Wirkstoffe: Entecavir
Baraclude 1 mg Filmtabletten
Baraclude Packungsbeilagen sind für Packungsgrößen erhältlich:- Baraclude 0,5 mg Filmtabletten
- Baraclude 1 mg Filmtabletten
- Baraclude 0,05 mg / ml Lösung zum Einnehmen
Indikationen Warum wird Baraclude verwendet? Wofür ist das?
Baraclude Tabletten ist ein antivirales Arzneimittel zur Behandlung einer chronischen (langfristigen) Hepatitis-B-Virusinfektion bei Erwachsenen nicht richtig funktioniert (dekompensierte Lebererkrankung).
Baraclude Tabletten werden auch zur Behandlung einer chronischen (langfristigen) Hepatitis-B-Virusinfektion bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren angewendet. Baraclude kann bei Kindern angewendet werden, deren Leber geschädigt ist, aber noch richtig funktioniert (kompensierte Lebererkrankung).
Eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus kann Leberschäden verursachen. Baraclude reduziert die Virusmenge im Körper und verbessert den Zustand der Leber.
Kontraindikationen Wenn Baraclude nicht angewendet werden sollte
Sie dürfen Baraclude nicht einnehmen, wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Entecavir oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels (aufgelistet in Abschnitt 6) sind.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Baraclude beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Baraclude® einnehmen
- wenn Sie Nierenprobleme hatten, informieren Sie bitte Ihren Arzt. Dies ist wichtig, da Baraclude über die Nieren aus dem Körper ausgeschieden wird und möglicherweise in der Dosierung oder dem Zeitplan angepasst werden muss.
- Brechen Sie die Einnahme von Baraclude nicht ohne den Rat Ihres Arztes ab, da sich die Hepatitis nach Beendigung der Behandlung verschlimmern kann. Wenn die Behandlung mit Baraclude beendet wird, wird Ihr Arzt Sie noch mehrere Monate überwachen und Blutuntersuchungen durchführen.
- besprechen Sie mit Ihrem Arzt, ob Ihre Leber richtig funktioniert und, falls nicht, welche Auswirkungen dies auf Ihre Behandlung mit Baraclude haben kann.
- wenn Sie auch mit dem HIV-Virus (Humanes Immunschwächevirus) infiziert sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt. Sie sollten Baraclude nicht zur Behandlung einer Hepatitis-B-Infektion einnehmen, es sei denn, Sie nehmen bereits HIV-Arzneimittel ein, da die Wirksamkeit einer zukünftigen HIV-Behandlung verringert sein kann. Baraclude wird nicht nach seiner HIV-Infektion suchen.
- Die Einnahme von Baraclude wird Sie nicht daran hindern, andere Personen durch Geschlechtsverkehr oder Körperflüssigkeiten (einschließlich Kontamination mit Blut) mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) zu infizieren. Aus diesem Grund ist es wichtig, Vorkehrungen zu treffen, um eine Ansteckung anderer Personen mit dem Virus zu verhindern Hepatitis B (HBV). Ein Impfstoff ist verfügbar, um Personen zu schützen, bei denen das Risiko einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) besteht.
- Baraclude gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln, die eine Laktatazidose (überschüssige Milchsäure im Blut) und eine Vergrößerung der Leber verursachen können. Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Magenschmerzen können auf die Entwicklung einer Laktatazidose hinweisen. Diese seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung war gelegentlich tödlich. Eine Laktatazidose tritt häufiger bei Frauen auf, insbesondere wenn sie stark übergewichtig sind.Ihr Arzt wird Sie während der Behandlung mit Baraclude regelmäßig untersuchen.
- Wenn Sie bereits eine Behandlung gegen chronische Hepatitis B erhalten haben, informieren Sie bitte Ihren Arzt.
Kinder und Jugendliche
Baraclude darf Kindern unter 2 Jahren oder einem Körpergewicht unter 10 kg nicht verabreicht werden.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Baraclude® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.
Einnahme von Baraclude zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
In den meisten Fällen können Sie Baraclude mit oder ohne Nahrung einnehmen. Wenn Sie jedoch zuvor mit einem Arzneimittel behandelt wurden, das den Wirkstoff Lamivudin enthält, müssen Sie Folgendes beachten. Wenn Sie auf die Behandlung mit Baraclude umgestellt wurden, weil die Behandlung mit Lamivudin erfolglos war, müssen Sie Baraclude einmal täglich auf nüchternen Magen einnehmen. Wenn Ihre Lebererkrankung sehr fortgeschritten ist, wird Ihr Arzt Ihnen die Einnahme von Baraclude auf nüchternen Magen verschreiben. Ein leerer Magen ist definiert als mindestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens 2 Stunden vor der nächsten Mahlzeit.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft, Stillzeit und Fruchtbarkeit
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen. Es ist nicht erwiesen, dass die Anwendung von Baraclude während der Schwangerschaft sicher ist. Sofern nicht ausdrücklich von Ihrem Arzt verordnet, sollte Baraclude während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Es ist wichtig, dass Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Baraclude eine wirksame Methode anwenden um eine Schwangerschaft zu vermeiden.
Sie sollten während der Behandlung mit Baraclude nicht stillen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie stillen. Es ist nicht bekannt, ob Entecavir, der Wirkstoff von Baraclude, beim Menschen in die Muttermilch übergeht.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Schwindel, Müdigkeit und Schläfrigkeit sind häufige Nebenwirkungen, die Ihre Verkehrstüchtigkeit und Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können. Wenden Sie sich für jede Klärung an Ihren Arzt.
Baraclude enthält Lactose
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Anwendung Wie ist Baraclude anzuwenden: Dosierung
Nicht alle Patienten müssen die gleiche Dosis von Baraclude einnehmen.
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.
Für Erwachsene beträgt die empfohlene Dosis 0,5 mg oder 1 mg einmal täglich oral (durch den Mund).
Ihre Dosis hängt ab von:
- wenn Sie bereits eine Behandlung gegen eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) erhalten haben und mit welchem Arzneimittel Sie behandelt wurden.
- wenn Sie Nierenprobleme haben. Ihr Arzt kann Ihnen eine niedrigere Dosis verschreiben oder Ihnen sagen, dass Sie sie weniger als einmal täglich einnehmen sollen.
- den Zustand Ihrer Leber.
Für Kinder und Jugendliche (2 bis 18 Jahre) stehen Baraclude Lösung zum Einnehmen oder Baraclude 0,5 mg Tabletten zur Verfügung.
Ihr Arzt wird Sie bezüglich der richtigen Dosierung beraten. Nehmen Sie immer die von Ihrem Arzt empfohlene Dosis ein, damit das Arzneimittel seine volle Wirksamkeit entfalten und die Entwicklung einer Therapieresistenz vermindern kann. Nehmen Sie Baraclude so lange ein, wie Ihr Arzt es Ihnen verordnet. Ihr Arzt wird Ihnen sagen, ob und wann Sie die Behandlung abbrechen müssen.
Einige Patienten sollten Baraclude auf nüchternen Magen einnehmen (siehe Einnahme von Baraclude zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken in Abschnitt 2). Wenn Ihr Arzt Ihnen gesagt hat, dass Sie Baraclude auf nüchternen Magen einnehmen sollen, bedeutet dies mindestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens 2 Stunden vor Ihrer nächsten Mahlzeit.
Wenn Sie die Einnahme von Baraclude vergessen haben
Es ist wichtig, dass Sie keine Dosis verpassen. Wenn Sie eine Dosis von Baraclude vergessen haben, nehmen Sie diese so schnell wie möglich ein und nehmen Sie dann die nächste Dosis zum richtigen Zeitpunkt ein. Wenn es fast Zeit für Ihre nächste Dosis ist, überspringen Sie die vergessene Dosis. Warten Sie und nehmen Sie die nächste Dosis zum vereinbarten Zeitpunkt ein.
Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
Brechen Sie die Einnahme von Baraclude nicht ohne den Rat Ihres Arztes ab
Viele Patienten haben sehr schwere Hepatitis-Symptome, wenn sie die Einnahme von Baraclude abbrechen. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie nach Beendigung der Behandlung eine Veränderung der Symptome bemerken.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Baraclude eingenommen haben
Wenn Sie eine größere Menge von Baraclude eingenommen haben, als Sie sollten, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Baraclude
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Mit Baraclude behandelte Patienten haben über die folgenden Nebenwirkungen berichtet:
- Häufig (mindestens 1 von 100 Behandelten): Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit (Schlaflosigkeit), Müdigkeit (übermäßige Müdigkeit), Schwindel, Schläfrigkeit (Schläfrigkeit), Erbrechen, Durchfall, Übelkeit, Dyspepsie (Verdauungsstörungen) und hohe Leberenzymwerte im Blut.
- Gelegentlich (mindestens 1 von 1.000 Behandelten): Hautausschlag (Hautausschlag), Haarausfall.
- selten (mindestens 1 von 10.000 Patienten): schwere allergische Reaktion.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht nach dem auf der Flasche, Blister oder Umkarton nach Verwendbarkeitsdatum angegebenen Verfallsdatum verwenden.Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.
Blisterpackungen: Nicht über 30 °C lagern. Im Originalkarton aufbewahren.
