablette morgens und die andere abends zu einer Mahlzeit oder unmittelbar nach dem Essen ein.Die Einnahme der Tablette unmittelbar nach dem Essen verringert das Risiko einer Magenverstimmung.
Befolgen Sie weiterhin alle Ernährungsempfehlungen Ihres Arztes, insbesondere wenn Sie eine Diabetes-Diät zur Gewichtskontrolle einhalten, sollten Sie dies während der Einnahme von Eucreas fortsetzen.
Wenn Sie die Einnahme von Eucreas® vergessen haben
Wenn Sie die Einnahme einer Tablette vergessen haben, nehmen Sie diese mit Ihrer nächsten Mahlzeit ein, es sei denn, Sie sollen ohnehin eine einnehmen. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis (zwei Tabletten zusammen) ein, um die vergessene Tablette nachzuholen.
Wenn Sie die Einnahme von Eucreas® abbrechen
Nehmen Sie dieses Arzneimittel so lange ein, wie Ihr Arzt es Ihnen verschrieben hat, damit Sie Ihren Blutzuckerspiegel weiterhin überwachen können. Brechen Sie die Einnahme von Eucreas nicht ab, es sei denn, Ihr Arzt hat es Ihnen gesagt. Wenn Sie Fragen zur Einnahmedauer dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder Diabetesberater.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Eucreas eingenommen haben?
Wenn Sie zu viele Eucreas-Tabletten eingenommen haben oder jemand anderes Ihre Tabletten einnimmt, sprechen Sie sofort mit Ihrem Arzt oder Apotheker. Möglicherweise ist ärztliche Hilfe erforderlich. Wenn Sie einen Arzt oder ein Krankenhaus aufsuchen müssen, nehmen Sie die Packung und diese Packungsbeilage mit.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Eucreas
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Einige Symptome erfordern sofortige ärztliche Hilfe
Sie müssen die Einnahme von Eucreas abbrechen und sofort Ihren Arzt aufsuchen, wenn eine der folgenden Nebenwirkungen auftritt:
- Angiedem (selten: kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen): Zu den Symptomen zählen Schwellungen von Gesicht, Zunge oder Rachen, Schluckbeschwerden, Atembeschwerden, plötzlicher Hautausschlag oder Nesselsucht, die auf eine Reaktion hinweisen können, die als „Angioödem“ bezeichnet wird.
- Lebererkrankung (Hepatitis) (selten): Zu den Symptomen zählen gelbe Haut und Augen, Übelkeit, Appetitlosigkeit oder dunkler Urin, was auf eine Lebererkrankung (Hepatitis) hinweisen kann.
- Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis) (Häufigkeit nicht bekannt). Zu den Symptomen zählen starke und anhaltende Schmerzen im Unterleib (Magenbereich), die bis in den Rücken reichen können, sowie Übelkeit und Erbrechen.
Andere Nebenwirkungen
Bei einigen Patienten traten während der Einnahme von Eucreas die folgenden Nebenwirkungen auf:
- Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen): Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Schmerzen im oder um den Magen (Bauchschmerzen), Appetitlosigkeit.
- Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen): Schwindel, Kopfschmerzen, nicht kontrollierbares Zögern, metallischer Geschmack, niedriger Blutzuckerspiegel.
- Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen): Gelenkschmerzen, Müdigkeit, Verstopfung, Anschwellen der Hände, Knöchel oder Füße (Ödeme).
- Sehr selten (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen): Halsschmerzen, laufende Nase, Fieber; Anzeichen eines hohen Milchsäurespiegels im Blut (bekannt als Laktatazidose) wie Schläfrigkeit oder Schwindel, starke Übelkeit oder Erbrechen, Bauchschmerzen, unregelmäßiger Herzschlag oder schnelle und tiefe Atmung; Rötung der Haut, Juckreiz; verminderter Vitamin-B12-Spiegel (Blässe, Müdigkeit, psychische Symptome wie Verwirrtheit oder Gedächtnisstörungen).
Bei einigen Patienten traten während der Einnahme von Eucreas und einem Sulfonylharnstoff die folgenden Nebenwirkungen auf:
- Häufig: Schwindel, Zittern, Schwäche, niedriger Blutzucker, übermäßiges Schwitzen.
Bei einigen Patienten traten während der Einnahme von Eucreas und Insulin die folgenden Nebenwirkungen auf:
- Häufig: Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Übelkeit, niedriger Blutzuckerspiegel, Sodbrennen.
- Gelegentlich: Durchfall, Blähungen.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Markteinführung dieses Arzneimittels ebenfalls berichtet.
- Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): juckender Hautausschlag, Entzündung der Bauchspeicheldrüse, lokalisierte Abschälung der Haut oder Blasen, Muskelschmerzen.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder Diabetesberater. Dies schließt alle möglichen Nebenwirkungen ein, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden Sie können dazu beitragen, mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels bereitzustellen.
Ablauf und Aufbewahrung
- Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
- Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem Verfallsdatum, das auf der Blisterpackung und dem Karton nach „EXP“ / „EXP“ angegeben ist. Das Ablaufdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.
- Nicht über 30 °C lagern.
- In der Originalverpackung (Blister) aufbewahren, um das Arzneimittel vor Feuchtigkeit zu schützen.
Frist "> Weitere Informationen
Was Eucreas enthält
- Die Wirkstoffe sind Vildagliptin und Metforminhydrochlorid.
- Jede Eucreas 50 mg / 850 mg Filmtablette enthält 50 mg Vildagliptin und 850 mg Metforminhydrochlorid (entsprechend 660 mg Metformin).
- Jede Eucreas 50 mg/1000 mg Filmtablette enthält 50 mg Vildagliptin und 1000 mg Metforminhydrochlorid (entsprechend 780 mg Metformin).
- Die sonstigen Bestandteile sind: Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E 171), gelbes Eisenoxid (E 172), Macrogol 4000 und Talkum.
Beschreibung wie Eucreas aussieht und Inhalt der Packung
Eucreas 50 mg / 850 mg Filmtabletten sind gelb, oval, mit „NVR“ auf der einen und „SEH“ auf der anderen Seite.
Eucreas 50 mg / 1000 mg Filmtabletten sind dunkelgelb, oval, mit „NVR“ auf der einen und „FLO“ auf der anderen Seite.
Eucreas ist in Packungen mit 10, 30, 60, 120, 180 oder 360 Filmtabletten und in Bündelpackungen mit 120 (2x60), 180 (3x60) oder 360 (6x60) Filmtabletten erhältlich.
In Ihrem Land werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS -
EUCREAS 50 MG / 850 MG TABLETTEN MIT FILM
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG -
Jede Filmtablette enthält 50 mg Vildagliptin und 850 mg Metforminhydrochlorid (entsprechend 660 mg Metformin).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM -
Filmtablette.
Ovale, gelbe, filmbeschichtete Tablette mit abgeschrägtem Rand, geprägt mit den Buchstaben „NVR“ auf der einen Seite und „SEH“ auf der anderen.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN -
04.1 Anwendungsgebiete -
Eucreas ist angezeigt zur Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus:
- Eucreas ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten, die mit der maximal verträglichen Dosis von oralem Metformin allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreichen können oder die bereits eine Kombination aus Vildagliptin und Metformin als separate Tabletten erhalten.
- Eucreas ist in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (Dreifach-Kombinationstherapie) als Ergänzung zu Diät und Bewegung bei erwachsenen Patienten angezeigt, die mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff nicht ausreichend eingestellt werden können.
