Bekanntlich transportieren rote Blutkörperchen (RBCs) Sauerstoff zu den Geweben und bei Ausdauersportarten wie Radfahren, Langlaufen etc. ist der Sauerstoffbedarf sehr hoch.
Seit einiger Zeit werden daher Strategien untersucht, um die Produktion von Erythrozyten zu steigern, um die sportliche Leistung zu verbessern.
Die neueste Strategie basiert auf der Rolle von Erythropoietin (EPO) bei der Stimulierung des Knochenmarks zur Produktion roter Blutkörperchen (RBCs).
Als Doping werden rekombinantes humanes EPO (rHuEPO) und verwandte Substanzen (zB Darbepoietin) eingesetzt.
EPO hat eine relativ kurze Lebensdauer im Körper, während seine stimulierende Wirkung bis zu zwei Wochen anhalten kann
d "Sauerstoff1985 Lin und Jacobs klonierten das Erythropoietin-Gen und entwickelten eine transfizierte Zelllinie (CHO-Zellen), die in der Lage ist, rekombinantes humanes Erythropoietin zu produzieren
Erythropoese und Hypoxie
Die Erythropoese (Produktion neuer roter Blutkörperchen) wird durch ein hochsensibles Feedback-System gesteuert, bei dem ein Sensor auf Nierenebene Veränderungen der Sauerstoffversorgung wahrnimmt.
Der Mechanismus basiert auf der Anwesenheit eines heterodimeren Transkriptionsfaktors (Hypoxie-induzierbarer Faktor, HIF-1) (HIF-1α und HIF-1β), der die Expression des Erythropoietin-Gens erhöht.
HIF-1α ist in Gegenwart von Sauerstoff instabil und wird durch Prolyl-Hydroxylase unter Mitwirkung des von Hippel-Lindau-Proteins schnell abgebaut.
Während einer Hypoxie ist Propylhydroxylase inaktiv, folglich akkumuliert HIF-1α und aktiviert die Expression von Erythropoietin, was die schnelle Expansion der erythroiden Vorläufer stimuliert.
(aber die ersten 27 werden bei der Sekretion abgespalten).
Es wird hauptsächlich von den peritubulären interstitiellen Zellen der Niere produziert, die von einem Gen auf Chromosom 7 kontrolliert werden.
Nach der Sekretion bindet Erythropoietin im hämatopoetischen Gewebe (Knochenmark) an einen Rezeptor (EPO-R), der sich auf der Oberfläche der erythroiden Vorläufer befindet und wird internalisiert.
Bei Vorliegen einer Anämie oder Hypoxämie erhöht sich die EPO-Synthese schnell um mehr als das 100-fache und erhöht folglich auch durch die Hemmung der Apoptose (programmierter Zelltod) das Überleben, die Proliferation und die Reifung von Knochenmark-Vorläuferzellen.
Der normale EPO-Spiegel im Blut beträgt etwa 2-25 mU / ml, kann aber als Reaktion auf Hypoxie 100-1000-fach ansteigen.
Der Sauerstoffsensormechanismus führt zur Unterbrechung der EPO-Produktion, wenn die Anzahl der roten Blutkörperchen und / oder die Sauerstoffversorgung des Gewebes wieder ins Gleichgewicht kommt
Der Rückkopplungsmechanismus gewährleistet eine ausreichende Produktion von Erythrozyten, um Anämie und Gewebehypoxie zu verhindern, aber nicht zu hoch, um zu einer Polyzythämie mit übermäßiger Blutviskosität und daraus resultierenden kardiovaskulären Risiken zu führen.
Die Überproduktion von EPO, die zu Polyzythämie führt (sekundär zu unterscheiden von Polyzythämie vera oder primär: myeloproliferative Erkrankung, bei der sich EPO-unabhängige Klone von Vorläuferzellen mit einem Anstieg sowohl der Erythrozyten als auch der Granulozyten und Blutplättchen vermehren) kann von Herz- oder Atemwegserkrankungen aus der Höhe herrühren , von Behinderungen des Blutflusses zur EPO-Produktionsstätte, von EPO-produzierenden Tumoren.
Bei sekundärer Polyzythämie sind die EPO-Spiegel im Allgemeinen hoch, können aber aufgrund eines erhöhten Umsatzes auch normal sein.