Flaschenpackungen: Nicht über 25 °C lagern. Halten Sie die Flasche fest verschlossen.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Frist "> Weitere Informationen
Was Baraclude enthält
- Der Wirkstoff ist Entecavir. Jede Filmtablette enthält 1 mg Entecavir.
- Die anderen Hilfsstoffe sind:
- Tablettenkern: Crospovidon, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose und Povidon.
- Tablettenüberzug: Hypromellose, Macrogol 400, Titandioxid (E171) und rotes Eisenoxid.
Beschreibung wie Baraclude aussieht und Inhalt der Packung
Die Filmtabletten (Tabletten) sind rosa und haben eine dreieckige Form. Sie sind auf der einen Seite mit „BMS“ und auf der anderen mit „1612“ gekennzeichnet.
Baraclude 1 mg Filmtabletten sind in Umkartons mit 30 x 1 oder 90 x 1 Filmtablette (in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen) und in Flaschen mit 30 Filmtabletten erhältlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS -
BARACLUDE 1 MG TABLETTEN MIT FILM BESCHICHTET
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG -
Jede Tablette enthält 1 mg Entecavir (als Monohydrat).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 241 mg Lactose
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM -
Filmtablette (Tablette).
Rosafarbene und dreieckige Tablette mit der Aufschrift "BMS" auf der einen Seite und "1612" auf der anderen.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN -
04.1 Anwendungsgebiete -
Baraclude ist angezeigt zur Behandlung einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) (siehe Abschnitt 5.1) bei Erwachsenen mit:
§ kompensierte Lebererkrankung und Nachweis einer aktiven Virusreplikation, anhaltend erhöhte Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)-Spiegel und histologischer Nachweis einer aktiven Entzündung und/oder Fibrose.
§ dekompensierte Lebererkrankung (siehe Abschnitt 4.4)
Sowohl für die kompensierte als auch für die dekompensierte Lebererkrankung basiert diese Indikation auf klinischen Daten von zuvor unbehandelten Patienten mit Nukleosidinfektion mit HBeAg-positivem und HBeAg-negativem Hepatitis-B-Virus Für Patienten mit Lamivudin-refraktärer Hepatitis B siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1.
Baraclude ist auch angezeigt zur Behandlung einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) bei nukleosid-naiven pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 18 Jahren mit kompensierter Lebererkrankung, die eine aktive Virusreplikation und anhaltend erhöhte Alanin-Aminotransferase-(ALT)-Spiegel im Serum aufweisen oder mittelschwerer bis schwerer histologischer Hinweis auf eine aktive Entzündung und/oder Fibrose.Bezüglich der Entscheidung, eine Behandlung bei pädiatrischen Patienten einzuleiten, siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung -
Die Behandlung sollte von einem in der Behandlung einer chronischen Hepatitis-B-Virusinfektion erfahrenen Arzt eingeleitet werden.
Dosierung
Kompensierte Lebererkrankung
Patienten, die nie mit Nukleosiden behandelt wurden: Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt 0,5 mg einmal täglich, unabhängig von den Mahlzeiten.
Patienten feuerfest zu lamivudin (d. h. mit Hinweisen auf eine Virämie während der Behandlung mit Lamivudin oder mit Mutationen, die eine Resistenz gegen Lamivudin verleihen [LVDr]) (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1): Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt 1 mg einmal täglich auf nüchternen Magen (mehr als 2 Stunden vor und mehr als 2 Stunden nach einer Mahlzeit) (siehe Abschnitt 5.2). Bei Vorliegen von LVDr-Mutationen sollte die kombinierte Anwendung von Entecavir plus einem zweiten antiviralen Wirkstoff (der keine Kreuzresistenz mit Lamivudin oder Entecavir zeigt) einer Entecavir-Monotherapie vorgezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Dekompensierte Lebererkrankung
Die empfohlene Dosis für erwachsene Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung beträgt 1 mg einmal täglich auf nüchternen Magen (mehr als 2 Stunden vor und mehr als 2 Stunden nach einer Mahlzeit) (siehe Abschnitt 5.2). Für Patienten mit Lamivudin-refraktärer Hepatitis B, siehe Abschnitte 4.4 und 5.1
Dauer der Therapie
Die optimale Behandlungsdauer ist unbekannt. Die Behandlung kann abgebrochen werden:
§ bei HBeAg-positiven erwachsenen Patienten sollte die Behandlung mindestens bis zu 12 Monate nach Erreichen der HBe-Serokonversion fortgesetzt werden (Verlust von HBeAg und Negativisierung der HBV-DNA mit Auftreten von Anti-HBe in 2 aufeinander folgenden Serummessungen, die mindestens 3 - 6 Monate später wiederholt werden) oder bis zur HBs-Serokonversion oder bei Wirksamkeitsverlust (siehe Abschnitt 4.4).
§ Bei HBeAg-negativen erwachsenen Patienten sollte die Behandlung mindestens bis zur HBs-Serokonversion oder bei Anzeichen eines Wirksamkeitsverlustes fortgesetzt werden. Bei längeren Behandlungen über mehr als 2 Jahre wird eine Anpassung empfohlen, um sicherzustellen, dass die Fortsetzung der gewählten Therapie für den Patienten weiterhin geeignet ist.
Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Absetzen der Behandlung nicht empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Für eine angemessene Dosierung bei Kindern und Jugendlichen stehen Baraclude Lösung zum Einnehmen und Baraclude 0,5 mg Filmtabletten zur Verfügung.
Senioren: Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht erforderlich Die Dosis sollte entsprechend der Nierenfunktion des Patienten angepasst werden (siehe Dosierungsempfehlungen bei Niereninsuffizienz und Abschnitt 5.2).
Geschlecht und Rasse: Es sind keine Geschlechts- oder Rassenanpassungen erforderlich.
Nierenversagen: Die Entecavir-Clearance nimmt mit abnehmender Kreatinin-Clearance ab (siehe Abschnitt 5.2) Bei Patienten mit Kreatinin-Clearance-Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) wird eine Dosisanpassung empfohlen. Bei Anwendung von Baraclude Lösung zum Einnehmen wird eine Reduzierung der Tagesdosis, wie in der Tabelle beschrieben, empfohlen. Wenn die Lösung zum Einnehmen nicht verfügbar ist, kann die Dosierung alternativ durch Verlängern des Dosierungsintervalls angepasst werden, ebenfalls in der Tabelle beschrieben. Die vorgeschlagenen Dosisanpassungen basieren auf der Extrapolation begrenzter Daten und ihre Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht klinisch untersucht, daher sollte das virologische Ansprechen sorgfältig überwacht werden.
* für Dosierungen
** An Hämodialysetagen Entecavir nach der Hämodialyse verabreichen.
Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Art der Verabreichung
Baraclude muss oral eingenommen werden.
04.3 Kontraindikationen -
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung -
Nierenversagen: Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2) Vorgeschlagene Dosisanpassungen basieren auf einer Extrapolation begrenzter Daten und die diesbezügliche Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht klinisch untersucht. Daher muss die virologische Reaktion sorgfältig überwacht werden.
Aufflammen der HepatitisExazerbationen, die durch vorübergehende Erhöhungen der Serum-ALT gekennzeichnet sind, sind bei chronischer Hepatitis B relativ häufig. Nach Beginn einer antiviralen Therapie können die Serum-ALT bei einigen Patienten ansteigen und die HBV-DNA-Spiegel sinken (siehe Abschnitt 4.8). Bei den mit Entecavir behandelten Patienten traten die Exazerbationen während der Behandlung im Median nach 4 bis 5 Wochen auf. Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung gehen diese Erhöhungen der Serum-ALT im Allgemeinen nicht mit erhöhten Serumbilirubinkonzentrationen oder einer Leberdekompensation einher. Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Leberzirrhose können ein höheres Risiko für eine Leberdekompensation nach einer Exazerbation der Hepatitis haben und müssen daher während der Therapie engmaschig überwacht werden.
Eine akute Exazerbation der Hepatitis wurde auch bei Patienten berichtet, die die Therapie gegen Hepatitis B abgebrochen hatten (siehe Abschnitt 4.2) Exazerbationen nach der Behandlung sind normalerweise mit einer erhöhten HBV-DNA verbunden, und die meisten von ihnen sind jedoch schwere Exazerbationen, einschließlich Todesfälle, wurden beobachtet .
Bei mit Entecavir behandelten Patienten, die nie Nukleoside erhielten, traten Exazerbationen nach der Behandlung im Median nach 23 bis 24 Wochen auf und traten am häufigsten bei HBeAG-negativen Patienten auf (siehe Abschnitt 4.8). Die Leberfunktion sollte mindestens alle 6 Monate nach Absetzen der Hepatitis-B-Therapie in wiederholten Abständen mit klinischen und Laboruntersuchungen überwacht werden.Gegebenenfalls kann die Hepatitis-B-Therapie wieder aufgenommen werden.
Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung: Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung, insbesondere Patienten mit Child-Turcotte-Pugh-Krankheit (CTP) Klasse C, wurde eine „hohe Rate schwerwiegender hepatischer unerwünschter Ereignisse (unabhängig von der Ursache) beobachtet, verglichen mit den Prozentsätzen bei Patienten mit kompensierter Leberfunktion Darüber hinaus können Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung ein höheres Risiko für eine Laktatazidose und spezifische renale Nebenwirkungen wie das hepatorenale Syndrom haben. Daher sollten die klinischen und Laborparameter bei dieser Patientenpopulation engmaschig überwacht werden (siehe auch Abschnitte 4.8 und 5.1). .
Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose: Laktatazidose (ohne Hypoxämie), manchmal tödlich, in der Regel in Verbindung mit schwerer Hepatomegalie und Lebersteatose, wurde bei der Anwendung von Nukleosidanaloga berichtet Da es sich bei Entecavir um ein Nukleosidanalogon handelt, kann dieses Risiko nicht ausgeschlossen werden Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei erhöhten Aminotransferase-Spiegeln, progressiver Hepatomegalie oder metabolischer / Laktatazidose unbekannter Ätiologie abgesetzt werden.
Gutartige Verdauungssymptome wie Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen können auf die Entwicklung einer Laktatazidose hinweisen. Schwere Fälle, manchmal mit tödlichem Ausgang, wurden mit Pankreatitis, Leberversagen/Fettlebererkrankung, Nierenversagen und erhöhten Serummilchsäurespiegeln in Verbindung gebracht. Bei der Verabreichung von Nukleosidanaloga an Patienten (insbesondere adipöse Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für eine Lebererkrankung ist Vorsicht geboten. Diese Patienten müssen engmaschig überwacht werden.
Um Erhöhungen der Aminotransferasen aufgrund des Ansprechens auf die Behandlung von solchen zu unterscheiden, die möglicherweise mit einer Laktatazidose in Zusammenhang stehen, sollten Ärzte sicherstellen, dass Veränderungen der ALT mit Erhöhungen anderer Labormarker der chronischen Hepatitis B verbunden sind.
Resistenzen und besondere Vorsichtsmaßnahmen für Patienten feuerfest zu lamivudin: Mutationen in der HBV-Polymerase, die Lamivudin-Resistenz-Substitutionen entschlüsseln, können zum nachfolgenden Auftreten von Sekundärsubstitutionen führen, einschließlich solcher, die mit Entecavir-Resistenz (ETVr) assoziiert sind. Bei einem kleinen Prozentsatz der Lamivudin-refraktären Patienten ETVr-Mutationen zu rtT184, rtS202 oder rtM & SUP2, 50, lagen zu Studienbeginn vor. Patienten mit Lamivudin-resistentem HBV haben ein höheres Risiko, eine spätere Entecavir-Resistenz zu entwickeln als nicht Lamivudin-resistente Patienten. Die kumulative Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Entecavir-resistenten Genotypen nach 1, 2, 3, Die 4- und 5-jährige Behandlung in Studien mit Lamivudin-refraktären Patienten betrug 6 %, 15 %, 36 %, 47 % bzw. 51 % Das virologische Ansprechen sollte in der refraktären Population häufig überwacht werden Patienten mit einem suboptimalen virologischen Ansprechen nach 24 Sets Während der Behandlung mit Entecavir sollte eine Anpassung der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Bei Therapiebeginn bei Patienten mit einer dokumentierten Anamnese von Lamivudin-resistentem HBV sollte die kombinierte Anwendung von Entecavir plus einem zweiten antiviralen Wirkstoff (der keine Kreuzresistenz mit Lamivudin oder Entecavir zeigt) einer Entecavir-Monotherapie vorgezogen werden.
Das Vorliegen von resistentem HBV-Lamivudin ist unabhängig vom Grad der Lebererkrankung mit einem erhöhten Risiko für eine spätere Resistenz gegenüber Entecavir verbunden; Ein virologischer Durchbruch kann bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung mit schweren klinischen Komplikationen der zugrunde liegenden Lebererkrankung einhergehen. Daher sollte bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung und Lamivudin-resistentem HBV die kombinierte Anwendung von Entecavir plus einem zweiten antiviralen Wirkstoff (der keine Kreuzresistenz mit Lamivudin oder Entecavir zeigt) einer Entecavir-Monotherapie vorgezogen werden.
Kinder und Jugendliche: Eine geringere virologische Ansprechrate (HBV-DNA
Lebertransplantation: Die Nierenfunktion sollte vor und während der Entecavir-Therapie bei Lebertransplantatempfängern, die Ciclosporin oder Tacrolimus erhalten, sorgfältig untersucht werden (siehe Abschnitt 5.2).
Koinfektion mit Hepatitis C oder D: Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit von Entecavir bei Patienten mit einer Koinfektion mit Hepatitis-C- oder -D-Viren vor.
Humanes Immunschwächevirus (HIV) / HBV-koinfizierte Patienten, die keine gleichzeitige antiretrovirale Therapie erhalten: Entecavir wurde nicht bei HIV/HBV-koinfizierten Patienten untersucht, die keine gleichzeitige wirksame HIV-Behandlung erhalten Das Auftreten einer HIV-Resistenz wurde beobachtet, wenn Entecavir zur Behandlung einer chronischen Hepatitis-B-Infektion angewendet wurde bei HIV-infizierten Patienten, die keine hochaktive antiretrovirale Therapie erhielten ( HAART) (siehe Abschnitt 5.1). Daher sollte die Entecavir-Therapie nicht bei HIV / HBV-koinfizierten Patienten angewendet werden, die nicht mit HAART behandelt werden. Entecavir wurde nicht zur Behandlung einer HIV-Infektion untersucht und wird für diese Anwendung nicht empfohlen.
HIV/HBV-koinfizierte Patienten, die gleichzeitig eine antiretrovirale Therapie erhalten: Entecavir wurde bei 68 HIV/HBV-koinfizierten Erwachsenen untersucht, die eine Lamivudin enthaltende HAART erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit von Entecavir bei HIV-infizierten HBeAg-negativen Patienten vor. Es liegen nur begrenzte Daten zu HIV-koinfizierten Patienten mit niedrigen CD4-Zellzahlen (Zellen/mm³) vor.
Allgemein: Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Entecavir-Therapie das Risiko einer HBV-Übertragung nicht nachweislich verringert und daher weiterhin angemessene Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden sollten.
Laktose: Jede Tagesdosis von 1 mg dieses Arzneimittels enthält 241 mg Lactose.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Für diese Personen ist Baraclude Lösung zum Einnehmen erhältlich, die keine Laktose enthält.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen -
Da Entecavir hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.2), kann die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion herabsetzen oder mit der aktiven tubulären Sekretion konkurrieren, die Serumkonzentrationen beider Arzneimittel erhöhen. Abgesehen von Lamivudin, Adefovirdipivoxil und Tenofovirdisoproxilfumarat wurden die Auswirkungen einer gleichzeitigen Anwendung von Entecavir mit Arzneimitteln, die über die Nieren ausgeschieden werden oder die Nierenfunktion beeinträchtigen, nicht untersucht. Die Patienten sollten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden, die bei gleichzeitiger Anwendung von Entecavir mit solchen Arzneimitteln auftreten können.
Zwischen Entecavir und Lamivudin, Adefovir oder Tenofovir wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.
Entecavir ist kein Substrat, Induktor oder Inhibitor von Cytochrom-P450 (CYP450)-Enzymen (siehe Abschnitt 5.2). Daher ist das Auftreten von Arzneimittelwechselwirkungen, die durch CYP450 übertragen werden, mit Entecavir unwahrscheinlich.
Kinder und Jugendliche
Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit -
Frauen im gebärfähigen Alter: Da die potenziellen Risiken für die Entwicklung des Fötus nicht bekannt sind, sollten Frauen im gebärfähigen Alter eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
SchwangerschaftZur Anwendung von Entecavir bei Schwangeren liegen keine ausreichenden Studien vor.Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Baraclude darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Entecavir auf die HBV-Übertragung von der Mutter auf das Neugeborene vor, daher sollten geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um eine HBV-Infektion durch Neugeborene zu verhindern.
Fütterungszeit: Es ist nicht bekannt, ob Entecavir in die Muttermilch übergeht. Die verfügbaren toxikologischen Daten von Tieren haben gezeigt, dass Entecavir in die Muttermilch übergeht (Einzelheiten siehe Abschnitt 5.3). Eine Gefährdung von Kindern kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Baraclude unterbrochen werden.
Fruchtbarkeit: Toxikologische Studien an Tieren, denen Entecavir verabreicht wurde, haben keine Hinweise auf einen Fertilitätsverlust ergeben (siehe Abschnitt 5.3).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen -
Es wurden keine Studien zur Verkehrstüchtigkeit und zum Bedienen von Maschinen durchgeführt Schwindel, Müdigkeit und Schläfrigkeit sind häufige Nebenwirkungen, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.
04.8 Nebenwirkungen -
zu. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In klinischen Studien mit Patienten mit kompensierter Lebererkrankung waren die häufigsten Nebenwirkungen jeglichen Schweregrades mit mindestens einem möglichen Zusammenhang mit Entecavir: Kopfschmerzen (9 %), Müdigkeit (6 %), Schwindel (4 %) und Übelkeit ( 3%). Während und nach dem Absetzen der Entecavir-Therapie wurde über eine Exazerbation der Hepatitis berichtet (siehe Abschnitt 4.4). C. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).