- Eucreas ist angezeigt zur Dreifachkombinationstherapie mit Insulin als Ergänzung zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei erwachsenen Patienten, bei denen eine stabile Insulindosis und Metformin allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bieten.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung -
Dosierung
Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (GFR ≥ 90 ml/min)
Die Dosis der antihyperglykämischen Therapie mit Eucreas sollte auf Grundlage des aktuellen Behandlungsschemas, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit des Patienten individuell angepasst werden, ohne die empfohlene Tageshöchstdosis von 100 mg Vildagliptin zu überschreiten.Eucreas kann entweder mit der 50 mg / 850 mg Tablette oder der 50 mg / 1000 mg Tablette zweimal täglich begonnen werden, eine Tablette morgens und die andere abends.
- Bei Patienten, die mit der maximal verträglichen Dosis der Metformin-Monotherapie nicht ausreichend eingestellt sind:
Die Anfangsdosis von Eucreas sollte Vildagliptin 50 mg zweimal täglich (100 mg Gesamttagesdosis) plus die bereits angewendete Metformin-Dosis enthalten.
- Für Patienten, die von der gleichzeitigen Anwendung von Vildagliptin und Metformin als separate Tabletten wechseln:
Eucreas sollte mit der bereits angewendeten Dosis von Vildagliptin und Metformin begonnen werden.
- Bei Patienten, die mit der dualen Kombination von Metformin und einem Sulfonylharnstoff nicht ausreichend eingestellt sind:
Eucreas-Dosen sollten zweimal täglich 50 mg Vildagliptin (100 mg Gesamttagesdosis) und eine Metformin-Dosis ähnlich der bereits angewendeten Dosis enthalten. Wenn Eucreas in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff angewendet wird, kann eine niedrigere Sulfonylharnstoff-Dosis in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern.
- Bei Patienten, die mit einer dualen Kombinationstherapie mit Insulin und maximal verträglicher Dosis von Metformin nicht ausreichend eingestellt sind:
Die Eucreas-Dosis sollte 50 mg Vildagliptin zweimal täglich (100 mg Gesamttagesdosis) und eine Metformin-Dosis, die der bereits angewendeten Dosis entspricht, enthalten.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vildagliptin und Metformin als orale Dreifachtherapie in Kombination mit einem Thiazolidindion ist nicht erwiesen.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Ältere Menschen (≥ 65 Jahre)
Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten zu einer verminderten Nierenfunktion neigen (glomeruläre Filtrationsrate, GFR), sollte die Nierenfunktion älterer Patienten, die Eucreas einnehmen, regelmäßig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Nierenfunktionsstörung
Die GFR sollte vor Beginn der Behandlung mit Metformin-haltigen Arzneimitteln und danach mindestens einmal jährlich bestimmt werden.Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine weitere Progression der Nierenfunktionsstörung und bei älteren Menschen sollte die Nierenfunktion häufiger untersucht werden, zB alle 3-6 Monate .
Die maximale Tagesdosis von Metformin sollte vorzugsweise in 2-3 Tagesdosen aufgeteilt werden. Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen können (siehe Abschnitt 4.4), sollten überprüft werden, bevor bei Patienten mit GFR . eine Behandlung mit Metformin in Erwägung gezogen wird
Wenn keine ausreichende Stärke von Eucreas verfügbar ist, sollten die einzelnen Monokomponenten anstelle der Fixkombination verwendet werden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Eucreas sollte nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörung angewendet werden, einschließlich Patienten, die vor der Behandlung eine Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) > 3x obere Normgrenze (ULN) aufweisen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.8).
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Eucreas wird bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen (
Art der Verabreichung
Mündlicher Gebrauch.
Die Einnahme von Eucreas zusammen mit einer Mahlzeit oder unmittelbar nach einer Mahlzeit kann die mit Metformin verbundenen gastrointestinalen Symptome lindern (siehe auch Abschnitt 5.2).
04.3 Kontraindikationen -
• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Jede Art von akuter metabolischer Azidose (wie Laktatazidose, diabetische Ketoazidose)
• Diabetisches Präkoma
• Schwere Niereninsuffizienz (GFR
• Akute Zustände, die möglicherweise die Nierenfunktion beeinträchtigen können, wie z
• Dehydration,
• schwere Infektion,
• Schock,
• intravaskuläre Verabreichung von jodhaltigen Kontrastmitteln (siehe Abschnitt 4.4).
• Akute oder chronische Erkrankungen, die Gewebehypoxie verursachen können, wie z
• Herz- oder Atemversagen,
• kürzlicher Myokardinfarkt,
• Schock.
• Eingeschränkte Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).
• Akute Alkoholvergiftung, Alkoholismus.
• Stillen (siehe Abschnitt 4.6).
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung -
Allgemein
Eucreas ist kein Ersatz für Insulin bei insulinpflichtigen Patienten und sollte bei Patienten mit Typ-1-Diabetes nicht angewendet werden.
Laktatazidose
Laktatazidose, eine sehr seltene, aber schwerwiegende Stoffwechselkomplikation, tritt häufiger aufgrund einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion oder einer Herz-Kreislauf-Erkrankung oder Sepsis auf.Eine Akkumulation von Metformin tritt mit einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion auf und erhöht das Risiko einer Laktatazidose.
Bei Dehydration (schwerer Durchfall oder Erbrechen, Fieber oder verminderte Flüssigkeitsaufnahme) sollte die Metformin-Gabe vorübergehend unterbrochen und der Patient angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen.
Vorsicht ist geboten bei der Einleitung einer Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen können (wie Antihypertensiva, Diuretika und NSAR) bei Patienten, die mit Metformin behandelt werden. Andere Risikofaktoren für eine Laktatazidose sind übermäßiger Alkoholkonsum, Leberfunktionsstörung, schlecht eingestellter Diabetes, Ketose , verlängertes Fasten und alle anderen mit Hypoxie verbundenen Zustände sowie die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Patienten und/oder Pflegepersonal sollten über das Risiko einer Laktatazidose informiert werden. Laktatazidose ist gekennzeichnet durch azidotische Dyspnoe, Bauchschmerzen, Muskelkrämpfe, Asthenie und Hypothermie, gefolgt von Koma.Bei Verdacht auf Symptome sollte der Patient die Einnahme von Metformin abbrechen und sofort einen Arzt aufsuchen. Diagnostische Laborbefunde sind erniedrigter Blut-pH-Wert (Plasmalaktat (> 5 mmol/l) und erhöhte Anionenlücke und Laktat/Pyruvat-Verhältnis.
Verabreichung von jodhaltigen Kontrastmitteln
Die intravaskuläre Verabreichung von jodhaltigen Kontrastmitteln kann zu einer kontrastmittelinduzierten Nephropathie führen. Dies führt zu einer Akkumulation von Metformin und erhöht das Risiko einer Laktatazidose. Die Verabreichung von Metformin sollte vor oder zum Zeitpunkt der Bildgebung unterbrochen und frühestens 48 Stunden nach der Untersuchung wieder aufgenommen werden, sofern die Nierenfunktion wiederhergestellt wurde. bewertet und als stabil befunden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5.)
Nierenfunktion
Die GFR sollte vor Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Abständen bestimmt werden (siehe Abschnitt 4.2). Metformin ist bei Patienten mit GFR . kontraindiziert
Eingeschränkte Leberfunktion
Patienten mit Leberfunktionsstörung, einschließlich Patienten mit ALT oder AST > 3x ULN vor der Behandlung, sollten nicht mit Eucreas behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).