Es ist bekannt, dass die zwischen Sportlern bestehenden genetischen Unterschiede ein Element der unterschiedlichen Leistungsfähigkeit sein können.
Von den möglichen genetischen Unterschieden können einige die Erythropoese im Allgemeinen und insbesondere Erythropoietin betreffen.
Ein Beispiel ist die Geschichte des finnischen Skilangläufers Eero Mäntyranta, zweifacher Goldmedaillengewinner bei den Olympischen Spielen 1964 in Innsbruck.
Er wurde mit einer Epo-Genmutation (ausgedrückt auf Rezeptorebene) geboren, die seine Sauerstofftransportkapazität mit roten Blutkörperchen um 25-50% erhöhte.
Dieser paraphysiologische Zustand konnte durch Genmanipulation reproduziert werden.
Die Zahl der EPO-Rezeptoren variiert in den verschiedenen Zellen der Erythrozytenlinie, das Maximum tritt in der CFU-E auf, die Zahl nimmt mit fortschreitender Differenzierung und Reifung der Erythrozytenzellen ab.
EPO-Rezeptoren wurden auch auf Myozyten, Endothelzellen, dem ZNS, Eierstöcken und Hoden identifiziert.
Es wird daher angenommen, dass EPO eine physiologische Rolle bei der Entwicklung von Herz und Gehirn spielt.
EPO schützt Herz- und Nervengewebe vor Entzündungen und ischämischen Schäden: sowohl durch direkte Stimulation von Nerven- und Herzzellen als auch indirekt durch Mobilisierung endothelialer Vorläuferzellen und damit Förderung der Gefäßneubildung.
) gegenüber dem physiologischen EPO, die sich jedoch im chemischen und physikalischen Verhalten des Moleküls widerspiegeln, gibt es beispielsweise Unterschiede in der elektrischen Ladung.Für ergogene Zwecke wird rHuEPO alle 2-3 Tage für 3-4 Wochen mit injizierbaren Verabreichungen in Verbindung mit Eisenpräparaten verwendet. Tatsächlich wird es unter Bedingungen einer Erythropoietin-Stimulation notwendig, dass bei Sportlern Hämoglobin mit einer viel höheren Rate als gewöhnlich synthetisiert wird, und dies erfordert eine ausreichende Eisenzufuhr, um die erythropoetische Effizienz aufrechtzuerhalten. Halbwertszeit i.v. 8,5 Stunden.
Ist die Erhaltungsphase erreicht, kann die Einnahme in niedrigeren Dosen erfolgen, die bei Dopingkontrollen schwerer zu erkennen sind.
Darbepoietin
Stabiler als EPO, mit längerer Halbwertszeit (i.v. 25,3 Stunden) und höherer Wirksamkeit; es ist aufgrund seiner strukturellen Eigenschaften, die sich von denen des endogenen Humanprodukts unterscheiden, und aufgrund seiner geringeren Clearance leichter zu identifizieren
Therapeutische Anwendungen von Erythropoietin (Epoetin; Eprex®, Globuren®, Neorecormon®; Darbepoetin: Aranesp®, Nespo®)
- Anämie bei chronischem Nierenversagen
- Zidovudin-Anämie (Anti-HIV)
- "refraktäre" Anämie
- Anämie nach Chemotherapie gegen Krebs
- Pathologische Mängel von EPO
- Myelom
- Myelodysplastische Syndrome.
Sich schnell und kontinuierlich entwickelnde Forschung zu Erythropoietin:
Produkte, die die Tätigkeit des EPA nachahmen
Kleine Peptide oder nicht-peptidische Verbindungen, die an die EPO-Rezeptoren binden und diese aktivieren können (Science 1996; 273: 458. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 12156)
Kürzlich wurde beispielsweise in In-vitro-Experimenten gezeigt, dass Seidenraupen-Hämolymphe die Apoptose von EPO-produzierenden Zellen hemmt, indem sie die EPO-Produktion um das Fünffache erhöht (Biotechnol Bioeng 2005; 91: 793)
(Hämatokrit in Prozent), Hämoglobinspiegel, RetikulozytenzahlIm Radsport führen Hämatokrit-Messungen über 50 % zur Suspendierung, Werte über 50 % werden vom IOC vermutet
Der Internationale Skiverband hat einen Hämoglobingrenzwert von 18,5 g / dL bei Männern und 16,5 g / dL bei Frauen festgelegt, wenn der Athlet vor einem Wettkampf nicht teilnehmen kann, um seine Gesundheit zu erhalten.