B. Liste der Nebenwirkungen
Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf Erfahrungen aus der Überwachung nach Markteinführung und aus vier klinischen Studien, in denen 1.720 Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Virusinfektion und kompensierter Lebererkrankung doppelblind mit Entecavir (n = 862) oder Lamivudin (n .) behandelt wurden = 858) bis zu 107 Wochen (siehe Abschnitt 5.1). In diesen Studien waren die Sicherheitsprofile, einschließlich Veränderungen der Laborparameter, ähnlich für Entecavir 0,5 mg einmal täglich (679 Nukleosid-naive HBeAg-positive oder -negative Patienten über einen Median von 53 Wochen), Entecavir 1 mg einmal täglich (183 Lamivudin-refraktäre Patienten, die im Median 69 Wochen behandelt wurden) und Lamivudin.
Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise im Zusammenhang mit der Entecavir-Behandlung stehen, sind nach Systemorganklassen aufgelistet. Die Häufigkeit wird als sehr häufig (≥ 1/10) definiert; häufig (≥ 1/100 to
Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse werden Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge ihres Schweregrades berichtet.
Störungen des Immunsystems: selten: anaphylaktoide Reaktion
Psychische Störungen: häufig: Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems: häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit
Gastrointestinale Störungen: häufig: Erbrechen, Durchfall, Übelkeit, Dyspepsie
Leber- und Gallenerkrankungen häufig: Erhöhung der Transaminasen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Gelegentlich: Hautausschlag, Alopezie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: häufig: Müdigkeit
Es wurden Fälle von Laktatazidose berichtet, die häufig mit Leberdekompensation, anderen schwerwiegenden Erkrankungen oder Arzneimittelexposition einhergingen (siehe Abschnitt 4.4).
Behandlung über 48 Wochen hinaus: Eine Fortsetzung der Entecavir-Behandlung über eine mediane Dauer von 96 Wochen zeigte keine neuen Sicherheitssignale.
C. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Anomalien im Labortest: In klinischen Studien mit Nukleosid-naiven Patienten hatten 5 % ALT-Erhöhungen > das 3-Fache des Ausgangswerts und das 2-Fache der Patienten gegenüber dem Ausgangswert zusammen mit dem Gesamtbilirubin > 2-fach höher als normal (Obergrenze des Normalwertes, ULN ) und > 2 mal die Basislinienwerte. Albuminamylasespiegel > 3-facher Ausgangswert bei 2 %, Lipasespiegel > 3-facher Ausgangswert bei 11 % und Thrombozyten
In klinischen Studien mit Lamivudin-refraktären Patienten hatten 4 % ALT-Erhöhungen > 3-fach des Ausgangswerts und einen 2-fachen Prozentsatz des Ausgangswerts zusammen mit Gesamtbilirubin > 2-fach ULN und > 2-fach im Vergleich zu den Ausgangswerten. Bei 2 % der Patienten traten Amylasespiegel > 3-facher Ausgangswert auf, Lipasespiegel > 3-facher Ausgangswert bei 18 % und Thrombozyten
Schübe während der Behandlung: In Studien mit Nukleosid-naiven Patienten traten während der Behandlung bei 2 % der mit Entecavir behandelten Patienten im Vergleich zu 4 % der mit Lamivudin behandelten Patienten ALT-Erhöhungen auf > das 10-fache des ULN und > das 2-fache des Ausgangswerts auf. In Studien mit Lamivudin-refraktären Patienten traten während der Behandlung bei 2 % der mit Entecavir behandelten Patienten im Vergleich zu 11 % der mit Lamivudin behandelten Patienten ALT-Erhöhungen auf > das 10-fache des ULN und > das 2-fache des Ausgangswerts auf eine mittlere Zeit bis zur Erhöhung von 4 bis 5 Wochen, die im Allgemeinen bei fortgesetzter Behandlung abgeklungen war und in den meisten Fällen mit einer verringerten Viruslast ≥ 2 log10 / ml verbunden war, die der ALT-Erhöhung vorausging oder damit zusammenfiel. Während der Behandlung wird eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion empfohlen.
Exazerbationen nach Absetzen der Behandlung: Akute Exazerbationen der Hepatitis wurden bei Patienten berichtet, die die Behandlung des Hepatitis-B-Virus, einschließlich der Entecavir-Therapie, abbrachen (siehe Abschnitt 4.4). ALT-Erhöhungen (> 10 mal ULN und > 2 mal Referenzwerte [Talwerte zu Studienbeginn oder Messwerte bei der "letzten verabreichten Dosis]) während der Nachbehandlung nach der Behandlung. Bei den Nukleosid-naiven Patienten, die mit Entecavir behandelt wurden, traten ALT-Erhöhungen im Mittel 23 - 24 Wochen auf, und 86 % (24/28) der ALT-Erhöhungen traten bei HBeAg-negativen Patienten auf eine begrenzte Anzahl von Patienten hatte eine Nachbeobachtung, 11 % der mit Entecavir behandelten Patienten und keiner der mit Lamivudin behandelten Patienten entwickelte ALT-Erhöhungen während der Nachbehandlung nach der Behandlung.
In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Entecavir abgebrochen, wenn die Patienten ein präspezifisches Ansprechen erreichten. Wenn die Behandlung unabhängig vom Ansprechen auf die Therapie abgebrochen wird, kann die Rate der ALT-Erhöhungen nach der Behandlung höher sein.
D. Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Entecavir bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 8 Jahren basiert auf zwei laufenden klinischen Studien mit chronisch infizierten Patienten mit HBV; eine pharmakokinetische Phase-2-Studie (Studie 028) und eine Phase-3-Studie (Studie 189). An diesen Studien nahmen 173 HBeAg-positive Probanden teil, die noch nie zuvor mit Nukleosiden behandelt worden waren und über eine durchschnittliche Dauer von 60 Wochen mit Entecavir behandelt wurden. Die bei pädiatrischen Patienten, die mit Entecavir behandelt wurden, beobachteten Nebenwirkungen stimmten mit denen überein, die in klinischen Studien mit Entecavir bei Erwachsenen beobachtet wurden (siehe Zusammenfassung des Sicherheitsprofils und Abschnitt 5.1).
Und. Andere besondere Bevölkerungsgruppen
Erfahrungen bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung: Das Sicherheitsprofil von Entecavir bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wurde in einer randomisierten, offenen Vergleichsstudie untersucht, in der Patienten mit Entecavir 1 mg/Tag (n = 102) oder Adefovirdipivoxil 10 . behandelt wurden mg / Tag (n = 89) (Studie 048). Im Vergleich zu den im Abschnitt berichteten Nebenwirkungen B. Liste der Nebenwirkungenwurde bei Patienten, die bis Woche 48 mit Entecavir behandelt wurden, eine „zusätzliche Nebenwirkung [Abnahme des Bikarbonats im Blut (2 %)] beobachtet Todesfälle waren, wie in dieser Population zu erwarten, im Allgemeinen auf die Leber zurückzuführen. Die kumulative Rate an hepatozellulärem Karzinom (HCC) im Verlauf der Studie betrug 12 % (12/102). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse standen im Allgemeinen im Zusammenhang mit der Leber mit einer kumulativen Häufigkeit von 69 % im Verlauf der Studie Patienten mit einem hohen CTP-Score zu Studienbeginn hatten ein erhöhtes Risiko, schwerwiegende Nebenwirkungen zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).
Abnormale Laborwerte: Unter den Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung, die bis Woche 48 mit Entecavir behandelt wurden, hatte keiner ALT-Erhöhungen > 10facher oberer Normwert (ULN) und > 2-facher Ausgangswert, el "1 % der Patienten hatten ALT-Erhöhungen > 2x Ausgangswert zusammen mit Gesamtbilirubin > 2-fach obere Normgrenze (ULN) und > 2-fach Ausgangswert Albuminspiegel 3-fach Ausgangswert, Basalwerte in 10% und Thrombozyten
Erfahrungen bei HIV-koinfizierten Patienten: Das Sicherheitsprofil von Entecavir bei einer begrenzten Anzahl von HIV/HBV-koinfizierten Patienten, die eine HAART-Behandlung (hochaktive antiretrovirale Therapie) erhielten, war ähnlich dem Sicherheitsprofil von monoinfizierten Patienten mit HBV (siehe Abschnitt 4.4). ).
Geschlecht/Alter: Es gab keinen offensichtlichen Unterschied im Sicherheitsprofil von Entecavir in Bezug auf das Geschlecht (≈ 25 % der Frauen in klinischen Studien) oder das Alter (≈ 5 % der Patienten > 65 Jahre).
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung von vermuteten Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden.