Kontrolle der Leberenzyme
Unter Vildagliptin wurden seltene Fälle von Leberfunktionsstörungen (einschließlich Hepatitis) berichtet. In diesen Fällen waren die Patienten im Allgemeinen ohne klinische Konsequenzen symptomlos und die Leberfunktionstests normalisierten sich nach Absetzen der Behandlung. Vor Beginn der Behandlung mit Eucreas sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden, um den Ausgangswert des Patienten zu kennen. Während der Behandlung mit Eucreas sollte die Leberfunktion im ersten Behandlungsjahr alle drei Monate und danach in regelmäßigen Abständen überprüft werden. Patienten, die erhöhte Transaminasenwerte entwickeln, sollten mit einer zweiten Leberfunktionsbestimmung überprüft werden, um die Ergebnisse zu bestätigen, und dann mit häufigen Leberfunktionstests nachverfolgt werden, bis sich die Anomalie(n) wieder normalisiert haben. Wenn der Anstieg von AST oder ALT beim 3-fachen des ULN oder darüber anhält, wird empfohlen, Eucreas abzusetzen.Patienten, die Gelbsucht oder andere Anzeichen für eine Leberfunktionsstörung entwickeln, sollten die Behandlung mit Eucreas abbrechen.
Nach Absetzen der Behandlung mit Eucreas und Normalisierung der Leberfunktionsparameter sollte die Behandlung mit Eucreas nicht wieder aufgenommen werden.
Hautkrankheiten
In präklinischen Toxikologiestudien wurde mit Vildagliptin über Hautläsionen, einschließlich Blasen und Ulzerationen, an den Extremitäten von Affen berichtet (siehe Abschnitt 5.3). Obwohl in klinischen Studien keine „erhöhte Inzidenz von Hautläsionen“ beobachtet wurde, liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit diabetischen Hautkomplikationen vor. Darüber hinaus gab es nach der Markteinführung Berichte über bullöse und exfoliative Hautläsionen. Entsprechend der Routineversorgung des Diabetikers wird daher eine Überwachung etwaiger Hauterkrankungen wie Blasen und Ulzerationen empfohlen.
Akute Pankreatitis
Die Anwendung von Vildagliptin wurde mit dem Risiko der Entwicklung einer akuten Pankreatitis in Verbindung gebracht Die Patienten sollten über das charakteristische Symptom einer akuten Pankreatitis aufgeklärt werden.
Bei Verdacht auf Pankreatitis sollte Vildagliptin abgesetzt werden; Wenn eine akute Pankreatitis bestätigt wird, sollte die Behandlung mit Vildagliptin nicht wieder aufgenommen werden. Bei Patienten mit akuter Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.
Hypoglykämie
Sulfonylharnstoffe sind dafür bekannt, Hypoglykämien zu verursachen. Bei Patienten, die Vildagliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff erhalten, besteht möglicherweise ein Hypoglykämierisiko. Daher kann eine niedrigere Dosis von Sulfonylharnstoff in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern.
Chirurgische Eingriffe
Metformin sollte zum Zeitpunkt der Operation unter Vollnarkose, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie kann frühestens 48 Stunden nach der Operation oder Wiederaufnahme der oralen Ernährung wieder aufgenommen werden, sofern die Nierenfunktion neu bewertet und als stabil befunden wurde.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen -
Für Eucreas wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Im Folgenden werden die zu den einzelnen Wirkstoffen verfügbaren Informationen wiedergegeben.
Vildagliptin
Vildagliptin hat in Kombination mit anderen Arzneimitteln ein geringes Interaktionspotenzial. Da Vildagliptin kein Substrat des Cytochrom P (CYP) 450-Enzyms ist und CYP 450-Enzyme nicht hemmt oder induziert, ist eine Wechselwirkung mit Wirkstoffen, die Substrate, Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme sind, unwahrscheinlich.
Die Ergebnisse klinischer Studien, die mit den oralen Antidiabetika Pioglitazon, Metformin und Glibenclamid in Kombination mit Vildagliptin durchgeführt wurden, zeigten keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen in der Referenzpopulation.
Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen, die mit Digoxin (p-Glykoprotein-Substrat) und Warfarin (CYP2C9-Substrat) an gesunden Probanden durchgeführt wurden, ergaben nach gleichzeitiger Anwendung mit Vildagliptin keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.
Bei gesunden Probanden wurden Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Amlodipin, Ramipril, Valsartan und Simvastatin durchgeführt. In diesen Studien wurden nach gleichzeitiger Anwendung mit Vildagliptin keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet. Diese Evidenz wurde jedoch in der Referenzpopulation nicht bestätigt.
Kombination mit ACE-Hemmern
Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für Angioödeme bestehen (siehe Abschnitt 4.8).
Wie bei anderen oralen Antidiabetika kann die blutzuckersenkende Wirkung von Vildagliptin durch einige Wirkstoffe, einschließlich Thiazide, Kortikosteroide, Schilddrüsenmedikamente und Sympathomimetika, verringert werden.
Metformin
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
Alkohol
Eine akute Alkoholintoxikation ist mit einem erhöhten Risiko einer Laktatazidose verbunden, insbesondere bei Fasten, Mangelernährung oder Leberfunktionsstörungen.
Jodhaltige Kontrastmittel
Die Metformin-Gabe sollte vor oder zum Zeitpunkt der bildgebenden Untersuchung abgesetzt und frühestens 48 Stunden nach der Untersuchung wieder aufgenommen werden, sofern die Nierenfunktion neu bewertet und als stabil befunden wurde (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Kationische Wirkstoffe
Die durch die renale tubuläre Sekretion ausgeschiedenen kationischen Wirkstoffe (z. B. Cimetidin) können mit Metformin interagieren, da sie mit den gleichen renalen tubulären Transportsystemen konkurrieren und so die Elimination von Metformin verringern und das Risiko einer Laktatazidose erhöhen Es wurde gezeigt, dass Cimetidin in einer Dosis von 400 mg zweimal täglich die systemische Exposition (AUC) gegenüber Metformin um 50 % erhöht. Daher sollten bei gleichzeitiger Anwendung von kationischen Arzneimitteln, die durch renale tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels, eine Dosisanpassung innerhalb der empfohlenen Dosierung und Änderungen der Diabetestherapie in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Verbände, die Vorsichtsmaßnahmen für den Gebrauch verlangen
Einige Arzneimittel können die Nierenfunktion beeinträchtigen und dadurch das Risiko einer Laktatazidose erhöhen, z. NSAIDs, einschließlich selektiver Cyclooxygenase (COX) II-Hemmer, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika. Wenn diese Arzneimittel in Kombination mit Metformin angewendet werden, ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.
Glukokortikoide, Beta-2-Agonisten und Diuretika besitzen eine intrinsische hyperglykämische Aktivität. Der Patient sollte aufgeklärt und die Blutzuckerkontrolle häufiger durchgeführt werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung.Bei Bedarf kann die Dosierung von Eucreas während der Begleittherapie und zum Zeitpunkt der Beendigung der Behandlung angepasst werden.
Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer) können den Blutzuckerspiegel senken. Falls erforderlich, sollte die Dosierung des blutzuckersenkenden Arzneimittels während der Therapie mit dem anderen Arzneimittel gleichzeitig und zum Zeitpunkt des Absetzens angepasst werden.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit -
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Eucreas bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien mit Vildagliptin zeigten Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen Tierstudien mit Metformin haben keine Reproduktionstoxizität gezeigt Tierexperimentelle Studien mit Vildagliptin und Metformin zeigten keine Teratogenität, aber fetotoxische Wirkungen bei für die Mutter toxischen Dosen (siehe Abschnitt 5.3) Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt Eucreas sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Fütterungszeit
Tierstudien haben gezeigt, dass sowohl Vildagliptin als auch Metformin in die Muttermilch übergehen. Es ist nicht bekannt, ob Vildagliptin in die Muttermilch übergeht, aber Metformin wird in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Eucreas sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden, weder aufgrund des möglichen Hypoglykämierisikos beim Neugeborenen durch Metformin noch aufgrund fehlender Humandaten zu Vildagliptin (siehe Abschnitt 4.3).