Es sollte betont werden, dass Hämatokrit- und Hämoglobinwerte von Sportler zu Sportler und als Reaktion auf dieselbe Übung variieren können. Das Ideal ist, das hämatologische Profil jedes Athleten im Laufe der Zeit zu haben:
die Untersuchungen zur Feststellung der Verwendung von EPO haben sich auf verschiedene Sportarten und natürlich auf die Olympischen Spiele ausgeweitet
Marco Pantani wurde für einen Hämatokritwert von 52 % von der Italien-Rundfahrt disqualifiziert
Im Jahr 2003 wurde der kenianische Mittelstreckenläufer Bernard Lagat (zweitbeste Zeit aller Zeiten über 1500 m) positiv (Untersuchung von rHuEPO im Urin) auf EPO-Aufnahme vor der Leichtathletik-WM in Paris (an der er nicht teilnehmen konnte) getestet. Analysen klärten ihn jedoch auf. Dieser Fall zeigte die Notwendigkeit, zuverlässigere Tests zu suchen.
Vor kurzem wurde (mit guten Ergebnissen) eine neue direkte isoelektrische Methode entwickelt, um exogenes von endogenem EPO in Urinproben zu unterscheiden, entwickelt im französischen Labor von Chatenay-Malabry (Nature 2000; 405: 635; Anal Biochem 2002; 311: 119; Clin Chem 2003; 49: 901). Exogenes EPO konnte bereits 3 Tage nach Einnahme nachgewiesen werden
(Inzidenz 1-30%). Der Mechanismus ist nicht vollständig verstanden, „EPO hat eine" gefäßverengende Wirkung und chronische Exposition verursacht Widerstand gegen die gefäßerweiternde Wirkung von Stickstoffmonoxid. Schließlich fördert EPO das Wachstum glatter Muskelzellen der Gefäße mit Gefäßumbau und Hypertrophie, die zu der Aufrechterhaltung der Hypertonie [Am J Kidney Dis 1999; 33: 821-8]).
Knochenschmerzen (nicht schwer, vorübergehend, hohe Inzidenz = 40%).
Krämpfe (aufgrund eines schnellen Anstiegs der Blutviskosität und eines hypoxischen Vasodilatationsverlusts mit daraus resultierendem Anstieg des Gefäßwiderstands).
Kopfschmerzen.
Thromboembolische Phänomene (LE, MI, Schlaganfall), alle im Zusammenhang mit Hyperviskosität des Blutes.
Anämie nach der Behandlung aufgrund einer verminderten endogenen EPO-Produktion.
Reine Erythrozyten-Aplasie (Anti-EPO-Antikörperbildung?).
Myeloproliferative Erkrankungen (Tierstudien, Langzeitbehandlungen?).
Schädigung durch Erythropoietin als Doping
Die Daten zu den oben aufgeführten Nebenwirkungen von Erythropoietin stammen fast ausschließlich aus therapeutischen Behandlungen bei Patienten mit Grunderkrankungen
Es liegen keine Studien zum Schaden von Erythropoietin als Dopingmittel bei gesunden Sportlern vor
Eine Studie an Sportlern, die 6 Wochen lang EPO erhielten, fand einen signifikanten Anstieg des systolischen Blutdrucks als Reaktion auf submaximale Belastung.
Die Zahl der Todesfälle unter belgischen und niederländischen Radfahrern zwischen 1987 und 1990 steht im Zusammenhang mit der Verwendung von EPO (Gambrell und Lombardo. Drogen und Doping: Blutdoping und rekombinantes humanes Erythropoietin. In: Melion, M. B. (Hrsg.): Geheimnisse der Sportmedizin. Philadelphia: Hanley & Belfus, 1994, S. 130-3)
Es ist nicht falsch zu glauben, dass die bei Patienten beobachteten Nebenwirkungen auch bei gesunden Sportlern auftreten können, wenn auch mit geringerer Häufigkeit.
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