04.9 Überdosierung -
Es liegen begrenzte Berichte über eine Überdosierung von Entecavir bei Patienten vor. Gesunde Probanden, die 14 Tage lang bis zu 20 mg/Tag und Einzeldosen von bis zu 40 mg erhielten, hatten keine unerwarteten Nebenwirkungen. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient auf Anzeichen von Toxizität überwacht und eine geeignete unterstützende Standardbehandlung erhalten werden.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN -
05.1 "Pharmakodynamische Eigenschaften -
Pharmakotherapeutische Gruppe: Virostatika zur systemischen Anwendung, Nukleoside und Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmer
ATC-Code: J05AF10
Wirkmechanismus: Entecavir, ein Nukleosidanalogon von Guanosin, das gegen die HBV-Polymerase aktiv ist, wird effizient in die aktive Triphosphat (TP)-Form phosphoryliert, die eine intrazelluläre Halbwertszeit von 15 Stunden hat.Konkurriert mit dem natürlichen Substrat Desoxyguanosin TP, Entecavir-TP funktionell hemmt es die 3 Aktivitäten der viralen Polymerase: Priming der HBV-Polymerase, reverse Transkription des negativen DNA-Strangs ausgehend von der pregemonischen Boten-RNA und Synthese des positiven HBV-DNA-Strangs. Der Ki von Entecavir-TP für die HBV-DNA-Polymerase beträgt 0,0012 mcM Entecavir-TP ist ein schwacher Inhibitor der zellulären DNA-Polymerase α, β und δ mit Ki-Werten von 18 bis 40 mcM signifikante nachteilige Wirkungen auf γ-Polymerasen oder die mitochondriale DNA-Synthese auf HepG2-Zellen (Ki > 160 mcM).
Antivirale Aktivität: Entecavir hemmte die HBV-DNA-Synthese (50 % Reduktion, EC50) bei einer Konzentration von 0,004 μM in humanen HepG2-Zellen, die mit Wildtyp-HBV transinfiziert waren Der mediane EC50-Wert für Entecavir im Vergleich zu LVDr HBV (rtL 180M und rtM & SUP2; 04V ) betrug 0,026 μM (Bereich 0,010–0,059 μM).Rekombinante Viren mit den Adefovir-resistenten Substitutionen rtN236T oder rtA181V blieben vollständig empfindlich gegenüber Entecavir.
Eine Analyse der Entecavir-Inhibitoraktivität gegen ein Laborpanel und klinische HIV-1-Isolate, die mit verschiedenen Zellen und Methoden durchgeführt wurden, ergab EC50-Werte im Bereich von 0,026 bis> 10 μM; die niedrigsten EC50-Werte wurden im Test beobachtet Niedrige Konzentrationen von In Zellkulturen selektierte Entecavir eine M184I-Substitution bei mikromolaren Konzentrationen, was den Hemmdruck von Entecavir bei hohen Konzentrationen bestätigte HIV-Varianten, die die M184V-Substitution enthielten, zeigten einen Verlust der Empfindlichkeit gegenüber Entecavir (siehe Abschnitt 4.4).
Im HBV-Kombinationsassay in Zellkultur, Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir oder Zidovudin waren über einen Großteil der Konzentrationen keine Antagonisten der Anti-HBV-Aktivität von Entecavir. Im antiviralen HIV-Test war Entecavir in mikromolaren Konzentrationen kein Antagonist der Anti-HIV-Aktivität in Zellkultur dieser sechs NRTIs oder Emtricitabin.
Resistenz in Zellkultur: Im Vergleich zu Wildtyp-HBV zeigen die LVDr-Viren, die die rtM- und SUP2-Substitutionen 04V und rtL180M innerhalb der Reversen Transkriptase enthalten, eine 8-fache Abnahme der Entecavir-Empfindlichkeit Der Einbau zusätzlicher rtT184-Aminosäuresubstitutionen. , rtS202 und/oder rtM & SUP2; 50 verursacht eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Entecavir in Zellkulturen. Die in klinischen Isolaten beobachteten Substitutionen (rtT184A, C, F, G, I, L, M oder S; rtS202 C, G oder I; und/oder rtM & SUP2; 50I, L oder V) führte zu einer weiteren 16- bis 741-fachen Abnahme der Entecavir-Empfindlichkeit im Vergleich zum Wildtyp-Virus.Die einzelnen ETVr (Entecavir-Resistenz)-Substitutionen rtT184, rtS202 und rtM & SUP2; mäßige Wirkung auf die Entecavir-Empfindlichkeit und wurden in Abwesenheit von LVDr-Substitutionen (Lamivudin-Resistenz) in mehr als 1000 Patientenproben nicht beobachtet Die Reverse Transkriptase von HBV und resistentem HBV zeigen eine reduzierte Replikationskapazität in Zellkulturen.
Klinische Erfahrung: Der Nachweis des Nutzens basiert auf histologischen, virologischen, biochemischen und serologischen Reaktionen nach 48-wöchiger Behandlung in aktiven kontrollierten klinischen Studien mit 1.633 Erwachsenen mit chronischer Hepatitis-B-Infektion, Nachweis einer Virusreplikation und kompensierter Lebererkrankung. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entecavir wurden auch in einer kontrollierten klinischen Studie an 191 HBV-infizierten Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung und in einer klinischen Studie an 68 HBV- und HIV-koinfizierten Patienten untersucht.
In Studien mit Patienten mit kompensierter Lebererkrankung war eine histologische Verbesserung definiert als ≥ 2-Punkte-Reduktion des nekroinflammatorischen Index von Knodell gegenüber dem Ausgangswert ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores. Das Ansprechen bei Patienten mit einem Knodell-Fibrose-Score von 4 (Zirrhose) zu Studienbeginn war vergleichbar mit allen Reaktionen bei allen Wirksamkeitsmessungen (alle Patienten hatten eine kompensierte Lebererkrankung). Hohe Werte für den histologischen Aktivitätsindex (HAI) von Knodell zu Studienbeginn (> 10) waren mit einer stärkeren histologischen Verbesserung bei nukleosid-naiven Patienten verbunden Ausgangs-ALT-Werte ≥ 2-mal höher als die Ausgangswerte bei nukleosid-naiven HBeAg-positiven Patienten Obere Normgrenze und Ausgangs-HBV-DNA ≤ 9,0 log 10 Kopien/ml waren beide mit hohen virologischen Ansprechraten verbunden (Woche 48 HBV-DNA
Erfahrung bei Nukleosid-naiven Patienten mit kompensierter Lebererkrankung:
Die Ergebnisse von 48-wöchigen, randomisierten, doppelblinden Studien zum Vergleich von Entecavir (ETV) und Lamivudin (LVD) bei HBeAg-positiven und HBeAg-negativen Patienten sind in der folgenden Tabelle dargestellt:
* p-Wert vs. Lamivudin
Patienten mit auswertbarer Histologie zu Studienbeginn (Baseline-Knodell-Nekroentzündungs-Score ≥ 2)
b Hauptziel
cRoche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 Kopien / ml)
Erfahrung bei Patienten feuerfest zu Lamivudin mit kompensierter Lebererkrankung:
In einer doppelblinden, randomisierten Studie mit Lamivudin-refraktären HBeAg-positiven Patienten mit 85 % der Patienten mit LVDr-Mutationen zu Studienbeginn wurden die Patienten, die zu Studienbeginn Lamivudin einnahmen, auf Entecavir 1 mg einmal täglich umgestellt, ohne Auswasch- oder Überlappungsperiode ( n = 141) oder mit Lamivudin 100 mg einmal täglich fortgesetzt (n = 145). Die Ergebnisse nach 48 Wochen sind in der folgenden Tabelle gezeigt.
* p-Wert vs. Lamivudin
Patienten mit auswertbarer Histologie zu Studienbeginn (Baseline-Knodell-Nekroentzündungs-Score ≥ 2)
b Hauptziel
cRoche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 Kopien / ml)
Ergebnisse über 48 Behandlungswochen hinaus:
Die Behandlung wurde beendet, wenn die präspezifischen Ansprechkriterien nach 48 Wochen oder im zweiten Therapiejahr erfüllt waren. Die Ansprechkriterien waren die virologische Suppression von HBV (HBV-DNA
Patienten, die nie mit Nukleosiden behandelt wurden:
HBeAg-positiv (Studie 022): Behandlung mit Entecavir über bis zu 96 Wochen (n = 354) führte zu einer kumulativen Ansprechrate von 80 % für HBV-DNA
Am Ende der Dosierung wiesen 81 % der 243 mit Entecavir behandelten Patienten und 39 % der 164 mit Lamivudin behandelten Patienten HBV-DNA auf.
HBeAg-negativ (Studie 027): Die Behandlung mit Entecavir bis zu 96 Wochen (n = 325) führte zu einer kumulativen Ansprechrate von 94 % für HBV-DNA
Bei den 26 mit Entecavir behandelten und 28 mit Lamivudin behandelten Patienten, die die Behandlung über 52 Wochen (Median 96 Wochen) hinaus fortsetzten, hatten 96 % der mit Entecavir behandelten Patienten und 64 % der mit Lamivudin behandelten Patienten am Ende der Dosierung HBV-DNA
Bei Patienten, die auf das Protokoll ansprachen, wurde das Ansprechkriterium bei 75 % (83/111) der Patienten, die auf die Entecavir-Behandlung ansprachen, bei 73, % (68/93) der Patienten bis zu 24 Wochen nach der Behandlung aufrechterhalten die in Studie 022 auf die Lamivudin-Behandlung ansprachen, und 46 % (131/286) derjenigen, die auf Entecavir ansprachen, im Vergleich zu 31 % (79/253) derjenigen, die in der Studie 027 auf die Lamivudin-Behandlung ansprachen. Innerhalb von 48 Wochen nach der Nachuntersuchung Am Ende der Behandlung verlor eine beträchtliche Anzahl von HBeAg-negativen Patienten das Ansprechen.