Fruchtbarkeit
Es wurden keine Studien zur Wirkung von Eucreas auf die menschliche Fertilität durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen -
Es wurden keine Studien zur Verkehrstüchtigkeit und zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.Patienten, bei denen Schwindel als Nebenwirkung auftritt, sollten das Führen eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.
04.8 Nebenwirkungen -
Es wurden keine therapeutischen klinischen Studien mit Eucreas durchgeführt. Die Bioäquivalenz von Eucreas mit gleichzeitig verabreichten Vildagliptin und Metformin wurde jedoch nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.2). Die hier vorgelegten Daten beziehen sich auf die gleichzeitige Anwendung von Vildagliptin und Metformin, wobei Metformin Vildagliptin zugesetzt wurde. Es wurden keine Studien durchgeführt, in denen Metformin zu Vildagliptin hinzugefügt wurde.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die meisten Nebenwirkungen waren leichter und vorübergehender Natur und erforderten keinen Therapieabbruch. Es gab keinen Zusammenhang zwischen Nebenwirkungen und Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Expositionsdauer oder Tagesdosis.
Unter Vildagliptin wurden seltene Fälle von Leberfunktionsstörungen (einschließlich Hepatitis) berichtet. In diesen Fällen waren die Patienten im Allgemeinen ohne klinische Konsequenzen symptomlos und die Leberfunktion normalisierte sich nach Absetzen der Behandlung. Aus Daten aus kontrollierten Monotherapie- oder Add-on-Therapiestudien mit einer Dauer von bis zu 24 Wochen, die Inzidenz von ALT- oder AST-Erhöhungen ≥ das 3-fache der oberen Normgrenze (klassifiziert als vorhanden bei mindestens 2 aufeinanderfolgenden Kontrollen oder bei der letzten Untersuchung während der Behandlung) betrug 0,2 %, 0,3 % bzw. 0,2 % für Vildagliptin 50 mg einmal täglich, Vildagliptin 50 mg zweimal täglich bzw. alle Vergleichspräparate Diese Transaminase-Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, nicht progressiv und nicht mit Cholestase oder Gelbsucht verbunden.
Seltene Fälle von Angioödemen wurden unter Vildagliptin mit einer ähnlichen Inzidenz wie in der Kontrollgruppe berichtet.Die meisten Fälle wurden berichtet, wenn Vildagliptin in Kombination mit einem ACE-Hemmer verabreicht wurde.Die meisten Ereignisse waren von mittlerem Schweregrad und klangen während der Behandlung mit Vildagliptin ab.
Tabelle der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die bei Patienten berichtet wurden, die Vildagliptin in Doppelblindstudien als Monotherapie und als Zusatztherapie erhielten, sind unten nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die in Tabelle 5 aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Informationen aus der Fachinformation von Metformin, die auf europäischer Ebene (EU) verfügbar ist. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, ≤1/10), gelegentlich (≥1/1.000,
Tabelle 1 Nebenwirkungen, die bei Patienten berichtet wurden, die 100 mg Vildagliptin täglich als Add-on-Kombination mit Metformin erhielten, im Vergleich zu Placebo plus Metformin in doppelblinden Studien (N = 208)
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
In kontrollierten klinischen Studien, die mit der Kombination von Vildagliptin 100 mg täglich plus Metformin durchgeführt wurden, wurden weder in der Vildagliptin 100 mg täglich plus Metformin-Gruppe noch in der Placebo plus Metformin-Gruppe Abbrüche aufgrund von Nebenwirkungen berichtet.
In klinischen Studien traten Hypoglykämien bei Patienten, die Vildagliptin in Kombination mit Metformin erhielten, häufig auf (1 %) und gelegentlich bei Patienten, die Placebo + Metformin (0,4 %) erhielten. Es wurden keine schwerwiegenden Ereignisse berichtet.
In klinischen Studien änderte sich das Gewicht nicht gegenüber dem Ausgangswert, wenn 100 mg Vildagliptin pro Tag mit Metformin kombiniert wurde (+0,2 kg bzw. -1,0 kg für Vildagliptin bzw. Placebo).
Klinische Studien mit einer Dauer von bis zu 2 Jahren haben keine zusätzlichen Sicherheitssignale oder unerwarteten Risiken gezeigt, wenn Vildagliptin mit Metformin kombiniert wurde.
Kombination mit einem Sulfonylharnstoff
Tabelle 2 Nebenwirkungen, die bei Patienten berichtet wurden, die Vildagliptin zweimal täglich 50 mg in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff erhielten (N = 157)
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
In der Behandlungsgruppe mit Vildagliptin + Metformin + Glimepirid wurden keine Abbrüche aufgrund von Nebenwirkungen berichtet, im Vergleich zu 0,6 % in der Behandlungsgruppe mit Placebo + Metformin + Glimepirid.
Die Inzidenz von Hypoglykämien trat in beiden Behandlungsgruppen häufig auf (5,1 % in der Vildagliptin + Metformin + Glimepirid-Gruppe gegenüber 1,9 % in der Placebo + Metformin + Glimepirid-Gruppe). In der Vildagliptin-Gruppe wurde ein Ereignis von schwerer Hypoglykämie berichtet.
Am Ende der Studie war die Wirkung auf das mittlere Körpergewicht neutral (+0,6 kg in der Vildagliptin-Gruppe und -0,1 kg in der Placebo-Gruppe).
Assoziation mit Insulin
Tabelle 3 Nebenwirkungen, die bei Patienten berichtet wurden, die 100 mg Vildagliptin täglich in Kombination mit Insulin (mit oder ohne Metformin) in doppelblinden Studien erhielten (N = 371)
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
In kontrollierten klinischen Studien mit der Kombination von Vildagliptin 50 mg zweimal täglich plus Insulin, mit oder ohne gleichzeitiger Metformin-Gabe, betrug die Gesamtinzidenz von Abbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen in der Vildagliptin-Behandlungsgruppe 0,3 %, und es gab keine Abbrüche in der Placebo-Gruppe.
Die Inzidenz von Hypoglykämien war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (14,0 % in der Vildagliptin-Gruppe gegenüber 16,4 % in der Placebo-Gruppe.) Bei zwei Patienten in der Vildagliptin-Gruppe und bei 6 Patienten in der Placebo-Gruppe traten schwerwiegende hypoglykämische Ereignisse auf.
Am Ende der Studie war die Wirkung auf das mittlere Körpergewicht neutral (+0,6 kg vom Ausgangswert in der Vildagliptin-Gruppe und keine Gewichtsveränderung in der Placebo-Gruppe).
Weitere Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen der Fixkombination
Vildagliptin
Tabelle 4 Nebenwirkungen, die bei Patienten berichtet wurden, die in Doppelblindstudien 100 mg Vildagliptin täglich als Monotherapie erhielten (N = 1855)
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die Gesamtinzidenz von Abbrüchen aus kontrollierten Monotherapiestudien aufgrund von Nebenwirkungen war bei Patienten, die mit Vildagliptin in Dosen von 100 mg täglich (0,3 %) behandelt wurden, nicht höher als bei Patienten, die mit Placebo (0,6 %) oder Vergleichsarzneimitteln (0,5 %) behandelt wurden.
In vergleichenden kontrollierten Monotherapiestudien traten Hypoglykämien gelegentlich auf und wurden bei 0,4 % (7 von 1.855) der mit 100 mg Vildagliptin täglich behandelten Patienten im Vergleich zu 0,2 % (2 von 1.082) der Patienten berichtet schwerwiegende oder schwerwiegende Ereignisse gemeldet.
In klinischen Studien änderte sich das Gewicht nicht gegenüber dem Ausgangswert, wenn 100 mg Vildagliptin täglich als Monotherapie verabreicht wurde (-0,3 kg bzw. -1,3 kg für Vildagliptin bzw. Placebo).
Klinische Studien mit einer Dauer von bis zu 2 Jahren haben keine zusätzlichen Sicherheitssignale oder unerwarteten Risiken gezeigt, wenn Vildagliptin mit Metformin kombiniert wurde.
Metformin
Tabelle 5 Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Metformin-Komponente
* Bei Patienten, die über einen längeren Zeitraum mit Metformin behandelt wurden, wurde sehr selten eine verminderte Aufnahme von Vitamin B12 mit verringerten Serumspiegeln beobachtet.Wenn der Patient eine megaloblastäre Anämie hat, wird empfohlen, diese Ätiologie zu berücksichtigen.
** Es gab vereinzelte Berichte über Anomalien der Leberfunktionstests oder Hepatitis, die nach Absetzen von Metformin verschwanden.
Gastrointestinale Nebenwirkungen treten häufiger zu Beginn der Therapie auf und klingen in den meisten Fällen von selbst ab. Um sie zu verhindern, wird empfohlen, Metformin in 2 Tagesdosen zu oder nach den Mahlzeiten einzunehmen. Selbst eine langsame Dosissteigerung kann die gastrointestinale Verträglichkeit verbessern.
Post-Marketing-Erfahrung
Tabelle 6 Nebenwirkungen nach Markteinführung
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels aufgetreten sind, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden. in „Anhang V .
04.9 Überdosierung -
Es liegen keine Daten zu einer Überdosierung mit Eucreas vor.
Vildagliptin
Es liegen nur begrenzte Informationen zur Überdosierung von Vildagliptin vor.
Symptome
Informationen zu wahrscheinlichen Symptomen einer Überdosierung mit Vildagliptin wurden aus einer Dosissteigerungsstudie zur Verträglichkeit von gesunden Probanden abgeleitet, die 10 Tage lang mit Vildagliptin behandelt wurden. Bei 400 mg traten in drei Fällen Muskelschmerzen und in Einzelfällen leichte und vorübergehende Parästhesien, Fieber, Ödeme und ein vorübergehender Anstieg der Lipasewerte auf. Bei 600 mg entwickelte eine Person Ödeme in den Füßen und Händen und erhöhte die Kreatinphosphokinase (CPK), AST, C-reaktives Protein (CRP) und Myoglobin. Drei weitere Probanden entwickelten ein Fußödem mit Parästhesie in zwei Fällen. Alle Symptome und Laboranomalien verschwanden ohne Behandlung nach Absetzen der Studienmedikation.
Metformin
Eine schwere Metformin-Überdosierung (oder das gleichzeitige Risiko einer Laktatazidose) kann zu einer Laktatazidose führen, einem medizinischen Notfall, der im Krankenhaus behandelt werden muss.
Behandlung
Die wirksamste Methode zur Entfernung von Metformin stellt die Hämodialyse dar. Vildagliptin kann jedoch nicht durch Hämodialyse eliminiert werden, obwohl der Hauptmetabolit aus der Hydrolyse (LAY 151) sein kann. Eine unterstützende Behandlung wird empfohlen.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN -
05.1 "Pharmakodynamische Eigenschaften -
Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes, Kombinationen oraler Antidiabetika.
ATC-Code: A10BD08.
Wirkmechanismus
Eucreas kombiniert zwei hypoglykämische Wirkstoffe mit sich ergänzenden Wirkmechanismen, um die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu verbessern: Vildagliptin, ein Bestandteil der Klasse der Pankreas-Inselmodulatoren, und Metforminhydrochlorid, ein Bestandteil der Biguanid-Klasse.
Vildagliptin gehört zur Klasse der Pankreas-Inselmodulatoren und ist ein potenter und selektiver Inhibitor der Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4). Metformin wirkt hauptsächlich, indem es die endogene Glukoseproduktion der Leber verringert.
Pharmakodynamische Wirkungen
Vildagliptin
Vildagliptin wirkt hauptsächlich durch die Hemmung von DPP-4, dem Enzym, das für den Abbau der Inkretine GLP-1 (glucagon-like peptide-1) und GIP (glucose-dependent insulinotropes Polypeptid) verantwortlich ist.
Die Verabreichung von Vildagliptin führt zu einer schnellen und vollständigen Hemmung der DPP-4-Aktivität, was zu erhöhten endogenen Nüchtern- und postprandialen Spiegeln von Inkretin GLP-1 und GIP führt.
Durch die Erhöhung der endogenen Inkretinspiegel erhöht Vildagliptin die Empfindlichkeit von Betazellen gegenüber Glukose, was zu einer Verbesserung der glukoseabhängigen Insulinsekretion führt. Die Behandlung mit Vildagliptin 50-100 mg täglich bei Patienten mit Typ-2-Diabetes verbesserte sich signifikant i Marker der Betazellfunktion, einschließlich HOMA-β (Bewertung des Homöostase-Modells -β), das Verhältnis von Proinsulin zu Insulin und die Maße der Reaktionsfähigkeit der Betazellen im Verträglichkeitstest für Mahlzeiten mit häufiger Probenahme. Bei Nicht-Diabetikern (normaler Blutzucker) stimuliert Vildagliptin weder die Insulinsekretion noch senkt es den Blutzuckerspiegel.
Durch die Erhöhung der endogenen GLP-1-Spiegel erhöht Vildagliptin auch die Empfindlichkeit von Alpha-Zellen gegenüber Glukose, was zu einer angemesseneren Glucagon-Sekretion für Glukosemengen führt.
Der Anstieg des Insulin/Glukagon-Verhältnisses bei Hyperglykämie, der durch einen Anstieg des Inkretinspiegels verursacht wird, führt zu einer Verringerung der Nüchtern- und postprandialen hepatischen Glukoseproduktion, was zu einer Verringerung des Blutzuckers führt.
Der bekannte Effekt erhöhter GLP-1-Spiegel, der die Magenentleerung verlangsamt, wird bei der Behandlung mit Vildagliptin nicht beobachtet.
Metformin
Metformin ist ein Biguanid mit hypoglykämischer Wirkung, das sowohl die basale als auch die postprandiale Plasmaglukose senkt. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion, so dass es keine Hypoglykämie oder Gewichtszunahme verursacht.
Metformin kann den Glukosespiegel durch drei Mechanismen senken:
- Verringerung der Produktion von Leberglukose durch Hemmung der Glukoneogenese und Glykogenolyse;
- im Muskel, mäßig steigende Insulinsensitivität, VerbesserungAufnahme und periphere Verwendung von Glukose;
- Verzögerung der intestinalen Resorption von Glukose.
Metformin stimuliert die intrazelluläre Synthese von Glykogen, indem es auf die Glykogensynthetase einwirkt und erhöht die Transportkapazität bestimmter Typen von Membranglukosetransportern (GLUT-1 und GLUT-4).
Beim Menschen hat Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzucker günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel, was in therapeutischen Dosen in mittel- oder langfristigen kontrollierten klinischen Studien gezeigt wurde: Metformin senkt die Serumspiegel von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyceriden.