Ergebnisse der Leberbiopsie: 57 Patienten aus zulassungsrelevanten Studien mit Nukleosid-naiven Patienten 022 (HBeAg-positiv) und 027 (HBeAg-negativ), eingeschlossen in eine Studie mit sich umdrehen langfristig wurden sie auf die histologischen Langzeitergebnisse der Leber ausgewertet. In den Zulassungsstudien betrug die Dosierung von Entecavir 0,5 mg pro Tag (mittlere Exposition 85 Wochen) und in der Zulassungsstudie sich umdrehen von 1 mg pro Tag (mittlere Exposition 177 Wochen) und zunächst 51 Patienten in der Studie sich umdrehen sie erhielten auch Lamivudin (mediane Dauer von 29 Wochen). Von diesen Patienten wiesen 55/57 (96%) eine histologische Verbesserung wie oben definiert (siehe oben) und 50/57 (88%) einen verringerten Ishak-Fibrose-Score ≥ 1 Punkt auf. Unter den Patienten mit einem Ishak-Fibrose-Score von 2 zu Studienbeginn zeigten 25/43 (58 %) einen Rückgang um ≥ 2 Punkte. Alle Patienten (10/10) mit Fibrose zu Studienbeginn oder fortgeschrittener Zirrhose (Ishak-Fibrose-Score von 4, 5 oder 6) hatten eine Abnahme um ≥ 1 Punkt (mediane Abnahme gegenüber dem Ausgangswert betrug 1, 5 Punkte). Zum Zeitpunkt der Langzeitbiopsie hatten alle Patienten HBV-DNA
Feuerfeststoffe zu lamivudin:
HBeAg-positiv (Studie 026): Die Behandlung mit Entecavir über bis zu 96 Wochen (n = 141) führte zu einer kumulativen Ansprechrate von 30 % für die HBV-DNA-Serum-HBeAg-Konversion.
Bei den 77 Patienten, die die Behandlung mit Entecavir über 52 Wochen (Median 96 Wochen) hinaus fortsetzten, traten bei 40 % der Patienten HBV-DNA auf
Alter Geschlecht:
Es gab keinen offensichtlichen Unterschied in der Wirksamkeit von Entecavir in Bezug auf Unterschiede im Geschlecht (≈ 25 % der Frauen in klinischen Studien) oder im Alter (≈ 5 % der Patienten > 65 Jahre).
Besondere Bevölkerungsgruppen
Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung: In Studie 048 erhielten 191 Patienten mit HBeAg-positiver oder -negativer chronischer HBV-Infektion und mit Anzeichen einer Leberdekompensation, definiert als CTP-Score von 7 oder höher, einmal täglich 1 mg Entecavir oder einmal täglich 10 mg Adefovirdipivoxil. Die Patienten hatten noch nie eine HBV-Behandlung erhalten oder waren bereits vorbehandelt (ausgenommen Vorbehandlung mit Entecavir, Adefovirdipivoxil oder Tenofovirdisoproxilfumarat). Zu Studienbeginn hatten die Patienten einen durchschnittlichen CTP-Score von 8,59 und 26 % der Patienten hatten eine CTP-Klasse C. Der mittlere Modell für Lebererkrankungen im Endstadium (MELD) betrug zu Studienbeginn 16,23. Die mittlere Serum-HBV-DNA-Konzentration durch PCR betrug 7,83 log 10 Kopien/ml und die mittlere Serum-ALT-Konzentration betrug 100 U/l; 54 % der Patienten waren HBeAg-positiv und 35 % der Patienten hatten LVDr-Substitutionen bei Entecavir war Adefovir überlegen Dipivoxil im primären Wirksamkeitsendpunkt zur Bewertung der mittleren Veränderungen der Serum-HBV-DNA-Konzentration gegenüber dem Ausgangswert mittels PCR in Woche 24. Die Ergebnisse ausgewählter Studienendpunkte in Woche 24 und 48 sind in der Tabelle aufgeführt.
ein Roche COBAS Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 Kopien/ml).
bNC = F (Patient, der nicht abgeschlossen wurde = Misserfolg), bedeutet, dass die Behandlung vor der Analysewoche abgebrochen wurde, einschließlich Gründe wie Tod, fehlende Wirksamkeit, unerwünschte Ereignisse, fehlende Adhärenz / Verlust der Nachbeobachtung, als Misserfolg angesehen (zB HBV-DNA ≥ 300 Kopien/ml)
cNC = M (Patienten nicht abgeschlossen = fehlen)
d Definiert als Reduktion oder keine Veränderung des CTP-Scores gegenüber dem Ausgangswert
Der eMittlere MELD-Score zu Studienbeginn betrug 17,1 für ETV und 15,3 für Adefovirdipivoxil.
f Der Nenner ist die Anzahl der Patienten mit auffälligen Werten zu Studienbeginn.
* P
ULN = Obergrenze der Norm, LLN = Untergrenze der Norm.
Die Zeit bis zum Auftreten von HCC oder Tod (je nachdem, was zuerst eintritt) war in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar; Die kumulativen Mortalitätsraten im Studienverlauf betrugen 23 % (23/102) bzw. 33 % (29/89) für die mit Entecavir bzw. Adefovirdipivoxil behandelten Patienten, und die kumulativen HCC-Raten im Studienverlauf betrugen 12 % (12/102) bzw. 20 % (18/89) für Entecavir und Adefovirdipivoxil.
Bei Patienten mit LVDr-Ersatz zu Studienbeginn ist der Prozentsatz der Patienten mit HBV-DNA
HIV/HBV-koinfizierte Patienten, die gleichzeitig mit HAART® behandelt werden: Studie 038 schloss 67 HBeAg-positive und 1 HBeAg-negative Patienten mit HIV-Koinfektion ein. Die Patienten zeigten 24 Wochen lang eine stabile, kontrollierte HIV-Infektion (HIV-RNA-Placebo (n = 17), gefolgt von weiteren 24 Wochen, in denen alle Patienten Entecavir erhielten. Nach 24 Wochen war die Reduktion der HBV-Viruslast signifikant größer. mit Entecavir (-3,65 gegenüber einer Zunahme von 0,11 log10 Kopien/ml).Bei Patienten, die ursprünglich einer Entecavir-Behandlung zugeteilt wurden, betrug die Reduktion der HBV-DNA nach 48 Wochen -4,20 log10 Kopien/ml, die ALT-Normalisierung trat bei 37 % der Patienten mit ALT-Anomalien zu Studienbeginn auf und keiner erreichte eine HBeAg-Serokonversion.
HIV/HBV-koinfizierte Patienten, die nicht gleichzeitig mit einer HAART-Therapie behandelt werden: Entecavir wurde bei HIV/HBV-koinfizierten Patienten, die keine gleichzeitige wirksame HIV-Behandlung erhielten, nicht untersucht Bei HIV/HBV-koinfizierten Patienten, die eine Entecavir-Monotherapie ohne HAART erhielten, wurde über eine Verringerung der HIV-RNA berichtet. In einigen Fällen wurde die Auswahl der HIV-Variante M184V beobachtet, die Auswirkungen auf die Auswahl der HAART-Schemas haben könnte, die der Patient in Zukunft einnehmen könnte.Entecavir sollte daher bei dieser Art von Population aufgrund des Potenzials zur Entwicklung von nicht angewendet werden HIV-Resistenz (siehe Abschnitt 4.4).
Lebertransplantation: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entecavir 1 mg einmal täglich wurden in einer einarmigen Studie an 65 Patienten untersucht, die wegen Komplikationen einer chronischen HBV-Infektion eine Lebertransplantation erhielten und die kaukasische und 37 % asiatische HBV-DNA aufwiesen, mit einem Durchschnittsalter von 49 Jahren: 89 % der Patienten waren zum Zeitpunkt der Transplantation HBeAg-negativ.Von den 61 auf Wirksamkeit auswertbaren Patienten (sie erhielten Entecavir für mindestens 1 Monat) erhielten 60 zusätzlich Hepatitis-B-Immunglobulin (HBIg) als Teil der Post-Transplantations-Prophylaxe diese 60 Patienten, 49 erhielten eine HBIg-Therapie für mehr als 6 Monate In Woche 72 nach der Transplantation zeigte keiner der 55 beobachteten Fälle eine Reaktivierung der Virusreplikation [definiert als HBV-DNA ≥ 50 IE/ml (ca. 300 Kopien/ml)] , und bei den verbleibenden 6 ausgeschlossenen Patienten wurde keine virologische Reaktivierung von HBV berichtet. Alle 61 Patienten zeigten einen HBsAg-Verlust nach der Transplantation, und 2 von diesen wurden HBsAg-positiv, während die HBV-DNA-Werte nicht nachweisbar blieben (
Kinder und Jugendliche: Studie 189 ist eine laufende Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Entecavir an 180 Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren, die zuvor nicht mit Nukleosiden behandelt wurden und an chronischer Hepatitis B mit HBeAg-positivem, kompensierter Lebererkrankung und erhöhtem ALT . leiden Die Probanden wurden randomisiert (2:1) und erhielten eine verblindete Entecavir-Behandlung von 0,015 mg/kg bis 0,5 mg/Tag (N = 120) oder Placebo (N = 60). Die Randomisierung wurde nach Altersgruppe (2 bis 6 Jahre) stratifiziert ;> 6 bis 12 Jahre; und> 12 bis
24 % (20/82) der Studienteilnehmer in der Entecavir-Gruppe und 2% (1/41) der Studienteilnehmer in der Placebo-Gruppe erreichten den Hauptendpunkt. Nach 48 Wochen erreichten 46 % (38/82) der Studienteilnehmer, die Entecavir erhielten und 2% (1/41) der Patienten, die Placebo erhielten, erreichten HBV-DNA-Werte
In den 2 pädiatrischen Studien (Studie 028 und 189) wurden 110 Patienten, die Entecavir bis zu 48 Wochen lang erhalten hatten, auf Resistenz überwacht. Genotypische Bewertungen wurden bei allen Patienten durchgeführt, die einen virologischen Durchbruch oder HBV-DNA ≥ 50 I.E./ml nach 48 Wochen hatten oder die die Therapie vorzeitig abgebrochen hatten. Es wurde keine Aminosäuresubstitution im Zusammenhang mit Entecavir-Resistenz identifiziert.