Die randomisierte prospektive Studie UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) hat den langfristigen Nutzen einer intensiven Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetes nachgewiesen. :
- eine signifikante Verringerung des absoluten Risikos von Diabetes-bedingten Komplikationen in der Metformin-Gruppe (29,8 Ereignisse / 1.000 Patientenjahre) gegenüber der Nur-Diät-Gruppe (43,3 Ereignisse / 1.000 Patientenjahre), p = 0,0023 und im Vergleich zur Kombination der Sulfonylharnstoff- und der Insulin-Monotherapie-Gruppe (40,1 Ereignisse / 1.000 Patientenjahre), p = 0,0034;
- eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos einer diabetesbedingten Mortalität: Metformin 7,5 Ereignisse / 1.000 Patientenjahre, Ernährung allein 12,7 Ereignisse / 1.000 Patientenjahre, p = 0,017;
- eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos der Gesamtmortalität: Metformin 13,5 Ereignisse / 1.000 Patientenjahre versus Diät allein 20,6 Ereignisse / 1.000 Patientenjahre (p = 0,011) und die Kombination aus Sulfonylharnstoff-Monotherapie und Insulin 18,9 Ereignisse / 1.000 Patienten- Jahre (p = 0,021);
- eine signifikante Reduzierung des absoluten Myokardinfarktrisikos: Metformin 11 Ereignisse / 1.000 Patientenjahre, Ernährung allein 18 Ereignisse / 1.000 Patientenjahre (p = 0,01).
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Vildagliptin, das Patienten verabreicht wurde, deren Blutzuckerkontrolle trotz Metformin-Monotherapie nicht zufriedenstellend war, führte nach 6-monatiger Behandlung zu weiteren statistisch signifikanten mittleren Senkungen des HbA1c im Vergleich zu Placebo (Unterschiede zwischen den Gruppen von -0,7 % bis -1,1 % für Vildagliptin 50 mg und 100 mg ) Der Anteil der Patienten, die eine Senkung des HbA1c um ≥ 0,7 % gegenüber dem Ausgangswert erreichten, war in beiden Vildagliptin-plus-Metformin-Gruppen (46 % bzw. 60 %) statistisch signifikant höher als in der Metformin plus Placebo-Gruppe (20 %).
In einer 24-wöchigen klinischen Studie wurde Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) mit Pioglitazon (30 mg einmal täglich) bei Patienten verglichen, die unter Metformin unzureichend eingestellt waren (mittlere Tagesdosis: 2020 mg). Im Vergleich zu einem HbA1c-Ausgangswert von 8,4 % betrug die mittlere Senkung -0,9 % bei Vildagliptin in Kombination mit Metformin und -1,0 % bei Pioglitazon in Kombination mit Metformin Bei Patienten, die Pioglitazon in Kombination mit Metformin erhielten, beträgt die mittlere Gewichtszunahme +1,9 kg wurde im Vergleich zu +0,3 kg bei Patienten beobachtet, die Vildagliptin in Kombination mit Metformin erhielten.
In einer bis zu 2 Jahre dauernden Studie wurde Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) mit Glimepirid (bis zu 6 mg/Tag – mittlere 2-Jahres-Dosis: 4,6 mg) bei mit Metformin behandelten Patienten verglichen (mittlere Tagesdosis : 1894 mg). Nach 1 Jahr betrug die mittlere Senkung des HbA1c -0,4 % unter Vildagliptin in Kombination mit Metformin und -0,5 % unter Glimepirid in Kombination mit Metformin, verglichen mit einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 7,3 %. Die Veränderung des Körpergewichts betrug -0,2 kg unter Vildagliptin im Vergleich zu +1,6 kg unter Glimepirid. Die Inzidenz von Hypoglykämien war in der Vildagliptin-Gruppe signifikant niedriger (1,7 %) als in der Glimepirid-Gruppe (16,2 %).Am Studienendpunkt (2 Jahre) wurde in beiden Behandlungsgruppen ein HbA1c ähnlich dem Ausgangswert gefunden und Körpergewichtsänderungen und Unterschiede in der Hypoglykämie wurden beibehalten.
In einer 52-wöchigen Studie wurde Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) mit Gliclazid (mittlere Tagesdosis: 229,5 mg) bei Patienten verglichen, die unter Metformin unzureichend eingestellt waren (Ausgangsdosis Metformin 1928 mg/Tag). Nach 1 Jahr betrug die mittlere Senkung des HbA1c -0,81% mit Vildagliptin in Kombination mit Metformin (durchschnittlicher HbA1c-Ausgangswert 8,4%) und -0,85% mit Gliclazid in Kombination mit Metformin (durchschnittlicher HbA1c-Ausgangswert 8,5%) ); Es wurde eine statistische Nichtunterlegenheit erreicht (95% CI -0,11 - 0,20). Die Veränderung des Körpergewichts betrug + 0,1 kg bei Vildagliptin im Vergleich zu einer Gewichtszunahme von +1,4 kg bei Gliclazid.
Die Wirksamkeit der Fixkombination von Vildagliptin und Metformin (stufenweise auf eine Dosis von 50 mg / 500 mg zweimal täglich oder 50 mg / 1000 mg zweimal täglich titriert) als Therapie wurde in einer 24-wöchigen Studie untersucht. novo) Patienten: HbA1c wurde mit Vildagliptin/Metformin 50 mg/1000 mg zweimal täglich, um -1,61 % mit Vildagliptin/Metformin 50 mg/500 mg zweimal täglich, -1,36 % mit Metformin 1000 mg zweimal täglich und - 1,09 % mit Vildagliptin 50 mg zweimal täglich ab einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,6 %. Die bei Patienten mit einem Ausgangswert ≥ 10,0 % beobachtete Senkung des HbA1c war deutlicher.
Eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde mit 318 Patienten durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) in Kombination mit Metformin (≥1500 mg täglich) und Glimepirid (≥4 mg Vildagliptin in Kombination mit Metformin und Glimepirid senkte den HbA1c-Wert im Vergleich zu Placebo signifikant.
Eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde mit 449 Patienten durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) in Kombination mit einer stabilen Dosis von Basal- oder Fertiginsulin (mittlere Tagesdosis 41 Einheiten), bei gleichzeitiger Anwendung von Metformin (N = 276) oder ohne gleichzeitige Anwendung von Metformin (N = 173). Vildagliptin in Kombination mit Insulin senkte den HbA1c-Wert im Vergleich zu Placebo signifikant. In der Allgemeinbevölkerung betrug die Placebo-adjustierte mittlere Senkung des HbA1c von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,8 % -0,72 %. In den Untergruppen, die mit Insulin mit oder ohne gleichzeitigem Metformin behandelt wurden, betrug die durchschnittliche Placebo-adjustierte Senkung des HbA1c -0,63 % bzw. -0,84 %. Die Inzidenz von Hypoglykämien in der Allgemeinbevölkerung betrug 8,4 % bzw. 7,2 % in der Vildagliptin- bzw. Placebo-Gruppe. Patienten, die Vildagliptin erhielten, verzeichneten keine Gewichtszunahme (+0,2 kg), während Patienten, die Placebo erhielten, eine Gewichtsreduktion (-0,7 kg) aufwiesen.
In einer weiteren 24-wöchigen Studie an Patienten mit fortgeschrittenerem Typ-2-Diabetes, die mit Insulin nicht ausreichend eingestellt waren (kurz- und länger wirkend, mittlere Insulindosis von 80 IE/Tag), wurde die mittlere Senkung des HbA1c-Wertes bei zusätzlicher Gabe von Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) Insulin war statistisch und signifikant höher als bei Placebo + Insulin (0,5% vs. 0,2%). Die Inzidenz von Hypoglykämien war in der Vildagliptin-Gruppe geringer als in der Placebo-Gruppe (22,9 % vs. 29,6 %).
Herz-Kreislauf-Risiko
Es wurde eine Metaanalyse von 25 klinischen Phase-III-Studien mit einer Dauer von mehr als 2 Jahren zu unabhängig und prospektiv vergebenen kardiovaskulären Ereignissen durchgeführt. Diese Analyse zeigte, dass die Behandlung mit Vildagliptin im Vergleich zu Vergleichsgruppen nicht mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden war. Der kombinierte Endpunkt aus nachgewiesenen kardiovaskulären und zerebrovaskulären (CCV) Ereignissen [akutes Koronarsyndrom (ACS), transitorische ischämische Attacke (mit Nachweis eines Herzinfarkts in der Bildgebung), Schlaganfall oder CCV-Tod] war für Vildagliptin ähnlich wie für die Kombination aus Vergleich von aktiv und Placebo [Mantel-Haenszel-Risikoverhältnis 0,84 (95%-Konfidenzintervall 0,63-1,12)]. Insgesamt 99 von 8.956 Patienten in der Vildagliptin-Gruppe berichteten ein Ereignis gegenüber 91 von 6.061 Patienten in der Vergleichsgruppe.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen mit Vildagliptin in Kombination mit Metformin in allen Untergruppen der pädiatrischen Population mit Typ-2-Diabetes mellitus verzichtet (Informationen zur Anwendung bei Kindern siehe Abschnitt 4.2).
05.2 "Pharmakokinetische Eigenschaften -
Eukreas
Absorption
Die Bioäquivalenz wurde zwischen drei Eucreas-Stärken (50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg und 50 mg / 1000 mg) und der freien Kombination von Vildagliptin und Metforminhydrochlorid-Tabletten in den entsprechenden Dosierungen nachgewiesen.
Nahrung hat keinen Einfluss auf Grad und Geschwindigkeit der Resorption von Vildagliptin durch Eucreas. Die Resorptionsrate und das Ausmaß der Resorption von Metformin aus Eucreas 50 mg/1000 mg verringerten sich bei Einnahme mit Nahrung, wie durch die 26%ige Verringerung der Cmax, die 7%ige Verringerung der AUC und die verlangsamte Tmax (von 2, 0 auf 4,0 Stunden) angezeigt.
Die nachstehenden Informationen geben die pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe in Eucreas wieder.
Vildagliptin
Absorption
Nach oraler Verabreichung im nüchternen Zustand wird Vildagliptin schnell resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen nach 1,7 Stunden erreicht werden. Nahrung verzögert leicht (2,5 Stunden) die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration, verändert jedoch nicht die Gesamtexposition (AUC) Die Verabreichung von Vildagliptin zusammen mit Nahrung führt zu einer reduzierten Cmax (19%) im Vergleich zu klinisch nicht signifikant, so dass Vildagliptin unabhängig von der Nahrung eingenommen werden kann. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 85%.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung von Vildagliptin ist gering (9,3%) und Vildagliptin verteilt sich gleichmäßig zwischen Plasma und roten Blutkörperchen. Nach intravenöser Verabreichung beträgt das mittlere Verteilungsvolumen von Vildagliptin (Vss) im Steady-State 71 Liter, was auf eine extravaskuläre Verteilung schließen lässt.
Biotransformation
Beim Menschen stellt der Metabolismus den Haupteliminationsweg von Vildagliptin dar und stellt 69 % der Dosis dar. Der Hauptmetabolit (LAY 151) ist pharmakologisch inaktiv und ist das Hydrolyseprodukt der Cyanogruppe und macht 57 % der Dosis aus, gefolgt durch aus dem Hydrolyseprodukt von Amid (4% der Dosis). DPP-4 trägt laut einer Studie teilweise zur Vildagliptin-Hydrolyse bei in vivo mit DPP-4-freien Ratten durchgeführt. Vildagliptin wird nicht in quantifizierbarem Ausmaß durch CYP-450-Enzyme metabolisiert, und daher wird nicht erwartet, dass die metabolische Clearance von Vildagliptin durch die gleichzeitige Anwendung von CYP-450-Inhibitoren und/oder -Induktoren beeinflusst wird in vitro haben gezeigt, dass Vildagliptin keine CYP 450-Enzyme hemmt/induziert, daher ist es unwahrscheinlich, dass Vildagliptin die metabolische Clearance von Arzneimitteln beeinflusst, die über CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 oder CYP 3A4 / 5 metabolisiert werden. bei gleichzeitiger Verabreichung.
Beseitigung
Nach oraler Gabe von [14C]-Vildagliptin werden etwa 85 % der Dosis mit dem Urin und 15 % der Dosis mit den Fäzes ausgeschieden. Nach oraler Gabe beträgt die renale Ausscheidung von unverändertem Vildagliptin 23 % der Dosis Bei gesunden Probanden nach intravenöser Gabe beträgt die Gesamtplasma- und renale Clearance von Vildagliptin 41 bzw. 13 l/Stunde. die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 2 Stunden. Nach oraler Gabe beträgt die Eliminationshalbwertszeit etwa 3 Stunden.
Linearität / Nichtlinearität
Innerhalb des therapeutischen Dosisbereichs steigen die Cmax von Vildagliptin und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) ungefähr dosisproportional an.
Spezielle Patientengruppen
Geschlecht: Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Vildagliptin zwischen gesunden männlichen und weiblichen Probanden über einen weiten Bereich von Alter und Body-Mass-Index (BMI) beobachtet. Die DPP-4-Hemmung durch Vildagliptin wird nicht vom Geschlecht beeinflusst.
Alter: Bei älteren gesunden Probanden (≥ 70 Jahre) erhöhte sich die Gesamtexposition von Vildagliptin (100 mg einmal täglich) im Vergleich zu gesunden jungen Probanden (18-40 Jahre) um 32 % mit einem Anstieg der maximalen Plasmakonzentration um 18 %. Diese Veränderungen werden jedoch nicht als klinisch relevant erachtet.Die Hemmung von DPP-4 durch Vildagliptin wird nicht vom Alter beeinflusst.
Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer (Child-Pugh A-C) Leberfunktionsstörung gab es keine klinisch signifikanten Veränderungen der Vildagliptin-Exposition (maximal ≥ 30 %).
Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung war die systemische Vildagliptin-Exposition erhöht (Cmax 8–66 %; AUC 32–134 %) und die Gesamtkörperclearance war im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion verringert.
Ethnische Gruppen: Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass die ethnische Zugehörigkeit keinen großen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vildagliptin hat.
Metformin
Absorption
Nach einer oralen Dosis von Metformin wird die maximale Plasmakonzentration (Cmax) nach etwa 2,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg Metformin-Tablette beträgt bei gesunden Probanden etwa 50-60 %. Nach oraler Gabe beträgt der nicht resorbierte Anteil im Stuhl 20-30%.
Nach oraler Verabreichung ist die Resorption von Metformin sättigend und unvollständig. Es wird angenommen, dass die Resorptionskinetik von Metformin nicht linear ist. Bei Dosen und entsprechend der normalen Dosierung von Metformin werden Steady-State-Plasmakonzentrationen innerhalb von 24-48 erreicht. Stunden und liegen im Allgemeinen unter 1 μg/ml In kontrollierten klinischen Studien überstiegen die maximalen Plasmametforminspiegel (Cmax) 4 μg/ml auch bei Höchstdosen nicht.