Klinische Resistenz: Patienten, die in klinischen Studien anfänglich mit Entecavir 0,5 mg (Nukleosid-naiv) oder 1,0 mg (Lamivudin-refraktär) und mit einer 24-wöchigen HBV-DNA-Messung durch PCR während der Therapie oder später behandelt wurden, wurden auf Resistenz überwacht.In klinischen Studien bis zu 240 Wochen bei Nukleosid-naiven Patienten wurden bei 3 der mit Entecavir behandelten Patienten genotypische Hinweise auf ETVr-Substitutionen in rtT184, rtS202 oder rtM & SUP2; 50 bei 3 der mit Entecavir behandelten Patienten identifiziert, von denen 2 auch einen virologischen Durchbruch hatten (siehe Tabelle .). .) Diese Substitutionen wurden nur in Gegenwart von LVDr-Substitutionen (rtM & SUP2; 04V und rtL180M) beobachtet.
a Die Ergebnisse spiegeln die Anwendung einer 1-mg-Dosis Entecavir bei 147 von 149 Patienten im 3. Jahr, bei allen Patienten im 4. und 5. Jahr und einer kombinierten Entecavir-Lamivudin-Therapie (gefolgt von einer Langzeittherapie mit Entecavir) über einen Median von 20 Wochen für 130 von 149 Patienten im 3. Jahr und für 1 Woche für 1 von 121 Patienten im 4. Jahr in der Rollover-Studie.
b Umfasst Patienten mit mindestens einer HBV-DNA-Messung während der Behandlung mittels PCR nach 24 Wochen oder bis zu 58 Wochen (Jahr 1), nach 58 Wochen bis zu 102 Wochen (Jahr 2), nach 102 Wochen bis zu 156 Wochen (Jahr 3 ), nach 156 Wochen bis 204 Wochen (Jahr 4) oder nach 204 Wochen bis 252 Wochen (Jahr 5).
cPatienten, die auch LVDr-Ersatz erhalten haben.
Anstieg um ≥ 1 log10 über den Nadir in HBV-DNA durch PCR, bestätigt durch nachfolgende Messungen oder am Ende des gefensterten Zeitpunkts.
ETVr-Substitutionen (zusätzlich zu LVDr rtM & SUP2; 04V / I ± rtL180M-Substitutionen) wurden zu Studienbeginn bei Isolaten von 10/187 (5%) Lamivudin-refraktären Patienten beobachtet, die mit Entecavir behandelt und auf Resistenz überwacht wurden, was darauf hindeutet, dass eine vorherige Lamivudin-Behandlung auswählen kann diese Resistenzsubstitutionen auftreten und dass sie vor der Behandlung mit Entecavir in geringer Häufigkeit vorkommen können.
Während 240 Wochen kam es bei 3 von 10 Patienten zu einem virologischen Rebound (≥ 1 log10 Anstieg über den Tiefstwert). Der Beginn der Resistenz gegenüber Entecavir in Studien mit Lamivudin-refraktären Patienten während 240 Wochen ist in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
a Die Ergebnisse spiegeln die Anwendung einer Entecavir-Lamivudin-Kombinationstherapie (gefolgt von einer Langzeittherapie mit Entecavir) über einen Median von 13 Wochen bei 48 von 80 Patienten in der 3-Jahres-Studie, einen Median von 38 Wochen für 10 von 52 Patienten in der 4 -Jahres- und 16-Wochen-Studie für 1 von 33 Patienten in der 5-Jahres-Rollover-Studie.
b Umfasst Patienten mit mindestens einer HBV-DNA-Messung während der Behandlung mittels PCR nach oder nach 24 Wochen bis 58 Wochen (Jahr 1), nach 58 Wochen bis 102 Wochen (Jahr 2), nach 102 Wochen bis 156 Wochen (Jahr 3), nach 156 Wochen bis 204 Wochen (Jahr 4) oder nach 204 Wochen bis 256 Wochen (Jahr 5).
cPatienten, die auch LVDr-Ersatz erhalten haben.
Anstieg um ≥ 1 log10 über den Nadir in HBV-DNA durch PCR, bestätigt durch nachfolgende Messungen oder am Ende des gefensterten Zeitpunkts.
e Auftreten von Resistenzen gegen ETV jedes Jahr; virologische Erholung / Jahr.
Bei Lamivudin-refraktären Patienten mit HBV-DNA
05.2 "Pharmakokinetische Eigenschaften -
Absorption: Entecavir wird schnell resorbiert mit maximalen Plasmakonzentrationen zwischen 0,5 und 1,5 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Basierend auf der Urinausscheidung der Muttersubstanz wird die Bioverfügbarkeit auf mindestens 70 % geschätzt. Nach Mehrfachdosierung von 0,1 bis 1 mg kommt es zu einem proportionalen Anstieg der Cmax- und AUC-Werte. Ein Steady State wird zwischen 6 und 10 Tagen nach einmal täglicher Einnahme mit ≈ 2-facher Akkumulationszeit erreicht. Cmax und Cmin im Steady-State betragen 4,2 bzw. 0,3 ng/ml für die 0,5-mg-Dosis bzw. 8,2 bzw. 0,5 ng/ml für die 1-mg-Dosis. Die Tablette und die Lösung zum Einnehmen waren bei gesunden Probanden gleichwertig; daher können beide Darreichungsformen ausgetauscht werden.
Die Gabe von 0,5 mg Entecavir mit einer fettreichen Standardmahlzeit (945 kcal, 54,6 g Fett) oder einer leichten Mahlzeit (379 kcal, 8,2 g Fett) führte zu einer minimalen Verzögerung der Resorption (1 - 1,5 Stunden bei vollem Magen vs. 0,75 Stunden) auf nüchternen Magen), eine Abnahme der Cmax um 44 - 46 % und eine Abnahme der AUC um 18 - 20 %. Die Senkung von Cmax und AUC durch Nahrungsaufnahme wird bei Nukleosid-naiven Patienten nicht als klinisch relevant angesehen, kann jedoch die Wirksamkeit bei Lamivudin-refraktären Patienten beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.2).
Verteilung: Das geschätzte Verteilungsvolumen von Entecavir übersteigt das Gesamtkörperwasser Plasmabindung an humane Serumproteine in vitro è ≈ 13%.
Biotransformation: Entecavir stellt kein Substrat, kein Inhibitor oder Induktor des CPYP450-Enzymsystems dar. Nach Verabreichung von 14C-Entecavir wurden keine oxidativen oder acetylierten Metaboliten und geringe Mengen von Phase-II-Metaboliten, Glucuronid und seinen Sulfatkonjugaten beobachtet.
Beseitigung: Entecavir wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden, wobei das unveränderte Arzneimittel im Urin im Steady-State von etwa 75 % der Dosis wiedergefunden wird. Die renale Clearance ist dosisunabhängig und liegt im Bereich von 360 bis 471 ml/min, was darauf hindeutet, dass Entecavir sowohl einer glomerulären Filtration als auch einer ausgeprägten tubulären Sekretion unterliegt. Nach Erreichen der Spitzenwerte nahm die Plasmakonzentration von Entecavir biexponentiell mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ≥ 128 – 149 Stunden ab. Der beobachtete Akkumulationsindex des Arzneimittels beträgt ≈ das 2-fache bei täglicher Einzeldosis, was auf eine effektive Akkumulationshalbwertszeit von etwa 24 Stunden hinweist.
Leberkrankheiten: Die pharmakokinetischen Parameter bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Lebererkrankung sind denen bei Patienten mit normaler Leberfunktion ähnlich.
Nierenversagen: Entecavir-Clearance nimmt mit abnehmender Kreatinin-Clearance ab In einer 4-stündigen Hämodialyse-Sitzung wurden ≈ 13 % der Dosis und 0,3 % durch CAPD entfernt Die pharmakokinetischen Daten von Entecavir nach einer Einzeldosis von 1 mg (bei Patienten ohne chronische Hepatitis B Infektion) sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
Lebertransplantation: Die Entecavir-Exposition bei HBV-infizierten Patienten, die sich einer Lebertransplantation unterzogen und eine stabile Dosis von Ciclosporin A oder Tacrolimus erhielten (n = 9) war ≥ 2-mal höher als die Exposition bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion. Eine eingeschränkte Nierenfunktion trug zum Anstieg der Entecavir-Exposition bei bei diesen Patienten (siehe Abschnitt 4.4).