Nahrung verzögert und verringert das Ausmaß der Resorption von Metformin leicht. Nach Verabreichung der 850-mg-Dosis war die maximale Plasmakonzentration um 40 % niedriger, die AUC um 25 % verringert und die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration um 35 Minuten verlängert.Die klinische Relevanz dieser Abnahme ist nicht bekannt.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung ist vernachlässigbar. Metformin verteilt sich auf die Erythrozyten Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) lag zwischen 63 und 276 Litern.
Stoffwechsel
Metformin wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert.
Beseitigung
Metformin wird über die Nieren ausgeschieden. Die renale Clearance von Metformin beträgt > 400 ml/min, was darauf hindeutet, dass Metformin durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion eliminiert wird. Nach oraler Gabe beträgt die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit ca. 6,5 Std. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance verringert und somit die Eliminationshalbwertszeit verlängert, was zu erhöhten Metformin-Plasmaspiegeln führt.
05.3 Präklinische Daten zur Sicherheit -
Mit den Begleitsubstanzen in Eucreas wurden Tierstudien mit einer Dauer von bis zu 13 Wochen durchgeführt. Es wurden keine neuen kombinationsbedingten Toxizitäten festgestellt Die folgenden Daten sind Ergebnisse einzelner Studien mit Vildagliptin oder Metformin.
Vildagliptin
Intrakardiale Impulsleitungsverzögerungen wurden bei Hunden mit einer Dosis ohne Wirkung von 15 mg/kg (7-fache der menschlichen Exposition basierend auf Cmax) beobachtet.
Bei Ratten und Mäusen wurde eine Akkumulation von schaumigen alveolären Makrophagen in der Lunge beobachtet. Die Dosis ohne Wirkung betrug 25 mg/kg (5-fache Humanexposition basierend auf der AUC) bei Ratten und 750 mg/kg (142-Fache der Humanexposition) bei Mäusen.
Bei Hunden wurden gastrointestinale Symptome, insbesondere weicher Stuhl, schleimiger Stuhl, Durchfall und bei höheren Dosen Blut im Stuhl beobachtet. Ein No-Effect-Level wurde nicht festgelegt.
In konventionellen Genotoxizitätsstudien in vitro Und in vivo Vildagliptin war nicht mutagen.
Eine Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung an Ratten zeigte nicht, dass Vildagliptin eine Beeinträchtigung der Fertilität, der Fortpflanzungsfähigkeit oder der frühen embryonalen Entwicklung verursacht. Die embryofetale Toxizität wurde bei Ratten und Kaninchen untersucht. Bei Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz von schwimmenden Rippen in Verbindung mit einer Abnahme der Parameter des mütterlichen Körpergewichts bei einer Dosis ohne Wirkung von 75 mg / kg (10-fache der menschlichen Exposition) beobachtet, bei Kaninchen verringertes fetales Gewicht und Skelettveränderungen, auf eine Entwicklungsverzögerung hindeuten, wurden nur bei Vorliegen einer schweren maternalen Toxizität mit einer wirkungslosen Dosis von 50 mg / kg (9-fache der menschlichen Exposition) beobachtet.Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde an Ratten durchgeführt nur in Verbindung mit maternaler Toxizität mit ≥ 150 mg/kg und einschließlich einer vorübergehenden Verringerung des Körpergewichts und einer verringerten motorischen Aktivität in der F1-Generation.
Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie an Ratten wurde mit oralen Dosen bis zu 900 mg/kg (etwa das 200-fache der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis) durchgeführt. Es wurde keine Zunahme der auf Vildagliptin zurückzuführenden Tumorinzidenz beobachtet Eine weitere zweijährige Karzinogenitätsstudie wurde an Mäusen mit oralen Dosen bis zu 1000 mg / kg durchgeführt Eine erhöhte Inzidenz von Brustadenokarzinomen und Hämangiosarkomen ohne Wirkung bei Dosen von 500 mg / kg (59-fache der menschlichen Exposition) bzw. 100 mg/kg (16-fache der menschlichen Exposition). Die erhöhte Inzidenz dieser Tumoren bei Mäusen wurde aufgrund der fehlenden Genotoxizität von Vildagliptin und seines Hauptmetaboliten, der Entwicklung von Tumoren bei einer Spezies und allen anderen als kein signifikantes Risiko für den Menschen angesehen .
In einer 13-wöchigen toxikologischen Studie an Affen Cynomolgus Hautläsionen wurden bei Dosen ≥ 5 mg/kg/Tag berichtet. Die Läsionen waren konsequent an den Extremitäten (Hände, Füße, Ohren und Schwanz) lokalisiert. Bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag (entspricht ungefähr der menschlichen AUC nach Exposition gegenüber der 100-mg-Dosis) wurden nur Vesikel beobachtet. Diese bildeten sich trotz fortgesetzter Behandlung zurück und waren nicht mit histopathologischen Auffälligkeiten verbunden. Bei Dosen ≥ 20 mg/kg/Tag (ungefähr das 3-fache der AUC beim Menschen nach Exposition mit der 100-mg-Dosis) wurden Abschälen und Abschälen der Haut, Schorf und Schwanzgeschwüre mit entsprechenden histopathologischen Veränderungen festgestellt. Nekrotische Läsionen des Schwanzes wurden bei Dosen ≥ 80 mg / kg / Tag beobachtet. Während einer 4-wöchigen Erholungsphase bildeten sich die Hautläsionen bei Affen, die mit 160 mg/kg/Tag behandelt wurden, nicht zurück.
Metformin
Präklinische Daten zu Metformin lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen auf der Grundlage konventioneller Studien zu Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, karzinogenes Potenzial und Reproduktionstoxizität.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN -
06.1 Hilfsstoffe -
Tablettenkern:
Hydroxypropylcellulose
Magnesiumstearat
Beschichtungsfilm:
Hypromellose
Titandioxid (E 171)
Eisenoxid gelb (E 172)
Macrogol 4000
Talk
06.2 Inkompatibilität "-
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer "-
PA / Alu / PVC / Alu 2 Jahre
PCTFE / PVC / Alu 18 Monate
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung -
Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung (Blister) aufbewahren, um das Arzneimittel vor Feuchtigkeit zu schützen.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks -
Aluminium / Aluminium Blister (PA / Alu / PVC / Alu)
Erhältlich in Packungen mit 10, 30, 60, 120, 180 oder 360 Filmtabletten und in Bündelpackungen mit 120 (2 Packungen mit 60), 180 (3 Packungen mit 60) oder 360 (6 Packungen mit 60) Filmtabletten .
Polychlortrifluorethylen (PCTFE) / PVC / Alu Blister
Erhältlich in Packungen mit 10, 30, 60, 120, 180 oder 360 Filmtabletten und in Bündelpackungen mit 120 (2 Packungen mit 60), 180 (3 Packungen mit 60) oder 360 (6 Packungen mit 60) Filmtabletten .
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen und -stärken in Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise -
Keine besonderen Anweisungen.
07.0 INHABER DER "MARKETING GENEHMIGUNG" -
Novartis Europharm Limited
Gewerbepark Frimley
Camberley GU16 7SR
Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER VERMARKTUNGSBERECHTIGUNG -
EU / 1/07/425 / 001-006
038252019
038252021
038252033
038252045
038252058
038252060
EU / 1/07/425 / 013-015
038252134
038252146
038252159
EU / 1/07/425 / 019-024
038252197
038252209
038252211
038252223
038252235
038252247
EU / 1/07/425 / 031-033
038252312
038252324
038252336
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG -
Datum der Erstzulassung: 14. November 2007
Datum der letzten Verlängerung: 23. Juli 2012
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