Sex: Die AUC war bei Frauen aufgrund von Unterschieden in Nierenfunktion und Gewicht um 14 % höher als bei Männern.Nach Anpassung der Unterschiede in der Kreatinin-Clearance und dem Körpergewicht gab es keine Unterschiede in der Exposition zwischen Männern und Frauen.
Senioren: Die Wirkung der Pharmakokinetik von Entecavir auf das Alter wurde durch Vergleich älterer Patienten im Altersbereich von 65 bis 83 Jahren (durchschnittliches Alter bei Frauen 69 Jahre, bei Männern 74) mit jungen Patienten im Alter von 20 bis 40 Jahren (Durchschnittsalter bei Frauen 29 Jahre, bei Männern 25). Die AUC war bei älteren Patienten um 29 % höher als bei jungen Probanden, hauptsächlich aufgrund von Unterschieden in der Nierenfunktion und im Gewicht.Nach Anpassungen um Unterschiede in der Kreatinin-Clearance und beim Körpergewicht zeigten ältere Probanden eine höhere AUC, die um 12,5 % der jungen Probanden höher war . Eine populationspharmakokinetische Analyse mit Patienten im Alter von 16 bis 75 Jahren zeigte nicht, dass das Alter die Pharmakokinetik von Entecavir signifikant beeinflusst.
Wettrennen: Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte nicht, dass die ethnische Zugehörigkeit die Pharmakokinetik von Entecavir signifikant beeinflusst, jedoch können Schlussfolgerungen nur für die kaukasische und asiatische Gruppe gezogen werden, da zu wenige Probanden aus anderen Kategorien teilnahmen.
Kinder und Jugendliche: Die pharmakokinetischen Steady-State-Phasen von Entecavir wurden bei HBeAg-positiven pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 18 Jahren mit kompensierter Lebererkrankung untersucht (Studie 028), von denen 24 nie mit Nukleosiden und 19 zuvor mit Lamivudin behandelt wurden. Die Entecavir-Exposition bei Nukleosid-naiven Patienten, die eine Entecavir-Tagesdosis von 0,015 mg/kg bis maximal 0,5 mg erhielten, war vergleichbar mit der Exposition bei Erwachsenen, die eine Tagesdosis von 0,5 mg erhielten. Cmax, AUC (0-24) und Cmin betrugen bei diesen Probanden 6,31 ng/ml, 18,33 ng h/ml bzw. 0,28 ng/ml.
Die Entecavir-Exposition bei Patienten, die zuvor mit Lamivudin behandelt wurden und eine Entecavir-Tagesdosis von 0,030 mg/kg bis zu einer Höchstdosis von 1,0 mg erhielten, war ähnlich der Exposition bei Erwachsenen, die eine Tagesdosis von 1,0 mg erhielten. Cmax, AUC (0-24) und Cmin betrugen bei diesen Probanden 14,48 ng/ml, 38,58 ng h/ml bzw. 0,47 ng/ml.
05.3 Präklinische Daten zur Sicherheit -
In toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe an Hunden wurde eine „reversible perivaskuläre Entzündung des Zentralnervensystems beobachtet. Diese Entzündung wurde jedoch bei 9- und 10-mal höheren Dosen als denen beim Menschen (bei Verabreichung von Dosen von 0,5 und 1 mg) nicht festgestellt traten in Studien mit wiederholter Gabe bei anderen Tierarten nicht auf, einschließlich Affen, die 1 Jahr lang täglich mit Entecavir in Dosen dem 100-Fachen der beim Menschen verabreichten Dosis behandelt wurden.
In reproduktionstoxikologischen Studien, in denen Tiere 4 Wochen lang Entecavir erhielten, wurde bei männlichen oder weiblichen Ratten bei hohen Dosen kein Fertilitätsverlust beobachtet. In toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe an Nagetieren und Hunden bei Dosen, die ≥ das 26-fache der beim Menschen verabreichten Dosis waren, wurden Veränderungen der Hoden (semiiferöse tubuläre Degeneration) beobachtet. In einer einjährigen Studie an Affen wurden keine Veränderungen der Hoden beobachtet. Bei trächtigen Ratten und Kaninchen, denen Entecavir verabreicht wurde, entsprach kein tatsächlicher Grad an Embryotoxizität oder maternaler Toxizität Dosen, die ≥ 21-mal höher waren als die beim Menschen verabreichten Dosen. Bei hohen Dosen wurden bei Ratten die folgenden Wirkungen beobachtet: Maternaltoxizität, embryofetale Toxizität (Resorption), Verringerung des Körpergewichts des Fötus, Fehlbildungen von Schwanz und Wirbeln, verminderte Ossifikation (der Wirbel, Sternebras und Phalangen) und extra lumbale Wirbel. Bei hohen Dosen wurden bei Kaninchen folgende Effekte beobachtet: Embryo-fetale Toxizität (Resorption), verminderte Ossifikation (des Zungenbeins), eine Zunahme der Fälle der 13. Rippe In einer peri-postnatalen Studie an Ratten war dies nicht der Fall Bei den Nachkommen wurden keine unerwünschten Ereignisse beobachtet In einer separaten Studie, in der Entecavir in einer Dosis von 10 mg/kg an trächtige und säugende weibliche Ratten verabreicht wurde, wurden sowohl die fetale Exposition gegenüber Entecavir als auch die Sekretion von Entecavir in die Milch beobachtet.
Bei juvenilen Ratten, die vom vierten bis zum achtzigsten postnatalen Tag mit Entecavir behandelt wurden, wurde während der Erholungsphase (110-114 postnatale Tage) eine mäßig reduzierte Reaktion auf akustische Reize beobachtet, jedoch nicht während der Verabreichungszeit bei AUC-Werten ≥ 92-fach höher als beim Menschen bei einer Dosis von 0,5 mg oder einer äquivalenten pädiatrischen Dosis. Angesichts der Expositionsspanne wird dieser Befund als von unwahrscheinlicher klinischer Relevanz angesehen.
Genotoxizität wurde weder im mikrobiellen Mutagenitätstest von Ames, im Genmutationstest an Säugetierzellen noch im Embryonalzelltransformationstest des syrischen Hamsters beobachtet. Sowohl eine Mikronukleus-Studie als auch eine DNA-Reparatur-Studie an Ratten waren negativ. Entecavir war in humanen Lymphozytenkulturen in Konzentrationen klastogen, die wesentlich höher waren als die, die im klinischen Umfeld erreicht wurden.
In den zweijährigen Kanzerogenitätsstudien: bei männlichen Mäusen vermehrte Fälle von Lungentumoren bei 4- bzw. ≥ 2-facher Dosierung beim Menschen bei Dosen von 0,5 mg bzw. 1 mg. Der Entwicklung des Tumors ging eine Vermehrung von Pneumozyten in der Lunge voraus, die jedoch bei Ratten, Hunden oder Affen nicht beobachtet wurde, was darauf hindeutet, dass das Schlüsselereignis bei der Entstehung von Lungenkrebs bei Mäusen wahrscheinlich speziesspezifisch ist Folgende Wirkungen wurden bei längerfristiger Verabreichung beobachtet: Zunahme anderer Tumorarten, einschließlich Hirngliom bei männlichen und weiblichen Ratten, Leberkrebs bei männlichen Mäusen, gutartigen Gefäßtumoren bei weiblichen Mäusen und Adenomen und Karzinomen der Leber in weibliche Ratten Es kann jedoch keine genaue Auswirkung auf die Konzentrationen festgestellt werden. Die Vorhersagekraft solcher Beobachtungen beim Menschen ist nicht bekannt.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN -
06.1 Hilfsstoffe -
Tablettenkern:
Crospovidon
Lactose-Monohydrat
Magnesiumstearat
mikrokristalline Cellulose
Povidon
Tablettenbeschichtung:
Titandioxid
Hypromellose
Makrogol 400
Rotes Eisenoxid
06.2 Inkompatibilität "-
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer "-
2 Jahre
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung -
Blase:
Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren.
Flaschen:
Nicht über 25 °C lagern. Halten Sie die Flasche fest verschlossen.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks -
Jede Kiste enthält:
§ 30 x 1 Filmtablette; 3 Blisterpackungen mit 10 x 1 Filmtablette, jede Alu / Alu perforierte Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen, oder:
§ 90 x 1 Filmtablette; 9 Blisterpackungen mit 10 x 1 Filmtablette, jede Alu / Alu perforierte Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen
Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen, die 30 Filmtabletten enthält. Jede Box enthält eine Flasche.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen und Behältnisse in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise -
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER "MARKETING GENEHMIGUNG" -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Gewerbepark Uxbridge
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER VERMARKTUNGSBERECHTIGUNG -
Blase: EU / 1/06/343/004
037221088
EU / 1/06/343/007
Flasche: EU / 1/06/343/002
037221064
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG -
Datum der Erstzulassung: 26. Juni 2006
Datum der letzten Verlängerung: 26. Juni 2011
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs -
D.CCE August 2014
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